JP5334484B2 - ラムノシドエステル誘導体およびその製造方法 - Google Patents
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Description
で示されるラムノシドジエステル化合物。
で示されるラムノシドトリエステル化合物である。
本発明のラムノシドエステル誘導体は、下記一般式(I)〜(II)で示される。
上記一般式(I)で示されるラムノシドジエステル化合物を例示すると、具体的には、1−メチル−O2−p−トルエンスルホニル−O3−ベンゾイル−α−L−ラムノピラノシド、1−エチル−O2−p−トルエンスルホニル−O3−ベンゾイル−α−L−ラムノピラノシド、1−n−プロピル−O2−p−トルエンスルホニル−O3−ベンゾイル−α−L−ラムノピラノシド、1−n−オクチル−O2−p−トルエンスルホニル−O3−ベンゾイル−α−L−ラムノピラノシド、1−メチル−O2−ベンゼンスルニル−O3−ベンゾイル−α−L−ラムノピラノシド、1−エチル−O2−ベンゼンスルホニル−O3−ベンゾイル−α−L−ラムノピラノシド、1−n−プロピル−O2−ベンゼンスルホニル−O3−ベンゾイル−α−L−ラムノピラノシド、1−n−オクチル−O2−ベンゼンスルホニル−O3−ベンゾイル−α−L−ラムノピラノシド、1−メチル−O2−p−クロロベンゼンスルホニル−O3−ベンゾイル−α−L−ラムノピラノシド、1−エチル−O2−p−クロロベンゼンスルホニル−O3−ベンゾイル−α−L−ラムノピラノシド、1−n−プロピル−O2−p−クロロベンゼンスルホニル−O3−ベンゾイル−α−L−ラムノピラノシド、1−n−オクチル−O2−p−クロロベンゼンスルホニル−O3−ベンゾイル−α−L−ラムノピラノシド、1−メチル−O2−p−トルエンスルホニル−O3−p−トルオイル−α−L−ラムノピラノシド、1−エチル−O2−p−トルエンスルホニル−O3−p−トルオイル−α−L−ラムノピラノシド、1−n−プロピル−O2−p−トルエンスルホニル−O3−p−トルオイル−α−L−ラムノピラノシド、1−n−オクチル−O2−p−トルエンスルホニル−O3−p−トルオイル−α−L−ラムノピラノシド、1−メチル−O2−ベンゼンスルホニル−O3−p−トルオイル−α−L−ラムノピラノシド、1−エチル−O2−ベンゼンスルホニル−O3−p−トルオイル−α−L−ラムノピラノシド、1−n−プロピル−O2−ベンゼンスルホニル−O3−p−トルオイル−α−L−ラムノピラノシド、1−n−オクチル−O2−ベンゼンスルホニル−O3−p−トルオイル−α−L−ラムノピラノシド、1−メチル−O2−p−クロロベンゼンスルホニル−O3−p−トルオイル−α−L−ラムノピラノシド、1−エチル−O2−p−クロロベンゼンスルホニル−O3−p−トルオイル−α−L−ラムノピラノシド、1−n−プロピル−O2−p−クロロベンゼンスルホニル−O3−p−トルオイル−α−L−ラムノピラノシド、1−n−オクチル−O2−p−クロロベンゼンスルホニル−O3−p−トルオイル−α−L−ラムノピラノシド、1−メチル−O2−p−トルエンスルホニル−O3−p−クロロベンゾイル−α−L−ラムノピラノシド、1−エチル−O2−p−トルエンスルホニル−O3−p−クロロベンゾイル−α−L−ラムノピラノシド、1−n−プロピル−O2−p−トルエンスルホニル−O3−p−クロロベンゾイル−α−L−ラムノピラノシド、1−n−オクチル−O2−p−トルエンスルホニル−O3−p−クロロベンゾイル−α−L−ラムノピラノシド、1−メチル−O2−ベンゼンスルホニル−O3−p−クロロベンゾイル−α−L−ラムノピラノシド、1−エチル−O2−ベンゼンスルホニル−O3−p−クロロベンゾイル−α−L−ラムノピラノシド、1−n−プロピル−O2−ベンゼンスルホニル−O3−p−クロロベンゾイル−α−L−ラムノピラノシド、1−n−オクチル−O2−ベンゼンスルホニル−O3−p−クロロベンゾイル−α−L−ラムノピラノシド、1−メチル−O2−p−クロロベンゼンスルホニル−O3−p−クロロベンゾイル−α−L−ラムノピラノシド、1−エチル−O2−p−クロロベンゼンスルホニル−O3−p−クロロベンゾイル−α−L−ラムノピラノシド、1−n−プロピル−O2−p−クロロベンゼンスルホニル−O3−p−クロロベンゾイル−α−L−ラムノピラノシド、1−n−オクチル−O2−p−クロロベンゼンスルホニル−O3−p−クロロベンゾイル−α−L−ラムノピラノシド、等を挙げることができる。
上記一般式(II)で示されるラムノシドトリエステル化合物の具体的な例示は行わないが、上記一般式(I)で示されるラムノシドジエステル化合物と保護基導入剤が決まれば、一義的にその化合物は決定される。
上記一般式(I)〜(III)で示されるラムノシドエステル誘導体の構造は、下記(i)〜(iii)のいずれか二つ以上の方法により確認することができる。
(ラムノシドジエステル化合物の製造方法)
次に、上記一般式(I)で示されるラムノシドジエステル化合物の製造方法について説明する。上記一般式(I)で示されるラムノシドジエステル化合物は、下記一般式(III)
で示されるラムノシドエステル化合物と、ジアルキル錫化合物、及び塩基存在下、上記一般式(III)中のR1で示される保護基とは異なる保護基を導入できる保護基導入剤のスルホン酸ハライドとを反応させることによって製造することができる。なお、上記一般式(III)におけるR1及びXは、上記一般式(I)におけるR1及びXと同義であり、所望とする上記一般式(I)で示されるラムノシドジエステル化合物に応じて、適宜決定してやればよい。
本発明において、上記一般式(III)で示されるラムノシドエステル化合物は、使用するキシロシド化合物の構造、保護基導入剤の種類、使用する触媒等により、多少収率等の変化はあるが、基本的には、以下の方法により製造することができる。具体的には、下記一般式(IV)
で示されるラムノシド化合物を、テトラハイドロフランのような有機溶媒中、ジメチルジクロロ錫、ジイソプロピルエチルアミンのような塩基の存在下、ベンゾイルクロライド、等の保護基導入剤(酸ハライド化合物)と反応させることによって製造することができる。なお、上記一般式(IV)におけるXは、上記一般式(I)におけると同義であり、所望とする上記一般式(I)で示されるラムノシドジエステル化合物に応じて、適宜選定すればよい。また、上記一般式(IV)で示されるラムノシド化合物は、試薬として入手することができる。
本発明において、上記ジアルキル錫化合物としては、二つのアルキル基が直接錫と結合している化合物であれば、特に限定されないが、選択性の観点から、該二つのアルキル基は炭素数1〜6のアルキル基であるのが好適である。ジアルキル錫化合物の中でも、ジメチルジクロロ錫、ジメチルジブロモ錫、ジブチルジブロモ錫、ジブチル酸化錫は、高い反応収率を示すため特に好適に使用される。
本発明において、上記塩基としては、有機塩基及び無機塩基を何ら制限なく用いることができる。これらを具体的に例示すると、無機塩基としては炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸リチウム、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素リチウム等の炭酸塩、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化マグネシウム等の水酸化物を挙げることができる。有機塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルメチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、メチルモルホリン、エチルモルホリン、メチルピロリジン、エチルピロリジン等の脂肪族三級アミン、ピリジン、4−N,N−ジメチルアミノピリジン、2−N,N−ジメチルアミノピリジン、N,N−ジメチルアニリン、N,N−ジメチルベンジルアミン、N−メチルイミダゾール等を挙げることができる。
本発明において、スルホン酸ハライド、カルボン酸ハライド、オキシカルボニルハライド、又はジアルキルジカーボネート(以下、これらをまとめて単に「保護基導入剤」とする場合もある)は、上記一般式(III)の保護基R1の種類に応じて、何れかを使用すればよい。
本発明の製造方法では、ジアルキル錫化合物、及び塩基の存在下に、上記一般式(III)で示されるラムノシドエステル化合物と保護基導入剤とを反応させるが、この時の反応方法は特に限定されず、例えば有機溶媒中でこれら化合物を混合・攪拌することにより好適に行うことができる。
上記一般式(II)で示されるラムノシドトリエステル化合物の製造についても、上記一般式(I)で示されるラムノシドジエステルの製造方法と全く同様の反応操作を行うことで製造可能である。
30mlの茄子型フラスコに1−メチル−O3−ベンゾイル−α−L−ラムノピラノシド66mg(0.23mmol)、ジイソプロピルエチルアミン81μl(0.46mmol)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン14mg(0.11mmol)、ジメチルジクロロ錫2.6mg(0.0115mmol)、テトラハイドロフラン(以下、THFと称す。)1mlを加え、攪拌した。この混合溶液にp−トルエンスルホン酸クロライド54mg(0.28mmol)を加え、室温下48時間攪拌した。反応終了後、3%塩酸水20mlを加え、酢酸エチル20mlで三回抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製(展開溶媒 n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)したところ、白色個体を40mg取得した。
ジイソプロピルエチルアミンに代えてジイソプロピルメチルアミンを用いた以外は実施例1と同様の操作を行った。その結果、1−メチル−O2−p−トルエンスルホニル−O3−p−ベンゾイル−α−L−ラムノピラノシドを38mg(収率38%)取得した。
ジメチルジクロロ錫に代えて、ジブチル酸化錫を用いた以外は実施例1と同様の操作を行った。その結果、1−メチル−O2−p−トルエンスルホニル−O3−p−ベンゾイル−α−L−ラムノピラノシドを35mg(収率35%)取得した。
ジメチルジクロロ錫を用いずに、実施例1と同様の反応を行った。その結果、1−メチル−O2−p−トルエンスルホニル−O3−p−ベンゾイル−α−L−ラムノピラノシドを取得できなかった。
30mlの茄子型フラスコに1−メチル−O2−p−トルエンスルホニル−O3−p−ベンゾイル−α−L−ラムノピラノシド39mg(0.09mmol)、ジイソプロピルエチルアミン31μl(0.18mmol)、4−N,N−ジメチルアミノピリジン12mg(0.10mmol)、ジメチルジクロロ錫1mg(0.0045mmol)、THF1mlを加え、攪拌した。この混合溶液にジ−tert−ブチルジカーボネート22mg(0.10mmol)を加え、室温下48時間攪拌した。反応終了後、3%塩酸水20mlを加え、酢酸エチル20mlで三回抽出した。有機相を無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、ろ過後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製(展開溶媒 n−ヘキサン:酢酸エチル=5:1)したところ、白色個体を23mg取得した。
得られた白色固体の赤外吸収スペクトルを測定した結果、1752cm−1および1728cm−1にカルボニル基に基づく吸収を得た。さらに核磁気共鳴スペクトル(σ:ppm:テトラメチルシラン基準:重クロロホルム溶媒)を測定した結果は次の通りである。
ジイソプロピルエチルアミンに代えてトリエチルアミンを用いた以外は実施例4と同様の操作を行った。その結果、1−メチル−O2−p−トルエンスルホニル−O3−p−ベンゾイル−O4−tert−ブトキシカルボニル−α−L−ラムノピラノシドを19mg(収率40%)取得した。
ジメチルジクロロ錫に代えて、ジブチル酸化錫を用いた以外は実施例4と同様の操作を行った。その結果、1−メチル−O2−p−トルエンスルホニル−O3−p−ベンゾイル−O4−tert−ブトキシカルボニル−α−L−ラムノピラノシドを20mg(収率42%)取得した。
ジメチルジクロロ錫を用いずに、実施例4と同様の反応を行った。その結果、1−メチル−O2−p−トルエンスルホニル−O3−p−ベンゾイル−O4−tert−ブトキシカルボニル−α−L−ラムノピラノシドを取得できなかった。
Claims (4)
- ジアルキル錫化合物、塩基の存在下、請求項1に記載された一般式(I)で示されるラムノシドジエステル化合物と、保護基導入剤であるオキシカルボニルハライド、又はジアルキルジカーボネートとを反応させることを特徴とする請求項2記載のラムノシドトリエステル化合物の製造方法。
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