JPH02191279A - 4‐ブロモ‐4′‐デメチルエピポドフイロトキシンおよびその新規な誘導体の製法 - Google Patents
4‐ブロモ‐4′‐デメチルエピポドフイロトキシンおよびその新規な誘導体の製法Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
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- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は4−ブロモ−47−デメチルエピポドフイロト
キシンを製造するための改質方法に関する。本発明の方
法は所望とする4−ブロモ−4′−デメチルエピポドフ
イロトキシンの収率と純度を向上させるために提供され
たものである。
キシンを製造するための改質方法に関する。本発明の方
法は所望とする4−ブロモ−4′−デメチルエピポドフ
イロトキシンの収率と純度を向上させるために提供され
たものである。
更に、本発明は4−ブロモ−4′−デメチルエピポドフ
イロトキシンから誘導される新規化合物に関する。この
新規化合物は抗腫瘍剤として特に有用である。
イロトキシンから誘導される新規化合物に関する。この
新規化合物は抗腫瘍剤として特に有用である。
ポドフイロトキシンの抗新生生物活性についてはよく報
告されている。しかしながらこれは非常に毒性があり、
人の治療には稀にしか用いられていない。従って、種々
のボrフィロトキシン誘導体を開発して毒性が減少した
抗新生生物性化合物を得ようとする試みが数年にわたり
続けられている。例えばエトポジrおよびテニポシrは
毒性が減少しており、しかも抗新生生物活性をある種の
腫瘍、例えば肺の小細胞癌、急性白血病、悪性リン−ぞ
腫、および畢丸癌に対して示す。
告されている。しかしながらこれは非常に毒性があり、
人の治療には稀にしか用いられていない。従って、種々
のボrフィロトキシン誘導体を開発して毒性が減少した
抗新生生物性化合物を得ようとする試みが数年にわたり
続けられている。例えばエトポジrおよびテニポシrは
毒性が減少しており、しかも抗新生生物活性をある種の
腫瘍、例えば肺の小細胞癌、急性白血病、悪性リン−ぞ
腫、および畢丸癌に対して示す。
種々のポドフィロトキシン誘導体の製造において、米国
特許第3,524,844号(Keller−Jusl
enら)の例示のようにポドフィロトキシンと臭化水素
を反応させることKより、4−ブロモー4′−デメチル
エビポドフイロトキシンを製造する方法が示唆されてい
る。その中で、この反応は一20℃〜+40℃で、そし
て好ましくは0℃で溶液、例えば臭化水素ガスで飽和し
たエチレンクロリPの溶液を使用して実施することが示
唆されている。
特許第3,524,844号(Keller−Jusl
enら)の例示のようにポドフィロトキシンと臭化水素
を反応させることKより、4−ブロモー4′−デメチル
エビポドフイロトキシンを製造する方法が示唆されてい
る。その中で、この反応は一20℃〜+40℃で、そし
て好ましくは0℃で溶液、例えば臭化水素ガスで飽和し
たエチレンクロリPの溶液を使用して実施することが示
唆されている。
更に抗腫瘍剤として他の多くのポドフィロトキシン誘導
体が示唆されている。例えばオーストラリア出願第31
224/84号、特開昭63−10780号、特開昭6
3−25884号; Thurston。
体が示唆されている。例えばオーストラリア出願第31
224/84号、特開昭63−10780号、特開昭6
3−25884号; Thurston。
5ynthesis and Biological
Evaluation of AntitumorAn
alogue8of Podophillotoxin
andα−Peltatin、ノースカ四ライナ大学
、198(5年;サイトウら5tudies of L
ignan Lactone Antitumor A
gents、I 。
Evaluation of AntitumorAn
alogue8of Podophillotoxin
andα−Peltatin、ノースカ四ライナ大学
、198(5年;サイトウら5tudies of L
ignan Lactone Antitumor A
gents、I 。
5ynthesis of Aminoglycosi
dic Lignan VariantsRelate
d to Podophyllotoxin ’、Ch
em Pharm Bull。
dic Lignan VariantsRelate
d to Podophyllotoxin ’、Ch
em Pharm Bull。
34(9)1733〜3740(1986);およびサ
イトウらの” 5tudies in Lignan
Lactone AntitumorAgents、
Il、 5ynthesis of N−Alkyla
mino and 2.6−Dideol −2−Am
inoglycosidic Lignan Vari
antsRelatea to Podophyllo
toxin ’、Chern Pharm Bull。
イトウらの” 5tudies in Lignan
Lactone AntitumorAgents、
Il、 5ynthesis of N−Alkyla
mino and 2.6−Dideol −2−Am
inoglycosidic Lignan Vari
antsRelatea to Podophyllo
toxin ’、Chern Pharm Bull。
34(9): 3741〜3746(1986)が挙げ
られる。
られる。
更K Derwent AbstractA89−15
3953/21 に開示されている日本特許出願筒1
093−589A号およびLeeら@J of Nat
ural Products 、 52 (3):60
6〜6113 (May−June 1989)は抗腫
瘍剤として4′−デメチルエピポドフイロトキシン誘導
体を定義している。
3953/21 に開示されている日本特許出願筒1
093−589A号およびLeeら@J of Nat
ural Products 、 52 (3):60
6〜6113 (May−June 1989)は抗腫
瘍剤として4′−デメチルエピポドフイロトキシン誘導
体を定義している。
更にある種のポドフィロトキシン誘導体を製造するため
の種々な方法が米国特許第4,564,675号および
欧州特許公開第0162701号および226202号
忙示唆されている。
の種々な方法が米国特許第4,564,675号および
欧州特許公開第0162701号および226202号
忙示唆されている。
本発明によれば、従来の製造方法に比較して増加した収
率でしかも向上した純度で4−ブロモ−4′−デメチル
エピポドフイロトキシンを製造することが出来る。特に
本発明により、ポドフィロトキシンを臭化水素と反応さ
せることKより、高収率で高純度の4−ブロモ−4′−
デメチルエビボ)″フィロトキシンが得られる。米国特
許第3,524,844号に記載されているような飽和
溶液とは対照的に不活性溶媒中臭化水素の無水溶液とし
て約2〜約3モルの濃度で臭化水素を使用することが本
発明の成功のために重要である。本発明の反応は約−3
0℃〜約−1ロー10度で実施しなければならない。
率でしかも向上した純度で4−ブロモ−4′−デメチル
エピポドフイロトキシンを製造することが出来る。特に
本発明により、ポドフィロトキシンを臭化水素と反応さ
せることKより、高収率で高純度の4−ブロモ−4′−
デメチルエビボ)″フィロトキシンが得られる。米国特
許第3,524,844号に記載されているような飽和
溶液とは対照的に不活性溶媒中臭化水素の無水溶液とし
て約2〜約3モルの濃度で臭化水素を使用することが本
発明の成功のために重要である。本発明の反応は約−3
0℃〜約−1ロー10度で実施しなければならない。
本発明により得られる4−ゾロモー4′−デメチルエピ
ポドフイロトキシンは米国特許第&524,844号に
開示されているような既知の抗腫瘍性ポドフィロトキシ
ン誘導体、並びに新規な抗腫瘍化合物を製造するために
使用することが出来る。本発明の他の態様としての新規
な抗腫瘍性化合物はつぎの式 〔式中RはA−(CH2)n(A(CH2)n)m(C
HAH)p−Qであるか、 亀 であり、各々のAは独立して0、s、sotたはso2
であり:nは1から6の整数であるがただしmとpが一
緒にゼロである場合はnは2〜6であり:mは0.1、
または2であり;pは0.1、または2であり;QはH
1炭素原子数1〜乙のアルキル(これはNRI R2基
で置換されていてもよく、R1およびR2の各々は独立
してH,OHで置換されていてもよい炭素原子数1〜6
を含有するアルキル、炭素原子数1〜6を含有するアル
カノイルから選択されたものであるかまたは、R1およ
びR2はその結合しているNと相互に連結し一緒になり
5〜6の炭素原子のN複素環を形成する)であり:R3
は水素であり、R4はアルキル、アルケニル、シクロア
ルキル、2−フリル、2−チエニル、アリール、アルア
ルキル、およびアルアルケニル(ここで芳香環は場合に
より好ましくは1またはそれ以上のヒドロキシル、アル
キル、アルコキシ、ニトロまたはハロゲン基で置換され
てもよい)であり:R3とR4はその結合している炭素
原子と一緒になり炭素原子数5または6の飽和環式脂肪
族基の環を形成してもよい:XおよびYの各々は独立し
てOH4たはNR6R7(ここでR6、R7の各々は独
立してH1炭素原子1〜6を含有するアルキルでありま
たはR6およびR7のうちの1つはアシルであり;そし
て2は である〕で表わされる。
ポドフイロトキシンは米国特許第&524,844号に
開示されているような既知の抗腫瘍性ポドフィロトキシ
ン誘導体、並びに新規な抗腫瘍化合物を製造するために
使用することが出来る。本発明の他の態様としての新規
な抗腫瘍性化合物はつぎの式 〔式中RはA−(CH2)n(A(CH2)n)m(C
HAH)p−Qであるか、 亀 であり、各々のAは独立して0、s、sotたはso2
であり:nは1から6の整数であるがただしmとpが一
緒にゼロである場合はnは2〜6であり:mは0.1、
または2であり;pは0.1、または2であり;QはH
1炭素原子数1〜乙のアルキル(これはNRI R2基
で置換されていてもよく、R1およびR2の各々は独立
してH,OHで置換されていてもよい炭素原子数1〜6
を含有するアルキル、炭素原子数1〜6を含有するアル
カノイルから選択されたものであるかまたは、R1およ
びR2はその結合しているNと相互に連結し一緒になり
5〜6の炭素原子のN複素環を形成する)であり:R3
は水素であり、R4はアルキル、アルケニル、シクロア
ルキル、2−フリル、2−チエニル、アリール、アルア
ルキル、およびアルアルケニル(ここで芳香環は場合に
より好ましくは1またはそれ以上のヒドロキシル、アル
キル、アルコキシ、ニトロまたはハロゲン基で置換され
てもよい)であり:R3とR4はその結合している炭素
原子と一緒になり炭素原子数5または6の飽和環式脂肪
族基の環を形成してもよい:XおよびYの各々は独立し
てOH4たはNR6R7(ここでR6、R7の各々は独
立してH1炭素原子1〜6を含有するアルキルでありま
たはR6およびR7のうちの1つはアシルであり;そし
て2は である〕で表わされる。
さらにまた、このたび本発明の新規化合物を得るため、
上記記載の金属塩がト17− n−ブチル錫塩の場合4
−ブロモ−4′−デメチルエビボrフイ四トキシンの反
応を使用すると予想外に有利であることも見出された。
上記記載の金属塩がト17− n−ブチル錫塩の場合4
−ブロモ−4′−デメチルエビボrフイ四トキシンの反
応を使用すると予想外に有利であることも見出された。
かくて1本発明は4−ブロモ−4′−デメチル−エビボ
rフィロトキシンを式RA15nBus (ここでRお
よびA1は下記定義の通りであり、Bu、5は) +7
− fi−ブチルである)の化合物と反応させることか
らなる式 〔式中RはA1(CH2)nCA(CH2)n)、n(
CHAH)p−Qであるか、 であり、ここでAは独立して0.8、SO″!たは80
2であり二A1は独立してOまたはSであり:nは1か
ら6の整数であるがただしmとpが一緒にゼロである場
合はnは2〜6であり:mは0.1、または2であり;
pは0.1、または2であり:QはH1炭素原子数1〜
6のアルキル(これはNRI R2基で置換されていて
もよく、ここでR1およびR2の各々は独立してH,O
Hで置換されていてもよい炭素原子数1〜6を含有する
アルキル、炭素原子数1〜6を含有するアルカノイルか
ら選択されたものであるかまたは、R1およびR2はそ
の結合しているNと相互に連結し、かつ−緒になり5〜
乙の炭素原子のN複素環を形成する)であり:R3は水
素であり、R4はアルキル、アルケニル、シクロアルキ
ル、2−フリル、2−チエニル、アリール、アルアルキ
ル、およびアルアルケニル(ここで芳香環は場合により
好適には1またはそれ以上のヒドロキシル、アルキル、
アルコキシ、二) 四t タはハロゲン基で置換されて
もよい)であり1R3とR4はその結合している炭素原
子と一緒になり炭素原子数5または6の飽和環式脂肪族
基の環を形成してもよい:XおよびYの各々は独立して
OHまたはNR6R7(ここでR6、R7は独立してH
1炭素原子1〜6を含有するアルキルでありまたはR6
およびR7のうちの1つはアシルであり;そしてZは である〕で表わされる化合物を製造する方法でもある。
rフィロトキシンを式RA15nBus (ここでRお
よびA1は下記定義の通りであり、Bu、5は) +7
− fi−ブチルである)の化合物と反応させることか
らなる式 〔式中RはA1(CH2)nCA(CH2)n)、n(
CHAH)p−Qであるか、 であり、ここでAは独立して0.8、SO″!たは80
2であり二A1は独立してOまたはSであり:nは1か
ら6の整数であるがただしmとpが一緒にゼロである場
合はnは2〜6であり:mは0.1、または2であり;
pは0.1、または2であり:QはH1炭素原子数1〜
6のアルキル(これはNRI R2基で置換されていて
もよく、ここでR1およびR2の各々は独立してH,O
Hで置換されていてもよい炭素原子数1〜6を含有する
アルキル、炭素原子数1〜6を含有するアルカノイルか
ら選択されたものであるかまたは、R1およびR2はそ
の結合しているNと相互に連結し、かつ−緒になり5〜
乙の炭素原子のN複素環を形成する)であり:R3は水
素であり、R4はアルキル、アルケニル、シクロアルキ
ル、2−フリル、2−チエニル、アリール、アルアルキ
ル、およびアルアルケニル(ここで芳香環は場合により
好適には1またはそれ以上のヒドロキシル、アルキル、
アルコキシ、二) 四t タはハロゲン基で置換されて
もよい)であり1R3とR4はその結合している炭素原
子と一緒になり炭素原子数5または6の飽和環式脂肪族
基の環を形成してもよい:XおよびYの各々は独立して
OHまたはNR6R7(ここでR6、R7は独立してH
1炭素原子1〜6を含有するアルキルでありまたはR6
およびR7のうちの1つはアシルであり;そしてZは である〕で表わされる化合物を製造する方法でもある。
換言すれば、) リ−n−ブチル錫塩な使用する新規方
法を本発明の新規化合物、並びに既知であるが本発明の
新規化合物に類似の化合物を製造するために使用するこ
とが出来る。特に本発明の方法により製造可能な既知化
合物は弐Iに類似の化合物であるがRに対比し得る置換
基が以下のように定義されるという点で異なっている。
法を本発明の新規化合物、並びに既知であるが本発明の
新規化合物に類似の化合物を製造するために使用するこ
とが出来る。特に本発明の方法により製造可能な既知化
合物は弐Iに類似の化合物であるがRに対比し得る置換
基が以下のように定義されるという点で異なっている。
ぼ1
本発明により、ポドフィロトキシンと臭化水素の無水溶
液を不活性溶媒中で反応させることにより4−ブロモ−
4′−デメチルエピポドフイロトキシンを高収率でしか
も高純度で得られることが明らかKされた。溶媒中の臭
化水素の濃度は約2〜約3モル、代表的には約2.3モ
ルであるのが本発明の成功のための要点である。
液を不活性溶媒中で反応させることにより4−ブロモ−
4′−デメチルエピポドフイロトキシンを高収率でしか
も高純度で得られることが明らかKされた。溶媒中の臭
化水素の濃度は約2〜約3モル、代表的には約2.3モ
ルであるのが本発明の成功のための要点である。
使用される不活性溶媒としてはハロゲン化炭化水素およ
びエーテルが挙げられる。適切なハロゲン化炭化水素と
してはエチレンクロリP、1.2− Jクロロエタン、
クロロホルム、およびメチレンクロリPが挙げられ、そ
のうち1.2−ジクロロエタンが好ましい。好ましいエ
ーテルとしてはジエチルエーテルのようなジアルキルエ
ーテルが挙げられる。最も好ましい本発明の見地におい
てはハロゲン化炭化水素とエーテルの混合物が採用され
る。通常この混合物には約5〜約50容量A−セントの
エーテルと約95〜約50容量JR−セントのハロゲン
化炭化水素が含まれる。
びエーテルが挙げられる。適切なハロゲン化炭化水素と
してはエチレンクロリP、1.2− Jクロロエタン、
クロロホルム、およびメチレンクロリPが挙げられ、そ
のうち1.2−ジクロロエタンが好ましい。好ましいエ
ーテルとしてはジエチルエーテルのようなジアルキルエ
ーテルが挙げられる。最も好ましい本発明の見地におい
てはハロゲン化炭化水素とエーテルの混合物が採用され
る。通常この混合物には約5〜約50容量A−セントの
エーテルと約95〜約50容量JR−セントのハロゲン
化炭化水素が含まれる。
ポドフイロトキシンは普通は約α1〜約0.5モルの濃
度で、そして好ましくは約0.2〜約13モルの濃度で
存在する。
度で、そして好ましくは約0.2〜約13モルの濃度で
存在する。
この反応は約−50℃〜約−1ロー10度で、そして好
ましくは約−20℃の温度で実施する。
ましくは約−20℃の温度で実施する。
この反応は普通約4〜約10日かかり、典型的には完了
するまで約8日を要する。
するまで約8日を要する。
典型的な収率は約50%〜約60%である。
4−ブロモ−41−デメチルエビポドフイロトキシンか
ら製造することの可能な本発明の新規〔式中RはA−(
CH2)n(A(CH2)n)m(CHAH)、−Qで
あるか、 月1 であり、各々のAは独立してO,S%SOまたはso2
であり;nは1から6の整数であるがただしmとpが一
緒にゼロである場合はnは2〜6であり:mは0.1、
または2であり:pは0.1、または2であり:QはH
5炭素原子数1〜6のアルキル(これはNRI R2基
で置換されていてもよく、R1およびR2の各々は独立
してHlOHで置換されていてもよい炭素原子数1〜6
を含有するアルキル、炭素原子数1〜6を含有するアル
カノイルから選択されたものであるかまたは、R1およ
びR2はその結合しているNと相互に連結し、−緒にな
り5〜6の炭素原子のN複素環を形成する)であり;亀
は水素であり、 R4はアルキル、アルケニル、シクロ
アルキル、2−フリル、2−チエニル、アリール、アル
アルキル、およびアルアルケニル(ここで芳香環は場合
により好ましくは1またはそれ以上のとPロキシル、ア
ルキル、アルコキシ、ニトロまたはハロゲン基で置換さ
れてもよい)であり;亀とR4はその結合している炭素
原子と一緒になり炭素原子数5または6の飽和環式脂肪
族基の環を形成してもよい;XおよびYの各々は独立し
てOHまたはNR4R7(ここでR6、R7の各々は独
立してH1炭素原子1〜6を含有するアルキルであり、
またはR6およびR7のうちの1つはアシルであり;セ
して2は である〕で表わされる。
ら製造することの可能な本発明の新規〔式中RはA−(
CH2)n(A(CH2)n)m(CHAH)、−Qで
あるか、 月1 であり、各々のAは独立してO,S%SOまたはso2
であり;nは1から6の整数であるがただしmとpが一
緒にゼロである場合はnは2〜6であり:mは0.1、
または2であり:pは0.1、または2であり:QはH
5炭素原子数1〜6のアルキル(これはNRI R2基
で置換されていてもよく、R1およびR2の各々は独立
してHlOHで置換されていてもよい炭素原子数1〜6
を含有するアルキル、炭素原子数1〜6を含有するアル
カノイルから選択されたものであるかまたは、R1およ
びR2はその結合しているNと相互に連結し、−緒にな
り5〜6の炭素原子のN複素環を形成する)であり;亀
は水素であり、 R4はアルキル、アルケニル、シクロ
アルキル、2−フリル、2−チエニル、アリール、アル
アルキル、およびアルアルケニル(ここで芳香環は場合
により好ましくは1またはそれ以上のとPロキシル、ア
ルキル、アルコキシ、ニトロまたはハロゲン基で置換さ
れてもよい)であり;亀とR4はその結合している炭素
原子と一緒になり炭素原子数5または6の飽和環式脂肪
族基の環を形成してもよい;XおよびYの各々は独立し
てOHまたはNR4R7(ここでR6、R7の各々は独
立してH1炭素原子1〜6を含有するアルキルであり、
またはR6およびR7のうちの1つはアシルであり;セ
して2は である〕で表わされる。
上記式中5〜6ケの炭素原子のN−複素環の例としては
モルホリニル、チオモルホリニル、N−フルキルピペラ
ジニル、ピペリ・ジニルおよびピロリ−7=ルが挙げら
れる。この環にはOおよび/またはS原子も含んでよい
。
モルホリニル、チオモルホリニル、N−フルキルピペラ
ジニル、ピペリ・ジニルおよびピロリ−7=ルが挙げら
れる。この環にはOおよび/またはS原子も含んでよい
。
適当なアルキル基の例としてはエチル、メチル、n−プ
ロピル、イソプロピル、およびn−ブチルが挙げられる
。
ロピル、イソプロピル、およびn−ブチルが挙げられる
。
適当なアルカノイル基としてはメタノイル、エタノイル
およびフロAノイルが挙げられる。
およびフロAノイルが挙げられる。
適当なアリール基としてはフェニル基である。
アルケニル基の例としてはエチレンおよびフロピレンが
挙げられる。
挙げられる。
アルアルキル基の例としてはペン・ジルが挙げられる。
環式脂肪族基の例にはシクロヘキシルおよびシクロベン
チルカアル。
チルカアル。
アルコキシ基の例としてはメトキシおよびエトキシがあ
る。
る。
アシル基の例はアセチル、グロピオニル、ベンゾイルが
ある。
ある。
本発明によるいくつかの特定の新規化合物の例は以下の
とおりである。
とおりである。
(5R−(5α、5aβ、8aα、9β) ) −5,
8,8a、9−テトラヒドロ−5−(4−ヒPロキシー
3.5−ジメトキシーフェニル)−9−(2−((2−
ヒrロキシエチル)メチルアミノ)エトキシ〕−70(
3’、4’:6,7)ナフト(2,5−d) −1,3
−ジオキソ−ルー6(5aH)−オン (5R−(5α、5aβ、8aα、9β) ) −5,
8,8a、9−テトラ上10−5−(4−ヒPロキシー
3.5− ・ジメトキシ−フェニル)−9−(2−(4
−モルホリニル)エトキシ〕70(3’、4’:6.7
)ナフト(2,5−a) −1,3−−)オキソール−
6(5aH)−オン(5R−(5α、5aβ、8aα、
9β) ) −5,8,8a、9−テトラヒドロー9−
(2−(ビス(2−ヒPロキシエチル)−アミノコエト
キシ)−5−(4−ヒドロキシ−6,5−ジメトキシフ
ェニル)−70(3’、4’:6.7)ナフト(2,3
−d) −1,3−ジオキソ−ルー6(5aH)−オン (5R−(5α、5aβ、8aα、9β))−9−(2
−(、)エチルアミノ)エトキシ) −5,8,8a、
9−テトラヒドロ−5−(4−ヒPロキシー3.5−
・ジメトキシフェニル)フロ(3’、4’:6.7)ナ
フト(2,3−d)−1,5−ジオキン−ルー6 (5
aH)−オン(5R−(5α、5aβ、8aα、9β)
)−9−(3−〔(ジエチルアミノ)プロポキシ) −
5,8,8a、9−テトラヒドロ−5−(4−ヒPロキ
シー6.5−ジメトキシフェニル)フロC5’、4’:
6.7 )ナンド(2,3−d) −1,3−ジオキソ
−ルー6(5aH)−オン (5R−(5α、5aβ、8aα、9β’) ) −
9−(2−(2−(ジエチルアミノ)エトキシ〕エトキ
シ〕−5e 8.8a 、9−テトラヒra−5−C4
−ヒrロキシー3.5−ジメトキシフェニル)フロ(3
’、4’二6.7〕ナツト(2,3−d) −1,3−
ジオキソ−ルー6 (5aH)−オン (58−(5α、5aβ、8aα、9β))−1−(2
−((5,5a、6,8.8a、9− ヘキサヒrO−
9−(4−ヒrロキシー3.5−ジメトキシフェニル)
−8−オキソフロC5’、 4’:<S 、 7)ナフ
ト(2,3−d) −1,3−・ジオキソ−ルー5−イ
ル〕オキシ〕エチル〕−2−ピロリ・ジノン C3R−(5α+5aβ、8aα、9β))−5,L8
a+9−テトラヒドロー5−(4−ヒPロキシー3.5
−ジメトキシフェニル)−9−((2−(4−モルホリ
ニル)エチル)チオ〕フロ(3’、4’:6.7)ナフ
) (2,3−d) −1,3−ジオキソ−ルー6(s
ag)−オン C3R−(5α、5aβ、8aα、9β) ) −9
−((2,3−ジヒrロキシプロビル)チオ) −5,
8,8a、9−テトラヒドロ−5−(4−とPロキシー
3.5−ジメトキシフェニル)フロ(3’、4’:6,
7)ナフト〔2,3−d) −1,3−ジオキソ−ルー
6 (5aH)−オン (5α、5aβ、9aα、9β) −9−((4,6−
0−エチリデン−β−D−グルコピラノシル)チオ)−
5,8,8a、9−ケトラヒF’o−5−(4−ヒドロ
キシ−3,5−−、’メトキシフェニル)フロ(3’、
4’: 6.7)ナフト(2,3−d) −1,3−ジ
オキソ−ルー6(5aH)−オン (5α+5aβ、8aα、9β’) −9−C(4,6
−0−エチリデン−β−D−グルコピラノシル)スルフ
ィニル) −5,8,8a、?−ケトラヒrロー5−
(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)フロ
(3’、4’:6,7)ナツト(2,3−d) −1,
3−ジオキソ−ルー6(5aH) 、−オン (5α+5aβ、8aα、9β) −9−((4,6−
o−エチリテクーβ−D−グルコピラノシル)スルホニ
ル) −5,EL8a+9−テトラヒドロ−5−(4−
ヒPロキシー3.5−−jメトキシフェニル)フロ[3
’、4’:6.7)ナフト(2,3−a) −1,3−
ジオキソ−ルー6(5aH)−オン (5α、5aβ+8aα、9β)−9−((2−(アセ
チルアミノ)−2−デオキシ−4,6−0−エチリデン
−β−D−グルコピラノシル〕チオ) −5,8゜8a
、9−テトラヒドロ−5−(4−ヒドロキシ−3,5−
・ジメトキシフェニル)フロ(3’、4’:(5,7)
ナフト〔2,ろ−d) −1,3−ジオキソ−ルー6
(5aH)−オン (5α、5aβ、8aα、9β)−9−((2−アミノ
−2−デオキシ−4,6−0−エチリデン−β−D−グ
ルコピラノシル)チオ) −5,8,8a、9−テトラ
ヒドロー5−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフ
ェニル)フロ(5’、4’:6.7)す7 ) (2,
5−d)−1,3−−:、5オキソール−6(5aH)
−オン本発明のこの新規化合物は4−ブロモ−4′−デ
メチルエピポドフイロトキシンと適当なアルコールまた
はチオールまたはその金属塩と反応させることにより製
造することが出来る。この方法は好ましくはアセトニト
リル、N、N−ジメチルホルムアミド、アセトン、2−
ブタノン、ベンゼンニトリルおよびN、N−ジメチルホ
ルムアミドのような極性非プロトン溶媒の存在下で実施
される。この方法はまた好ましくは炭酸バリウム、炭酸
カルシウム、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムのよう
なアルカリ金属および/またはアルカリ土類金属触媒の
存在下でも実施される。
8,8a、9−テトラヒドロ−5−(4−ヒPロキシー
3.5−ジメトキシーフェニル)−9−(2−((2−
ヒrロキシエチル)メチルアミノ)エトキシ〕−70(
3’、4’:6,7)ナフト(2,5−d) −1,3
−ジオキソ−ルー6(5aH)−オン (5R−(5α、5aβ、8aα、9β) ) −5,
8,8a、9−テトラ上10−5−(4−ヒPロキシー
3.5− ・ジメトキシ−フェニル)−9−(2−(4
−モルホリニル)エトキシ〕70(3’、4’:6.7
)ナフト(2,5−a) −1,3−−)オキソール−
6(5aH)−オン(5R−(5α、5aβ、8aα、
9β) ) −5,8,8a、9−テトラヒドロー9−
(2−(ビス(2−ヒPロキシエチル)−アミノコエト
キシ)−5−(4−ヒドロキシ−6,5−ジメトキシフ
ェニル)−70(3’、4’:6.7)ナフト(2,3
−d) −1,3−ジオキソ−ルー6(5aH)−オン (5R−(5α、5aβ、8aα、9β))−9−(2
−(、)エチルアミノ)エトキシ) −5,8,8a、
9−テトラヒドロ−5−(4−ヒPロキシー3.5−
・ジメトキシフェニル)フロ(3’、4’:6.7)ナ
フト(2,3−d)−1,5−ジオキン−ルー6 (5
aH)−オン(5R−(5α、5aβ、8aα、9β)
)−9−(3−〔(ジエチルアミノ)プロポキシ) −
5,8,8a、9−テトラヒドロ−5−(4−ヒPロキ
シー6.5−ジメトキシフェニル)フロC5’、4’:
6.7 )ナンド(2,3−d) −1,3−ジオキソ
−ルー6(5aH)−オン (5R−(5α、5aβ、8aα、9β’) ) −
9−(2−(2−(ジエチルアミノ)エトキシ〕エトキ
シ〕−5e 8.8a 、9−テトラヒra−5−C4
−ヒrロキシー3.5−ジメトキシフェニル)フロ(3
’、4’二6.7〕ナツト(2,3−d) −1,3−
ジオキソ−ルー6 (5aH)−オン (58−(5α、5aβ、8aα、9β))−1−(2
−((5,5a、6,8.8a、9− ヘキサヒrO−
9−(4−ヒrロキシー3.5−ジメトキシフェニル)
−8−オキソフロC5’、 4’:<S 、 7)ナフ
ト(2,3−d) −1,3−・ジオキソ−ルー5−イ
ル〕オキシ〕エチル〕−2−ピロリ・ジノン C3R−(5α+5aβ、8aα、9β))−5,L8
a+9−テトラヒドロー5−(4−ヒPロキシー3.5
−ジメトキシフェニル)−9−((2−(4−モルホリ
ニル)エチル)チオ〕フロ(3’、4’:6.7)ナフ
) (2,3−d) −1,3−ジオキソ−ルー6(s
ag)−オン C3R−(5α、5aβ、8aα、9β) ) −9
−((2,3−ジヒrロキシプロビル)チオ) −5,
8,8a、9−テトラヒドロ−5−(4−とPロキシー
3.5−ジメトキシフェニル)フロ(3’、4’:6,
7)ナフト〔2,3−d) −1,3−ジオキソ−ルー
6 (5aH)−オン (5α、5aβ、9aα、9β) −9−((4,6−
0−エチリデン−β−D−グルコピラノシル)チオ)−
5,8,8a、9−ケトラヒF’o−5−(4−ヒドロ
キシ−3,5−−、’メトキシフェニル)フロ(3’、
4’: 6.7)ナフト(2,3−d) −1,3−ジ
オキソ−ルー6(5aH)−オン (5α+5aβ、8aα、9β’) −9−C(4,6
−0−エチリデン−β−D−グルコピラノシル)スルフ
ィニル) −5,8,8a、?−ケトラヒrロー5−
(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)フロ
(3’、4’:6,7)ナツト(2,3−d) −1,
3−ジオキソ−ルー6(5aH) 、−オン (5α+5aβ、8aα、9β) −9−((4,6−
o−エチリテクーβ−D−グルコピラノシル)スルホニ
ル) −5,EL8a+9−テトラヒドロ−5−(4−
ヒPロキシー3.5−−jメトキシフェニル)フロ[3
’、4’:6.7)ナフト(2,3−a) −1,3−
ジオキソ−ルー6(5aH)−オン (5α、5aβ+8aα、9β)−9−((2−(アセ
チルアミノ)−2−デオキシ−4,6−0−エチリデン
−β−D−グルコピラノシル〕チオ) −5,8゜8a
、9−テトラヒドロ−5−(4−ヒドロキシ−3,5−
・ジメトキシフェニル)フロ(3’、4’:(5,7)
ナフト〔2,ろ−d) −1,3−ジオキソ−ルー6
(5aH)−オン (5α、5aβ、8aα、9β)−9−((2−アミノ
−2−デオキシ−4,6−0−エチリデン−β−D−グ
ルコピラノシル)チオ) −5,8,8a、9−テトラ
ヒドロー5−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフ
ェニル)フロ(5’、4’:6.7)す7 ) (2,
5−d)−1,3−−:、5オキソール−6(5aH)
−オン本発明のこの新規化合物は4−ブロモ−4′−デ
メチルエピポドフイロトキシンと適当なアルコールまた
はチオールまたはその金属塩と反応させることにより製
造することが出来る。この方法は好ましくはアセトニト
リル、N、N−ジメチルホルムアミド、アセトン、2−
ブタノン、ベンゼンニトリルおよびN、N−ジメチルホ
ルムアミドのような極性非プロトン溶媒の存在下で実施
される。この方法はまた好ましくは炭酸バリウム、炭酸
カルシウム、炭酸カリウムおよび炭酸ナトリウムのよう
なアルカリ金属および/またはアルカリ土類金属触媒の
存在下でも実施される。
4−ブロモ−47−ゾメチルエピポドフイロトキシン対
アルコールもしくはチオールの相対量は普通約1=1〜
約1=8モルであり約1:3〜1:5モルが好ましい。
アルコールもしくはチオールの相対量は普通約1=1〜
約1=8モルであり約1:3〜1:5モルが好ましい。
この反応は通常約−15℃〜約80℃の温度で実施され
、典型的には平常の室温であり、普通約1時間〜約48
時間、典型的には約18時間で完了される。4−ブロモ
−4′−デメチルエピポドフイロトキシンは通常的0.
02〜約0.2モルの濃度で、好ましくは約n、os〜
約0.14モルの濃度で存在する。
、典型的には平常の室温であり、普通約1時間〜約48
時間、典型的には約18時間で完了される。4−ブロモ
−4′−デメチルエピポドフイロトキシンは通常的0.
02〜約0.2モルの濃度で、好ましくは約n、os〜
約0.14モルの濃度で存在する。
上記記載の本発明の新規方法は好ましくは以下に述べる
ような極性溶媒の存在下で実施される。しかしながら、
より好ましい溶媒は2.2.2トリフルオロエタノール
またはアセトニトリルである。更にA1がイオウである
場合、最も好ましい溶媒は2.2.2− )リフルオロ
エタノールであるが、A1が酸素の場合は、最も好まし
い溶媒はアセトニトリルである。
ような極性溶媒の存在下で実施される。しかしながら、
より好ましい溶媒は2.2.2トリフルオロエタノール
またはアセトニトリルである。更にA1がイオウである
場合、最も好ましい溶媒は2.2.2− )リフルオロ
エタノールであるが、A1が酸素の場合は、最も好まし
い溶媒はアセトニトリルである。
この新規方法において、A1が酸素であり、しかも溶媒
がアセトニトリルである場合、この反応の立体選択性は
特異的ではないが、A1がSでありしかも溶媒が2.2
.2−トリフルオロエタノールである場合、この反応は
所望の立体異性体に対してほとんど100%で立体特異
的であり、このため得られた製造物は立体異性体の比率
が極めて好ましいという利点がここ忙見出されたのであ
る。
がアセトニトリルである場合、この反応の立体選択性は
特異的ではないが、A1がSでありしかも溶媒が2.2
.2−トリフルオロエタノールである場合、この反応は
所望の立体異性体に対してほとんど100%で立体特異
的であり、このため得られた製造物は立体異性体の比率
が極めて好ましいという利点がここ忙見出されたのであ
る。
この新規方法の反応は約り℃〜約80℃の温度で、好ま
しくは約25℃で実施すると有利である。
しくは約25℃で実施すると有利である。
更K、この反応では2〜24時間攪拌しより穏和な条件
を使用してかなりの短時間でより好適な生成物が得られ
る。
を使用してかなりの短時間でより好適な生成物が得られ
る。
文献にはアルキル錫チオレートの使用の教示(Harp
pらTetrahydron Letters 27(
4) : 441〜444(19B6)参照)、プ目ト
ン性と非プロトン性溶媒との間の溶媒の極性効果につい
ての教示(March、 Advanced Orga
nic Chemist、ry Reactions。
pらTetrahydron Letters 27(
4) : 441〜444(19B6)参照)、プ目ト
ン性と非プロトン性溶媒との間の溶媒の極性効果につい
ての教示(March、 Advanced Orga
nic Chemist、ry Reactions。
Mechanisms and 5tructure、
3rd ed、 、 John Wileyand
5ons、 pp 316〜520参照)および2.2
.2−トリフルオロエタノールの使用についての教示(
Cruickshankら、 Teもrahydron
Letters 26(23) :272′5〜27
26(1985)参照)が見られるが、本発明による新
規方法ではこれまでは評価されていなかったこれらの教
示を組み合わせることにより予想外の結果を得たのであ
る。
3rd ed、 、 John Wileyand
5ons、 pp 316〜520参照)および2.2
.2−トリフルオロエタノールの使用についての教示(
Cruickshankら、 Teもrahydron
Letters 26(23) :272′5〜27
26(1985)参照)が見られるが、本発明による新
規方法ではこれまでは評価されていなかったこれらの教
示を組み合わせることにより予想外の結果を得たのであ
る。
本発明の新規化合物(ここでRは
−5(0)、−2(cH2)nCA(cH2)n)。1
(cHAI()p−Q または人 である)の製造は当業者に知られた通常保護が必要とさ
れる基を保護することにより実施されるが特に新規化合
物上で−8(0)。−2と表わされる基は、後の処理の
前には−S−である方が適当である。
(cHAI()p−Q または人 である)の製造は当業者に知られた通常保護が必要とさ
れる基を保護することにより実施されるが特に新規化合
物上で−8(0)。−2と表わされる基は、後の処理の
前には−S−である方が適当である。
このような適当な酸素および窒素の保護基の導入および
除去は有機化学の当業において周知である:例えば@P
rotective Groups in、 Orga
nicChemistry、 ’ J 、F、W、 M
cOmie、 il (New York1973)p
p 43ff 、 95ff 、 J、F、W、 Mc
Onoie、 Advancesin Organic
Chemistry 3 : 159〜190 (1
963) ;およびJ、F、W、 McOmie、 C
hem & Ind 603(1979)参照。
除去は有機化学の当業において周知である:例えば@P
rotective Groups in、 Orga
nicChemistry、 ’ J 、F、W、 M
cOmie、 il (New York1973)p
p 43ff 、 95ff 、 J、F、W、 Mc
Onoie、 Advancesin Organic
Chemistry 3 : 159〜190 (1
963) ;およびJ、F、W、 McOmie、 C
hem & Ind 603(1979)参照。
酸素保護基としての適当な例としてはベンジル、b−ブ
チルジメチルシリル、エトキシエチル等が挙げられる。
チルジメチルシリル、エトキシエチル等が挙げられる。
本発明の化合物を製造するために、ここに記載したいく
つかの工程について、トHを含む部分の保護が必要であ
る。窒素保護基として適当なものはペン・クル、トリフ
ェニルメチル、トリアルキルシリル、トリクロロエチル
カルバメート、トリクロロエトキシカルボニル、ビニル
オキシカルバメート等が挙げられる。
つかの工程について、トHを含む部分の保護が必要であ
る。窒素保護基として適当なものはペン・クル、トリフ
ェニルメチル、トリアルキルシリル、トリクロロエチル
カルバメート、トリクロロエトキシカルボニル、ビニル
オキシカルバメート等が挙げられる。
状況によっては、二つの異なった酸素を同一でない保護
基で保護し、片方を選択的に除去し他方は同じ場所に残
すことが出来るようにする必要がある。この方法におい
てはベンジル基およびt−ブチル・クメチルシリル基が
使用される。
基で保護し、片方を選択的に除去し他方は同じ場所に残
すことが出来るようにする必要がある。この方法におい
てはベンジル基およびt−ブチル・クメチルシリル基が
使用される。
他方が存在すれば、どちらでも除去可能であり、ペン・
ジルは接触的水素化分解により除去され、セしてt−ブ
チルジメチルシリルは例えばナト5−n−プチルアンモ
ニウムフロリrと反応させることにより除去される。
ジルは接触的水素化分解により除去され、セしてt−ブ
チルジメチルシリルは例えばナト5−n−プチルアンモ
ニウムフロリrと反応させることにより除去される。
本発明の化合物を製造するための、ここに記述した工程
において、保護基を必要とすることは有機化学の当業者
にとっては周知であり、従ってここでの図表中の工程に
は必要により適当な保護基の使用を包含しているが表示
してはいない。
において、保護基を必要とすることは有機化学の当業者
にとっては周知であり、従ってここでの図表中の工程に
は必要により適当な保護基の使用を包含しているが表示
してはいない。
次に−8−基は当業界では普通のMCPBA、ヨウ化ナ
トリウム塩、過マンガン酸カリウム塩、等の酸化剤を使
用して酸化される。
トリウム塩、過マンガン酸カリウム塩、等の酸化剤を使
用して酸化される。
以下のスキームはこの酸化反応を示す。
た式(1)の化合物を製造する方法に適宜利用すること
はf!識し得ることである。さらに出発物質は既知であ
り、または既知の方法により製造できる。
はf!識し得ることである。さらに出発物質は既知であ
り、または既知の方法により製造できる。
本発明化合物(ここで2は
υ
である)は酸化剤とZが
別法として同様な方法で、Aが8である化合物はRがA
−(CH2)n(A(CH2)n)rn(CHAH)p
−Q である場合、(A(CH2)n)fllのAと
(CHAH)pのAは酸化され得る。
−(CH2)n(A(CH2)n)rn(CHAH)p
−Q である場合、(A(CH2)n)fllのAと
(CHAH)pのAは酸化され得る。
当業者には順番を変更したり、類似する反応から反応条
件を適当化したりして、ここで述べH である化合物とを反応させることKより、PCT出願公
開wo 86100018号−これは参考として本文に
組み入れられている−に記述されている反応条件を使用
して得ることが出来る。代表的酸化剤としては過田つ素
酸、ナトリウム塩のようなその塩、四酢酸鉛、二酸化マ
ンガン、二酸化鉛、酸素、ニトロソニスルホン酸カリウ
ム、過硼酸ナトリウムもしくはカリウム、および塩化第
2鉄が挙げられる。
件を適当化したりして、ここで述べH である化合物とを反応させることKより、PCT出願公
開wo 86100018号−これは参考として本文に
組み入れられている−に記述されている反応条件を使用
して得ることが出来る。代表的酸化剤としては過田つ素
酸、ナトリウム塩のようなその塩、四酢酸鉛、二酸化マ
ンガン、二酸化鉛、酸素、ニトロソニスルホン酸カリウ
ム、過硼酸ナトリウムもしくはカリウム、および塩化第
2鉄が挙げられる。
実施例 1
4−ブロモ−41−一メチルエビポドフイロトキシンの
製造 1.2−−9クロロエタン約700dおよびジエチルエ
ーテル約7011Llの溶液を約−20℃で無水臭化水
素約147tで処理した。この冷溶液をポドフィロトキ
シン約70.0f(168,5ミリモル)で処理し、得
られた溶液を約−20℃で約9日間保持した。この溶液
を乾燥窒素流でパージしながら約6時間かけて徐々に室
温に戻した。この暗色混合物が泡(form)となるま
で濃縮しこれを沸騰した1:1アセトン/ヘキサン約3
00d中で約10分間摩砕した。固体を一過して集め。
製造 1.2−−9クロロエタン約700dおよびジエチルエ
ーテル約7011Llの溶液を約−20℃で無水臭化水
素約147tで処理した。この冷溶液をポドフィロトキ
シン約70.0f(168,5ミリモル)で処理し、得
られた溶液を約−20℃で約9日間保持した。この溶液
を乾燥窒素流でパージしながら約6時間かけて徐々に室
温に戻した。この暗色混合物が泡(form)となるま
で濃縮しこれを沸騰した1:1アセトン/ヘキサン約3
00d中で約10分間摩砕した。固体を一過して集め。
乾燥すると黄褐色固体的598f、融点194〜219
℃を得た。これらの固体を沸騰アセトン:ヘキサン(2
:1)約500d中で約45分間摩砕し、濾過し、乾燥
すると生成物的35.5?、融点244〜251℃が得
られた。
℃を得た。これらの固体を沸騰アセトン:ヘキサン(2
:1)約500d中で約45分間摩砕し、濾過し、乾燥
すると生成物的35.5?、融点244〜251℃が得
られた。
実施例 2
(5R−(5α、5aβ、8aα、9β))−5,8,
8a、9−テトラヒrロー5−(4−ヒrロキシー3.
5−ジメトキシーフェニル)−9−(2−((2−ヒド
ロキシエチル)メチルアミノ〕エトキシ〕−フロ(3’
、4’:6,7)ナフト(2,3−d) −1,3−ジ
オキソ−ルー6 (5aH)−オンの製造 実施例1の方法から得られた4−ブロモ−47−ゾメチ
ルエビボドフイロトキシン約2. Or (4,4ミリ
モル)、炭酸バリウム約0.849、(N−メチル)ジ
ェタノールアミン約2.6−(22,6ミリモル)およ
びアセトニトリル約100dを室温で約18時間攪拌し
た。この混合物を一過し、P液が油状となるまで濃縮し
、これをクロロホルム中に溶解した。この溶液を水で洗
浄し、無水硫酸す) IJウムで乾燥させ、そして濃縮
した。残留物を酢酸エチル中で摩砕し、固体を一過によ
り集め、次いで乾燥させ、水0.4当量と水和(sol
vated) シた生成物1.1jl、融点183〜1
89℃を得た。
8a、9−テトラヒrロー5−(4−ヒrロキシー3.
5−ジメトキシーフェニル)−9−(2−((2−ヒド
ロキシエチル)メチルアミノ〕エトキシ〕−フロ(3’
、4’:6,7)ナフト(2,3−d) −1,3−ジ
オキソ−ルー6 (5aH)−オンの製造 実施例1の方法から得られた4−ブロモ−47−ゾメチ
ルエビボドフイロトキシン約2. Or (4,4ミリ
モル)、炭酸バリウム約0.849、(N−メチル)ジ
ェタノールアミン約2.6−(22,6ミリモル)およ
びアセトニトリル約100dを室温で約18時間攪拌し
た。この混合物を一過し、P液が油状となるまで濃縮し
、これをクロロホルム中に溶解した。この溶液を水で洗
浄し、無水硫酸す) IJウムで乾燥させ、そして濃縮
した。残留物を酢酸エチル中で摩砕し、固体を一過によ
り集め、次いで乾燥させ、水0.4当量と水和(sol
vated) シた生成物1.1jl、融点183〜1
89℃を得た。
実施例 3
C5R−(5α、5aβ、8aα、9β))−5,8,
8a、9 −テトラヒrロー5−(4−ヒrロキシー3
.5−ジメトキシーフェニル)−9−(2−(4−モル
ホリニル)エトキシ〕フロ(3’、4’:6.7)ナフ
ト〔2,3−d) −C3−−,7オキソールー6(5
aH)−オンの製造 実施例2の方法を使用するが、ただしN−(2−ヒドロ
キシエチル)モルホリンから出発して、α8等量の水と
水和した標記化合物を製造した。
8a、9 −テトラヒrロー5−(4−ヒrロキシー3
.5−ジメトキシーフェニル)−9−(2−(4−モル
ホリニル)エトキシ〕フロ(3’、4’:6.7)ナフ
ト〔2,3−d) −C3−−,7オキソールー6(5
aH)−オンの製造 実施例2の方法を使用するが、ただしN−(2−ヒドロ
キシエチル)モルホリンから出発して、α8等量の水と
水和した標記化合物を製造した。
融点207〜210℃
実施例 4
(5R−(5α、5aβ、8aα、9β))−5,8,
8a、9 −テトラヒPロー9−(2−(ビス(2−と
rロキシエチル)−アミノコエトキシ)−5−(4−ヒ
Pロキシー3.5−.7メトキシフエニル)−フロ(3
’、4’:6.7)ナフト(2,3−a) −1,3−
ジオキソ−ルー6(5aH)−オンの製造 実施例2の方法を使用するが、ただしトリエタノールア
ミンから出発して、0.4等量の水と水和した標記化合
物を製造した。融点191〜194 ℃ 実施例 5 (5R−(5α、5a/ 、8aα、9β)〕−9−(
2−(ジエチルアミノ)エトキシ) −5,8,8a、
9−テトラヒrロー5−(4−ヒPロキシー3.5−ジ
メトキシフェニル)70(3’、4’:6.7)−ナフ
ト(2,3−d)−1,3−ジオキソ−ルー6(5aH
)−オンの製造実施例2の方法を使用するが、ただしN
、N −ジエチルエタノールアミンから出発して標記化
合物を製造した。融点175〜181℃実施例 6 (5R−(5α、5aβ、8aα、9β) ) −9−
(3−((ジエチルアミノ)プロポキシ) −5+8.
8a、9−テトラヒPロー5−(4−ヒドロキシー3,
5−ジメトキシフェニル)フロ(3’、4’:6,7)
−ナフト(2,3−d)−1,3−・ジオキン−ルー6
(5aH)−オンの製造実施例2の方法を使用するが
、ただし3−ジエチルアミノ−1−プロパツールから出
発して標記化合物を製造した。融点160〜171℃実
施例 7 (5R−(5α、5aβ、9aα、9β))−9−(2
−(2−(−/エチルアミノ)エトキシフェトキシ〕−
5,8,8a、9−テトラヒトo−5−(4−ヒT?c
xキシー3.5−ジメトキシフェニル)フロ(3’、4
’:<S、7)ナフト(2,3−d) −1,3−・ジ
オキソ−ルー6(5aH)−オンの製造 実施例2の方法を使用するが、ただし2−〔2−(ジエ
チルアミノ)エトキシ〕エタノールから出発して、0.
3等量の水と水和した標記化合物を製造した。融点10
3〜107℃ 実施例 8 (5B −(5α、5aβ、8aα、9β) ) −1
−(2−((5゜5a + 6.8.8a + 9−ヘ
キサヒドロ−9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキ
シフェニル)−8−オキソフロ(3’、4’:6.7)
ナフト(2,5−d) −1,3−・ジオキソ−ルー5
−イル〕オキシ〕エチル〕−2−ピロリ・クツ/の製造 実施例2の方法を使用するが、ただし2−ヒ)o *ジ
エチルー2−ピロリジノンから出発して標記化合物を製
造した。融点183〜188℃実施例 9 [5R−(5α、5aβ、8aα、9β))−5,8,
8a、9 −テトラヒドロ−5−(4−ヒドロキシ−3
,5−・ジメトキシフェニル)−q−CC2−<4−モ
ルホリニル)エチル)チオ〕フロ(5’、4’:6,7
)ナフト(2,3−d) −1,3−ジオキソ−ルー6
(5aH)−オンの製造 実施例2の方法を使用するが、ただしN−(2−チオエ
チル)モルホリンから出発して(R,O。
8a、9 −テトラヒPロー9−(2−(ビス(2−と
rロキシエチル)−アミノコエトキシ)−5−(4−ヒ
Pロキシー3.5−.7メトキシフエニル)−フロ(3
’、4’:6.7)ナフト(2,3−a) −1,3−
ジオキソ−ルー6(5aH)−オンの製造 実施例2の方法を使用するが、ただしトリエタノールア
ミンから出発して、0.4等量の水と水和した標記化合
物を製造した。融点191〜194 ℃ 実施例 5 (5R−(5α、5a/ 、8aα、9β)〕−9−(
2−(ジエチルアミノ)エトキシ) −5,8,8a、
9−テトラヒrロー5−(4−ヒPロキシー3.5−ジ
メトキシフェニル)70(3’、4’:6.7)−ナフ
ト(2,3−d)−1,3−ジオキソ−ルー6(5aH
)−オンの製造実施例2の方法を使用するが、ただしN
、N −ジエチルエタノールアミンから出発して標記化
合物を製造した。融点175〜181℃実施例 6 (5R−(5α、5aβ、8aα、9β) ) −9−
(3−((ジエチルアミノ)プロポキシ) −5+8.
8a、9−テトラヒPロー5−(4−ヒドロキシー3,
5−ジメトキシフェニル)フロ(3’、4’:6,7)
−ナフト(2,3−d)−1,3−・ジオキン−ルー6
(5aH)−オンの製造実施例2の方法を使用するが
、ただし3−ジエチルアミノ−1−プロパツールから出
発して標記化合物を製造した。融点160〜171℃実
施例 7 (5R−(5α、5aβ、9aα、9β))−9−(2
−(2−(−/エチルアミノ)エトキシフェトキシ〕−
5,8,8a、9−テトラヒトo−5−(4−ヒT?c
xキシー3.5−ジメトキシフェニル)フロ(3’、4
’:<S、7)ナフト(2,3−d) −1,3−・ジ
オキソ−ルー6(5aH)−オンの製造 実施例2の方法を使用するが、ただし2−〔2−(ジエ
チルアミノ)エトキシ〕エタノールから出発して、0.
3等量の水と水和した標記化合物を製造した。融点10
3〜107℃ 実施例 8 (5B −(5α、5aβ、8aα、9β) ) −1
−(2−((5゜5a + 6.8.8a + 9−ヘ
キサヒドロ−9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキ
シフェニル)−8−オキソフロ(3’、4’:6.7)
ナフト(2,5−d) −1,3−・ジオキソ−ルー5
−イル〕オキシ〕エチル〕−2−ピロリ・クツ/の製造 実施例2の方法を使用するが、ただし2−ヒ)o *ジ
エチルー2−ピロリジノンから出発して標記化合物を製
造した。融点183〜188℃実施例 9 [5R−(5α、5aβ、8aα、9β))−5,8,
8a、9 −テトラヒドロ−5−(4−ヒドロキシ−3
,5−・ジメトキシフェニル)−q−CC2−<4−モ
ルホリニル)エチル)チオ〕フロ(5’、4’:6,7
)ナフト(2,3−d) −1,3−ジオキソ−ルー6
(5aH)−オンの製造 実施例2の方法を使用するが、ただしN−(2−チオエ
チル)モルホリンから出発して(R,O。
C11nton、 O,J、 5alvador、 S
、C,Laskowski and C,M。
、C,Laskowski and C,M。
5uter、 J American Chem So
c 70 : 950 (194B) )シリカゲル上
のクロマトグラフィによる精製の後に標記化合物を製造
した。融点181〜184℃実施例 10 (5R−(5α、5aβ、8aα、9β) ) −9−
((2,3−ジヒPロキシデロビル)チオ) −5,8
,8a19−テトラヒPロー5−(4−ヒドロキシ−3
,5−ジメトキシフェニル)フロ(3’、4’:6.7
)ナツト〔2,3−d) −1,3−ジオキソ−ルー6
(5aH)−オンの製造 実施例2の方法を使用するが、ただしチオグリセロール
から出発して標記化合物を製造した。
c 70 : 950 (194B) )シリカゲル上
のクロマトグラフィによる精製の後に標記化合物を製造
した。融点181〜184℃実施例 10 (5R−(5α、5aβ、8aα、9β) ) −9−
((2,3−ジヒPロキシデロビル)チオ) −5,8
,8a19−テトラヒPロー5−(4−ヒドロキシ−3
,5−ジメトキシフェニル)フロ(3’、4’:6.7
)ナツト〔2,3−d) −1,3−ジオキソ−ルー6
(5aH)−オンの製造 実施例2の方法を使用するが、ただしチオグリセロール
から出発して標記化合物を製造した。
融点218〜220℃
実施例 11
(5α、5aβ+8aα、9β) −9−((4,Is
−0−エチリデン−β−D−グルコピラノシル)チオ
〕−5、8、8a、9−テトラヒドロ−5−(4−ヒ)
’oキシー3.5−−ジメトキシフェニル)フロ(3’
、4’:6.7)ナフト(2,3−d) −1,3−−
9オキソール−6(5aH)−オンの製造 N、N −ジメチルホルムアミド約150d中の1−チ
オーR−D−グルコースナトリウム塩約5.0t(22
,9ミリモル)の懸濁液を約−10℃に冷却シ、次に4
−ブロモ−47−デメチルエピポドフイロトキシン約9
.659 (20,8ミリモル)で約45分間をかけて
少しずつ処理した。約−12℃で約2.5時間攪拌の後
、この溶液を真空中で濃縮し泡状とし、これを最小量の
熱メタノール中に溶解させた。この溶液を約−30℃に
冷却し、ジエチルエーテル約1ノで少しずつ処理した。
−0−エチリデン−β−D−グルコピラノシル)チオ
〕−5、8、8a、9−テトラヒドロ−5−(4−ヒ)
’oキシー3.5−−ジメトキシフェニル)フロ(3’
、4’:6.7)ナフト(2,3−d) −1,3−−
9オキソール−6(5aH)−オンの製造 N、N −ジメチルホルムアミド約150d中の1−チ
オーR−D−グルコースナトリウム塩約5.0t(22
,9ミリモル)の懸濁液を約−10℃に冷却シ、次に4
−ブロモ−47−デメチルエピポドフイロトキシン約9
.659 (20,8ミリモル)で約45分間をかけて
少しずつ処理した。約−12℃で約2.5時間攪拌の後
、この溶液を真空中で濃縮し泡状とし、これを最小量の
熱メタノール中に溶解させた。この溶液を約−30℃に
冷却し、ジエチルエーテル約1ノで少しずつ処理した。
沈殿した固体を濾過により集め乾燥すると白色粉末的1
0.5fを得、これはC−8シリカゲルHPLCKよれ
ばジアステレオマーの比が81:19を示した。
0.5fを得、これはC−8シリカゲルHPLCKよれ
ばジアステレオマーの比が81:19を示した。
乾燥ニトロメタン約75*l中このジアステレオマー混
合物的5.Of (8,6ミリモル)の懸濁液を室温中
アセトアルデヒrジメチルアセタール約20d、および
次にパラトルエンスルホン酸1水化物約0.259で順
に処理した。この混合物を約1時間攪拌し、約40℃で
濃縮し、次にジクロロメタンおよび水性重炭酸ナトリウ
ム2%の間に分配した。乾燥させた有機層はシリカゲル
TLCによると2成分すなわちRf=α28およびRf
=o、21(溶離液93ニア:2ジクロロメタン/メタ
ノール/濃水酸化アンモニウム)を示した。
合物的5.Of (8,6ミリモル)の懸濁液を室温中
アセトアルデヒrジメチルアセタール約20d、および
次にパラトルエンスルホン酸1水化物約0.259で順
に処理した。この混合物を約1時間攪拌し、約40℃で
濃縮し、次にジクロロメタンおよび水性重炭酸ナトリウ
ム2%の間に分配した。乾燥させた有機層はシリカゲル
TLCによると2成分すなわちRf=α28およびRf
=o、21(溶離液93ニア:2ジクロロメタン/メタ
ノール/濃水酸化アンモニウム)を示した。
この混合物をジクロロメタ792%メタノール41を溶
離液とするフラッシュシリカゲルクロマトグラフィによ
り精製した。フラクションはRf=0.21およびRf
=0.28成分を含み、これを溜め置いて、濃縮し、そ
して熱メタノールから結晶化させた。
離液とするフラッシュシリカゲルクロマトグラフィによ
り精製した。フラクションはRf=0.21およびRf
=0.28成分を含み、これを溜め置いて、濃縮し、そ
して熱メタノールから結晶化させた。
Rf=α28成分を含有するP液を残渣となるまで濃縮
しこれをジクロロメタンの最小容量中に溶解させた。こ
の溶液をシリカゲル止め50psiの中圧クロマトグラ
フィによる精製をし、この時供給室に最初ジクロロメタ
ンを含有し、稀釈室でジクロロメタン/メタノール/濃
水酸化アンモニウムの93ニア:2混合物を有する勾配
溶出液を使用した。純粋な生成物を含有するフラクショ
ンを合わせ、濃縮し、そして熱メタノールから結晶化さ
せ生成物的0.299、融点220 Cを得た。
しこれをジクロロメタンの最小容量中に溶解させた。こ
の溶液をシリカゲル止め50psiの中圧クロマトグラ
フィによる精製をし、この時供給室に最初ジクロロメタ
ンを含有し、稀釈室でジクロロメタン/メタノール/濃
水酸化アンモニウムの93ニア:2混合物を有する勾配
溶出液を使用した。純粋な生成物を含有するフラクショ
ンを合わせ、濃縮し、そして熱メタノールから結晶化さ
せ生成物的0.299、融点220 Cを得た。
実施例 11A
(5α、5aβ、8aα、9β) −9−((4,6−
0−エチリデン−β−D−グルコピラノシル)チオ)−
5+ 8 + 8eLe 9−テトラヒPロー5−(4
−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)フロ(3
’、4’:6.7)ナフト(2,3−d) −1,3−
ジオキソ−ルー6(5aH)−オンの製造 2.2.2−トリフルオロエタノール約206td中1
−チオーR−D−グルコースナトリウム塩約6.18?
(28,3ミリモル)の懸濁液を約25℃で窒素下塩化
)!J−n−ブチル錫約8.3−で処理した。この懸濁
液を約25℃で約2時間攪拌し、次に4−ブロモー4′
−デメチルエピポドフイロトキシン約12F(25,8
ミリモル)で処理した。
0−エチリデン−β−D−グルコピラノシル)チオ)−
5+ 8 + 8eLe 9−テトラヒPロー5−(4
−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)フロ(3
’、4’:6.7)ナフト(2,3−d) −1,3−
ジオキソ−ルー6(5aH)−オンの製造 2.2.2−トリフルオロエタノール約206td中1
−チオーR−D−グルコースナトリウム塩約6.18?
(28,3ミリモル)の懸濁液を約25℃で窒素下塩化
)!J−n−ブチル錫約8.3−で処理した。この懸濁
液を約25℃で約2時間攪拌し、次に4−ブロモー4′
−デメチルエピポドフイロトキシン約12F(25,8
ミリモル)で処理した。
この懸濁液を約25℃で一晩攪拌し、それから・ジエチ
ルエーテル約11中に注加した。固体を濾過して集め、
次に氷水約600d中懸濁液として約30分間攪拌した
。生成物を濾過により集め、乾燥して白色固体的15.
2f、融点260℃扮解)を得た。これはC−8シリカ
ゲルHPLCによると約95%の9β−ジアステレオマ
であった。
ルエーテル約11中に注加した。固体を濾過して集め、
次に氷水約600d中懸濁液として約30分間攪拌した
。生成物を濾過により集め、乾燥して白色固体的15.
2f、融点260℃扮解)を得た。これはC−8シリカ
ゲルHPLCによると約95%の9β−ジアステレオマ
であった。
メタノールからの再結晶により純粋9β−リアステレオ
マ、融点266〜268℃を約9.29得た。
マ、融点266〜268℃を約9.29得た。
室温中、純粋9β−ジアステレオ−W約5.0f(8,
61モル)、無水1〇−樟脳スルホン酸約172ダ、1
.1−ジメトキシエタン約21.4d、およびアセトニ
トリル約74−の懸濁液を約20時間攪拌した。この澄
んだ溶液を水性飽和重炭酸ナトリウム約18.61Ll
で処理し、濃縮乾固し、次に・ジクロロメタンと水とに
分配した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次に
ジクロロメタン中メタノール2%の溶離によるフラッシ
ュシリカゲルクロマトグラフィで精製した。生成物フラ
クションを濃縮した後メタノールから再結晶すると生成
物約五6tを得た。融点220℃ 実施例 12 (5α、5aβ、leaα、9β) −9−((4,+
5−0−エチリデン−β−D−グルコピラノシル)スル
フィニル) −5,8,8a、9−テトラヒドロ−5−
(4−ヒドロキシ−3,5−・ジメトキシフェニル)フ
ロ(3’、4’: 6.7)ナンド(2,3−d) −
1,3−ジオキソ−ルー6 (5aH)−オンの製造 ジクooメタン約25m/中(5α+5aβ、8aα、
9β)−9((4,6−0−エチリデン−β−D−グル
コピラノシル)−チオ) −5,8,8a、9−テトラ
ヒドロー5−(4−ヒPロキシー3.5−ジメトキシフ
ェニル)フロ(3’、4’:6.7)ナフト(2,3−
d) −1,5−・クオキソール−6(5aH)−オン
約3.62(5,117モル)の溶液を約−20℃に冷
却し、次にビリ・ジン約19m!/およびクロロアセチ
ルクロリド約1.7−で順に処理した。約−20℃で約
1時間攪拌の後、この混合物を水で稀釈した。
61モル)、無水1〇−樟脳スルホン酸約172ダ、1
.1−ジメトキシエタン約21.4d、およびアセトニ
トリル約74−の懸濁液を約20時間攪拌した。この澄
んだ溶液を水性飽和重炭酸ナトリウム約18.61Ll
で処理し、濃縮乾固し、次に・ジクロロメタンと水とに
分配した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、次に
ジクロロメタン中メタノール2%の溶離によるフラッシ
ュシリカゲルクロマトグラフィで精製した。生成物フラ
クションを濃縮した後メタノールから再結晶すると生成
物約五6tを得た。融点220℃ 実施例 12 (5α、5aβ、leaα、9β) −9−((4,+
5−0−エチリデン−β−D−グルコピラノシル)スル
フィニル) −5,8,8a、9−テトラヒドロ−5−
(4−ヒドロキシ−3,5−・ジメトキシフェニル)フ
ロ(3’、4’: 6.7)ナンド(2,3−d) −
1,3−ジオキソ−ルー6 (5aH)−オンの製造 ジクooメタン約25m/中(5α+5aβ、8aα、
9β)−9((4,6−0−エチリデン−β−D−グル
コピラノシル)−チオ) −5,8,8a、9−テトラ
ヒドロー5−(4−ヒPロキシー3.5−ジメトキシフ
ェニル)フロ(3’、4’:6.7)ナフト(2,3−
d) −1,5−・クオキソール−6(5aH)−オン
約3.62(5,117モル)の溶液を約−20℃に冷
却し、次にビリ・ジン約19m!/およびクロロアセチ
ルクロリド約1.7−で順に処理した。約−20℃で約
1時間攪拌の後、この混合物を水で稀釈した。
水性相をジクロロメタンで2度抽出し、有機相を合わせ
て水で洗浄し、無水硫酸す) IJウムで乾燥させ、そ
して濃縮して泡状とした。この泡をジクロロメタン、次
いでジクロロメタン中メタノール1%を順に溶離液とす
るフラッシュシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
て水で洗浄し、無水硫酸す) IJウムで乾燥させ、そ
して濃縮して泡状とした。この泡をジクロロメタン、次
いでジクロロメタン中メタノール1%を順に溶離液とす
るフラッシュシリカゲルクロマトグラフィで精製した。
生成したフラクションを合わせ濃縮するとトリス−(ク
ロロアセチルエステル)約4.5fを泡状物として得た
。ジクロロメタン中1%メタノールを溶離液とするシリ
カゲル上薄層クロマトグラフィでRf=0.30であっ
た。
ロロアセチルエステル)約4.5fを泡状物として得た
。ジクロロメタン中1%メタノールを溶離液とするシリ
カゲル上薄層クロマトグラフィでRf=0.30であっ
た。
ジクロロメタン約4d中トリス−(クロロアセチルエス
テル)約834mg(1,0ミリモル)の溶液を約−1
5℃に冷却して、約80〜85%m−クロロ過安息香酸
的208 q (1ミリモル)で処理した。−15℃で
約t2s時間攪拌した後、この溶液を飽和水性重亜硫酸
ナトリウムで処理した。この混合物を約25℃で約1時
間攪拌した。次にその有機相を分離し、そして飽和水性
重炭酸ナトリウムで、次に水で順に洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、そして濃縮して泡状物とした。こ
の泡状物をジクロロメタンで、次にジクロロメタン中の
メタノール1%で順に溶離することによりフラッシュシ
リカゲルクロマトグラフィにより精製した。生成したフ
ラクションを合わせ、濃縮するとトリス−(クロロアセ
チルエステル)スルホキシ)’約7609ヲ!’&秋物
として得た。ジクロロメタン中1%メタノールで溶離す
るシリカゲル薄層クロマトグラフィによりRfを決定し
た。
テル)約834mg(1,0ミリモル)の溶液を約−1
5℃に冷却して、約80〜85%m−クロロ過安息香酸
的208 q (1ミリモル)で処理した。−15℃で
約t2s時間攪拌した後、この溶液を飽和水性重亜硫酸
ナトリウムで処理した。この混合物を約25℃で約1時
間攪拌した。次にその有機相を分離し、そして飽和水性
重炭酸ナトリウムで、次に水で順に洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥し、そして濃縮して泡状物とした。こ
の泡状物をジクロロメタンで、次にジクロロメタン中の
メタノール1%で順に溶離することによりフラッシュシ
リカゲルクロマトグラフィにより精製した。生成したフ
ラクションを合わせ、濃縮するとトリス−(クロロアセ
チルエステル)スルホキシ)’約7609ヲ!’&秋物
として得た。ジクロロメタン中1%メタノールで溶離す
るシリカゲル薄層クロマトグラフィによりRfを決定し
た。
ビリ・ジン約0.5αg中トリスー・(クロロアセチル
エステル)スルホキシP約1701119(0,2ミリ
モル)の溶液を冷却して約0℃とし、エチレン・ジアミ
ン約38ダで処理した。約O℃で約1時間攪拌の後この
溶液を水で稀釈した。この水性相をジクロロメタンで抽
出し合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し濃縮して油状とした。この油状物を・ジ
クロロメタン、ジクロロメタン中メタノール2%および
ジクロロメタン中メタノール4%で順に溶出するフラッ
シュシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。生成
したフラクションを合わせ濃縮すると固体生成物が約9
0ダ得られた。ジクロロメタン:メタノール:濃水酸化
アンモニウム(93ニア:2)を溶離液とするシリカゲ
ル上薄層クロマトグラフィにてRfを決定した。高速原
子衝撃スペクトルにおいてMH” = 621 質l単
位である。
エステル)スルホキシP約1701119(0,2ミリ
モル)の溶液を冷却して約0℃とし、エチレン・ジアミ
ン約38ダで処理した。約O℃で約1時間攪拌の後この
溶液を水で稀釈した。この水性相をジクロロメタンで抽
出し合わせた有機相を塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し濃縮して油状とした。この油状物を・ジ
クロロメタン、ジクロロメタン中メタノール2%および
ジクロロメタン中メタノール4%で順に溶出するフラッ
シュシリカゲルクロマトグラフィにより精製した。生成
したフラクションを合わせ濃縮すると固体生成物が約9
0ダ得られた。ジクロロメタン:メタノール:濃水酸化
アンモニウム(93ニア:2)を溶離液とするシリカゲ
ル上薄層クロマトグラフィにてRfを決定した。高速原
子衝撃スペクトルにおいてMH” = 621 質l単
位である。
実施例 13
(5α、5aβ、9aα、9β) −9−((4,6−
o−エチリデン−β−D−/ルコピラノシル)スルホニ
ル)−5+8+8a+9−テ)ラヒro−5−(4−ヒ
r。
o−エチリデン−β−D−/ルコピラノシル)スルホニ
ル)−5+8+8a+9−テ)ラヒro−5−(4−ヒ
r。
キシ−3,5−ジメトキシフェニル)フロ(3’、 4
’:6.7〕ナフト(2,3−d) −1,3−・ジオ
キソ−ルー6 (5aH)−オンの製造 実施例12に記載のように、トリス−(クロロアセチル
エステル)約83411Lt(1ミIJモル)とm−ク
ロロ過安息香酸約415n9(2ミリモル)とを約25
℃で約1時間反応させ、次に同様の後処理をするとトリ
ス−(クロ四アセチル)エステルスルホン約570ηが
泡状として得られた。
’:6.7〕ナフト(2,3−d) −1,3−・ジオ
キソ−ルー6 (5aH)−オンの製造 実施例12に記載のように、トリス−(クロロアセチル
エステル)約83411Lt(1ミIJモル)とm−ク
ロロ過安息香酸約415n9(2ミリモル)とを約25
℃で約1時間反応させ、次に同様の後処理をするとトリ
ス−(クロ四アセチル)エステルスルホン約570ηが
泡状として得られた。
ジクロロメタ791%メタノール溶離液によるシリカゲ
ル上薄層クロマトグラフィでRfを決定した。
ル上薄層クロマトグラフィでRfを決定した。
トリス−(クロロアセチルエステル)スルホン約173
# (α2ミリモル)とエチレンジアミンとを反応さ
せ実施例12と同様の後処理を行なうと固体としての生
成物約70ダを得た。・ジクロロメタン:メタノール:
濃水酸化アンモニウム(93ニア:2)を溶離液とする
シリカゲルクロマトグラフィでRfを決定した。高速原
子衝撃スペクトルでのM”=636.1質量単位。
# (α2ミリモル)とエチレンジアミンとを反応さ
せ実施例12と同様の後処理を行なうと固体としての生
成物約70ダを得た。・ジクロロメタン:メタノール:
濃水酸化アンモニウム(93ニア:2)を溶離液とする
シリカゲルクロマトグラフィでRfを決定した。高速原
子衝撃スペクトルでのM”=636.1質量単位。
実施例 14
(5α、5aβ、[3aα、9β)−9−(〔2−(ア
セチルアミノ)−2−デオキシ−4,6−0−エチリデ
ン−β−D−グルコピラノシル〕チオ) −5,8,8
&、9−テトラヒドロ−5−(4〜ヒドロキシ−3,5
−ジメトキシフェニル)フロ(3’、4’:6,7)−
ナフ) (2,3−d) −1,3−ジオキソ−ルー6
(5aH) −オンの製造 ジー(N−アセチル)−R−D−グルコースアミ/イル
)ジスルフイrを水素化硼素ナトリウムで還元すること
により製造したN−アセチル−1−チオーR−D−/’
ルコースアミンナトリウム塩(Meyer Zu Re
ckendorf and Bonner。
セチルアミノ)−2−デオキシ−4,6−0−エチリデ
ン−β−D−グルコピラノシル〕チオ) −5,8,8
&、9−テトラヒドロ−5−(4〜ヒドロキシ−3,5
−ジメトキシフェニル)フロ(3’、4’:6,7)−
ナフ) (2,3−d) −1,3−ジオキソ−ルー6
(5aH) −オンの製造 ジー(N−アセチル)−R−D−グルコースアミ/イル
)ジスルフイrを水素化硼素ナトリウムで還元すること
により製造したN−アセチル−1−チオーR−D−/’
ルコースアミンナトリウム塩(Meyer Zu Re
ckendorf and Bonner。
J Org Chem 215:459(S(19(5
1) ’)を4−ブロモ−4′−デメチルエピポドフ
イロトキシンと反応させ、次いで実施例11に記載のよ
うに1.1−ジメトキシエタンでエチリデン化すること
により生成物を与えた。
1) ’)を4−ブロモ−4′−デメチルエピポドフ
イロトキシンと反応させ、次いで実施例11に記載のよ
うに1.1−ジメトキシエタンでエチリデン化すること
により生成物を与えた。
実施例 15
(5α、5aβ、8aα、9β)−9−((2−アミノ
−2−デオキシ−4,6−0−エチリデン−β−D−グ
ルコピラノシル〕チオ) −5*8−8a、?−ケトラ
ヒrロー5−(4−ヒrロキシー3,5−ジメトキシフ
ェニル)フロ[:3’、4’:6.7)ナンド(:2.
3−d) −1,3−ジオキソ−ルー 6(5aH)−
オンの製造実施例14の標記化合物とトリエチルオンオ
ニウムフルオロボレート(trie thylonon
iumfluoroborate) 1当量とを反応さ
せ次に水で中間体である〇−エチルアセトアミジウムフ
ルオロボレートを加水分解して生成物を得る。
−2−デオキシ−4,6−0−エチリデン−β−D−グ
ルコピラノシル〕チオ) −5*8−8a、?−ケトラ
ヒrロー5−(4−ヒrロキシー3,5−ジメトキシフ
ェニル)フロ[:3’、4’:6.7)ナンド(:2.
3−d) −1,3−ジオキソ−ルー 6(5aH)−
オンの製造実施例14の標記化合物とトリエチルオンオ
ニウムフルオロボレート(trie thylonon
iumfluoroborate) 1当量とを反応さ
せ次に水で中間体である〇−エチルアセトアミジウムフ
ルオロボレートを加水分解して生成物を得る。
本発明の化合物を以下のin vi troでL121
20およびin vivoでP388白血病プロトコル
により抗新生生物活性を調査した。
20およびin vivoでP388白血病プロトコル
により抗新生生物活性を調査した。
In Vitro抗新生生物性試験プロトコル本発明の
化合物についてin vitroでL1210ネズミ白
血病細胞系に対する活性を試験した。
化合物についてin vitroでL1210ネズミ白
血病細胞系に対する活性を試験した。
10%死亡ウシ血清およびゲンタマイシン(50μ?/
ゴ)を含有するRPMI 1640培養基中でLizi
o細施を生長させた。試験化合物の原液を適当な溶媒中
で調製し、そして更に培養基中で稀釈した。引き続き薬
物の連続2倍稀釈を50マイクロリツトルトランスフア
ーを用い96ウ工ル微量滴定用プレート(microl
iter plates)中で行ない次いで4X104
個/Mlの細胞を含有する細胞懸濁液50μlを加えた
。
ゴ)を含有するRPMI 1640培養基中でLizi
o細施を生長させた。試験化合物の原液を適当な溶媒中
で調製し、そして更に培養基中で稀釈した。引き続き薬
物の連続2倍稀釈を50マイクロリツトルトランスフア
ーを用い96ウ工ル微量滴定用プレート(microl
iter plates)中で行ない次いで4X104
個/Mlの細胞を含有する細胞懸濁液50μlを加えた
。
37℃、空気中5%CO2の湿気を帯びた雰囲気で3日
間インキュベートした後、 MMT (IE/あたり5
ダの3− (4,5−ジメチル−2−チアゾール) −
2,5−ジフェニルテトラゾリウムプロミド〕10μ!
を各ウェルに加え、この皿を37℃で3時間インキュベ
ートしてその後イソゾロ、zノール中α15N HCl
100μ!を加えた。1時間以内にDynatech
MR60Oplate reader上で2つの試験
波長570 nmおよび基準波長630 nmで吸光度
を読み取った。マイコンプログラムにより読取った吸光
度を生長%に変換し、非線形回帰分析を使用しIC5o
値(未処理対照群の吸光度が50%に減少するために必
要な薬剤量)を決定した。
間インキュベートした後、 MMT (IE/あたり5
ダの3− (4,5−ジメチル−2−チアゾール) −
2,5−ジフェニルテトラゾリウムプロミド〕10μ!
を各ウェルに加え、この皿を37℃で3時間インキュベ
ートしてその後イソゾロ、zノール中α15N HCl
100μ!を加えた。1時間以内にDynatech
MR60Oplate reader上で2つの試験
波長570 nmおよび基準波長630 nmで吸光度
を読み取った。マイコンプログラムにより読取った吸光
度を生長%に変換し、非線形回帰分析を使用しIC5o
値(未処理対照群の吸光度が50%に減少するために必
要な薬剤量)を決定した。
In Vivo抗新生生物性試験プロトコル本発明化合
物の活性をP388ネズミ白血病細胞系に対してin
vivoで試験した。このプロトコルによりある化合物
が雌雄のCD2F1マウスに移植したP388ネズミ白
血病細胞系の生長を阻害する効果を試験した。各試験は
6または7匹のマウス群からなる。この試験はCanc
er Chemo−therapy Reports
、 Part 3 、3巻、pl 〜5s(1972)
に詳述されている。
物の活性をP388ネズミ白血病細胞系に対してin
vivoで試験した。このプロトコルによりある化合物
が雌雄のCD2F1マウスに移植したP388ネズミ白
血病細胞系の生長を阻害する効果を試験した。各試験は
6または7匹のマウス群からなる。この試験はCanc
er Chemo−therapy Reports
、 Part 3 、3巻、pl 〜5s(1972)
に詳述されている。
この腫瘍細旭系を含有する腹水液を被験動物に腹腔内注
射することにより、この細胞系を移植した。腫瘍の接種
に引き続き試験化合物を被験動物に1日1度5日連続種
々の用量で腹腔内投与した。40日間動物の重量を計量
し、生存数を一定の規準に従って記録した。
射することにより、この細胞系を移植した。腫瘍の接種
に引き続き試験化合物を被験動物に1日1度5日連続種
々の用量で腹腔内投与した。40日間動物の重量を計量
し、生存数を一定の規準に従って記録した。
試験化合物をある用量で最初に注射して4口径生存動物
がいない場合、その化合物は“毒性”があると称する。
がいない場合、その化合物は“毒性”があると称する。
対照動物(C) K対する処置済動物(T)の生存時間
の比を各無毒性用量について計算した。(T/C) X
100の比が125に等しいかそれ以上のものを効力
の基準とした。
の比を各無毒性用量について計算した。(T/C) X
100の比が125に等しいかそれ以上のものを効力
の基準とした。
下式で表される化合物について試験結果を下表に示した
。
。
2 σ’:H2CH2NCCH3)CH2CH20H0
,38 OCR20H2N(CH2CH20H)20CH2CH
2NEt2 0CH2CH2NBtz OCH2CH20CH2CH2NEt、 2.536 .198 .250 .253 10SHC2CH(OH)CH20H 讐 、767 12.5 腫瘍移植後第1日、第5日および第98目に1日1回投
与した。
,38 OCR20H2N(CH2CH20H)20CH2CH
2NEt2 0CH2CH2NBtz OCH2CH20CH2CH2NEt、 2.536 .198 .250 .253 10SHC2CH(OH)CH20H 讐 、767 12.5 腫瘍移植後第1日、第5日および第98目に1日1回投
与した。
60日後生存
上記のデータ
より、
本発明による新規化合物
は活性な抗腫瘍剤であり良好な効能を示すことが明らか
圧された。
圧された。
実施例1
の化合物は活性
が高い。
更に本発明の化合物は水中での溶解度
が高いことも示されている。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1)ポドフイロトキシンを不活性溶媒中約−10℃〜約
−30℃の温度で臭化水素の約2〜約3モルの無水溶液
と反応させることからなる4−ブロモ−4′−デメチル
エピポドフイロトキシンを製造する方法。 2)該不活性溶媒がハロゲン化炭化水素を含む請求項1
に記載の方法。 3)該不活性溶媒が1,2−ジクロロエタンを含む請求
項1に記載の方法。 4)該不活性溶媒がまたジエチルエーテルを含む請求項
1に記載の方法。 5)該温度が約−20℃である請求項1記載の方法。 6)ポドフイロトキシンが約0.1〜0.5モルの濃度
である請求項1に記載の方法。 7)ポドフイロトキシンの濃度が約0.2〜約0.3モ
ルである請求項1に記載の方法。 8)つぎの式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中RはA−(CH_2)_n〔A(CH_2)_n
〕_m(CHAH)_p−Qであるか、 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、各々のAは独立してO、S、SOまたはSO_
2であり;nは1から6の整数であるがただしmとpが
一緒にゼロである場合はnは2〜6であり;mは0、1
、または2であり;pは0、1、または2であり;Qは
H、炭素原子数1〜6のアルキル(これはNR_1R_
2基で置換されていてもよく、R_1およびR_2の各
々は独立してH、OHで置換されていてもよい炭素原子
数1〜6を含有するアルキル、炭素原子数1〜6を含有
するアルカノイルから選択されたものであるかまたは、
R_1およびR_2はその結合しているNと相互に連結
し、一緒になり5〜6の炭素原子のN複素環を形成する
)であり;R_3は水素であり、R_4はアルキル、ア
ルケニル、シクロアルキル、2−フリル、2−チエニル
、アリール、アルアルキル、およびアルアルケニル(こ
こで芳香環は場合により1またはそれ以上のヒドロキシ
ル、アルキル、アルコキシ、ニトロまたはハロゲン基で
置換されてもよい)であり;R_3とR_4はその結合
している炭素原子と一緒になり炭素原子数5または6の
飽和環式脂肪族基の環を形成してもよい;XおよびYの
各々は独立してOHまたはNR_6R_7(ここでR_
6、R_7の各々は独立してH、炭素原子数1〜6を含
有するアルキルであり、またはR_6およびR_7のう
ちの1つはアシルであり;そしてZは ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ である〕で表わされる化合物。 9)Rが ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項8に記載の化合物。 10)RがA(CH_2)_n〔A(CH_2)_n〕
_m(CHAH)_pQである請求項8に記載の化合物
。 11)Aの各々がOである請求項10に記載の化合物。 12)Aの各々がSまたはS(O)_1_−_2である
請求項10に記載の化合物。 13)〔5R−(5α,5aβ,Baα,9β)〕−5
,8,8a,9−テトラヒドロ−5−(4−ヒドロキシ
−3,5−ジメトキシ−フェニル)−9−〔2−〔(2
−ヒドロキシエチル)メチルアミノ〕エトキシ〕−フロ
〔3′,4′:6,7〕ナフト〔2,3−d〕−1,3
−ジオキソール−6(5aH)−オンである請求項8に
記載の化合物。 14)〔5R−(5α,5aβ,8aα,9β)〕−5
,8,8a,9−テトラヒドロ−5−(4−ヒドロキシ
−3,5−ジメトキシ−フェニル)−9−〔2−(4−
モルホリニル)エトキシ〕フロ〔3′,4′:6,7〕
ナフト〔2,3−d〕−1,3−ジオキソール−6(5
aH)−オンである請求項8に記載の化合物。 15)〔5R−(5α,5aβ,8aα,9β)〕−5
,8,8a,9−テトラヒドロ−9−〔2−〔ビス(2
−ヒドロキシエチル)−アミノ〕エトキシ〕−5−(4
−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−フロ〔
3′,4′:6,7〕ナフト〔2,3−d〕−1,3−
ジオキソール−6(5aH)−オンである請求項8に記
載の化合物。 16)〔5R−(5α,5aβ,8aα,9β)〕−9
−〔2−(ジエチルアミノ)エトキシ〕−5,8,8a
,9−テトラヒドロ−5−(4−ヒドロキシ−3,5−
ジメトキシフェニル)フロ〔3′,4′:6,7〕−ナ
フト〔2,3−d〕−1,3−ジオキソール−6(5a
H)−オンである請求項8に記載の化合物。 17)〔5R−(5α,5aβ,8aα,9β)〕−9
−〔3−〔(ジエチルアミノ)プロポキシ〕−5,8,
8a,9−テトラヒドロ−5−(4−ヒドロキシ−3,
5−ジメトキシフェニル)フロ〔3′,4′:6,7〕
−ナフト〔2,3−d〕−1,3−ジオキソール−6(
5aH)−オンである請求項8に記載の化合物。 18)〔5R−(5α,5aβ,8aα,9β)〕−9
−〔2−〔2−(ジエチルアミノ)エトキシ〕エトキシ
〕−5,8,8a,9−テトラヒドロ−5−(4−ヒド
ロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)フロ〔3′,4
′:6,7〕ナフト〔2,3−d〕−1,3−ジオキソ
ール−6(5aH)−オンである請求項8に記載の化合
物。 19)〔5S−(5α,5aβ,8aα,9β)〕−1
−〔2−〔〔5,5a,6,8,8a,9−ヘキサヒド
ロ−9−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニ
ル)−8−オキソフロ〔3′,4′:6,7〕ナフト〔
2,3−d〕−1,3−ジオキソール−5−イル〕オキ
シ〕エチル〕−2−ピロリジノンである請求項8に記載
の化合物。 20)〔5R−(5α,5aβ,8aα,9β)〕−5
,8,8a,9−テトラヒドロ−5−(4−ヒドロキシ
−3,5−ジメトキシフェニル)−9−〔〔2−(4−
モルホリニル)エチル〕チオ〕フロ〔3′,4′:6,
7〕ナフト〔2,3−d〕−1,3−ジオキソール−6
(5aH)−オンである請求項8に記載の化合物。 21)〔5R−(5α,5aβ,8aα,9β)〕−9
−〔(2,3−ジヒドロキシプロピル)チオ〕−5,8
,8a,9−テトラヒドロ−5−(4−ヒドロキシ−3
,5−ジメトキシフェニル)フロ〔3′,4′:6,7
〕ナフト〔2,3−d〕−1,3−ジオキソール−6(
5aH)−オンである請求項8に記載の化合物。 22)(5α,5aβ,8aα,9β)−9−〔(4,
6−O−エチリデン−β−D−グルコピラノシル)チオ
〕−5,8,8a,9−テトラヒドロ−5−(4−ヒド
ロキシ−5,5−ジメトキシフェニル)フロ〔3′,4
′:6,7〕ナフト〔2,3−d〕−1,3−ジオキソ
ール−6(5aH)−オンである請求項9に記載の化合
物。 23)(5α,5aβ,8aα,9β)−9−〔(4,
6−O−エチリデン−β−D−グルコピラノシル)スル
フィニル〕−5,8,8a,9−テトラヒドロ−5−(
4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)フロ〔
3′,4:6,7〕ナフト〔2,3−d〕−1,3−ジ
オキソール−6(5aH)−オンである請求項9に記載
の化合物。 24)(5α,5aβ,8aα,9β)−9−〔(4,
6−O−エチリデン−β−D−グルコピラノシル)スル
ホニル〕−5,8,8a,9−テトラヒドロ−5−(4
−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)フロ〔3
′,4′:6,7〕ナフト〔2,3−d〕−1,3−ジ
オキソール−6(5aH)−オンである請求項9に記載
の化合物。 25)XおよびYのうちの1つがNR_6R_7である
請求項9に記載の化合物。 26)(5α,5aβ,8aα,9β)−9−〔〔2−
(アセチルアミノ)−2−デオキシ−4,6−O−エチ
リデン−β−D−グルコピラノシル〕チオ〕−5,8,
8a,9−テトラヒドロ−5−(4−ヒドロキシ−3,
5−ジメトキシフェニル)フロ〔3′,4′:6,7〕
−ナフト〔2,3−d〕−1,3−ジオキソール−6(
5aH)−オンである請求項25に記載の化合物。 27)(5α,5aβ,8aα,9β)−9−〔(2−
アミノ−2−デオキシ−4,6−O−エチリデン−β−
D−グルコピラノシル〕チオ〕−5,8,8a,9−テ
トラヒドロ−5−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキ
シフェニル)フロ〔3′,4′:6,7〕ナフト〔2,
3−d〕−1,3−ジオキソール−6(5aH)−オン
である請求項25に記載の化合物。 28)4−ブロモ−4′−デメチル−エピポドフイロト
キシンを式RA_1SnBu_3(ここでRおよびA_
1は下記定義の通りであり、Bu_3はトリ−n−ブチ
ルである)の化合物と反応させることからなる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中RはA_1−(CH_2)_n〔A(CH_2)
_n〕_m(CHAH)_p−Qであるか、 ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここでAは独立してO、S、SOまたはSO_
2であり;A_1は独立してOまたはSであり;nは1
から6の整数であるがただしmとpが一緒にゼロである
場合はnは2〜6であり;mは0、1、または2であり
;pは0、1、または2であり;QはH、炭素原子数1
〜6のアルキル(これはNR_1R_2基で置換されて
いてもよく、ここでR_1およびR_2の各々は独立し
てH、OHで置換されていてもよい炭素原子数1〜6を
含有するアルキル、炭素原子数1〜6を含有するアルカ
ノイルから選択されたものであるかまたは、R_1およ
びR_2はその結合しているNと相互に連結し一緒にな
り5〜6の炭素原子のN複素環を形成する)であり;R
_3は水素であり、R_4はアルキル、アルケニル、シ
クロアルキル、2−フリル、2−チエニル、アリール、
アルアルキル、およびアルアルケニル(ここで芳香環は
場合により好適には1またはそれ以上のヒドロキシル、
アルキル、アルコキシ、ニトロまたはハロゲン基で置換
されてもよい)であり;R_3とR_4はその結合して
いる炭素原子と一緒になり炭素原子数5または6の飽和
環式脂肪族基の環を形成してもよい;XおよびYの各々
は独立してOHまたはNR_6R_7(ここでR_6、
R_7は独立してH、炭素原子1〜6を含有するアルキ
ルでありまたはR_6およびR_7のうちの1つはアシ
ルであり;そしてZは ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ である〕で表わされる化合物を製造する方法。 29)A_1がSであり、そして2,2,2−トリフル
オロエタノール溶媒中で反応を実施する請求項28に記
載の方法。 30)A_1がOであり、そしてアセトニトリル溶媒中
で反応を実施する請求項28に記載の方法。
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US07/407,662 US5061791A (en) | 1988-12-21 | 1989-09-19 | 4-bromo-4'-demethylepipodophyllotoxin derivatives |
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---|---|
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JP (1) | JPH02191279A (ja) |
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---|---|---|---|---|
WO1992012982A1 (fr) * | 1991-01-25 | 1992-08-06 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive de 4-desoxy-4-epipodophyllotoxine ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce derive |
JP2006503079A (ja) * | 2002-10-11 | 2006-01-26 | アンドロサイエンス コーポレイション | 抗癌化合物 |
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---|---|---|---|---|
AT402119B (de) * | 1994-09-06 | 1997-02-25 | Siemens Ag Oesterreich | System zur speicherung von bilddaten |
WO2001049693A1 (en) * | 2000-01-03 | 2001-07-12 | Korea Research Institute Of Chemical Technology | 4-O-[2-(N,N-DIALKYLAMINO)-2-DEOXY-4,6-O,O-beta-D-GLUCOSYL]-4'-O-DEMETHYL-EPI-PODOPHYLLOTOXIN, DERIVATIVES, AND AN ANTICANCER COMPOSITION CONTAINING SAME |
CN102757443B (zh) * | 2011-04-27 | 2014-10-29 | 汤亚杰 | 硫取代鬼臼类衍生物及其生物转化和分离纯化方法 |
Family Cites Families (3)
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---|---|---|---|---|
JPS6032799A (ja) * | 1983-07-29 | 1985-02-19 | Microbial Chem Res Found | 新規4′−デメチル−4−エピポドフィロトキシン誘導体 |
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IL77334A (en) * | 1985-12-16 | 1991-04-15 | Univ Bar Ilan | Synthesis of 9-epipodophyllotoxin glucoside derivatives and some novel intermediates therefor |
-
1989
- 1989-10-25 JP JP1276202A patent/JPH02191279A/ja active Pending
- 1989-10-25 EP EP19890119850 patent/EP0366122A3/en not_active Ceased
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US5571914A (en) * | 1991-01-25 | 1996-11-05 | Taiho Pharmaceutical Co. Ltd. | 4-desoxy-4-epipodophyllotoxin derivative or pharmaceutically acceptable salt thereof |
JP2006503079A (ja) * | 2002-10-11 | 2006-01-26 | アンドロサイエンス コーポレイション | 抗癌化合物 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0366122A3 (en) | 1991-03-20 |
EP0366122A2 (en) | 1990-05-02 |
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