JPH09216893A - エトポシド類の製法 - Google Patents
エトポシド類の製法Info
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- JPH09216893A JPH09216893A JP33629696A JP33629696A JPH09216893A JP H09216893 A JPH09216893 A JP H09216893A JP 33629696 A JP33629696 A JP 33629696A JP 33629696 A JP33629696 A JP 33629696A JP H09216893 A JPH09216893 A JP H09216893A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】有害なハロゲン系溶媒を使用せずかつ副生物を
抑え高収率でエトポシド類を得る。 【解決手段】保護を付した４′−デメチル−４−エピポ
ドフィロトキシンと保護を付したグルコース誘導体を保
護基を付した４′−デメチル−４−エピポドフィロトキ
シンの１重量部に対して１ないし７倍容量部の非ハロゲ
ン系有機溶媒中、触媒を用いて反応させて式（３） 〔式中、Ｒ1 ならびにＲ2 は水酸基の保護基を示す〕で
示される官能基の保護されたエトポシド類を得、必要に
応じて脱保護することを特徴とするエトポシド類の製
法。
抑え高収率でエトポシド類を得る。 【解決手段】保護を付した４′−デメチル−４−エピポ
ドフィロトキシンと保護を付したグルコース誘導体を保
護基を付した４′−デメチル−４−エピポドフィロトキ
シンの１重量部に対して１ないし７倍容量部の非ハロゲ
ン系有機溶媒中、触媒を用いて反応させて式（３） 〔式中、Ｒ1 ならびにＲ2 は水酸基の保護基を示す〕で
示される官能基の保護されたエトポシド類を得、必要に
応じて脱保護することを特徴とするエトポシド類の製
法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は抗腫瘍剤として広く
使用されている４’−デメチル−４−エピポドフィロト
キシン−β−Ｄ−エチリデングルコシド（以下エトポシ
ドと称す）およびその化合物の官能基が保護されている
ものの製法に関する。
使用されている４’−デメチル−４−エピポドフィロト
キシン−β−Ｄ−エチリデングルコシド（以下エトポシ
ドと称す）およびその化合物の官能基が保護されている
ものの製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】後記式（１）で示される保護基を付した
４’−デメチル−４−エピポドフィロトキシンと後記式
（２）で示される保護基を付したグルコ−ス誘導体を三
ふっ化ほう素ジアルキルエ−テル錯体を触媒として反応
させ、後記式（３）官能基の保護されたエトポシド類を
得る方法において溶媒としてジクロロメタン、クロロホ
ルムのハロゲン系溶媒が好適に使用されている（特開平
２−２９５９９６号、特公昭６３−２８４３８号）。ま
た特開平２−２９２２９５号によれば該反応をジクロロ
メタンの他、酢酸エチル、エ−テル、アセトンまたはア
セトニトリル等の溶媒中で行えることが記載されている
が、実際にはジクロロエタン中での合成例があるのみで
ある。
４’−デメチル−４−エピポドフィロトキシンと後記式
（２）で示される保護基を付したグルコ−ス誘導体を三
ふっ化ほう素ジアルキルエ−テル錯体を触媒として反応
させ、後記式（３）官能基の保護されたエトポシド類を
得る方法において溶媒としてジクロロメタン、クロロホ
ルムのハロゲン系溶媒が好適に使用されている（特開平
２−２９５９９６号、特公昭６３−２８４３８号）。ま
た特開平２−２９２２９５号によれば該反応をジクロロ
メタンの他、酢酸エチル、エ−テル、アセトンまたはア
セトニトリル等の溶媒中で行えることが記載されている
が、実際にはジクロロエタン中での合成例があるのみで
ある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】近年、ハロゲン系溶媒
の人に対する発癌性や環境への有害性から非ハロゲン系
溶媒への変換が望まれている。しかしながら本反応の場
合、触媒の失活、原材料または反応生成物への溶媒の影
響およびそれらの溶解性等の問題から実際に非ハロゲン
系溶媒で反応を行っている例は見当たらない。本発明者
等の検討によれば、非ハロゲン系溶媒中で通常使用され
る溶媒量で反応を行った場合、保護基を付された４’−
デメチル−４−エピポドフィロトキシン式（１）の２量
体が極めて大量に副生することがわかった。２量体の生
成は目的物の収量の低下のみならず品質の低下を来すの
で極力その生成を抑える手段が望まれる。
の人に対する発癌性や環境への有害性から非ハロゲン系
溶媒への変換が望まれている。しかしながら本反応の場
合、触媒の失活、原材料または反応生成物への溶媒の影
響およびそれらの溶解性等の問題から実際に非ハロゲン
系溶媒で反応を行っている例は見当たらない。本発明者
等の検討によれば、非ハロゲン系溶媒中で通常使用され
る溶媒量で反応を行った場合、保護基を付された４’−
デメチル−４−エピポドフィロトキシン式（１）の２量
体が極めて大量に副生することがわかった。２量体の生
成は目的物の収量の低下のみならず品質の低下を来すの
で極力その生成を抑える手段が望まれる。
【０００４】
【発明が解決するための手段】本発明者らは該反応に使
用される溶媒として、ハロゲン系溶媒に替わる非ハロゲ
ン系溶媒での反応を種々検討した結果、非ハロゲン系溶
媒の使用量、特に非ハロゲン化脂肪族溶媒の使用量を従
来のハロゲン系溶媒の場合の半分以下に減じるならば、
保護基を付された４’−デメチル−４−エピポドフィロ
トキシンの２量体の生成が著しく抑制されることを見い
出した。また、非ハロゲン化脂肪族溶媒と非ハロゲン化
芳香族系溶媒との混合溶媒が該２量体の生成を抑制する
ために反応溶媒として優れていることを見出し本発明の
完成にいたった。
用される溶媒として、ハロゲン系溶媒に替わる非ハロゲ
ン系溶媒での反応を種々検討した結果、非ハロゲン系溶
媒の使用量、特に非ハロゲン化脂肪族溶媒の使用量を従
来のハロゲン系溶媒の場合の半分以下に減じるならば、
保護基を付された４’−デメチル−４−エピポドフィロ
トキシンの２量体の生成が著しく抑制されることを見い
出した。また、非ハロゲン化脂肪族溶媒と非ハロゲン化
芳香族系溶媒との混合溶媒が該２量体の生成を抑制する
ために反応溶媒として優れていることを見出し本発明の
完成にいたった。
【０００５】即ち、本発明は次の（１）〜（９）に関す
る。 （１）式（１）
る。 （１）式（１）
【０００６】
【化７】
【０００７】（式中Ｒ1 は水酸基の保護基を示す）で示
される保護基を付された４’−デメチル−４−エピポド
フィロトキシンと式（２）
される保護基を付された４’−デメチル−４−エピポド
フィロトキシンと式（２）
【０００８】
【化８】
【０００９】（式中Ｒ2 は水酸基の保護基を示す）で示
される保護基を付されたグルコ−ス誘導体を、非ハロゲ
ン系溶媒中かつ式（１）で示される化合物の１重量部に
対して０．１〜７倍容量部の非ハロゲン化脂肪族溶媒及
び脱水縮合触媒の存在下に反応させて式（３）
される保護基を付されたグルコ−ス誘導体を、非ハロゲ
ン系溶媒中かつ式（１）で示される化合物の１重量部に
対して０．１〜７倍容量部の非ハロゲン化脂肪族溶媒及
び脱水縮合触媒の存在下に反応させて式（３）
【００１０】
【化９】
【００１１】（式中Ｒ1 ，Ｒ2 は前記と同一である）で
示される官能基の保護されたエトポシドを得、必要に応
じて脱保護することを特徴とするエトポシド類の製法。
示される官能基の保護されたエトポシドを得、必要に応
じて脱保護することを特徴とするエトポシド類の製法。
【００１２】（２）式（１）
【００１３】
【化１０】 （式中Ｒ1 は水酸基の保護基を示す）で示される保護基
を付された４′−デメチル−４−エピポドフィロトキシ
ンと式（２）
を付された４′−デメチル−４−エピポドフィロトキシ
ンと式（２）
【００１４】
【化１１】
【００１５】（式中Ｒ2 は水酸基の保護基を示す）で示
される保護基を付されたグルコース誘導体を非ハロゲン
化脂肪族溶媒と非ハロゲン化芳香族系溶媒との混合溶媒
中、脱水縮合触媒を用いて反応させて式（３）
される保護基を付されたグルコース誘導体を非ハロゲン
化脂肪族溶媒と非ハロゲン化芳香族系溶媒との混合溶媒
中、脱水縮合触媒を用いて反応させて式（３）
【００１６】
【化１２】
【００１７】（式中Ｒ1,Ｒ2 は前記と同一である）で示
される官能基の保護されたエトポシドを得、必要に応じ
て脱保護することを特徴とするエトポシド類の製法。 （３）非ハロゲン化脂肪族溶媒がニトリル、ケトンおよ
びエステル化合物である（２）記載の製法。
される官能基の保護されたエトポシドを得、必要に応じ
て脱保護することを特徴とするエトポシド類の製法。 （３）非ハロゲン化脂肪族溶媒がニトリル、ケトンおよ
びエステル化合物である（２）記載の製法。
【００１８】（４）非ハロゲン化脂肪族溶媒がニトリル
化合物の場合、そのニトリル化合物の脂肪族炭化水素残
基が炭素数１ないし３のアルキル基またはアルキレン基
であり、ケトン化合物の場合、ケトン基の両端の脂肪族
炭化水素残基が炭素数１ないし５のアルキル基またはア
ルキレン基であり、エステル化合物の場合は酢酸および
プロピオン酸と炭素数１ないし４のアルコ−ルとからな
るエステルである（３）記載の製法。
化合物の場合、そのニトリル化合物の脂肪族炭化水素残
基が炭素数１ないし３のアルキル基またはアルキレン基
であり、ケトン化合物の場合、ケトン基の両端の脂肪族
炭化水素残基が炭素数１ないし５のアルキル基またはア
ルキレン基であり、エステル化合物の場合は酢酸および
プロピオン酸と炭素数１ないし４のアルコ−ルとからな
るエステルである（３）記載の製法。
【００１９】（５）非ハロゲン化芳香族系溶媒がベンゼ
ンまたはその置換基が炭素数１ないし４のアルキル基ま
たはニトロ基であり、置換基の数が１ないし３である
（３）記載の製法。
ンまたはその置換基が炭素数１ないし４のアルキル基ま
たはニトロ基であり、置換基の数が１ないし３である
（３）記載の製法。
【００２０】（６）非ハロゲン化脂肪族溶媒の使用量が
式（１）で示される化合物１重量部に対して０．１ない
し４倍容量部であり、かつ混合溶媒の総量が式（１）で
示される化合物１重量部に対して１ないし１０倍容量部
の範囲内である（２）記載の製法。
式（１）で示される化合物１重量部に対して０．１ない
し４倍容量部であり、かつ混合溶媒の総量が式（１）で
示される化合物１重量部に対して１ないし１０倍容量部
の範囲内である（２）記載の製法。
【００２１】（７）非ハロゲン系脂肪族溶媒がアセトニ
トリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケ
トン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチルおよび酢酸
イソプロピルからなる群から選ばれる溶媒であり、非ハ
ロゲン化芳香族系溶媒がベンゼン、トルエン、キシレ
ン、エチルベンゼン、ニトロベンゼン、およびニトロト
ルエンからなる群から選ばれる溶媒であり、脱水縮合触
媒が三ふっ化ほう素ジアルキル（Ｃ＝１〜４）エ−テル
で、その使用量が式（１）で示される化合物に対して１
ないし１５当量の範囲内である（６）記載の製法。
トリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケ
トン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチルおよび酢酸
イソプロピルからなる群から選ばれる溶媒であり、非ハ
ロゲン化芳香族系溶媒がベンゼン、トルエン、キシレ
ン、エチルベンゼン、ニトロベンゼン、およびニトロト
ルエンからなる群から選ばれる溶媒であり、脱水縮合触
媒が三ふっ化ほう素ジアルキル（Ｃ＝１〜４）エ−テル
で、その使用量が式（１）で示される化合物に対して１
ないし１５当量の範囲内である（６）記載の製法。
【００２２】（８）非ハロゲン系脂肪族溶媒が（１）ア
セトニトリルと（２）ベンゼン、トルエンまたはキシレ
ンとの混合溶媒で、アセトニトリルの使用量が式（１）
で示される化合物１重量部に対して０．３ないし３容量
部の範囲内で、かつ混合溶媒の総量が式（１）で示され
る化合物１重量部に対して２ないし６容量部の範囲内で
あり、触媒の三ふっ化ほう素ジアルキル（Ｃ＝１〜４）
エ−テルの使用量が式（１）で示される化合物１に対し
て１ないし６当量の範囲内である（７）記載の製法。 （９）式（１）の保護を付した４′−デメチル−４−エ
ピポドフィロトキシンと式（２）の保護を付したグルコ
ース誘導体を、非ハロゲン系有機溶媒中、脱水縮合触媒
を用いて反応させ、式（３）で示される官能基の保護さ
れたエトポシド類を得、必要に応じて脱保護し、エトポ
シド類を製造する方法において非ハロゲン化脂肪族溶媒
がニトリル化合物であり、その使用量が式（１）の化合
物１重量部に対して、１〜１０倍容量部であるエトポシ
ド類の製法。
セトニトリルと（２）ベンゼン、トルエンまたはキシレ
ンとの混合溶媒で、アセトニトリルの使用量が式（１）
で示される化合物１重量部に対して０．３ないし３容量
部の範囲内で、かつ混合溶媒の総量が式（１）で示され
る化合物１重量部に対して２ないし６容量部の範囲内で
あり、触媒の三ふっ化ほう素ジアルキル（Ｃ＝１〜４）
エ−テルの使用量が式（１）で示される化合物１に対し
て１ないし６当量の範囲内である（７）記載の製法。 （９）式（１）の保護を付した４′−デメチル−４−エ
ピポドフィロトキシンと式（２）の保護を付したグルコ
ース誘導体を、非ハロゲン系有機溶媒中、脱水縮合触媒
を用いて反応させ、式（３）で示される官能基の保護さ
れたエトポシド類を得、必要に応じて脱保護し、エトポ
シド類を製造する方法において非ハロゲン化脂肪族溶媒
がニトリル化合物であり、その使用量が式（１）の化合
物１重量部に対して、１〜１０倍容量部であるエトポシ
ド類の製法。
【００２３】
【発明の実施の形態】式（１）の保護された４’−デメ
チル−４−エピポドフィロトキシンの水酸基の保護基Ｒ
1 としては炭素数１ないし１０のアシル基が好ましく、
例えば低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル基、低級
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基、ベンゾイ
ル基あるいはベンジルオキシカルボニル基または１ない
し３のハロゲン原子等で置換された、（１）低級（Ｃ１
〜Ｃ６）アルキルカルボニル基、（２）低級（Ｃ１〜Ｃ
６）アルキルオキシカルボニル基、（３）ベンゾイル基
あるいは（４）ベンジルオキシカルボニル基等が挙げら
れる。好ましくはアセチル基または１ないし３個のハロ
ゲン原子で置換されたアセチル基である。ここでハロゲ
ンはふっ素、塩素または臭素等を示し、特にモノクロロ
アセチル基またはジクロロアセチル基が好ましい。
チル−４−エピポドフィロトキシンの水酸基の保護基Ｒ
1 としては炭素数１ないし１０のアシル基が好ましく、
例えば低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル基、低級
（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基、ベンゾイ
ル基あるいはベンジルオキシカルボニル基または１ない
し３のハロゲン原子等で置換された、（１）低級（Ｃ１
〜Ｃ６）アルキルカルボニル基、（２）低級（Ｃ１〜Ｃ
６）アルキルオキシカルボニル基、（３）ベンゾイル基
あるいは（４）ベンジルオキシカルボニル基等が挙げら
れる。好ましくはアセチル基または１ないし３個のハロ
ゲン原子で置換されたアセチル基である。ここでハロゲ
ンはふっ素、塩素または臭素等を示し、特にモノクロロ
アセチル基またはジクロロアセチル基が好ましい。
【００２４】式（２）の保護されたグルコ−ス誘導体の
水酸基の保護基Ｒ2 はＲ1 であげた保護基がいずれも使
用でき、例えば低級アルキルカルボニル基、ベンゾイル
基あるいは低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニ
ル基または１ないし３のハロゲン原子等で置換された、
（１）低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル基、
（２）ベンゾイル基あるいは（３）低級（Ｃ１〜Ｃ６）
アルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。好ましく
はアセチル基または１ないし３個のハロゲン原子で置換
されたアセチル基である。ここでハロゲンはふっ素、塩
素または臭素等を示し、特にモノクロロアセチル基また
はジクロロアセチル基が好ましい。
水酸基の保護基Ｒ2 はＲ1 であげた保護基がいずれも使
用でき、例えば低級アルキルカルボニル基、ベンゾイル
基あるいは低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニ
ル基または１ないし３のハロゲン原子等で置換された、
（１）低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル基、
（２）ベンゾイル基あるいは（３）低級（Ｃ１〜Ｃ６）
アルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。好ましく
はアセチル基または１ないし３個のハロゲン原子で置換
されたアセチル基である。ここでハロゲンはふっ素、塩
素または臭素等を示し、特にモノクロロアセチル基また
はジクロロアセチル基が好ましい。
【００２５】反応溶媒としては、非ハロゲン系有機溶媒
が用いられ、例えば非ハロゲン化脂肪族溶媒及び非ハロ
ゲン化芳香族系溶媒の単独又は混合溶媒が用いられる。
非ハロゲン化脂肪族溶媒としては非ハロゲン化脂肪族極
性溶媒が好ましく、例えばニトリル、ケトン、エステ
ル、エーテル化合物が使用され、炭素数１〜１０のもの
が好ましい。ニトリル化合物としては、好ましくは脂肪
族炭化水素残基が炭素数１ないし３のアルキル基または
アルキレン基のものが使用され、例えばアセトニトリ
ル、プロピオニトリル、ブチロニトリルまたはアクリロ
ニトリル等が挙げられる。ケトン化合物としては、好ま
しくはケトン基の両端の脂肪族炭化水素残基が炭素数１
ないし５のアルキル基またはアルキレン基のものが使用
され、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルプ
ロピルケトン（２−ペンタノン）、３−ペンタノン、メ
チルイソブチルケトン（２−ヘキサノン）、３−ヘキサ
ノン、メチルビニルケトンまたはエチルビニルケトン等
が挙げられる。エステル化合物としては溶媒として使用
できるものであれば特に限定されないが好ましくは酢酸
およびプロピオン酸と炭素数１ないし４のアルコ−ルと
からなるエステルであり、例えば酢酸エチル、酢酸ｎ−
プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔ
−ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチルお
よびプロピオン酸ｎ−プロピル、プロピオン酸２−プロ
ピルまたはプロピオン酸ブチル等が挙げられる。非ハロ
ゲン化芳香族系溶媒としては、好ましくはベンゼンまた
はその置換基が炭素数１ないし４のアルキル基またはニ
トロ基であり、置換基の数が１ないし３のものが使用さ
れ、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベン
ゼン、プロピルベンゼン類、ブチルベンゼン類、キシレ
ン、トリメチルベンゼン類、ニトロベンゼン、およびニ
トロトルエン類が挙げられる。
が用いられ、例えば非ハロゲン化脂肪族溶媒及び非ハロ
ゲン化芳香族系溶媒の単独又は混合溶媒が用いられる。
非ハロゲン化脂肪族溶媒としては非ハロゲン化脂肪族極
性溶媒が好ましく、例えばニトリル、ケトン、エステ
ル、エーテル化合物が使用され、炭素数１〜１０のもの
が好ましい。ニトリル化合物としては、好ましくは脂肪
族炭化水素残基が炭素数１ないし３のアルキル基または
アルキレン基のものが使用され、例えばアセトニトリ
ル、プロピオニトリル、ブチロニトリルまたはアクリロ
ニトリル等が挙げられる。ケトン化合物としては、好ま
しくはケトン基の両端の脂肪族炭化水素残基が炭素数１
ないし５のアルキル基またはアルキレン基のものが使用
され、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルプ
ロピルケトン（２−ペンタノン）、３−ペンタノン、メ
チルイソブチルケトン（２−ヘキサノン）、３−ヘキサ
ノン、メチルビニルケトンまたはエチルビニルケトン等
が挙げられる。エステル化合物としては溶媒として使用
できるものであれば特に限定されないが好ましくは酢酸
およびプロピオン酸と炭素数１ないし４のアルコ−ルと
からなるエステルであり、例えば酢酸エチル、酢酸ｎ−
プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔ
−ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチルお
よびプロピオン酸ｎ−プロピル、プロピオン酸２−プロ
ピルまたはプロピオン酸ブチル等が挙げられる。非ハロ
ゲン化芳香族系溶媒としては、好ましくはベンゼンまた
はその置換基が炭素数１ないし４のアルキル基またはニ
トロ基であり、置換基の数が１ないし３のものが使用さ
れ、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベン
ゼン、プロピルベンゼン類、ブチルベンゼン類、キシレ
ン、トリメチルベンゼン類、ニトロベンゼン、およびニ
トロトルエン類が挙げられる。
【００２６】上記の反応溶媒中、特に好ましくは、非ハ
ロゲン化脂肪族溶媒がアセトニトリル、プロピオニトリ
ル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチル
ケトン、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルからなる群
から選ばれる溶媒であり、非ハロゲン化芳香族系溶媒が
ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、ニト
ロベンゼン、およびニトロトルエンからなる群から選ば
れる溶媒であり、更に好ましくは、非ハロゲン化脂肪族
溶媒がアセトニトリルであり、非ハロゲン化芳香族系溶
媒がトルエンである。
ロゲン化脂肪族溶媒がアセトニトリル、プロピオニトリ
ル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチル
ケトン、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルからなる群
から選ばれる溶媒であり、非ハロゲン化芳香族系溶媒が
ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、ニト
ロベンゼン、およびニトロトルエンからなる群から選ば
れる溶媒であり、更に好ましくは、非ハロゲン化脂肪族
溶媒がアセトニトリルであり、非ハロゲン化芳香族系溶
媒がトルエンである。
【００２７】溶媒の使用量は式（１）で示される化合物
１重量部に対して好ましくは０．１ないし７倍容量部、
より好ましくは２ないし６倍容量部である。芳香族系溶
媒と脂肪族溶媒の混合溶媒を用いる場合は、混合溶媒の
総量はこの範囲よりも多くても構わないが非ハロゲン化
脂肪族溶媒はこの範囲が好ましく、混合溶媒のうち非ハ
ロゲン化脂肪族溶媒は好ましくは式（１）で示される化
合物１重量部に対して０．１ないし４倍容量部、更に好
ましくは０．３ないし３倍容量部含まれる。またアセト
ニトリルなどのニトリル系溶媒のときは式（１）で示さ
れる化合物１重量部に対して１〜１０倍容量部程度でも
使用できる。
１重量部に対して好ましくは０．１ないし７倍容量部、
より好ましくは２ないし６倍容量部である。芳香族系溶
媒と脂肪族溶媒の混合溶媒を用いる場合は、混合溶媒の
総量はこの範囲よりも多くても構わないが非ハロゲン化
脂肪族溶媒はこの範囲が好ましく、混合溶媒のうち非ハ
ロゲン化脂肪族溶媒は好ましくは式（１）で示される化
合物１重量部に対して０．１ないし４倍容量部、更に好
ましくは０．３ないし３倍容量部含まれる。またアセト
ニトリルなどのニトリル系溶媒のときは式（１）で示さ
れる化合物１重量部に対して１〜１０倍容量部程度でも
使用できる。
【００２８】脱水縮合触媒としては例えば三ふっ化ほう
素ジアルキルエーテル錯体又はトリ（Ｃ１−Ｃ４）アル
キルシリルトリフルオロメタンスルホネートなどがあげ
られ、三ふっ化ほう素ジアルキルエ−テル錯体は炭素数
１ないし４のアルキル基からなるジアルキルエ−テル錯
体を表し、ジエチルエ−テル錯体が好ましいものとして
挙げられる。また、その使用量は例えば式（１）で示さ
れる化合物に対して通常は１〜１５倍当量の範囲であ
り、１〜１０倍当量が好ましく、さらに１〜６倍当量が
好ましい。
素ジアルキルエーテル錯体又はトリ（Ｃ１−Ｃ４）アル
キルシリルトリフルオロメタンスルホネートなどがあげ
られ、三ふっ化ほう素ジアルキルエ−テル錯体は炭素数
１ないし４のアルキル基からなるジアルキルエ−テル錯
体を表し、ジエチルエ−テル錯体が好ましいものとして
挙げられる。また、その使用量は例えば式（１）で示さ
れる化合物に対して通常は１〜１５倍当量の範囲であ
り、１〜１０倍当量が好ましく、さらに１〜６倍当量が
好ましい。
【００２９】式（１）および式（２）で示される各化合
物の使用量は通常式（１）で示される化合物に対して式
（２）で示される化合物が１ないし５当量、好ましくは
１．２ないし３当量である。
物の使用量は通常式（１）で示される化合物に対して式
（２）で示される化合物が１ないし５当量、好ましくは
１．２ないし３当量である。
【００３０】この反応は一般的に１０℃以下の低温、好
ましくは０〜−３０℃、より好ましくは−５〜−２０℃
の冷却下で行われ、反応系は出来るだけ無水状態で行わ
れ、必要に応じてモレキュラ−シ−ブ等の乾燥剤が用い
られる。
ましくは０〜−３０℃、より好ましくは−５〜−２０℃
の冷却下で行われ、反応系は出来るだけ無水状態で行わ
れ、必要に応じてモレキュラ−シ−ブ等の乾燥剤が用い
られる。
【００３１】必要に応じて、上記反応で得られた式
（３）で示される反応生成物より保護基を脱離する。保
護基の脱離は常法例えば加水分解、加アルコール分解な
どの加溶媒分解、パラジウム触媒を用いる還元反応等に
より行うことができ、保護基がアシル基特にハロゲノア
シル基のとき、メタノ−ルまたはメタノ−ルを含有する
混合非ハロゲン系溶媒中で通常の脱アシル化触媒である
各種酢酸塩あるいはピリジン等塩基性物質の存在下加熱
することにより容易に進行する。
（３）で示される反応生成物より保護基を脱離する。保
護基の脱離は常法例えば加水分解、加アルコール分解な
どの加溶媒分解、パラジウム触媒を用いる還元反応等に
より行うことができ、保護基がアシル基特にハロゲノア
シル基のとき、メタノ−ルまたはメタノ−ルを含有する
混合非ハロゲン系溶媒中で通常の脱アシル化触媒である
各種酢酸塩あるいはピリジン等塩基性物質の存在下加熱
することにより容易に進行する。
【００３２】式（１）で表される化合物としては例えば
下記のものがあげられる。 （１）４’−クロロアセチル−４’−デメチル−エピポ
ドフィロトキシン（式（１）のＲ1 ＝−ＣＯＣＨ2 Ｃ
ｌ） （２）４’−ブロモアセチル−４’−デメチル−エピポ
ドフィロトキシン（式（１）のＲ1 ＝−ＣＯＣＨ2 Ｂ
ｒ） （３）４’−ジクロロアセチル−４’−デメチル−エピ
ポドフィロトキシン（式（１）のＲ1 ＝−ＣＯＣＨＣｌ
2 ） （４）４’−ジブロモアセチル−４’−デメチル−エピ
ポドフィロトキシン（式（１）のＲ1 ＝−ＣＯＣＨＢｒ
2 ） （５）４’−トリクロロアセチル−４’−デメチル−エ
ピポドフィロトキシン（式（１）のＲ1 ＝−ＣＯＣＣｌ
3 ） （６）４’−トリブロモアセチル−４’−デメチル−エ
ピポドフィロトキシン（式（１）のＲ1 ＝−ＣＯＣＢｒ
3 ） （７）４’−β，β，β−トリクロロエトキシカルボニ
ル−４’−デメチル−エピポドフィロトキシン（式
（１）のＲ1 ＝−ＣＯＯＣＨ2 ＣＣｌ3 ） （８）４’−β，β，β−トリブロモエトキシカルボニ
ル−４’−デメチル−エピポドフィロトキシン（式
（１）のＲ1 ＝−ＣＯＯＣＨ2 ＣＢｒ3 ）
下記のものがあげられる。 （１）４’−クロロアセチル−４’−デメチル−エピポ
ドフィロトキシン（式（１）のＲ1 ＝−ＣＯＣＨ2 Ｃ
ｌ） （２）４’−ブロモアセチル−４’−デメチル−エピポ
ドフィロトキシン（式（１）のＲ1 ＝−ＣＯＣＨ2 Ｂ
ｒ） （３）４’−ジクロロアセチル−４’−デメチル−エピ
ポドフィロトキシン（式（１）のＲ1 ＝−ＣＯＣＨＣｌ
2 ） （４）４’−ジブロモアセチル−４’−デメチル−エピ
ポドフィロトキシン（式（１）のＲ1 ＝−ＣＯＣＨＢｒ
2 ） （５）４’−トリクロロアセチル−４’−デメチル−エ
ピポドフィロトキシン（式（１）のＲ1 ＝−ＣＯＣＣｌ
3 ） （６）４’−トリブロモアセチル−４’−デメチル−エ
ピポドフィロトキシン（式（１）のＲ1 ＝−ＣＯＣＢｒ
3 ） （７）４’−β，β，β−トリクロロエトキシカルボニ
ル−４’−デメチル−エピポドフィロトキシン（式
（１）のＲ1 ＝−ＣＯＯＣＨ2 ＣＣｌ3 ） （８）４’−β，β，β−トリブロモエトキシカルボニ
ル−４’−デメチル−エピポドフィロトキシン（式
（１）のＲ1 ＝−ＣＯＯＣＨ2 ＣＢｒ3 ）
【００３３】式（２）で表される化合物としては例えば
下記のものがあげられる。 （１）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−クロ
ロアセチル−β−Ｄ−グルコピラノ−ス（式（２）のＲ
2 ＝−ＣＯＣＨ2 Ｃｌ） （２）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−ブロ
モアセチル−β−Ｄ−グルコピラノ−ス（式（２）のＲ
2 ＝−ＣＯＣＨ2 Ｂｒ） （３）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−ジク
ロロアセチル−β−Ｄ−グルコピラノ−ス（式（２）の
Ｒ2 ＝−ＣＯＣＨＣｌ2 ） （４）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−ジブ
ロモアセチル−β−Ｄ−グルコピラノ−ス（式（２）の
Ｒ2 ＝−ＣＯＣＨＢｒ2 ） （５）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−トリ
クロロアセチル−β−Ｄ−グルコピラノ−ス（式（２）
のＲ2 ＝−ＣＯＣＣｌ3 ） （６）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−トリ
ブロモアセチル−β−Ｄ−グルコピラノ−ス（式（２）
のＲ2 ＝−ＣＯＣＢｒ3 ） （７）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−β，
β，β−トリクロロエトキシカルボニル−β−Ｄ−グル
コピラノ−ス（式（２）のＲ2 ＝−ＣＯＯＣＨ2ＣＣｌ
3 ） （８）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−β，
β，β−トリブロモエトキシカルボニル−β−Ｄ−グル
コピラノ−ス（式（２）のＲ2 ＝−ＣＯＯＣＨ2ＣＢｒ
3 ）
下記のものがあげられる。 （１）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−クロ
ロアセチル−β−Ｄ−グルコピラノ−ス（式（２）のＲ
2 ＝−ＣＯＣＨ2 Ｃｌ） （２）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−ブロ
モアセチル−β−Ｄ−グルコピラノ−ス（式（２）のＲ
2 ＝−ＣＯＣＨ2 Ｂｒ） （３）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−ジク
ロロアセチル−β−Ｄ−グルコピラノ−ス（式（２）の
Ｒ2 ＝−ＣＯＣＨＣｌ2 ） （４）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−ジブ
ロモアセチル−β−Ｄ−グルコピラノ−ス（式（２）の
Ｒ2 ＝−ＣＯＣＨＢｒ2 ） （５）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−トリ
クロロアセチル−β−Ｄ−グルコピラノ−ス（式（２）
のＲ2 ＝−ＣＯＣＣｌ3 ） （６）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−トリ
ブロモアセチル−β−Ｄ−グルコピラノ−ス（式（２）
のＲ2 ＝−ＣＯＣＢｒ3 ） （７）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−β，
β，β−トリクロロエトキシカルボニル−β−Ｄ−グル
コピラノ−ス（式（２）のＲ2 ＝−ＣＯＯＣＨ2ＣＣｌ
3 ） （８）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−β，
β，β−トリブロモエトキシカルボニル−β−Ｄ−グル
コピラノ−ス（式（２）のＲ2 ＝−ＣＯＯＣＨ2ＣＢｒ
3 ）
【００３４】また両者の反応によって得られた式（３）
の官能基の保護されたエトポシド類としては、それぞれ
原料に対応した保護基を有するものが得られる。具体的
には例えば下記のものがあげられる。 （１）４’−クロロアセチル−４’−デメチル−エピポ
ドフィロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−クロロア
セチル−４，６−Ｏ−エチリデン−グルコシド（式
（３）のＲ1 ，Ｒ2 ＝−ＣＯＣＨ2 Ｃｌ） （２）４’−ジクロロアセチル−４’−デメチル−エピ
ポドフィロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ジクロ
ロアセチル−４，６−Ｏ−エチリデン−グルコシド（式
（３）のＲ1 ，Ｒ2 ＝−ＣＯＣＨＣｌ2 ） （３）４’−トリクロロアセチル−４’−デメチル−エ
ピポドフィロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−トリ
クロロアセチル−４，６−Ｏ−エチリデン−グルコシド
（式（３）のＲ1 ，Ｒ2 ＝−ＣＯＣＣｌ3 ） （４）４’−ブロモアセチル−４’−デメチル−エピポ
ドフィロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ブロモア
セチル−４，６−Ｏ−エチリデン−グルコシド（式
（３）のＲ1 ，Ｒ2 ＝−ＣＯＣＨ2 Ｂｒ） （５）４’−クロロアセチル−４’−デメチル−エピポ
ドフィロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−β，β，
β−トリクロロエトキシカルボニル−４，６−Ｏ−エチ
リデン−グルコシド（式（３）のＲ1 ＝−ＣＯＣＨ2 Ｃ
ｌ、Ｒ2 ＝−ＣＯＯＣＨ2 ＣＣｌ3 ）
の官能基の保護されたエトポシド類としては、それぞれ
原料に対応した保護基を有するものが得られる。具体的
には例えば下記のものがあげられる。 （１）４’−クロロアセチル−４’−デメチル−エピポ
ドフィロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−クロロア
セチル−４，６−Ｏ−エチリデン−グルコシド（式
（３）のＲ1 ，Ｒ2 ＝−ＣＯＣＨ2 Ｃｌ） （２）４’−ジクロロアセチル−４’−デメチル−エピ
ポドフィロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ジクロ
ロアセチル−４，６−Ｏ−エチリデン−グルコシド（式
（３）のＲ1 ，Ｒ2 ＝−ＣＯＣＨＣｌ2 ） （３）４’−トリクロロアセチル−４’−デメチル−エ
ピポドフィロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−トリ
クロロアセチル−４，６−Ｏ−エチリデン−グルコシド
（式（３）のＲ1 ，Ｒ2 ＝−ＣＯＣＣｌ3 ） （４）４’−ブロモアセチル−４’−デメチル−エピポ
ドフィロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ブロモア
セチル−４，６−Ｏ−エチリデン−グルコシド（式
（３）のＲ1 ，Ｒ2 ＝−ＣＯＣＨ2 Ｂｒ） （５）４’−クロロアセチル−４’−デメチル−エピポ
ドフィロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−β，β，
β−トリクロロエトキシカルボニル−４，６−Ｏ−エチ
リデン−グルコシド（式（３）のＲ1 ＝−ＣＯＣＨ2 Ｃ
ｌ、Ｒ2 ＝−ＣＯＯＣＨ2 ＣＣｌ3 ）
【００３５】
【実施例】次に本発明を実施例により更に具体的に説明
する。 実施例１ 式（２）の（３）の化合物（式（２）においてＲ2 ＝Ｃ
ＯＣＨＣｌ2 ）１．６７ｇとアセトニトリル０．５ｍｌ
およびトルエン２．５ｍｌを撹拌混合した。混合液を−
１０℃以下に冷却した。これに三ふっ化ほう素ジエチル
エ−テル錯体０．５５ｇを加えた。次に式（１）の
（３）の化合物（式（１）においてＲ1 ＝ＣＯＣＨＣｌ
2 ）１．００ｇを加え反応温度を−１０℃以下に保ちな
がら３０分間反応を続けた。ピリジン０．４６ｇを加え
反応を停止した。反応液に酢酸エチル２０ｍｌおよび水
２０ｍｌを加え撹拌した後分液した。さらに水洗を２回
繰り返し、式（３）の化合物（２）（式（３）において
Ｒ1 、Ｒ2 ＝ＣＯＣＨＣｌ2 ）を含む有機層を得た。有
機層を高速液体クロマトグラフィ−で分析した結果、目
的物である式（３）の化合物（２）に対する副成した２
量体の割合は１．３１％であった。
する。 実施例１ 式（２）の（３）の化合物（式（２）においてＲ2 ＝Ｃ
ＯＣＨＣｌ2 ）１．６７ｇとアセトニトリル０．５ｍｌ
およびトルエン２．５ｍｌを撹拌混合した。混合液を−
１０℃以下に冷却した。これに三ふっ化ほう素ジエチル
エ−テル錯体０．５５ｇを加えた。次に式（１）の
（３）の化合物（式（１）においてＲ1 ＝ＣＯＣＨＣｌ
2 ）１．００ｇを加え反応温度を−１０℃以下に保ちな
がら３０分間反応を続けた。ピリジン０．４６ｇを加え
反応を停止した。反応液に酢酸エチル２０ｍｌおよび水
２０ｍｌを加え撹拌した後分液した。さらに水洗を２回
繰り返し、式（３）の化合物（２）（式（３）において
Ｒ1 、Ｒ2 ＝ＣＯＣＨＣｌ2 ）を含む有機層を得た。有
機層を高速液体クロマトグラフィ−で分析した結果、目
的物である式（３）の化合物（２）に対する副成した２
量体の割合は１．３１％であった。
【００３６】実施例２ 実施例１においてアセトニトリル０．５ｍｌに替えてア
セトン０．５ｍｌを使用する他は全く同様の操作を行い
分析した結果、目的物である式（３）の化合物（２）に
対する副生した２量体の割合は６．９６％であった。
セトン０．５ｍｌを使用する他は全く同様の操作を行い
分析した結果、目的物である式（３）の化合物（２）に
対する副生した２量体の割合は６．９６％であった。
【００３７】実施例３ 実施例１においてアセトニトリル０．５ｍｌに替えて酢
酸エチル０．５ｍｌを使用する他は全く同様の操作を行
い分析した結果、目的物である式（３）の化合物（２）
に対する副生した２量体の割合は４．１３％であった。
酸エチル０．５ｍｌを使用する他は全く同様の操作を行
い分析した結果、目的物である式（３）の化合物（２）
に対する副生した２量体の割合は４．１３％であった。
【００３８】実施例４ 実施例１においてアセトニトリル０．５ｍｌおよびトル
エン２．５ｍｌの混合溶媒に替えて酢酸エチル単独で３
ｍｌを使用する他は全く同様の操作を行い分析した結
果、目的物である式（３）の化合物（２）に対する副生
した２量体の割合は１１．４２％であった。
エン２．５ｍｌの混合溶媒に替えて酢酸エチル単独で３
ｍｌを使用する他は全く同様の操作を行い分析した結
果、目的物である式（３）の化合物（２）に対する副生
した２量体の割合は１１．４２％であった。
【００３９】比較例１ 実施例１においてアセトニトリル０．５ｍｌおよびトル
エン２．５ｍｌの混合溶媒に替えてアセトン単独で１０
ｍｌ（式（１）の化合物に対し、１０容量部）を使用す
る他は全く同様の操作を行い分析した結果、目的物であ
る式（３）の化合物（２）に対する副生した２量体の割
合は１１０．０％であった。
エン２．５ｍｌの混合溶媒に替えてアセトン単独で１０
ｍｌ（式（１）の化合物に対し、１０容量部）を使用す
る他は全く同様の操作を行い分析した結果、目的物であ
る式（３）の化合物（２）に対する副生した２量体の割
合は１１０．０％であった。
【００４０】比較例２ 実施例１においてアセトニトリル０．５ｍｌおよびトル
エン２．５ｍｌの混合溶媒に替えて酢酸エチル単独で１
０ｍｌ（式（１）の化合物に対し、１０容量部）を使用
する他は全く同様の操作を行い分析した結果、目的物で
ある式（３）の化合物（２）に対する副生した２量体の
割合は４３．９９％であった。
エン２．５ｍｌの混合溶媒に替えて酢酸エチル単独で１
０ｍｌ（式（１）の化合物に対し、１０容量部）を使用
する他は全く同様の操作を行い分析した結果、目的物で
ある式（３）の化合物（２）に対する副生した２量体の
割合は４３．９９％であった。
【００４１】
【発明の効果】本発明によって、有害なハロゲン系溶媒
を使用せずかつ副生物を抑え高収率でエトポシド類を得
ることができる。
を使用せずかつ副生物を抑え高収率でエトポシド類を得
ることができる。
Claims (9)
- 【請求項１】式（１） 【化１】 （式中Ｒ1 は水酸基の保護基を示す）で示される保護を
付した４’−デメチル−４−エピポドフィロトキシンと
式（２） 【化２】 （式中Ｒ2 は水酸基の保護基を示す）で示される保護を
付したグルコ−ス誘導体を、非ハロゲン系溶媒中かつ式
（１）で示される化合物の１重量部に対して０．１ない
し７倍容量部の非ハロゲン化脂肪族溶媒及び脱水縮合触
媒の存在下に反応させて式（３） 【化３】 （式中Ｒ1 ，Ｒ2 は前記と同一である）で示される官能
基の保護されたエトポシド類を得、必要に応じて脱保護
することを特徴とするエトポシド類の製法。 - 【請求項２】式（１） 【化４】 （式中Ｒ1 は水酸基の保護基を示す）で示される保護を
付した４′−デメチル−４−エピポドフィロトキシンと
式（２） 【化５】 （式中Ｒ2 は水酸基の保護基を示す）で示される保護を
付したグルコース誘導体を非ハロゲン化脂肪族溶媒と非
ハロゲン化芳香族系溶媒との混合溶媒中で脱水縮合触媒
を用いて反応させて式（３） 【化６】 （式中Ｒ1,Ｒ2 は前記と同一である）で示される官能基
の保護されたエトポシド類を得、必要に応じて脱保護す
ることを特徴とするエトポシド類の製法。 - 【請求項３】非ハロゲン化脂肪族溶媒がニトリル、ケト
ンまたはエステル化合物である請求項２記載の製法。 - 【請求項４】非ハロゲン化脂肪族溶媒がニトリル化合物
の場合、そのニトリル化合物の脂肪族炭化水素残基が炭
素数１ないし３のアルキル基またはアルキレン基であ
り、ケトン化合物の場合、ケトン基の両端の脂肪族炭化
水素残基が炭素数１ないし５のアルキル基またはアルキ
レン基であり、エステル化合物の場合は酢酸またはプロ
ピオン酸と炭素数１ないし４のアルコ−ルとからなるエ
ステルである請求項３記載の製法。 - 【請求項５】非ハロゲン化芳香族系溶媒がベンゼンまた
はその置換基が炭素数１ないし４のアルキル基またはニ
トロ基であり、置換基の数が１ないし３である請求項３
記載の製法。 - 【請求項６】非ハロゲン化脂肪族溶媒の使用量が式
（１）で示される化合物１重量部に対して０．１ないし
４容量部であり、かつ混合溶媒の総量が式（１）で示さ
れる化合物１重量部に対して１ないし１０容量部の範囲
内である請求項２記載の製法。 - 【請求項７】非ハロゲン化脂肪族溶媒がアセトニトリ
ル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケト
ン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチルおよび酢酸イ
ソプロピルからなる群から選ばれる溶媒であり、非ハロ
ゲン化芳香族系溶媒がベンゼン、トルエン、キシレン、
エチルベンゼン、ニトロベンゼン、およびニトロトルエ
ンからなる群から選ばれる溶媒であり、脱水縮合触媒が
三ふっ化ほう素ジアルキル（Ｃ＝１〜４）エ−テルで、
その使用量が式（１）で示される化合物に対して１ない
し１５当量の範囲内である請求項６記載の製法。 - 【請求項８】非ハロゲン化脂肪族溶媒が（１）アセトニ
トリルと（２）トルエンとの混合溶媒で、アセトニトリ
ルの使用量が式（１）で示される化合物１重量部に対し
て０．３ないし３容量部の範囲内で、かつ混合溶媒の総
量が式（１）で示される化合物１重量部に対して２ない
し６容量部の範囲内であり、触媒の三ふっ化ほう素ジア
ルキル（Ｃ１〜Ｃ４）エ−テルの使用量が式（１）で示
される化合物に対して１ないし６当量の範囲内である請
求項７記載の製法。 - 【請求項９】式（１）の保護を付した４′−デメチル−
４−エピポドフィロトキシンと式（２）の保護を付した
グルコース誘導体を、非ハロゲン系有機溶媒中、脱水縮
合触媒を用いて反応させ、式（３）で示される官能基の
保護されたエトポシド類を得、必要に応じて脱保護し、
エトポシド類を製造する方法において非ハロゲン化脂肪
族溶媒がニトリル化合物であり、その使用量が式（１）
の化合物１重量部に対して、１〜１０倍容量部であるエ
トポシド類の製法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33629696A JP3904269B2 (ja) | 1995-12-04 | 1996-12-03 | エトポシド類の製法 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP33772095 | 1995-12-04 | ||
| JP7-337720 | 1995-12-04 | ||
| JP33629696A JP3904269B2 (ja) | 1995-12-04 | 1996-12-03 | エトポシド類の製法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH09216893A true JPH09216893A (ja) | 1997-08-19 |
| JP3904269B2 JP3904269B2 (ja) | 2007-04-11 |
Family
ID=26575423
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP33629696A Expired - Lifetime JP3904269B2 (ja) | 1995-12-04 | 1996-12-03 | エトポシド類の製法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3904269B2 (ja) |
-
1996
- 1996-12-03 JP JP33629696A patent/JP3904269B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP3904269B2 (ja) | 2007-04-11 |
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