JP3904269B2 - エトポシド類の製法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は抗腫瘍剤として広く使用されている４’−デメチル−４−エピポドフィロトキシン−β−Ｄ−エチリデングルコシド（以下エトポシドと称す）およびその化合物の官能基が保護されているものの製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
後記式（１）で示される保護基を付した４’−デメチル−４−エピポドフィロトキシンと後記式（２）で示される保護基を付したグルコ−ス誘導体を三ふっ化ほう素ジアルキルエ−テル錯体を触媒として反応させ、後記式（３）官能基の保護されたエトポシド類を得る方法において溶媒としてジクロロメタン、クロロホルムのハロゲン系溶媒が好適に使用されている（特開平２−２９５９９６号、特公昭６３−２８４３８号）。また特開平２−２９２２９５号によれば該反応をジクロロメタンの他、酢酸エチル、エ−テル、アセトンまたはアセトニトリル等の溶媒中で行えることが記載されているが、実際にはジクロロエタン中での合成例があるのみである。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
近年、ハロゲン系溶媒の人に対する発癌性や環境への有害性から非ハロゲン系溶媒への変換が望まれている。しかしながら本反応の場合、触媒の失活、原材料または反応生成物への溶媒の影響およびそれらの溶解性等の問題から実際に非ハロゲン系溶媒で反応を行っている例は見当たらない。本発明者等の検討によれば、非ハロゲン系溶媒中で通常使用される溶媒量で反応を行った場合、保護基を付された４’−デメチル−４−エピポドフィロトキシン式（１）の２量体が極めて大量に副生することがわかった。２量体の生成は目的物の収量の低下のみならず品質の低下を来すので極力その生成を抑える手段が望まれる。
【０００４】
【発明が解決するための手段】
本発明者らは該反応に使用される溶媒として、ハロゲン系溶媒に替わる非ハロゲン系溶媒での反応を種々検討した結果、非ハロゲン系溶媒の使用量、特に非ハロゲン化脂肪族溶媒の使用量を従来のハロゲン系溶媒の場合の半分以下に減じるならば、保護基を付された４’−デメチル−４−エピポドフィロトキシンの２量体の生成が著しく抑制されることを見い出した。また、非ハロゲン化脂肪族溶媒と非ハロゲン化芳香族系溶媒との混合溶媒が該２量体の生成を抑制するために反応溶媒として優れていることを見出し本発明の完成にいたった。
【０００５】
即ち、本発明は次の（１）〜（９）に関する。
（１）式（１）
【０００６】
【化７】
【０００７】
（式中Ｒ1 は水酸基の保護基を示す）で示される保護基を付された４’−デメチル−４−エピポドフィロトキシンと式（２）
【０００８】
【化８】
【０００９】
（式中Ｒ2 は水酸基の保護基を示す）で示される保護基を付されたグルコ−ス誘導体を、非ハロゲン系溶媒中かつ式（１）で示される化合物の１重量部に対して０．１〜７倍容量部の非ハロゲン化脂肪族溶媒及び脱水縮合触媒の存在下に反応させて式（３）
【００１０】
【化９】
【００１１】
（式中Ｒ1 ，Ｒ2 は前記と同一である）で示される官能基の保護されたエトポシドを得、必要に応じて脱保護することを特徴とするエトポシド類の製法。
【００１２】
（２）式（１）
【００１３】
【化１０】
（式中Ｒ1 は水酸基の保護基を示す）で示される保護基を付された４′−デメチル−４−エピポドフィロトキシンと式（２）
【００１４】
【化１１】
【００１５】
（式中Ｒ2 は水酸基の保護基を示す）で示される保護基を付されたグルコース誘導体を非ハロゲン化脂肪族溶媒と非ハロゲン化芳香族系溶媒との混合溶媒中、脱水縮合触媒を用いて反応させて式（３）
【００１６】
【化１２】
【００１７】
（式中Ｒ1,Ｒ2 は前記と同一である）で示される官能基の保護されたエトポシドを得、必要に応じて脱保護することを特徴とするエトポシド類の製法。
（３）非ハロゲン化脂肪族溶媒がニトリル、ケトンおよびエステル化合物である（２）記載の製法。
【００１８】
（４）非ハロゲン化脂肪族溶媒がニトリル化合物の場合、そのニトリル化合物の脂肪族炭化水素残基が炭素数１ないし３のアルキル基またはアルキレン基であり、ケトン化合物の場合、ケトン基の両端の脂肪族炭化水素残基が炭素数１ないし５のアルキル基またはアルキレン基であり、エステル化合物の場合は酢酸およびプロピオン酸と炭素数１ないし４のアルコ−ルとからなるエステルである（３）記載の製法。
【００１９】
（５）非ハロゲン化芳香族系溶媒がベンゼンまたはその置換基が炭素数１ないし４のアルキル基またはニトロ基であり、置換基の数が１ないし３である（３）記載の製法。
【００２０】
（６）非ハロゲン化脂肪族溶媒の使用量が式（１）で示される化合物１重量部に対して０．１ないし４倍容量部であり、かつ混合溶媒の総量が式（１）で示される化合物１重量部に対して１ないし１０倍容量部の範囲内である（２）記載の製法。
【００２１】
（７）非ハロゲン系脂肪族溶媒がアセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルからなる群から選ばれる溶媒であり、非ハロゲン化芳香族系溶媒がベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、ニトロベンゼン、およびニトロトルエンからなる群から選ばれる溶媒であり、脱水縮合触媒が三ふっ化ほう素ジアルキル（Ｃ＝１〜４）エ−テルで、その使用量が式（１）で示される化合物に対して１ないし１５当量の範囲内である（６）記載の製法。
【００２２】
（８）非ハロゲン系脂肪族溶媒が（１）アセトニトリルと（２）ベンゼン、トルエンまたはキシレンとの混合溶媒で、アセトニトリルの使用量が式（１）で示される化合物１重量部に対して０．３ないし３容量部の範囲内で、かつ混合溶媒の総量が式（１）で示される化合物１重量部に対して２ないし６容量部の範囲内であり、触媒の三ふっ化ほう素ジアルキル（Ｃ＝１〜４）エ−テルの使用量が式（１）で示される化合物１に対して１ないし６当量の範囲内である（７）記載の製法。
（９）式（１）の保護を付した４′−デメチル−４−エピポドフィロトキシンと式（２）の保護を付したグルコース誘導体を、非ハロゲン系有機溶媒中、脱水縮合触媒を用いて反応させ、式（３）で示される官能基の保護されたエトポシド類を得、必要に応じて脱保護し、エトポシド類を製造する方法において非ハロゲン化脂肪族溶媒がニトリル化合物であり、その使用量が式（１）の化合物１重量部に対して、１〜１０倍容量部であるエトポシド類の製法。
【００２３】
【発明の実施の形態】
式（１）の保護された４’−デメチル−４−エピポドフィロトキシンの水酸基の保護基Ｒ1 としては炭素数１ないし１０のアシル基が好ましく、例えば低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル基、低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基、ベンゾイル基あるいはベンジルオキシカルボニル基または１ないし３のハロゲン原子等で置換された、（１）低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル基、（２）低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基、（３）ベンゾイル基あるいは（４）ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくはアセチル基または１ないし３個のハロゲン原子で置換されたアセチル基である。ここでハロゲンはふっ素、塩素または臭素等を示し、特にモノクロロアセチル基またはジクロロアセチル基が好ましい。
【００２４】
式（２）の保護されたグルコ−ス誘導体の水酸基の保護基Ｒ2 はＲ1 であげた保護基がいずれも使用でき、例えば低級アルキルカルボニル基、ベンゾイル基あるいは低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基または１ないし３のハロゲン原子等で置換された、（１）低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル基、（２）ベンゾイル基あるいは（３）低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくはアセチル基または１ないし３個のハロゲン原子で置換されたアセチル基である。ここでハロゲンはふっ素、塩素または臭素等を示し、特にモノクロロアセチル基またはジクロロアセチル基が好ましい。
【００２５】
反応溶媒としては、非ハロゲン系有機溶媒が用いられ、例えば非ハロゲン化脂肪族溶媒及び非ハロゲン化芳香族系溶媒の単独又は混合溶媒が用いられる。非ハロゲン化脂肪族溶媒としては非ハロゲン化脂肪族極性溶媒が好ましく、例えばニトリル、ケトン、エステル、エーテル化合物が使用され、炭素数１〜１０のものが好ましい。ニトリル化合物としては、好ましくは脂肪族炭化水素残基が炭素数１ないし３のアルキル基またはアルキレン基のものが使用され、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリルまたはアクリロニトリル等が挙げられる。ケトン化合物としては、好ましくはケトン基の両端の脂肪族炭化水素残基が炭素数１ないし５のアルキル基またはアルキレン基のものが使用され、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン（２−ペンタノン）、３−ペンタノン、メチルイソブチルケトン（２−ヘキサノン）、３−ヘキサノン、メチルビニルケトンまたはエチルビニルケトン等が挙げられる。エステル化合物としては溶媒として使用できるものであれば特に限定されないが好ましくは酢酸およびプロピオン酸と炭素数１ないし４のアルコ−ルとからなるエステルであり、例えば酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔ−ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチルおよびプロピオン酸ｎ−プロピル、プロピオン酸２−プロピルまたはプロピオン酸ブチル等が挙げられる。非ハロゲン化芳香族系溶媒としては、好ましくはベンゼンまたはその置換基が炭素数１ないし４のアルキル基またはニトロ基であり、置換基の数が１ないし３のものが使用され、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン類、ブチルベンゼン類、キシレン、トリメチルベンゼン類、ニトロベンゼン、およびニトロトルエン類が挙げられる。
【００２６】
上記の反応溶媒中、特に好ましくは、非ハロゲン化脂肪族溶媒がアセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルからなる群から選ばれる溶媒であり、非ハロゲン化芳香族系溶媒がベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、ニトロベンゼン、およびニトロトルエンからなる群から選ばれる溶媒であり、更に好ましくは、非ハロゲン化脂肪族溶媒がアセトニトリルであり、非ハロゲン化芳香族系溶媒がトルエンである。
【００２７】
溶媒の使用量は式（１）で示される化合物１重量部に対して好ましくは０．１ないし７倍容量部、より好ましくは２ないし６倍容量部である。芳香族系溶媒と脂肪族溶媒の混合溶媒を用いる場合は、混合溶媒の総量はこの範囲よりも多くても構わないが非ハロゲン化脂肪族溶媒はこの範囲が好ましく、混合溶媒のうち非ハロゲン化脂肪族溶媒は好ましくは式（１）で示される化合物１重量部に対して０．１ないし４倍容量部、更に好ましくは０．３ないし３倍容量部含まれる。
またアセトニトリルなどのニトリル系溶媒のときは式（１）で示される化合物１重量部に対して１〜１０倍容量部程度でも使用できる。
【００２８】
脱水縮合触媒としては例えば三ふっ化ほう素ジアルキルエーテル錯体又はトリ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルシリルトリフルオロメタンスルホネートなどがあげられ、三ふっ化ほう素ジアルキルエ−テル錯体は炭素数１ないし４のアルキル基からなるジアルキルエ−テル錯体を表し、ジエチルエ−テル錯体が好ましいものとして挙げられる。また、その使用量は例えば式（１）で示される化合物に対して通常は１〜１５倍当量の範囲であり、１〜１０倍当量が好ましく、さらに１〜６倍当量が好ましい。
【００２９】
式（１）および式（２）で示される各化合物の使用量は通常式（１）で示される化合物に対して式（２）で示される化合物が１ないし５当量、好ましくは１．２ないし３当量である。
【００３０】
この反応は一般的に１０℃以下の低温、好ましくは０〜−３０℃、より好ましくは−５〜−２０℃の冷却下で行われ、反応系は出来るだけ無水状態で行われ、必要に応じてモレキュラ−シ−ブ等の乾燥剤が用いられる。
【００３１】
必要に応じて、上記反応で得られた式（３）で示される反応生成物より保護基を脱離する。保護基の脱離は常法例えば加水分解、加アルコール分解などの加溶媒分解、パラジウム触媒を用いる還元反応等により行うことができ、保護基がアシル基特にハロゲノアシル基のとき、メタノ−ルまたはメタノ−ルを含有する混合非ハロゲン系溶媒中で通常の脱アシル化触媒である各種酢酸塩あるいはピリジン等塩基性物質の存在下加熱することにより容易に進行する。
【００３２】
式（１）で表される化合物としては例えば下記のものがあげられる。
（１）４’−クロロアセチル−４’−デメチル−エピポドフィロトキシン（式（１）のＲ1 ＝−ＣＯＣＨ2 Ｃｌ）
（２）４’−ブロモアセチル−４’−デメチル−エピポドフィロトキシン（式（１）のＲ1 ＝−ＣＯＣＨ2 Ｂｒ）
（３）４’−ジクロロアセチル−４’−デメチル−エピポドフィロトキシン（式（１）のＲ1 ＝−ＣＯＣＨＣｌ2 ）
（４）４’−ジブロモアセチル−４’−デメチル−エピポドフィロトキシン（式（１）のＲ1 ＝−ＣＯＣＨＢｒ2 ）
（５）４’−トリクロロアセチル−４’−デメチル−エピポドフィロトキシン（式（１）のＲ1 ＝−ＣＯＣＣｌ3 ）
（６）４’−トリブロモアセチル−４’−デメチル−エピポドフィロトキシン（式（１）のＲ1 ＝−ＣＯＣＢｒ3 ）
（７）４’−β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル−４’−デメチル−エピポドフィロトキシン（式（１）のＲ1 ＝−ＣＯＯＣＨ2 ＣＣｌ3 ）
（８）４’−β，β，β−トリブロモエトキシカルボニル−４’−デメチル−エピポドフィロトキシン（式（１）のＲ1 ＝−ＣＯＯＣＨ2 ＣＢｒ3 ）
【００３３】
式（２）で表される化合物としては例えば下記のものがあげられる。
（１）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−クロロアセチル−β−Ｄ−グルコピラノ−ス（式（２）のＲ2 ＝−ＣＯＣＨ2 Ｃｌ）
（２）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−ブロモアセチル−β−Ｄ−グルコピラノ−ス（式（２）のＲ2 ＝−ＣＯＣＨ2 Ｂｒ）
（３）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−ジクロロアセチル−β−Ｄ−グルコピラノ−ス（式（２）のＲ2 ＝−ＣＯＣＨＣｌ2 ）
（４）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−ジブロモアセチル−β−Ｄ−グルコピラノ−ス（式（２）のＲ2 ＝−ＣＯＣＨＢｒ2 ）
（５）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−トリクロロアセチル−β−Ｄ−グルコピラノ−ス（式（２）のＲ2 ＝−ＣＯＣＣｌ3 ）
（６）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−トリブロモアセチル−β−Ｄ−グルコピラノ−ス（式（２）のＲ2 ＝−ＣＯＣＢｒ3 ）
（７）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノ−ス（式（２）のＲ2 ＝−ＣＯＯＣＨ2 ＣＣｌ3 ）
（８）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−β，β，β−トリブロモエトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノ−ス（式（２）のＲ2 ＝−ＣＯＯＣＨ2 ＣＢｒ3 ）
【００３４】
また両者の反応によって得られた式（３）の官能基の保護されたエトポシド類としては、それぞれ原料に対応した保護基を有するものが得られる。具体的には例えば下記のものがあげられる。
（１）４’−クロロアセチル−４’−デメチル−エピポドフィロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−クロロアセチル−４，６−Ｏ−エチリデン−グルコシド（式（３）のＲ1 ，Ｒ2 ＝−ＣＯＣＨ2 Ｃｌ）
（２）４’−ジクロロアセチル−４’−デメチル−エピポドフィロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ジクロロアセチル−４，６−Ｏ−エチリデン−グルコシド（式（３）のＲ1 ，Ｒ2 ＝−ＣＯＣＨＣｌ2 ）
（３）４’−トリクロロアセチル−４’−デメチル−エピポドフィロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−トリクロロアセチル−４，６−Ｏ−エチリデン−グルコシド（式（３）のＲ1 ，Ｒ2 ＝−ＣＯＣＣｌ3 ）
（４）４’−ブロモアセチル−４’−デメチル−エピポドフィロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ブロモアセチル−４，６−Ｏ−エチリデン−グルコシド（式（３）のＲ1 ，Ｒ2 ＝−ＣＯＣＨ2 Ｂｒ）
（５）４’−クロロアセチル−４’−デメチル−エピポドフィロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル−４，６−Ｏ−エチリデン−グルコシド（式（３）のＲ1 ＝−ＣＯＣＨ2 Ｃｌ、Ｒ2 ＝−ＣＯＯＣＨ2 ＣＣｌ3 ）
【００３５】
【実施例】
次に本発明を実施例により更に具体的に説明する。
実施例１
式（２）の（３）の化合物（式（２）においてＲ2 ＝ＣＯＣＨＣｌ2 ）１．６７ｇとアセトニトリル０．５ｍｌおよびトルエン２．５ｍｌを撹拌混合した。混合液を−１０℃以下に冷却した。これに三ふっ化ほう素ジエチルエ−テル錯体０．５５ｇを加えた。次に式（１）の（３）の化合物（式（１）においてＲ1 ＝ＣＯＣＨＣｌ2 ）１．００ｇを加え反応温度を−１０℃以下に保ちながら３０分間反応を続けた。ピリジン０．４６ｇを加え反応を停止した。反応液に酢酸エチル２０ｍｌおよび水２０ｍｌを加え撹拌した後分液した。さらに水洗を２回繰り返し、式（３）の化合物（２）（式（３）においてＲ1 、Ｒ2 ＝ＣＯＣＨＣｌ2 ）を含む有機層を得た。有機層を高速液体クロマトグラフィ−で分析した結果、目的物である式（３）の化合物（２）に対する副成した２量体の割合は１．３１％であった。
【００３６】
実施例２
実施例１においてアセトニトリル０．５ｍｌに替えてアセトン０．５ｍｌを使用する他は全く同様の操作を行い分析した結果、目的物である式（３）の化合物（２）に対する副生した２量体の割合は６．９６％であった。
【００３７】
実施例３
実施例１においてアセトニトリル０．５ｍｌに替えて酢酸エチル０．５ｍｌを使用する他は全く同様の操作を行い分析した結果、目的物である式（３）の化合物（２）に対する副生した２量体の割合は４．１３％であった。
【００３８】
実施例４
実施例１においてアセトニトリル０．５ｍｌおよびトルエン２．５ｍｌの混合溶媒に替えて酢酸エチル単独で３ｍｌを使用する他は全く同様の操作を行い分析した結果、目的物である式（３）の化合物（２）に対する副生した２量体の割合は１１．４２％であった。
【００３９】
比較例１
実施例１においてアセトニトリル０．５ｍｌおよびトルエン２．５ｍｌの混合溶媒に替えてアセトン単独で１０ｍｌ（式（１）の化合物に対し、１０容量部）を使用する他は全く同様の操作を行い分析した結果、目的物である式（３）の化合物（２）に対する副生した２量体の割合は１１０．０％であった。
【００４０】
比較例２
実施例１においてアセトニトリル０．５ｍｌおよびトルエン２．５ｍｌの混合溶媒に替えて酢酸エチル単独で１０ｍｌ（式（１）の化合物に対し、１０容量部）を使用する他は全く同様の操作を行い分析した結果、目的物である式（３）の化合物（２）に対する副生した２量体の割合は４３．９９％であった。
【００４１】
【発明の効果】
本発明によって、有害なハロゲン系溶媒を使用せずかつ副生物を抑え高収率でエトポシド類を得ることができる。
【発明の属する技術分野】
本発明は抗腫瘍剤として広く使用されている４’−デメチル−４−エピポドフィロトキシン−β−Ｄ−エチリデングルコシド（以下エトポシドと称す）およびその化合物の官能基が保護されているものの製法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
後記式（１）で示される保護基を付した４’−デメチル−４−エピポドフィロトキシンと後記式（２）で示される保護基を付したグルコ−ス誘導体を三ふっ化ほう素ジアルキルエ−テル錯体を触媒として反応させ、後記式（３）官能基の保護されたエトポシド類を得る方法において溶媒としてジクロロメタン、クロロホルムのハロゲン系溶媒が好適に使用されている（特開平２−２９５９９６号、特公昭６３−２８４３８号）。また特開平２−２９２２９５号によれば該反応をジクロロメタンの他、酢酸エチル、エ−テル、アセトンまたはアセトニトリル等の溶媒中で行えることが記載されているが、実際にはジクロロエタン中での合成例があるのみである。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
近年、ハロゲン系溶媒の人に対する発癌性や環境への有害性から非ハロゲン系溶媒への変換が望まれている。しかしながら本反応の場合、触媒の失活、原材料または反応生成物への溶媒の影響およびそれらの溶解性等の問題から実際に非ハロゲン系溶媒で反応を行っている例は見当たらない。本発明者等の検討によれば、非ハロゲン系溶媒中で通常使用される溶媒量で反応を行った場合、保護基を付された４’−デメチル−４−エピポドフィロトキシン式（１）の２量体が極めて大量に副生することがわかった。２量体の生成は目的物の収量の低下のみならず品質の低下を来すので極力その生成を抑える手段が望まれる。
【０００４】
【発明が解決するための手段】
本発明者らは該反応に使用される溶媒として、ハロゲン系溶媒に替わる非ハロゲン系溶媒での反応を種々検討した結果、非ハロゲン系溶媒の使用量、特に非ハロゲン化脂肪族溶媒の使用量を従来のハロゲン系溶媒の場合の半分以下に減じるならば、保護基を付された４’−デメチル−４−エピポドフィロトキシンの２量体の生成が著しく抑制されることを見い出した。また、非ハロゲン化脂肪族溶媒と非ハロゲン化芳香族系溶媒との混合溶媒が該２量体の生成を抑制するために反応溶媒として優れていることを見出し本発明の完成にいたった。
【０００５】
即ち、本発明は次の（１）〜（９）に関する。
（１）式（１）
【０００６】
【化７】
（式中Ｒ1 は水酸基の保護基を示す）で示される保護基を付された４’−デメチル−４−エピポドフィロトキシンと式（２）
【０００８】
【化８】
（式中Ｒ2 は水酸基の保護基を示す）で示される保護基を付されたグルコ−ス誘導体を、非ハロゲン系溶媒中かつ式（１）で示される化合物の１重量部に対して０．１〜７倍容量部の非ハロゲン化脂肪族溶媒及び脱水縮合触媒の存在下に反応させて式（３）
【００１０】
【化９】
（式中Ｒ1 ，Ｒ2 は前記と同一である）で示される官能基の保護されたエトポシドを得、必要に応じて脱保護することを特徴とするエトポシド類の製法。
【００１２】
（２）式（１）
【００１３】
【化１０】
【００１４】
【化１１】
（式中Ｒ2 は水酸基の保護基を示す）で示される保護基を付されたグルコース誘導体を非ハロゲン化脂肪族溶媒と非ハロゲン化芳香族系溶媒との混合溶媒中、脱水縮合触媒を用いて反応させて式（３）
【００１６】
【化１２】
（式中Ｒ1,Ｒ2 は前記と同一である）で示される官能基の保護されたエトポシドを得、必要に応じて脱保護することを特徴とするエトポシド類の製法。
（３）非ハロゲン化脂肪族溶媒がニトリル、ケトンおよびエステル化合物である（２）記載の製法。
【００１８】
（４）非ハロゲン化脂肪族溶媒がニトリル化合物の場合、そのニトリル化合物の脂肪族炭化水素残基が炭素数１ないし３のアルキル基またはアルキレン基であり、ケトン化合物の場合、ケトン基の両端の脂肪族炭化水素残基が炭素数１ないし５のアルキル基またはアルキレン基であり、エステル化合物の場合は酢酸およびプロピオン酸と炭素数１ないし４のアルコ−ルとからなるエステルである（３）記載の製法。
【００１９】
（５）非ハロゲン化芳香族系溶媒がベンゼンまたはその置換基が炭素数１ないし４のアルキル基またはニトロ基であり、置換基の数が１ないし３である（３）記載の製法。
【００２０】
（６）非ハロゲン化脂肪族溶媒の使用量が式（１）で示される化合物１重量部に対して０．１ないし４倍容量部であり、かつ混合溶媒の総量が式（１）で示される化合物１重量部に対して１ないし１０倍容量部の範囲内である（２）記載の製法。
【００２１】
（７）非ハロゲン系脂肪族溶媒がアセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルからなる群から選ばれる溶媒であり、非ハロゲン化芳香族系溶媒がベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、ニトロベンゼン、およびニトロトルエンからなる群から選ばれる溶媒であり、脱水縮合触媒が三ふっ化ほう素ジアルキル（Ｃ＝１〜４）エ−テルで、その使用量が式（１）で示される化合物に対して１ないし１５当量の範囲内である（６）記載の製法。
【００２２】
（８）非ハロゲン系脂肪族溶媒が（１）アセトニトリルと（２）ベンゼン、トルエンまたはキシレンとの混合溶媒で、アセトニトリルの使用量が式（１）で示される化合物１重量部に対して０．３ないし３容量部の範囲内で、かつ混合溶媒の総量が式（１）で示される化合物１重量部に対して２ないし６容量部の範囲内であり、触媒の三ふっ化ほう素ジアルキル（Ｃ＝１〜４）エ−テルの使用量が式（１）で示される化合物１に対して１ないし６当量の範囲内である（７）記載の製法。
（９）式（１）の保護を付した４′−デメチル−４−エピポドフィロトキシンと式（２）の保護を付したグルコース誘導体を、非ハロゲン系有機溶媒中、脱水縮合触媒を用いて反応させ、式（３）で示される官能基の保護されたエトポシド類を得、必要に応じて脱保護し、エトポシド類を製造する方法において非ハロゲン化脂肪族溶媒がニトリル化合物であり、その使用量が式（１）の化合物１重量部に対して、１〜１０倍容量部であるエトポシド類の製法。
【００２３】
【発明の実施の形態】
式（１）の保護された４’−デメチル−４−エピポドフィロトキシンの水酸基の保護基Ｒ1 としては炭素数１ないし１０のアシル基が好ましく、例えば低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル基、低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基、ベンゾイル基あるいはベンジルオキシカルボニル基または１ないし３のハロゲン原子等で置換された、（１）低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル基、（２）低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基、（３）ベンゾイル基あるいは（４）ベンジルオキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくはアセチル基または１ないし３個のハロゲン原子で置換されたアセチル基である。ここでハロゲンはふっ素、塩素または臭素等を示し、特にモノクロロアセチル基またはジクロロアセチル基が好ましい。
【００２４】
式（２）の保護されたグルコ−ス誘導体の水酸基の保護基Ｒ2 はＲ1 であげた保護基がいずれも使用でき、例えば低級アルキルカルボニル基、ベンゾイル基あるいは低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基または１ないし３のハロゲン原子等で置換された、（１）低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルカルボニル基、（２）ベンゾイル基あるいは（３）低級（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルオキシカルボニル基等が挙げられる。好ましくはアセチル基または１ないし３個のハロゲン原子で置換されたアセチル基である。ここでハロゲンはふっ素、塩素または臭素等を示し、特にモノクロロアセチル基またはジクロロアセチル基が好ましい。
【００２５】
反応溶媒としては、非ハロゲン系有機溶媒が用いられ、例えば非ハロゲン化脂肪族溶媒及び非ハロゲン化芳香族系溶媒の単独又は混合溶媒が用いられる。非ハロゲン化脂肪族溶媒としては非ハロゲン化脂肪族極性溶媒が好ましく、例えばニトリル、ケトン、エステル、エーテル化合物が使用され、炭素数１〜１０のものが好ましい。ニトリル化合物としては、好ましくは脂肪族炭化水素残基が炭素数１ないし３のアルキル基またはアルキレン基のものが使用され、例えばアセトニトリル、プロピオニトリル、ブチロニトリルまたはアクリロニトリル等が挙げられる。ケトン化合物としては、好ましくはケトン基の両端の脂肪族炭化水素残基が炭素数１ないし５のアルキル基またはアルキレン基のものが使用され、例えばアセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン（２−ペンタノン）、３−ペンタノン、メチルイソブチルケトン（２−ヘキサノン）、３−ヘキサノン、メチルビニルケトンまたはエチルビニルケトン等が挙げられる。エステル化合物としては溶媒として使用できるものであれば特に限定されないが好ましくは酢酸およびプロピオン酸と炭素数１ないし４のアルコ−ルとからなるエステルであり、例えば酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ−ブチル、酢酸ｔ−ブチル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチルおよびプロピオン酸ｎ−プロピル、プロピオン酸２−プロピルまたはプロピオン酸ブチル等が挙げられる。非ハロゲン化芳香族系溶媒としては、好ましくはベンゼンまたはその置換基が炭素数１ないし４のアルキル基またはニトロ基であり、置換基の数が１ないし３のものが使用され、例えばベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、プロピルベンゼン類、ブチルベンゼン類、キシレン、トリメチルベンゼン類、ニトロベンゼン、およびニトロトルエン類が挙げられる。
【００２６】
上記の反応溶媒中、特に好ましくは、非ハロゲン化脂肪族溶媒がアセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルからなる群から選ばれる溶媒であり、非ハロゲン化芳香族系溶媒がベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、ニトロベンゼン、およびニトロトルエンからなる群から選ばれる溶媒であり、更に好ましくは、非ハロゲン化脂肪族溶媒がアセトニトリルであり、非ハロゲン化芳香族系溶媒がトルエンである。
【００２７】
溶媒の使用量は式（１）で示される化合物１重量部に対して好ましくは０．１ないし７倍容量部、より好ましくは２ないし６倍容量部である。芳香族系溶媒と脂肪族溶媒の混合溶媒を用いる場合は、混合溶媒の総量はこの範囲よりも多くても構わないが非ハロゲン化脂肪族溶媒はこの範囲が好ましく、混合溶媒のうち非ハロゲン化脂肪族溶媒は好ましくは式（１）で示される化合物１重量部に対して０．１ないし４倍容量部、更に好ましくは０．３ないし３倍容量部含まれる。
またアセトニトリルなどのニトリル系溶媒のときは式（１）で示される化合物１重量部に対して１〜１０倍容量部程度でも使用できる。
【００２８】
脱水縮合触媒としては例えば三ふっ化ほう素ジアルキルエーテル錯体又はトリ（Ｃ１−Ｃ４）アルキルシリルトリフルオロメタンスルホネートなどがあげられ、三ふっ化ほう素ジアルキルエ−テル錯体は炭素数１ないし４のアルキル基からなるジアルキルエ−テル錯体を表し、ジエチルエ−テル錯体が好ましいものとして挙げられる。また、その使用量は例えば式（１）で示される化合物に対して通常は１〜１５倍当量の範囲であり、１〜１０倍当量が好ましく、さらに１〜６倍当量が好ましい。
【００２９】
式（１）および式（２）で示される各化合物の使用量は通常式（１）で示される化合物に対して式（２）で示される化合物が１ないし５当量、好ましくは１．２ないし３当量である。
【００３０】
この反応は一般的に１０℃以下の低温、好ましくは０〜−３０℃、より好ましくは−５〜−２０℃の冷却下で行われ、反応系は出来るだけ無水状態で行われ、必要に応じてモレキュラ−シ−ブ等の乾燥剤が用いられる。
【００３１】
必要に応じて、上記反応で得られた式（３）で示される反応生成物より保護基を脱離する。保護基の脱離は常法例えば加水分解、加アルコール分解などの加溶媒分解、パラジウム触媒を用いる還元反応等により行うことができ、保護基がアシル基特にハロゲノアシル基のとき、メタノ−ルまたはメタノ−ルを含有する混合非ハロゲン系溶媒中で通常の脱アシル化触媒である各種酢酸塩あるいはピリジン等塩基性物質の存在下加熱することにより容易に進行する。
【００３２】
式（１）で表される化合物としては例えば下記のものがあげられる。
（１）４’−クロロアセチル−４’−デメチル−エピポドフィロトキシン（式（１）のＲ1 ＝−ＣＯＣＨ2 Ｃｌ）
（２）４’−ブロモアセチル−４’−デメチル−エピポドフィロトキシン（式（１）のＲ1 ＝−ＣＯＣＨ2 Ｂｒ）
（３）４’−ジクロロアセチル−４’−デメチル−エピポドフィロトキシン（式（１）のＲ1 ＝−ＣＯＣＨＣｌ2 ）
（４）４’−ジブロモアセチル−４’−デメチル−エピポドフィロトキシン（式（１）のＲ1 ＝−ＣＯＣＨＢｒ2 ）
（５）４’−トリクロロアセチル−４’−デメチル−エピポドフィロトキシン（式（１）のＲ1 ＝−ＣＯＣＣｌ3 ）
（６）４’−トリブロモアセチル−４’−デメチル−エピポドフィロトキシン（式（１）のＲ1 ＝−ＣＯＣＢｒ3 ）
（７）４’−β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル−４’−デメチル−エピポドフィロトキシン（式（１）のＲ1 ＝−ＣＯＯＣＨ2 ＣＣｌ3 ）
（８）４’−β，β，β−トリブロモエトキシカルボニル−４’−デメチル−エピポドフィロトキシン（式（１）のＲ1 ＝−ＣＯＯＣＨ2 ＣＢｒ3 ）
【００３３】
式（２）で表される化合物としては例えば下記のものがあげられる。
（１）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−クロロアセチル−β−Ｄ−グルコピラノ−ス（式（２）のＲ2 ＝−ＣＯＣＨ2 Ｃｌ）
（２）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−ブロモアセチル−β−Ｄ−グルコピラノ−ス（式（２）のＲ2 ＝−ＣＯＣＨ2 Ｂｒ）
（３）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−ジクロロアセチル−β−Ｄ−グルコピラノ−ス（式（２）のＲ2 ＝−ＣＯＣＨＣｌ2 ）
（４）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−ジブロモアセチル−β−Ｄ−グルコピラノ−ス（式（２）のＲ2 ＝−ＣＯＣＨＢｒ2 ）
（５）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−トリクロロアセチル−β−Ｄ−グルコピラノ−ス（式（２）のＲ2 ＝−ＣＯＣＣｌ3 ）
（６）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−トリブロモアセチル−β−Ｄ−グルコピラノ−ス（式（２）のＲ2 ＝−ＣＯＣＢｒ3 ）
（７）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノ−ス（式（２）のＲ2 ＝−ＣＯＯＣＨ2 ＣＣｌ3 ）
（８）４，６−Ｏ−エチリデン−２，３−ジ−Ｏ−β，β，β−トリブロモエトキシカルボニル−β−Ｄ−グルコピラノ−ス（式（２）のＲ2 ＝−ＣＯＯＣＨ2 ＣＢｒ3 ）
【００３４】
また両者の反応によって得られた式（３）の官能基の保護されたエトポシド類としては、それぞれ原料に対応した保護基を有するものが得られる。具体的には例えば下記のものがあげられる。
（１）４’−クロロアセチル−４’−デメチル−エピポドフィロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−クロロアセチル−４，６−Ｏ−エチリデン−グルコシド（式（３）のＲ1 ，Ｒ2 ＝−ＣＯＣＨ2 Ｃｌ）
（２）４’−ジクロロアセチル−４’−デメチル−エピポドフィロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ジクロロアセチル−４，６−Ｏ−エチリデン−グルコシド（式（３）のＲ1 ，Ｒ2 ＝−ＣＯＣＨＣｌ2 ）
（３）４’−トリクロロアセチル−４’−デメチル−エピポドフィロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−トリクロロアセチル−４，６−Ｏ−エチリデン−グルコシド（式（３）のＲ1 ，Ｒ2 ＝−ＣＯＣＣｌ3 ）
（４）４’−ブロモアセチル−４’−デメチル−エピポドフィロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−ブロモアセチル−４，６−Ｏ−エチリデン−グルコシド（式（３）のＲ1 ，Ｒ2 ＝−ＣＯＣＨ2 Ｂｒ）
（５）４’−クロロアセチル−４’−デメチル−エピポドフィロトキシン−β−Ｄ−２，３−ジ−Ｏ−β，β，β−トリクロロエトキシカルボニル−４，６−Ｏ−エチリデン−グルコシド（式（３）のＲ1 ＝−ＣＯＣＨ2 Ｃｌ、Ｒ2 ＝−ＣＯＯＣＨ2 ＣＣｌ3 ）
【００３５】
【実施例】
次に本発明を実施例により更に具体的に説明する。
実施例１
式（２）の（３）の化合物（式（２）においてＲ2 ＝ＣＯＣＨＣｌ2 ）１．６７ｇとアセトニトリル０．５ｍｌおよびトルエン２．５ｍｌを撹拌混合した。混合液を−１０℃以下に冷却した。これに三ふっ化ほう素ジエチルエ−テル錯体０．５５ｇを加えた。次に式（１）の（３）の化合物（式（１）においてＲ1 ＝ＣＯＣＨＣｌ2 ）１．００ｇを加え反応温度を−１０℃以下に保ちながら３０分間反応を続けた。ピリジン０．４６ｇを加え反応を停止した。反応液に酢酸エチル２０ｍｌおよび水２０ｍｌを加え撹拌した後分液した。さらに水洗を２回繰り返し、式（３）の化合物（２）（式（３）においてＲ1 、Ｒ2 ＝ＣＯＣＨＣｌ2 ）を含む有機層を得た。有機層を高速液体クロマトグラフィ−で分析した結果、目的物である式（３）の化合物（２）に対する副成した２量体の割合は１．３１％であった。
【００３６】
実施例２
実施例１においてアセトニトリル０．５ｍｌに替えてアセトン０．５ｍｌを使用する他は全く同様の操作を行い分析した結果、目的物である式（３）の化合物（２）に対する副生した２量体の割合は６．９６％であった。
【００３７】
実施例３
実施例１においてアセトニトリル０．５ｍｌに替えて酢酸エチル０．５ｍｌを使用する他は全く同様の操作を行い分析した結果、目的物である式（３）の化合物（２）に対する副生した２量体の割合は４．１３％であった。
【００３８】
実施例４
実施例１においてアセトニトリル０．５ｍｌおよびトルエン２．５ｍｌの混合溶媒に替えて酢酸エチル単独で３ｍｌを使用する他は全く同様の操作を行い分析した結果、目的物である式（３）の化合物（２）に対する副生した２量体の割合は１１．４２％であった。
【００３９】
比較例１
実施例１においてアセトニトリル０．５ｍｌおよびトルエン２．５ｍｌの混合溶媒に替えてアセトン単独で１０ｍｌ（式（１）の化合物に対し、１０容量部）を使用する他は全く同様の操作を行い分析した結果、目的物である式（３）の化合物（２）に対する副生した２量体の割合は１１０．０％であった。
【００４０】
比較例２
実施例１においてアセトニトリル０．５ｍｌおよびトルエン２．５ｍｌの混合溶媒に替えて酢酸エチル単独で１０ｍｌ（式（１）の化合物に対し、１０容量部）を使用する他は全く同様の操作を行い分析した結果、目的物である式（３）の化合物（２）に対する副生した２量体の割合は４３．９９％であった。
【００４１】
【発明の効果】
本発明によって、有害なハロゲン系溶媒を使用せずかつ副生物を抑え高収率でエトポシド類を得ることができる。
Claims (7)
- 式（１）
- 非ハロゲン化脂肪族溶媒がニトリル、ケトンまたはエステル化合物である請求項１記載の製法。
- 非ハロゲン化脂肪族溶媒がニトリル化合物の場合、そのニトリル化合物の脂肪族炭化水素残基が炭素数１ないし３のアルキル基またはアルキレン基であり、ケトン化合物の場合、ケトン基の両端の脂肪族炭化水素残基が炭素数１ないし５のアルキル基またはアルキレン基であり、エステル化合物の場合は酢酸またはプロピオン酸と炭素数１ないし４のアルコ−ルとからなるエステルである請求項２記載の製法。
- 非ハロゲン化芳香族系溶媒がベンゼンまたはその置換基が炭素数１ないし４のアルキル基またはニトロ基であり、置換基の数が１ないし３である請求項２記載の製法。
- 非ハロゲン化脂肪族溶媒の使用量が式（１）で示される化合物１重量部に対して０．１ないし４容量部であり、かつ混合溶媒の総量が式（１）で示される化合物１重量部に対して１ないし１０容量部の範囲内である請求項１記載の製法。
- 非ハロゲン化脂肪族溶媒がアセトニトリル、プロピオニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、酢酸エチルおよび酢酸イソプロピルからなる群から選ばれる溶媒であり、非ハロゲン化芳香族系溶媒がベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、ニトロベンゼン、およびニトロトルエンからなる群から選ばれる溶媒であり、脱水縮合触媒が三ふっ化ほう素ジアルキル（Ｃ＝１〜４）エ−テルで、その使用量が式（１）で示される化合物に対して１ないし１５当量の範囲内である請求項５記載の製法。
- 非ハロゲン化脂肪族溶媒が（１）アセトニトリルと（２）トルエンとの混合溶媒で、アセトニトリルの使用量が式（１）で示される化合物１重量部に対して０．３ないし３容量部の範囲内で、かつ混合溶媒の総量が式（１）で示される化合物１重量部に対して２ないし６容量部の範囲内であり、触媒の三ふっ化ほう素ジアルキル（Ｃ１〜Ｃ４）エ−テルの使用量が式（１）で示される化合物に対して１ないし６当量の範囲内である請求項６記載の製法。
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|---|---|
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-
1996
- 1996-12-03 JP JP33629696A patent/JP3904269B2/ja not_active Expired - Lifetime
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| JPH09216893A (ja) | 1997-08-19 |
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