DK167120B1

DK167120B1 - Fremgangsmaade til fremstilling af glycosider ud fra beskyttede hexapyranosylfluorider og aglyconer eller deres silylethere i naervaerelse af fluorider

Info

Publication number: DK167120B1
Application number: DK320685A
Authority: DK
Inventors: Joachim Thiem; Wolfram Fritsche-Lang; Merten Schlingmann; Hans-Matthias Deger; Matthias Kreuzer
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1984-07-14
Filing date: 1985-07-12
Publication date: 1993-08-30
Also published as: EP0168723A3; DE3426074A1; DK320685A; ATE50775T1; JPH0631284B2; AU4487685A; EP0168723B1; CA1258852A; DK320685D0; DE3576343D1; EP0168723A2; JPS6136294A; US4749785A

Description

i DK 167120 B1

Opfindelsen angår en særlig fremgangsmåde til fremstilling af glycosider ud fra beskyttede hexapyranosylfluorider og aglyconer eller deres silylethere i nærværelse af fluorider.

5 Det er kendt, at glycopyranosylfluorider kan glyco- sideres med trimethylsilylethere eller også med ubeskyttede alkoholer, når man som katalysatorer anvender siliciumtetra-fluorid eller trimethylsilyl-trifluor-methansulfonat (TMSOTf). Som reaktionsmedium tjener hertil på den ene side 10 acetonitril, som overvejende fører til /3-glycosiderne, på den anden side diethylether, som overvejende fører til a-anomeren, jfr. S. Hashimoto, M. Hayashi og R. Noyori, Tetrahedron Letters 25, 1379-1382 (1984).

Af de to anvendte katalysatorer er TMSOTf ganske 15 vist den billigste og letteste at håndtere, men mindre virksom end siliciumtetrafluoridet, som er en stærkt korrosivt virkende og aggresiv gas. Oparbejdningen er ved anvendelse af begge disse katalysatorer dyr, især ved TMSOTf, da man her ubetinget skal undgå dannelsen af trifluormethansulfon-2 0 syre.

Det har nu ifølge opfindelsen vist sig, at i stedet for det gasformige siliciumtetrafluorid egner sig fluorider af metaller fra den fjerde og femte gruppe i det periodiske system, som har et atomnummer på mindst 22, i et højere, 25 stabilt oxidationstrin, der virker ikke- eller kun svagt oxiderende, særlig fordelagtigt til denne glycosiderings-reaktion, og i overensstemmelse hermed er den her omhandlede fremgangsmåde ejendommelig ved det i krav l's kendetegnende del anførte.

30 Af metalfluoriderne, som også omfatter overgangsmetal- fluorider, kommer eksempelvis tin- og zirconiumtetrafluorid, især titantetrafluorid i betragtning. Disse fluorider er faste og ikke- eller kun lidt opløselige, hvilket letter deres håndtering og fraskillelse meget, eftersom de kan 35 fjernes fra reaktionssystemet ved simpel filtrering. Således DK 167120 B1 2 gennemføres reaktionen i heterogen fase, især med titan-tetrafluorid.

Reaktionen gennemføres almindeligvis i et for reaktioner af sukkerarter gængst opløsningsmiddel eller indif-5 ferent medium, såsom acetonitril, diethylether, methylen-chlorid og/eller nitrobenzen eller blandinger deraf med eksempelvis benzen og toluen. Almindeligvis anvender man temperaturer fra -40 til +60, især fra -20 til +30‘C, og arbejder ved atmosfæretryk, omend man også kan arbejde ved 10 forhøjet eller formindsket tryk.

Alt efter reaktiviteten og især det steriske arrangement af grupperne hos reaktionsdeltagerne anvendes fluoriderne som nævnt i mængder fra l til 200, fortrinsvis fra 10-120 og især op til 100 molprocent, beregnet på hexapyranosyl-15 fluoridet.

Som beskyttede hexapyranosylfluorider anvendes især sådanne, som kan afledes af glucose, galactose og mannose. Anvendelige er imidlertid også derivater af disse sukkerarter, såsom 2-desoxy- eller 2-amino-2-desoxy-glucose, 20 -galactose og - mannose samt glucuron-, galacturon- og mannuronsyrerne og deres derivater, især estrene, amiderne og nitrilerne. Som beskyttelsesgrupper kommer ikke kun den ved den kendte fremgangsmåde anvendte benzyl--beskyttelsesgruppe i betragtning, men ifølge opfindelsen 25 også acyl-beskyttelsesgrupper, især acetyl- og benzoyl-gruppen. Valget af beskyttelsesgruppen kan - afhængigt af det ifølge opfindelsen anvendte fluorid og et eventuelt anvendt opløsningsmiddel - have en indflydelse på de dannede stereoisomeres forhold.

30 Aglyconerne anvendes ifølge opfindelsen ublok- erede eller i form af deres silylethere, såsom triethyl-, tripropyl-, triisopropyl- og tributyletherne, eller også blandede ethre, såsom t-butyl-dimethyl-silyletheren, men især som trimethylsilylethere. Herved kan reaktivi-35 0 DK 167120 B1 3 teten variere afhængigt af alkylgruppens natur. Som agly-coner kommer eksempelvis ligekædede og forgrenede alipha-tiske monovalente primære, sekundære og tertiære og monovalente cycloaliphatiske C^^-alkoholer, frem 5 for alt imidlertid monosaccharider, men også disaccha-rider, i betragtning, især fra glucose-, galactose- og mannoserækken, hvis hydroxygrupper, som ikke skal glycosi-deres, er blokerede med egnede beskyttelsesgrupper. Som beskyttelsesgrupper kan her alt efter behov komme ace-10 taler eller ketaler, etherfunktioner såsom benzyl- eller triphenylmethylether eller acyl- eller aryloxy- eller alkoxycarbonylgrupper til anvendelse. Især interessante som beskyttelsesgrupper er også epoxider (i glyconet eller aglyconet), som under betingelserne ved glycosid-syn-15 tesen ifølge opfindelsen er stabile og let kan åbnes i et følgende reaktionstrin. Også phenoliske aglyconer samt komplekse steroidalkoholer såsom 5a-cholestan-3P--ol lader sig glycosidere med godt resultat.

Fremgangsmådeprodukterne er i princippet kendte 20 og egner sig som mellemprodukter til adskillige synte ser. De egner sig også som modelsubstanser til undersøgelsen af vekselvirkningen af antigener med partial-strukturer af cellemembraner og er af denne grund af interesse som immunmodulatorer, jfr. K.M. Yamada og 25 K.Olden, Nature 275 179-184 (1978) , R. Neumeier, Biol. in unserer Zeit 13 33 - 38 (1983).

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyses nærmere i de følgende eksempler: 30 Eksempler 1) 200 mg (0,37 mmol) 2,3,4,6-tetra-0-benzyl-|3-D- -glycopyranosylfluorid og 123 mg (0,37 mmol) 1,2;3,4- -di“0-isopropyliden-6-0- (trimethylsilyl) -a-D-galacto-

pyranose opløses i 3 ml vandfrit acetonitril, og der til-35 O

sættes ved 0 C 23 mg (0,19 mmol) titan-iv-fluorid. Efter 2 timers omrøring ved 0°C, hvor reaktionsforløbet 0 DK 167120 B1 4 kontrolleres tyndtlagschromatografisk med methylenchlorid-/diethylether som elueringsmiddel (20:1 rumfangsforhold), inddampes opløsningen, remanensen tages op i chloroform og filtreres over silicagel (2 g). Efter fjernelse af op-5 løsningsmidlet får man en blanding af 6-0-(2,3,4,6-te- tra-O-benzyl-a- og (3-D-glucopyranosyl) -1,2;3,4-di-0-iso-propyliden-a-D-galactopyranose-: 255 mg (88%'s udbytte).

Anomer-forholdet er ifølge ^H-NMR-analysen α:β = 13:87. Anoraerene adskilles søjlechromatografisk (sili-10 cagel, methylenchlorid/diethylether 20:1 rumfangsforhold).

α-Glycosid: 1H-NMR = 4,98 (l'-H, J(l', 2') = 3,8 Hz), 5,50 (1-H, J(l, 2) = 5,0 Hz).

15 £a]p°: +11° (c = 0,87, CHCl3) .

β-Glycosid: 1H-NMR = 4,45 (l'-H, J(l', 2 ') = 7,8 Hz) , 5,57 (1-H, J(l, 2) = 5,0 Hz) .

20 [a]p°: "32° (c = 0/87/ chc13)· 2) 113 mg (0,21 mmol) 2,3,4,6-tetra-0-benzyl-|3-D- -glycopyranosylfluorid og 36 mg (0,21 mmol) trimethyl-silylcyclohexylether opløses i 2 ml vandfrit acetonitril, 25 og der tilsættes ved 0°C 27 mg (0,21 mmol) titan-IV-fluo-rid. Efter 12 timers forløb ved 0°C, hvor reaktionsforløbet kontrolleres tyndtlagschromatografisk med petroleums-ether/ethylacetat (4:1 rumfangsforhold) , inddampes opløsningen, remanensen optages i methylenchlorid og filtre-30 res over silicagel (2 g). Efter fjernelse af opløsningsmidlet får man en blanding af cyclohexyl-2,3,4,6-tetra--O-benzyl-α- og β-D-glycopyranosid: 99 mg (76%1 s udbytte). Anomer-forholdet er efter adskillelse α:β = 69:31.

Anomerene adskilles søjlechromatografisk (sili-35 cagel, methylenchlorid).

0 5 DK 167120 B1 α-Glycosid: 1H-NMR S= 4,94 (1-H, J(l, 2) = 3,8 Hz).

[a]p°: +42,5° (c = 0,14, CHC13).

5 β-Glycosid: 1H-NMR S= 4,49 (1-H, J(l, 2) = 7,8 Hz).

Smp. 104-105°C

[a]p°: +9° (c = 0,73, CHC13).

10 3A) 36,4 mg (0,067 mmol) 2,3,4,6-tetra-0-benzyl-&-D- -glycopyranosylfluorid og 14,5 mg (0,067 mmol) l,6;2,3-di-anhydro-4-0-trimethylsilyl-3-D-mannopyranose opløses i 1 ml vandfrit acetonitril, og der tilsættes ved 0°C 8,3 mg (0,067 mmol) titan-IV-fluorid. Efter 2 timers forløb 15 ved 22°C filtreres og inddampes opløsningen, remanensen tages op i methylenchlorid og filtreres over silicagel (2 g). Efter fjernelse af opløsningsmidlet under formindsket tryk renses remanensen søjlechromatografisk (silicagel, methylenchlorid/diethylether 20:1 rumfangsforhold).

20 Man får en blanding af l,6;2,3-dianhydro-4-0-(2,3,4,6--tetra-O-benzyl-a- og -β-D-glucopyranosyl)-β-D-manno-pyranose: 45 mg (44%'s udbytte). Anomer-forholdet er i-følge ^H-NMR-analyse α:β = 45:55.

3B) 1,1 g (2,03 mmol) 2,3,4,6-tetra-0-benzyl-B-D- 25 -glycopyranosylfluorid og 293 mg (2,03 mmol) 1,6;2,3--dianhydro^-D-mannopyranose opløses i 10 ml vandfrit acetonitril, og der tilsættes ved 0°C 126 mg (1,02 mmol) titan-IV-fluorid. Efter 2 timers forløb ved 0°C filtreres opløsningen over 10 g silicagel, silicagelen skylles ef-30 ter med eddikesyreethylester, og de forenede opløsninger inddampes. Man får 1,24 g (92%) af et råprodukt, som foruden spor af udgangsforbindelsen indeholder en anomer-blanding i et forhold på α:β = 45:55.

Adskillelsen af de anomere sker søjlechromatogra-35 fisk på silicagel med methylenchlorid/diethylether i forholdet 20:1.

DK 167120 B1 6

O

Udbytte: a-glycosid: 460 mg (34%) [3-glycosid: 540 mg (40%)

De ifølge eksemplerne 3A og 3B fremstillede gly-cosider har følgende karakteristiske data: 5 a-Glycosid: 1H-NMR: 6= 5,62 (1-H, J(l, 2) = 3,1 Hz) 4,87 (l'-H, J(l', 2') = 3,6 Hz).

Smp.: 131-135°C

10 [a]: +32,5° (c = 0,63, CHC13).

β-Glycosid: 1H-NMR: 5,74 (1-H, J(l, 2) = 2,6 Hz) 4,56 (l'-H, J(l', 2') = 7,8 Hz).

Smp.: 143-144°C

15 [a]^ : -2,3° (c = 0,985, CHC13).

4) 80 mg (0,23 mmol) 2,3,4,6-tetra-0-acetyl-£-D- -glycopyranosylfluorid og 79 mg (0,23 mmol) l,2;3,4-di-20 -O-isopropyliden-6-O- (trimethylsilyl)-a-D-galactopyranose omrøres i 2 ml vandfrit acetonitril med 16 mg (0,13 mmol) titan-IV-fluorid ved stuetemperatur. Efter 2 timers forløb kan udgangsforbindelserne kun påvises i spor ved hjælp af tyndtlagschromatografi (methylenchlorid/ethyl-25 acetat i rumfangsforholdet 4:1). Opløsningen inddampes, remanensen tages op i methylenchlorid og filtreres over silicagel. Man får ifølge ^H-NMR-analyse udelukkende 6-0-(2,3,4,6-tetra-0-acetyl-p-D-glycopyranosyl)-1,2;3,4--di-O-isopropyliden-a-D-galactopyranose, som renses søjle-3Q chromatografisk (silicagel, methylenchlorid/ethylacetat i rumfangsforholdet 4:1) eller ved omkrystallisering fra diethylether/petroleumsether. Udbytte: 89 mg (66%).

β-Glycosid: ^NMR: (f= 4,61 (l'-H, J(l', 2') = 7,9 Hz), 35 5,48 (1-H, J(l, 2) = 4,8 Hz).

Smp.: 140-142°C

[a]^°: -53° (c = 1,05, CHC13).

7 DK 167120 B1 0 5) - 7) De i eksemplerne 1, 3A og 4 beskrevne reaktioner gennemføres i nærværelse af samme molmængder tintetra-fluorid i stedet for titantetrafluorid som katalysator ved 22°C med acetonitril som opløsningsmiddel.

5 Tid

Nr. (timer) Udbytte (S) a:3“forhold 52 89 15:85 6 72 49 31:69 7 24 44 0:100 10 8) 600 mg (1,78 mmol) methyl(2,3,4,-tri-O-acetyl- -β-D-galactopyranosylfluorid)uronat og 490 mg (1,77 mmol) 1,6-anhydro-2-azido-4-0-benzyl-|3-D-glycopyranose opløses i 10 ml vandfrit acetonitril, og der tilsættes ved stue-15 temperatur 100 mg (0,81 mmol) titan-IV-fluorid og 1 g pulveriseret molekylsigte 3Å. Efter omrøring i 2 timer filtreres opløsningen over 5 g silicagel, inddampes derpå, og råproduktet (1,06 g) renses chromatografisk (silicagel, n-hexan/ethylacetat, rumfangsforhold 2:1). Udbyt-20 te af ren 3-0-[methyl (2,3,4-tri-0-acetyl-|3-D-galacto-pyranosyl) uronat] -1,6-anhydro-2-azido-4-0-benzyl-|3-D--glycopyranose: 710 mg (67%). 1 35 H-NMR (CDC13): 5,19 (1-H), 4,49 (l'-H, J(l', 2') = 25 7,9 Hz) .

Smp.: 68°C

[ajp° = 49,6° (c = 1,97, CDC13).

30

Claims

1. Fremgangsmåde til fremstilling af glycosider ud fra beskyttede hexapyranosylfluorider og aglyconer eller deres silylethere i nærværelse af fluorider, kende- 5 tegnet ved, at reaktionen gennemføres i heterogen fase i nærværelse af et fast, i reaktionssystemet ikke-eller kun lidt opløseligt metalfluorid fra den 4. eller 5. gruppe i det periodiske system med et atomnummer på mindst 22 i et højere, stabilt oxidationstrin, der virker ikke- 10 eller kun svagt oxiderende, i en mængde på 1-200 molprocent, beregnet på basis af hexapyranosylfluoridet.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at man som fluorid anvender titantetrafluorid, zirconiumtetrafluorid eller tintetrafluorid.

3. Fremgangsmåde ifølge kravene 1 eller 2, ken detegnet ved, at fluoridet anvendes i en mængde fra 10 til 120 og især op til 100 molprocent.

4. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af kravene 1-3, kendetegnet ved, at reaktionen gennemføres i 20 nærværelse af et opløsningsmiddel eller et indifferent medium.

5. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af kravene 1-4, kendetegnet ved, at der som silylether anvendes trimethylsilyletheren.

6. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af kravene 1-5, kendetegnet ved, at reaktionen gennemføres ved temperaturer fra -40 til 60"C, fortrinsvis fra -20 til 30°C.

7. Fremgangsmåde ifølge et eller flere af kravene 30 1-6, kendetegnet ved, at aglyconet er en mono valent aliphatisk alkohol med 1-10 C-atomer eller en monovalent cycloaliphatisk alkohol med 5-7 C-atomer eller et saccharid, især et monosaccharid.