JPS62181292A - ポドフイロトキシン型化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はポドフィロトキシン型化合物の製造方法に関す
るものである。

ポドフィロトキシンの成る種のグリコシド、より特定的
に言えば、エトポシド及びテニポシドは、抗がん剤とし
て人間用の医薬に広く用いられている。これらの医薬は
小細胞肺がん及び畢丸がんの治療に特別な価値を有して
いる（（Ｉｉｎ、　Ｐｈａ−ｒ＋ｗａｃ２，２　、１１
２　（１９８３）　）　、これらの製品を製造するため
に従来から実施されてきた方法は、や−複雑で高価であ
ったので、単純で低コストの製造方法が求められていた
。

エトポシドは４′−カルボベンゾキシ−４′−デメチル
エピポドフイロトキシンと２．３−ジ−Ｏ−アセチル−
４．６−０−エチリデン−Ｄ−グルコビラノースとを反
応させて製造していた（スイス特許第５１４５７８号参
照）、また、テノポシドは４′−カルボベンゾキシ−４
′−デメチルエピポドフイロトキシンを２．３，４．６
−テトラ−０−フセチルグルコピラノースと反応させて
製造していた（イスラエル特許第３４８５３号参照）、
出発物質としてのカルボベンゾキシ化合物は、イスラエ
ル特許第２６５２２号に従って、ポドフィロトキシンか
ら製造することができる。

スイス特許第５１４５７８号によれば、エトポシドを分
離するためには、縮合反応後、生じたグリコシドからカ
ルボベンゾキシ保護基及びアセトキシ保護基を別々に除
去しなければならず、また更に、テニボシドを製造する
ためには、チェニリデン基を加えなければならない（イ
ギリス特許第８２３．０６８号）。

以上、概括した反応順序は多くの欠点を有し、工業的規
模でエトポシド及びテニポシドを製造することは極めて
困難である。このような欠点の主なるものは下記の通り
である。

ｌ）フェノール水酩基を選択的に保護するためには、高
価で、しかも危険な試薬であるベンジルクロロホルマー
トを使用し１反応條件を精密にする必要がある。

２）縮合生成物から２種の異なる保護基を除去するため
には、別個の２段階化学反応工程が必要である。

３）必要とするグルコース中間体の合成には、反応條件
の厳密な制御先必要とする複雑な多段工程が含まれる。

更に、各々の糖類はその７ノメリツク位置に自由ヒドロ
キシル基を有するので、これら糖類には７ノメリゼーシ
ヨンが起り易い。

クーン／フオン・ワルトプルク１（ｕｅ＋マ、　Ｃｈｉ
Ｉｌ。

Ａｃｔａ、５２，９４８　（１９６９））はβ型の糖類
を必要とする。α−アノマーは縮合物としてα−グリコ
シドを生成し、このものはβ−グリコシドであるエトポ
シドを合成するには役立たない、これらα型の糖類は熱
力学的により安定しており、緩慢な平衡條件下でも急速
に形成される傾向をもつ。

本発明の方法はエトポシド及びテニポシドを製造するた
めの従来方法に於ける欠点を大幅に克服するものである
・ 従って、本発明の目的はポドフィロトキシンのグルコシ
ド、特に、抗がん薬として広く用いられる医薬的に重要
なエトポシド及びテニポシドのグルコシドを製造する方
法を提供することにある。

また１本発明の他の目的はこのような合成に使用するた
めの新規な中間体を提供することにある。

本発明の方法は式（Ｉ）の化合物を三弗化硼素のような
ルイス酸の存在下で式（ＩＩ）の化合物と反応させて式
（ｍ）の化合物を生成するものである。

上記の式（Ｉ）に於て、Ｔはトリアルキル錫。

好ましくはトリーｎ−ブチル錫；Ａは低級アルカノイル
基又は低級クロロアルカノイル基、好ましくはアセチル
又はクロロアセチル；Ｅは低級アルカノイル又は低級ク
ロロアルカノイル、好ましくはアセチル又はクロロアセ
チル、或は両Ｅ共エチリデン基を表す。

上記の式（ＩＩ）に於て、Ａは式（Ｉ）の場合と同じで
ある。

上記の式（ｍ）に於て、Ａ及びＥは、それぞれ、上で定
義した通りである。

式（■）の４′−デメチルエビボドフィロト＋シン（但
し、Ａは低級アルカノイル）は新規な化合物である。

式（ｍ）の化合物（但し、Ａはアセチル７Ｅは低級アル
カノイル、或は、両Ｅ共エチリデン基を与 表す）も新規な化合物である。

本発明の特定の態様によれば、式（ｆｆ）の化合物 （但し、Ａｃはアセチル；Ｔは先に定義した通りである
）を式（■）の化合物（但しＡはアセチこの化合物は新
規化合物であって、エトポシドの前駆体（プリカーサ−
）である。

式（ｆｆ）と（ＩＩ）の化合物の反応はルイス酸を触媒
として行なう、好ましいルイス酸は三弗化硼素である０
式（Ｖ）の新規な中間体は容易にエトポシドに変換され
る。この反応はアルコール溶媒中で酢酸亜鉛を使用して
アセチル保護基を除去することにより行なう。

テニポシド用の中間体（ＩＴ）は従来、中間体（Ｖ）の
代りに、グルコース中間体（ＶＴ）を用いて同様の方法
で製造され、これにより式（ＶＩＩ）の化合物を得てい
た。

ク ロ ロ の Ｏ゛ 重要な中間体である化合物（１）は、式（Ｒ３）　Ｓ　
ｎ　Ｏ−Ｒ’　（但し、Ｒ及びＲ′は、各々、低級アル
キル）で表わされるトリアルキル錫化合物との反応によ
って、化合物（■）から製造される（この場合、Ａ及び
Ｅは先に定義した通りである）、好ましい化合物は（ｎ
＊Ｂｕ）３Ｓ　ｎ　ＯＣＨ３である。

他の適当な化合物は（ＦＩ　　Ｓ　ｎ　）２０及び（Ｂ
ｕ　　５ｎ）２０であり、好ましい化合物は後者（７）
（Ｂｕ　　５ｎ）２ｏである。

（ＶＩＩＩ）　　　　　　　　　　　　（１）本発明の
方法によれば、式（ＴＩ　）の化合物は式（Ｘ）の化合
物から製造される。この化合物（Ｘ）は式（ＩＸ）の溶
液 （但し、Ｘはハロゲン、好ましくは臭素；ＡＣは適宜な
不活性溶媒中のアセチル、好ましくは塩化メチレンのよ
な塩素化炭化水素）を三級アミン塩基（好ましくはピリ
ジン）の存在下で、適宜なアセチル化剤（好ましくは塩
化アセチル）の余剰量で処理することにより製造される
０反応温度は一２０℃乃至２５℃の範囲で１反応時間は
１．５乃至１２時間（好ましくは約２０℃で２〜３時間
）である。

ハロゲンが加水分解してヒドロキシル基に変換する前の
反応工程に於るこの段階で、フェノール・ヒドロキシル
基を保護するための反応を行なうことにより、ベンジル
・ヒドロキシの存在下でフェノール・ヒドロキシに対し
て選択的である保護処理工程を選ぶ必要がなくなった。

このようなわけで、塩化アセチル又は他のアセチル化剤
が同一分子内で他のヒドロキシル基の存在下でフェノー
ル・ヒドロキシに対して選択的でないという事実にも拘
らず、保護基としてアセタートを使用することができる
。

化合物Ｘに於けるハロゲンの加水分解は水と有機溶媒の
混合系で加熱することにより達成される。この反応に用
いる好ましい有機溶媒はアセトン又はアセトニトリルで
、好ましくはこれを水とｌ：ｌの割合で混合したもので
ある０反応温度は４０℃乃至該混合溶媒の環流温度であ
ることが望ましい、また１反応時間は約１時間である。

驚くべきことには、化合物Ｘ中の／＼ロゲン化物を加水
分解して式（ＩＩ）のヒドロキシ化合物（但し、Ａはア
セチル）に変換するためには。

同様の変換を行なうためにイスラエル特許第２６５２２
号で必要とされているような炭酸バリウムも、又、他の
塩基も必要としないことが分った。

この反応から炭酸バリウムを省略でさることは生産手順
を非常に容易にする０式（ＩＩ）の化合物（但し、Ａは
クロロアセチル）の製造は欧州特許出願筒１１１０５８
号に記載されている。

フェノール働ヒドロキシ保護基としてアセタート又はク
ロロアセタートを使用することは、以下の記載から明ら
かなように、本発明の方法に於て非常に有利である。

グルコーズ誘導体（ＴＶ）は式（Ｘ［）の化合物（ＸＩ
）　　　　　　　（ｒＶ） （但し、Ａｃはアセチル）を、適宜なアブロティツク不
活性溶媒中で、 式（Ｒ）　−５ｎ−０−Ｒ’で表わされる適宜なトリア
ルキル錫訪導体（但し、Ｒは低級アルキル、好ましくは
ｎ−Ｂｕ　　；Ｒ′は同種又は異種の低級アルキル、好
ましくはメチル又はＳ　ｎ　Ｒ３で、この場合のＲは先
に定義した通りである）と反応させて製造する。

この反応に適した溶媒は塩化メチル、ジクロロエタン、
トルエンなどである。好ましい反応温度は０℃から溶媒
の環流温度までの範囲である。また、反応時間は、反応
温度に依り、約３０分乃至４８時間である。

本発明の反応の好ましい態様に於ては。

式（Ｒ）　　Ｓ　ｎ　　ＯＣＨ３で表わされるトリアル
キル錫誘導体を使用する。何故ならば、この反応によっ
て、錫−グルコース誘４体（ＩＶ）が、奸ましくは減圧
下で、反応混合物から揮発性物質を巾に除去するだけで
、比較的純粋な形で分離できるからである。

化合物■がアノメリック的に純粋なβ−アンマーである
という喜実にも拘らず、得られる油状の化合物（ＩＶ）
ははゾ同量のα−及びβ−アノブーの混合物である。純
粋なα−アノマーはこの混合アノマーのヘキサン溶液か
ら再晶出させて分離できる。

しかしながら、驚くべきことには、中間体（ＩＶ）の７
ノメリツクな純度と同一性は本発明の目的と無関係であ
ることが分った。従って１本発明の方法を用いて、化合
物（ＩＴ）と（ＩＩ）の溶液を不活性溶媒、好ましくは
ジクロロエタンのような塩素化炭化水素中で三弗化硼素
工・テラートとＯｏＣ乃至２５℃の温度で処理すること
により、化合物（Ｖ）を製造する場合、グルコース中間
体（ＩＴ）のアノメリックな同一性にも拘らず、所望の
β−グリコシド（Ｖ）が優位な反応生成物となる。

このようにして１本発明の好ましい態様によれば、粗製
アノメリック混合物（ｆｆ）が縮合反応に用いられる。

しかしながら、純粋な結晶性α−アノマーを使用しても
、驚異的で且つ予期しない反応生成物は殆どβ−グリコ
シド（Ｖ）のみである。この結果は、化合物（［）と２
．３−ジー０−アセチル−４，６−０−エチリデン−Ｄ
−グルコビラノースのような自由なアノメリック・ヒド
ロキシル基を有するグルコース誘導体との縮合反応とは
対照的である。この場合、得られるグリコシドのアノメ
リックな純度は上記グルコース試薬の純度に左右される
。この自由ヒドロキシグルコースを純粋なβ型で分離す
ることの困難性及びその不安定性のゆえに、類似の中間
体として化合物（ｍ）を用いることが好ましいのは明ら
かである。

本発明の更に別の態様によれば、１ｉｉ合反応に用いる
酸触媒は重炭酸ソーダのような弱い水性塩基で中和され
る。従って、三弗化硼素エチラートの分解により弗素イ
オンを発生し、これがトリブチル錫の残留物と反応して
弗化トリブチル錫を生成する。この物質は反応混合物か
ら沈澱し、濾過により容易に除去される０以上が１反応
混合物からトリーｎ−ブチル錫の残留物を除去する好ま
しい方法である。

スイス特許第５１４５７８号との類推により、化合物（
Ｖ）は、アルコール溶媒中で酢酸亜鉛を用いて３個の７
セタート保護基を除去することにより、エトポシドに容
易に変換される。更に、この処理によって、これまで保
護基として用いられたカルボベンゾキシ基を置換したフ
ェノール−７セタートを含めて、化合物（Ｖ）の全ての
保護基が除去される。従って、追加の触媒作用による水
素添加工程、或は、他の非保護化工程は必要でなくなり
、酢酸亜鉛で処理するだけで全ての保護基が除かれてエ
トポシドを直接生成する。

式（■）の化合物も同様にして単一反応により非アセチ
ル化でき、また、イギリス特許第８２３，０６８号に従
い、得られる中間体を２−チオフェン・カルボキシアル
デヒドと反応させてテニボシドを生成する。

例えば１式（■）（但し、Ａ及びＥは既に定義した通り
である）に於けるように、アシル保護基の代りにクロロ
アシルを使用すれば、緩漫な條件でも非保護化が可能と
なる（欧州特許出願第１１１０５８号参照）。

Ｈ Ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ　　　　　　　　Ｔｅｎｉｐｏｓｉ
ｄｅ尖」ｕｌ」 ピラノシド（弐■） 窒素雰囲気中で、ジクロロエタン６００ｍＭに１．２．
３−トリーｎ−ブチル錫４．６．−０−エチリデン−β
−Ｄ−１’ルコピラノース１３３ｇ（０，４モル）を入
れた溶液に、トリーｎ−ブチル錫メトキシド１１５ｍ１
（０，４モル）を加え、得られた溶液を環流させて１時
間加熱した。真空中で揮発分を除去したところ、標記の
化合物がα−及びβ−アノマーの混合物として得られた
。収率は１００％であった。

この混合物から、純粋のトリーｎ−ブチル錫−（２，３
−ジー０−アセチル−４，６−０−エチリデン）−α−
Ｄ−グルコピラノシドをヘキサンから再晶出することに
より分離できた。

融点＝８２℃〜８５℃−Ｃ２４Ｈｃ　ｔ　Ｏｓ　Ｓ　ｎ
　（７）計算分析値：Ｃ・・・５０．０３；Ｈ・・・７
．１７．実数値：Ｃ・・・５０．２２．Ｈ・・・７．４
７．ＮＭＲ（核磁気共鳴）スペクトル（δ、ＣＤＣｌ。

）：５．５２　　（ｔ　　、　　ＬＨ）　　、２．０７
　　（ｓ、３Ｈ）　　。

２．０５　　（ｓ、３Ｈ）　　、０．９１　　（ｔ　　
、９Ｈ）　　。

（式■） １．２，３，４．６−ペンタ−０−アセチル−β−Ｄ−
グルコビラノースを使用した以外は、実施例１の方法の
直接類推により標記の化合物を得た。

１１８Ｓｎの高分解マス・スペクトル Ｃ２２Ｈ３７０１０ ・フラグメント（Ｍ−Ｃ４Ｈ３）による計算値：５７９
．１４０２．実数値：　５７９．１３９８（１００％）
　。

１２０Ｓｎについての計算値： Ｃ２２Ｈ３７ｏ１０ ５８１．１４０８．実数値：５８１．１３７７（１００
％）。

支立皇」 １　２　３−トリー〇−クロロアセチル−４゜６−０−
エ　リデンー〇−グルコピラノースフ０℃に保った無水
クロロ酢酸３１ｇと酢酸ソーダ２．４ｇの混合物に、４
．６−０−エチリデングルコース５ｇを攪拌しながら加
えた。この温度で１時間反応させた後、該反応混合物を
水中に注ぎ、塩化メチレンで稀釈し、次いで塩基性を呈
するまで水酸化アンモニウムを加えた。有機相を分離し
、Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏａで乾燥し、真空中で濃縮した。残留
物をエーテルから再晶出させて標記の化合物を収率４４
％で生産した。融点：１１５℃〜１２０℃、Ｃ１４Ｈ２
７Ｃ立３０３の計算分析値：Ｃ・・・３８．５８　；　
Ｈ・・・３．９３゜Ｃ」コ！　・・・　２４．４４．　
　　実　数　イ直　：　　Ｃ・・・　３８　　　、　　
５０　　　。

Ｈ・・・４．０６；Ｃ文・・・２４．２３゜窒素雰囲気
中で、ジクロロエタンＩｏｍ見に１．２．３−）ジ−０
−クロロアセチル−４，６−０−エチリデン−Ｄ−グル
コビラノース１．０ｇを入れた溶液に、トリーｎ−ブチ
ル錫メトキシド０．４９ｇを加え、得られた溶液を環流
させて３０分間加熱した。真空中で揮発分を除去したと
ころ、標記の化合物がα−及びβ−アノマーの混合物と
して得られた。

１１８Ｓｎのマス・スペクトル Ｃ２０Ｈ３３０８Ｃ文２ （Ｍ−ＣＨ）”： ５８８．６　　（１，０８％）　； １２０Ｓｎのマスースペクトル二 Ｃ２０Ｈ３３０８Ｃ文 ５９０．５　（１，４２％）； １２２Ｓｎのマス・スペクトル。

Ｃ２０Ｈ３３０８Ｃ１２ ５９２，５（１，０１％）。

ＮＭＲ（ＣＤＣ見３．δ）：Ｈ−１α、５．３６（ｄ）
　； Ｈ−１β、４．８８　（ｄ）；Ｈ−３α、５．５８（ｔ
　）　； Ｈ−３β　、５．２５（ｔ）。

ロトキシン（式ｎ） 塩化カルシウム使用の乾燥チューブで保護された塩化メ
チレフ１５０ｍｕ中にピリジン１０ｍＭを攪拌混合した
溶液に、固体の４′−デメチルエピポドフイロトキシン
・プロミド１５．５［（３０，７ミリモル）を迅速に加
え、得られた暗色の混合物に、塩化メチレン１０ｍＡに
塩化アセチル４．４ｍＭ（６２ミリモル）を入れた溶液
を滴下混合した。９０分間反応させた後、反応混合物を
５％塩酸水溶液で２回連続洗滌し、更に重炭酸ソーダの
飽和水溶液で１回洗滌した。硫酸ソータで乾燥したのち
真空中で溶媒を除去したところ、４′−アセチル−４′
−デメチルエピポドフイロトキシン・プロミドが得られ
た。この生成物には、若干量の標記化合物が含まれてい
た。上記化合物のアセトン（５０ｍＪｌ）溶液を水５０
ｍＪＬで処理し、得られた混合物を４５℃乃至５５℃で
１時間激しく攪拌しながら加熱することにより、該臭化
物は完全に加水分解された。この攪拌工程により、大部
分のアセトンは真空蒸留で除去され、得られた懸濁水溶
液を吸引濾過して標記の化合物を分離した。１１！化メ
チレン／メタノ一ル混合溶媒から再晶出させる精製工程
により、下記分析値を有する標記化合物が得られた。融
点＝２６１℃〜２６４℃、Ｃ２３Ｈ２２０゜の計算分析
値：Ｃ・・・６２．４４．Ｈ・・・５　、０１．実数値
：Ｃ・・・６２．４８．Ｈ・・・５．１８゜ ＮＭＲ（δ、ＣＤＣ見。）： ８．８７　（ｓ、ＬＨ）、６．５６　（ｓ、ＩＨ）。

６．３１　（ｓ、２Ｈ）、５．９８　（ｄ、２Ｈ）。

２．３０（Ｓ、３Ｈ）。

実施例６ ノシド（式Ｖ） 窒素雰囲気中で、ジクロロエタン６０ｍＭに入れた実施
例５の４′−アセチル−４′−デメチルエピポドフイロ
トキシン８．８ｇ（２０ミリモル）と実施例１のトリー
ｎ−ブチル錫−（２゜３−ジー０−アセチル−４，６−
０−エチリデン）−Ｄ−グルコピラノシド２３．５ｇ（
４０ミリモル）の攪拌懸濁液に、新たに蒸留した三弗化
！Ｉ素エテラー）　７．４ｍＭを滴下混合した。得られ
た溶液を室温で１時間攪拌したのち、それ以上反応の進
行が見られなくなるまで、重炭酸ソーダの飽和水溶液で
注意深く処理した。沈殿物を吸引濾過によって分離し、
白くなるまで塩化メチレンで洗滌した。２相の濾過物を
分離して有機層を弗化ソーダの２０％水溶液で１回洗滌
した。得られた有機層を再分離し、硫酸ソーダで乾燥し
、揮発分を真空中で除去した。シリカゲルのコラム・ク
ロマトグラフを用いて、酢酸エチル／ヘキサンの混合溶
媒（５０：５０）で溶出し、更に５％アセトニトリルで
変成すると、標記の化合物か得られ、これを塩化メチレ
ン／メタノールの混合溶媒から＋Ｉｒ品出した。融点＝
２６５℃〜２６８℃。

Ｃ３５Ｈ３８０１６の計算分析値：Ｃ・・・５８．８２
゜Ｈ・・・５．３６．実数値：Ｃ・・・５ｇ、９４；Ｈ
・・・５　、４１゜ ＮＭＲ（δ、ＣＤ（ＩＬ３）： ６．７８　　（ｓ、　　ＩＨ）　　、６．２７　　（ｓ
、２Ｈ）　　。

５．９９　　（ｄ、２Ｈ）　　、２．３０　　（ｓ、３
Ｈ）　　。

２．０６　　（ｓ　　、３Ｈ）　　、　　１　．８４　
　（ｓ　　、３Ｈ）。

（式■） 窒素雰囲気中で、ジクロロエタン４０ｍｕ中に実施例５
の４′−アセチル−４′−デメチルエピポドフイロトキ
シン５ｇ（１１ミリモル）と実施例２のトリーｎ−ブチ
ル錫−（２，３，４，６−テトラ−０−アセチル）−Ｄ
−グルコピラノシド１’Ｌｇ（２６ミリモル）を入れた
攪拌懸濁液に、新たに蒸留した三弗化ｓ　Ｊ　エチラー
ト４ｒｎｌを滴下混合した。得られた溶液を室温で１時
間攪拌したのち、これ以上反応の進行が見られなくなる
まで１重炭酸ソーダの飽和水溶液で注意深く処理した。

沈殿物を吸引濾過により分離してから、白くなるまで塩
化メチレンで洗滌した０次いで、二相の濾過物を分離し
、有機層を弗化ソーダの２０％水溶液で１回洗滌した。

得られた有機層を再分離し、硫酸ソータで乾燥し、揮発
分を真空中で除去した。

シリカゲルのコラム・りａマドグラフを用いて、ジエチ
ルエーテル／塩化メチレンの混合溶媒（１／９）で溶出
すると、標記の化合物が得られ、これを、酢酸エチル／
エーテルの混合溶媒から、半水和物として再晶出させた
。融点：１４０℃〜１４３℃、ＣＨＯ・坏 ３７　４Ｇ　　＋８ Ｈ２Ｏの計算分析値：Ｃ・・・５６．８４゜Ｈ・・・５
．２９．実数値：Ｃ・・・５６．５４゜Ｈ・・・５．０
５゜ ＮＭＲ（δ　、ＣＤＣｕ３）： ６．８５　（ｓ、ＬＨ）、６．５９　（ｓ、ＩＨ）。

６．２７　（ｓ、２Ｈ）、５．９９　（ｄ、２Ｈ）。

２．３０　（ｓ、３Ｈ）、２．１５　（ｓ、３Ｈ）。

２．０５　（Ｓ　、３Ｈ）、２．０１　（ｓ、３Ｈ）。

１．８９（ｓ、３Ｈ）。

ヱｊ１１１ ノシド メタノール１００ｍ文中に実施例６の２．３−ジーＯ−
アセチル４．６−０−エチリデン−（４′−アセチル−
４′−デメチルエピポドフイロトキシン）−β−Ｄ−グ
ルコピラノシＦｌ１ｇ（１６、３ミリモル）を入れた懸
濁液を酢酸亜鉛の二水和物１０．５ｇ（５０ミリモル）
で処理した。得られた懸濁液を環流させて４８時間加熱
し、加熱後、該反応混合物を放置冷却し、更に酢酸７．
２ｍｌを加えた。揮発分の大半は真空中で除去された。

残留物をクロロホルム／　ｓ　ｅ　ｃ　、ブタノール（
４：　ｆ）５０ｍｌに懸濁させたのち。

水２０　ｍ　ｌで処理した。得られた沈殿物を吸引濾過
により除去してから、更に追加の混合溶媒で洗滌した。

２相の濾過物を分離し、水性層を追加の混合溶媒で再晶
出した。結合した有機層を、塩基性を呈するまで、水酸
化アンモニウム水溶液で洗滌し、硫酸ソーダで乾燥した
。揮発分を真空中で除去し、シリカゲルのコラム・クロ
マトグラフにより、残留物を塩化メチレン／酢酸エチル
の混合溶媒（５０：５０）で溶出し、０〜１０％の増加
する濃度勾配の７七トンで変成して精製したのち、標記
の化合物をクロロホルムで再晶出させた。融点：２７５
℃〜２７６℃。

Ｃ２９Ｈ３２０１３の高分解マス・スペクトルによる計
算値：５８８．１８４２゜ 実数値、５８８．１７９９　（５％）。

特許出願人　　パー　イラン　ユニパーシティ（ほか２
名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記の式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされるグルコース誘導体を、 下記の式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） で表わされる４−デメチルエピポドフイロトキシンと反
   応させて、 下記の式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （但し、Ｔはトリアルキル錫；Ａは炭素数が１乃至５の
   アシル又はクロロアシル；ＥはＡと同一、或は、両Ｅ基
   共エチリデン基を示す）で表わされる所望のグリコシル
   化した４−デメチルエピポドフイロトキシン誘導体を得
   、引続いて式（III）から保護基を全部除去することに
   より、テニポシドに変換容易な化合物又はエトポシドを
   得ることを特徴とする、エトポシド及びテニポシド型の
   ポドフイロトキシン誘導体の製造方法。 ２、式（ I ）において、Ｔがトリ−ｎ−ブチル錫であ
   ることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の方法
   。 ３、Ａ及びＥが、各々、アセチルであることを特徴とす
   る特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の方法。 ４、式（ I ）において、Ａがアセチルで、Ｅが両方共
   エチリデンであることを特徴とする特許請求の範囲第１
   項又は第２項に記載の方法。 ５、式（ I ）において、Ａ及びＥが、各々、クロロア
   セチルであることを特徴とする特許請求の範囲第１項又
   は第２項に記載の方法。 ６、式（ I ）において、Ａがクロロアセチルで、Ｅが
   両方共エチリデンであることを特徴とする特許請求の範
   囲第１項又は第２項に記載の方法。 ７、４′−アセチル−４′−デメチルエピポドフイロト
   キシン化合物。 ８、２，３−ジ−Ｏ−アセチル−４，６−Ｏ−エチリデ
   ン−（４′−アセチル−４′−デメチルエピポドフイロ
   トキシン）−β−Ｄ−グルコピラノシド化合物。 ９、２，３，４，６−テトラ−Ｏ−アセチル−（４′−
   アセチル−４′−デメチルエピポドフイロトキシン−β
   −Ｄ−グルコピラノシド化合物。