CS259862B2 - Method of macrolide derivatives production - Google Patents
Method of macrolide derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS259862B2 CS259862B2 CS836653A CS665383A CS259862B2 CS 259862 B2 CS259862 B2 CS 259862B2 CS 836653 A CS836653 A CS 836653A CS 665383 A CS665383 A CS 665383A CS 259862 B2 CS259862 B2 CS 259862B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- desmycosine
- mmol
- formula
- derivatives
- mixture
- Prior art date
Links
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 title claims abstract description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 32
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 10
- -1 N, N-diethylcarbamoyl Chemical group 0.000 claims description 128
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N n-hydroxypiperidine Chemical compound ON1CCCCC1 LKPFBGKZCCBZDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims 1
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N tylosin Chemical class O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N 0.000 abstract description 15
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract description 12
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract description 12
- 229940041033 macrolides Drugs 0.000 abstract description 9
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 47
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 13
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 13
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 10
- UFUYRGNJTFAODM-HQCAVAADSA-N macrocin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 UFUYRGNJTFAODM-HQCAVAADSA-N 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 9
- CFMSCYSETWZXRS-UHFFFAOYSA-N Lactenocin Natural products O=CCC1CC(C)C(=O)C=CC(C)=CC(COC2C(C(O)C(O)C(C)O2)OC)C(CC)OC(=O)CC(O)C(C)C1OC1OC(C)C(O)C(N(C)C)C1O CFMSCYSETWZXRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229930194936 Tylosin Natural products 0.000 description 9
- 239000004182 Tylosin Substances 0.000 description 9
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 9
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 9
- CFMSCYSETWZXRS-SNPFKJFCSA-N lactenocin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)C1O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1O CFMSCYSETWZXRS-SNPFKJFCSA-N 0.000 description 9
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 9
- 229960004059 tylosin Drugs 0.000 description 9
- 235000019375 tylosin Nutrition 0.000 description 9
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical group [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 241000606856 Pasteurella multocida Species 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 5
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical group C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000434 field desorption mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 4
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 1,1-Diethoxyethane Chemical compound CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 3
- 241000187438 Streptomyces fradiae Species 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 3
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 3
- 125000004556 carbazol-9-yl group Chemical group C1=CC=CC=2C3=CC=CC=C3N(C12)* 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 3
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 3
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 241000204003 Mycoplasmatales Species 0.000 description 2
- 241000606860 Pasteurella Species 0.000 description 2
- 206010034107 Pasteurella infections Diseases 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 2
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 2
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 229940051027 pasteurella multocida Drugs 0.000 description 2
- 201000005115 pasteurellosis Diseases 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 2
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QDAVFUSCCPXZTE-VMXQISHHSA-N (4r,5s,6s,7r,9r,11e,13e,15r,16r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-16-ethyl-4-hydroxy-15-[[(2r,3r,4r,5r,6r)-5-hydroxy-3,4-dimethoxy-6-methyloxan-2-yl]oxymethyl]-7 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CCO)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 QDAVFUSCCPXZTE-VMXQISHHSA-N 0.000 description 1
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 description 1
- LGKNCSVHCNCJQG-UHFFFAOYSA-N 1-azaspiro[4.5]decane Chemical compound C1CCNC21CCCCC2 LGKNCSVHCNCJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-Trimethylpyridine Chemical compound CC1=CC(C)=NC(C)=C1 BWZVCCNYKMEVEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRPHLEPFYLNRDA-NLGRAQRVSA-N 2-[(4r,5s,6s,7r,9r,11e,13e,15r,16r)-6-[(2r,3r,4s,5s,6r)-4-(dimethylamino)-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-16-ethyl-4-hydroxy-15-[[(2r,3r,4r,5r,6r)-5-hydroxy-3,4-dimethoxy-6-methyloxan-2-yl]oxymethyl]-5,9,13-trimethyl-2,10-dioxo-1-oxacyclohexadeca-11,1 Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](N(C)C)[C@H]1O QRPHLEPFYLNRDA-NLGRAQRVSA-N 0.000 description 1
- 125000000389 2-pyrrolyl group Chemical group [H]N1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 3-piperideine Chemical compound C1CC=CCN1 FTAHXMZRJCZXDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 4-benzylpiperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1CCNCC1 ABGXADJDTPFFSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 4-phenylpiperidine Chemical compound C1CNCCC1C1=CC=CC=C1 UTBULQCHEUWJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 235000019737 Animal fat Nutrition 0.000 description 1
- 238000009631 Broth culture Methods 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008559 D-glutamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 235000019733 Fish meal Nutrition 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N L-homoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCO UKAUYVFTDYCKQA-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 208000001572 Mycoplasma Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000204045 Mycoplasma hyopneumoniae Species 0.000 description 1
- 201000008235 Mycoplasma pneumoniae pneumonia Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 101100091568 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) RPE1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 1
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- 208000021017 Weight Gain Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 125000004560 acridin-10-yl group Chemical group C1=CC=CC=2N(C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004321 azepin-2-yl group Chemical group [H]N1C([H])=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N azocane Chemical compound C1CCCNCCC1 QXNDZONIWRINJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 1
- CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonyl chloride Chemical compound ClS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 CSKNSYBAZOQPLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 238000002815 broth microdilution Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000005831 deiodination reaction Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 101150015371 epi-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004467 fishmeal Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000000593 indol-1-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([*])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910000358 iron sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940099596 manganese sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000011702 manganese sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000007079 manganese sulphate Nutrition 0.000 description 1
- SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L manganese(II) sulfate Chemical compound [Mn+2].[O-]S([O-])(=O)=O SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229950010526 relomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- DFIWJEVKLWMZBI-UHFFFAOYSA-M sodium;dihydrogen phosphate;phosphoric acid Chemical compound [Na+].OP(O)(O)=O.OP(O)([O-])=O DFIWJEVKLWMZBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003760 tallow Substances 0.000 description 1
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N tributyltin Chemical compound CCCC[Sn](CCCC)CCCC PIILXFBHQILWPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000000273 veterinary drug Substances 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 1
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 1
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Fodder In General (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Vynález se týká makrolidních antibiotik, zejména nové skupiny derivátů tylosinu, desmykosinu, makrocinu, laktenocinu, 2“‘-O-demethylmakrocin (DOMM), 2“-O-demethylacetenociň (DOML), dihydrotylosin (reloniycin), dihýdrodesmykosin, dihydromakrociu, dihydrolaktenocin, dihydro-DOMM, dihydro-DOML a 4‘-desoxydesmykosin, modifikovaných na uhlíkovém atomu v poloze 20. Tyto látky jsou použitelné jako antibiotika a jako meziprodukty pro výrobu dalších antibiotik.
Je stále zapotřebí získávat dokonalejší antibiotika. Kromě antibiotik pro použití v lidském lékařství je zapotřebí nacházet také antibiotika, použitelná pro veterinární lékařství. Jde zejména o antibiotika se zvýšeným účinkem, širším spektrem bakteriální inhibice, vyšším účinkem in vivo a dokonalejšími farmaceutickými vlastnostmi, jako jsou například vstřebávání při perorálním podání, dosažení vyšší hladiny v krvi nebo ve tkáních, delší biologický poločas a výhodnější způsob a doba vylučování nebo metabolismu.
Tylosin je dobře známý léčebný prostředek ve veterinárním lékařství, popsaný například v Tetrahedron Letters 1970, 2 339 a v US patentu č. 3 178 341. Tylosin a makrolidy podobné tylosinu byly také modifikovány ve snaze získat deriváty s dokonalejšími vlastnostmi. Byl získán velký počet derivátů, avšak zlepšení účinnosti nebylo až dosud dosaženo v požadovaném stupni.
Nyní bylo zjištěno, že reduktivní aminací aldehydové skupiny v poloze 20 tylosinu a svrchu uvedených podobných makrolidů při použití některých cyklických aminů jako aminačních činidel vede k získání derivátů s podstatně zvýšenou účinností.
Vynález se tedy týká způsobu výroby makrolidních derivátů obecného vzorce I
kde
R znamená monocyklický nasycený nebo nenasycený kruh o 5 až 13 atomech s obsahem jednoho atomu dusíku jako jediného heteroatomu, popřípadě substituovaný jedním až třemi substituenty ze skupiny fenyl, hydroxyskupina, piperidinový zbytek, N,N-diethylkarbamoyl, methyl, benzyl nebo ethylendioxyskupina vázaný přes atom dusíku bicyklický nasycený nebo nenasycený systém o 8 až 40 atomech s obsahem 1 atom dusíku jako jediného heteroatomu, vázaný tímto atomem dusíku, nebo tricyklický systém o 13 atomech s obsahem 1 atom dusíku jako heteroatomu,
R3 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo mykarosyloxyskupinu vzorce
R4 znamená některou ze skupin
nebo adiční sůl s kyselinou.
V případě, že R znamená nenasycený kruh, je možno jako příklad jednotlivých skupin uvést 1,2,5,6-tetrahydropyridin-l-yl,
1.2.3.4- tetrahydrochinolin-l-yl,
1.2.3.4- tetrahydroisochinolin-2-yl, indol-l-yl, isoindol-2-yl, indolin-l-yl, isoindolln-2-yl,
2.3.4.5- tetrahydro-lH-l-benzazepin-l-yl,
2.3.4.5- tetrahydro-lH-2-benzazepin-2-yl,
2.3.4.5- tetrahydro-lH-3-benzazepin-3-yl, pyrrol-l-yl, lH-azepin-l-yl, karbazol-9-yl, akridin-10-yl a akridin-9-on-10-yl,
V případě, že R znamená nasycený dicykllcký nebo tricyklický systém, je možno jako příklad jednotlivých skupin uvést dekahydrochinolln-l-yl, dehydroisochinolin-2-yl, dekahydrocyklohepta [ b ] pyrrol-l-yl, dekahydrocyklohepta[c]pyrrol-2-yl, dekahydrocyklopent [ c ] azepin-2-yl, dekahydrocyklopent [ d ] azepin-3-yl, azabicykloheptanylovou skupinu, například 3-azabicyklo[ 3.2.0 jheptan-3-yl, azabicyklooktanylovou skupinu, například 6-azabicyklo[ 3.2.1 ] oktan-6-yl, azabicyklononanylojvou skupinu, například
259562
3- azabicyklo [ 3.2.2 ] nonan-3-yl, azabicyklodekanylovou skupinu, například
4- azabicyklo [ 5.3.0 ] dekan-4-yl, azatrlcyklotetradekanylovou skupinu, například
2-azatricyklo[6.2.2.2.3ó]tetradekan-2-yl, l-azaspiro[4.5]dekan-l-yl a dodekahydrokarbazol-9-yl.
V případě, že R znamená substituovaný kruh, je možno jako příklad skupin v tomto významu uvést
1,3,3-trimethyl-6-azablcyklo [ 3.2.1 ] oktan-6-yl,
4-piperidinopiperidin-l-yl,
3,3,5-trimethylhexahydroazepin-l-yl,
4-hydroxypiperidin-l-yl,
3- (Ν,Ν-diethylkarbamoyl) piperidin-l-yl a podobně.
Makrolidní deriváty obecného vzorce I je způsobem podle vynálezu možno získat tak, že se
a) redukuje aldehyd obecného vzorce II
kde
R1 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu,
R3 a R4 mají význam uvedený v obecném vzorci I, za přítomnosti aminu obecného vzorce
HR kde
R má svrchu uvedený význam, načež se odstraní ochranná skupina a
b] popřípadě se provádí konečná esterifikace, převedení na sůl nebo oba tyto postupy.
Pod pojmem „ochranná skupina na hyd roxylové skupině“ se rozumí substituent, který se neodstraňuje za reakčních podmínek, který však je možno odstranit po dovršení reakce к uvolnění původní hydroxylové skupiny. Ochranné skupiny na hydroxylové skupině jsou dobře známy a jsou popsány například v publikaci T. W. Creene „Protective Groups in Organic Synthesis“, Wiley-Interscience, 1981, str. 10 až 86. Zvláště vhodnou ochrannou skupinou na hydroxylové skupině je tetrahydropyranylová skupina.
Při provádění způsobu podle vynálezu je tedy možno získat makrolidy obecného vzorce I reduktivní aminací aldehydů obecného vzorce III. Výchozími látkami typu aldehydu mohou být například následující známé makrolidní sloučeniny obecného vzorce II.
259882 R3
R4 tylosin deamykosin 4*-desoxydesmykosin mykarosyloxy CH
H mycinosyloxy mycinosyloxy mycinosyloxy makrosin mykarosyloxy lactanosin
OH
2“‘-O-demethylmakrocin (DOMM) mykarosyloxy
2‘“-O-demethylactenocin OH (DORL)
Výhodným redukčním činidlem je kyanoborohydrid obecného vzorce
MBH3CN kde
M znamená kov ze skupiny 1A periodického systému nebo amonný ion.
Nejvýhodnějším redukčním činidlem je kyanborohydrid sodíku. Redukce se s výhodou provádí při použití přebytku aminu obecného vzorce HR, v typických případech se užívají 2 až 3 ekvivalenty. Rozpouštědlem pro tento typu reakce je obvykle inertní polární rozpouštědlo, npaříklad alkanol o 1 až 4 atomech uhlíku, s výhodou methanol. Reakční teplota se může pohybovat v rozmezí 0 až 60 °C, s výhodou 20 až 40 °C. Reakce se s výhodou provádí při neutrálním pH v rozmezí 6 až 8. Při reakci je možno použít dehydratačních činidel, například molekulárního síta 4A nebo bezvodého síranu sodného nebo hořečnatého.
Tylosin a jeho výroba fermentací Streptomyces fradiae NRRL 2 702 nebo 2 703 jsou popsány v US patentovém spisu č. 3178 341. Desmykosin a výroba desmykoslnu hydrolý· zou tylosinu v mírně kyselém prostředí jsou také popsány v US patentovém spisu číslo 3 178 341.
4‘-desoxydesmykosin a způsob jeho výroby z desmykoslnu jsou popsány v publikaci A. Tanaka a další, J. Antibiotics 34, 138L až 1384 (1981).
Makrocin a jeho výroba fermentací Streptomyces fradiae NRRL 2 702 nebo 2 703 jsou popsány v US patentovém spisu č. 3 326 759. Laktenocin a výroba laktenocinu hydrolýzou makrocinu v mírně kyselém prostředí jsou rovněž popsány v US patentovém spisu č. 3 326 759.
DOMM a jeho výroba fermentací Streptomyces fradiae ATCC 31669 jsou popsány v evropském patentovém spisu č. 45157. DOML a výroba DOML hydrolýzou DOMM v mírně kyselém prostředí jsou popsány v tomtéž patentovém spisu.
Výchozí látky typu aldehydů obecného vzorce II, které jsou 2‘- nebo 4*-monoestery nebo 2*,4‘-diestery svrchu popsaných známých makrolidů, to jest makrolidy obecného vzorce II, v němž R5 má odlišný význam od hydroxylové skupiny je možno získat známými acylačními postupy. Typickými acylačními činidly jsou například aktivované deriváty karboxylových kyselin jako anhydridy, halogenidy, které se užívají obvykle současně se zásadou nebo jinou látkou, která váže kyselinu, a aktivní estery. Vhodnými organickými rozpouštědly pro tento typ reakce jsou pyridin a triethylamin. Acylaci je rovněž možno provádět při použití směsi organické kyseliny a dehydratačního činidla. například N,N dicyklohexylkarbodiimidu. Po svém vzniku může být acylový derivát oddělen a čištěn známými způsoby.
Výchozí látky typu aldehydů obecného vzorce H, které jsou 2‘-monoetherovými deriváty je možno získat selektivní esterifikací sloučenin obecného vzorce II, v němž R3 znamená hydroxylovou skupinu při použití způsobu, popsaného v US patentových spisech č. 4 321 361 a 4 321 362. 2‘liydroxylové skupiny se snáze esterifikují než 4‘-hydro~ xylové skupiny. Je tedy možno 2‘-monoesterový derivát selektivně získat například tak, že se na výchozí makrolid působí stechiometrickým ipnožstvím nebo malým přebytkem acylačního činidla, například anhydridu kyseliny při teplotě místnosti po dobu 1 až 24 hodin do ukončení esterifikace. 2‘-monoester je možno z reakční směsi izolovat běžným způsobem, například extrakcí, chromatografií a krystalizací.
Výchozí látky typu aldehydu, které jsou 2‘,4‘-diesterovými deriváty, je možno získat z makrolidů obecného vzorce TI, v němž R3 znamená hydroxylovou skupinu způsobem, popsaným v evropském patentovém spisu č. 82 003. Symetrické 2‘,4‘-diesterové deriváty je možno získat tak, že se na známý makrolid obecného vzorce II, v němž R3 znamená hydroxylovou skupinu, působí stechiometrickým množstvím nebo malým přebytkem acvlnčního činidla, například anhydridu kyseliny v neutrálním rozpouštědle, například acetonu při teplotě místnosti po dobu 1 až 24 hodin do ukončení esterifikace 2‘- i 4‘-hydroxyiové skupiny. Nesymetrické 2‘,4‘-diesterové deriváty je možno získat acylací příslušného 2<-monoesteru.
V případě, že v produktu obecného vzorce I znamená R3 mykarosyloxyskupinu, je možno odpovídající makrolid obecného vzorce T, v němž R3 znamená hydroxylovou skupinu získat hydrolýzou v kyselém prostředí. Cukr mykarózu je možno hydrolyticky odštěpit při pl-l nižším než 4, s výhodou v rozmezí 0,5 až 2,0 při teplotě v rozmezí 0 až 6Ό °C, obvykle při teplotě místnosti. Hydrolýzu je možno provádět při použití koncentrovaného vodného roztoku anorganické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny sírové, nebo silné organické kyseliny, například kyseliny p-toluensulfonové.
Jak již bylo uvedeno, je způsob výroby 4‘-desoxydesmykosinu popsán v publikaci J. of Antibiotics 34, 1 381 až 1 384 (1981). Tento způsob spočívá v tom, že se
1. na desmykosin působí okyseleným ethanolem způsobem, popsaným v publikaci An tibiot. ant Chemoth. 11, 320 až 327 (1961) za vzniku odpovídajícího diethylacetalu,
2. acylaci tohoto diethylacetalu anhydridem kyseliny octové v acetonitrilu v nepřítomnosti zásady způsobem podle publikace J. Org. Chem. 44, 2 050 až 2 052 (1979) se získá odpovídající 2‘,4‘-di-0-acetylový derivát,
3. tento 2‘,4‘-di-O-acetylový derivát se uvede v reakci s 2,3-dihydrofuranem v dichlormethanu za přítomnosti pyridinium-p-toluensulfonátu způsobem, popsaným v publikaci J. Org. Chem. 42, 3 77:2 až 3 774 (1974) za vzniku odpovídajícího 3,4“-bis-(O-tetrahydrof uranyl) derivátů,
4. odstranění 2‘- a 4‘-0-acetylových skupin rozpuštěním produktu za stupně 3. v methanolu při teplotě 50 °C přes noc se získá meziprodukt, který se
5. uvede v reakci s 1,5 molárního ekvivalentu benzensulfonylchloridu v pyridinu při teplotě — 40 °C na 4 hodiny za vzniku 4‘-O-benzensulfonylového derivátu,
6. tento 4‘-O-benzensulfonylový derivát se okamžitě uvede v reakci s 1,5 ekvivalenty jodidu sodíku v methylethylketonu při teplotě 180 °C na 15 minut, čímž se získá 4‘-jodovaný derivát,
7. tento 4‘-jodovaný derivát se podrobí reduktivní dejodaci při použití (tri-n-butyl)cínanu v benzenu za přítomnosti 2,2‘-azobis-isobntvronitrilu při teplotě 80 °C po dobu 2 hodin, načež se
8. zbaví ochranných skupin diethylácetalová a tetrahydrofuranylová skupina hydrolýzou produktu ze stupně 7. v 0,1 M vodném roztoku kyseliny chlorovodíkové v acetonitrilu (objemový poměr 2,5 : 1) po dobu 30 minut při teplotě 25 °C za vzniku 4‘-desoxydesmykosinu.
4‘-desoxydesmykosin, získaný tímto způsobem je pak možno modifikovat na uhlíkovém atomu v poloze 20 a popřípadě v poloze 2‘, jak bylo svrchu uvedeno.
Derivát 4‘-desoxydesmykosinu, modifikovaný na uhlíkovém atomu v poloze 20 je také možno připravit tak, že se zbaví kyslíku derivát desmykosinu, modifikovaný v poloze 20 například tak, že se na takto modifikovaný derivát působí svrchu uvedeným způsobem nebo podle stupňů 2 až 6 nebo 2 až 8 způsobu, popsaného v J. Antibiotics 34, 1 381 až 1 384 (1981).
Způsoby, užité к výrobě 2‘- a 4‘-esterů výchozích makrolidů obecného vzorce II byly popsány svrchu. Makrolidy obecného vzorce I je možno acylovat při použití týchž způsobů za vzniku 2‘- a 4‘-monoesterů a 2<,4‘-diesterů obecného vzorce I. ·
Deriváty podle vynálezu, modifikované na uhlíkovém atomu v poloze 20 mohou tvořit soli, zejména adiční soli s kyselinami. Tyto adiční soli s kyselinami jsou také použitelné jako antibiotika a rovněž tvoří součást vynálezu. Tyto soli je možno užít také jako meziprodukty, například к izolaci a čištění některých derivátů. Mimoto mají tyto soli zlepšenou rozpustnost ve vodě ve srovnání s volnými látkami.
Jako příklad vhodných solí je možno uvést soli, tvořené při běžných reakcích s organickými i anorganickými kyselinami, například s kyselinou sírovou, chlorovodíkovou, fosforečnou, octovou, jantarovou, citrónovou, mléčnou, maleinovou fumarovou, palmitovou, žlučovou, pamoovou, mucinovou, D-glutamovou, d-kafrovou, glutarovou, glykolovou, ftalovou, vinnou, mravenčí, laurovou, stearovou, salicylovou methansulfonovou, benzensulfonovou, sorbinovou, pikrovou, benzoovou, skřicovou a podobně.
a b) popřípadě se provádí konečná esterifikace, převedení na sůl nebo oba tyto postupy.
Zvláště výhodnými solemi jsou adiční soli s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska.
Příklady derivátů, modifikovaných v poloze 20 a vyrobených způsobem podle vynálezu, jsou uvedeny v následujících tabulkách I až VIII.
Tabulka I
Příklady 020 derivátů tylosinua
Sloučenina č. R
| TI | pyrrolidin-l-yl |
| T2 | piperidin-l-yl |
| 73 | 4-hydroxypiperidin-l-yl |
| T4 | 4-fenylpiperidin-l-yl |
| T5 | hexahydroazepln-l-yl |
| Тб | oktahydroazocin-l-yl |
| T7 | oktahydro-lH-azonin-l-yl |
| T8 | dekahydroazecin-l-yl |
| T9 | azacykloundekan-l-yl |
| T1Ó | azacyklotridekan-l-yl |
| Til | 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-yl |
| T12 | l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl |
| T13 | 3-azabicyklo [ 3.2.2 ] nonan-3-yl |
R3 = mykarosyloxy
Tabulka II
Příklady C-20-derivátů desmykosinu3
| Sloučenina č. | R | R3 |
| Dl | pyrrolidin-l-yl | OH |
| Dia | pyrrolidin-l-yl | H |
| D2 | plperidin-l-yl | OH |
| D2a | piperidin-l-yl | H |
| D3 | 4-hydroxyplperidin-l-yl | OH |
| D3a | 4-hydroxypiperidin-l-yl | H |
| D4 | 4-fenylpiperidin-l-yl | OH |
| D4a | 4-fenylpiperidin-l-yl | H |
| D5 | hexahydroazepin-l-yl | OH |
| D5a | hexahydroazepin-l-yl | H |
| D6 | oktahydroazocin-l-yl | OH |
| D6a | oktahydroazocin-l-yl | H |
| D7 | oktahydro-lH-azonin-l-yl | OH |
| D7a | oktahydro-lH-azonin-l-yl | H |
| D8 | dekahydroazecin-l-yl | OH |
| D8a | dekahydroazecin-l-yl | H |
| D9 | azacykloundekan-l-yl | OH |
| D9a | azacykloundekan-l-yl | H |
| D10 | azacyklotridekan-l-yl | OH |
| DlOa | azacyklotridekan-l-yl | H |
CH3CH3
R3 = OH
5 Я :/ 6 2
Tabulka II — pokračování
| Sloučenina č. | R | R3 |
| Dli | 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-yl | OH |
| Díla | 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-yl | H |
| D12 | l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl | OH |
| D12a | l,2,3,4-tetrahydroisoctiinolin-2-yl | H |
| D13 | 4-piperidinopiperidin-l-yl | OH |
| D13a | 4-piperidinopiperidin-l-yl | H |
| D14 | 3-azabicyklo [ 3.2.2 ] nonan-3-yl | OH |
| D14a | 3 azabicyklo [ 3.2.2 ]nonan-3-yl | H |
| D15 | 3- (Ν,Ν-diethylkarbamoyl) piperidin-l-yl | OH |
| D15a | 3-( Ν,Ν-diethylkarbamoyl )piperidin-l-yl | H |
| D16 | 4- (Ν,Ν-dimethylamino) hexahydroazepin-l-yl | OH |
| D16a | 4- (Ν,Ν-dimethylamino)hexahydroazepin-l-yl | H |
| D17 | 2-azabicyklo[ 2.2.2 ] oktan-2-yl | OH |
| D17a | 2-azabicyklo[ 2.2.2 ]oktan-2-yl | H |
| D18 | dekahydr ocyk lopent [ d ] azepin-3-yl | OH |
| D18a | dekahydrocyklopent [ d ] azepin-3-yl | H |
| D19 | 1-azaspiro [4.5] dekan-l-yl | OH |
| D19a | l-azaspiro[4.5]dekan-l-yl | H |
| D20 | dekahydrochinolm-l-yl | OH |
| D20a | dekahydrochlnolin-l-yl | H |
| D21 | 1,3,3-trimethyl-6-azabicyklo [ 3.2.1 ] oktan-6-yl | OH |
| D21a | l,3,3-trimethyl-6-azabicyklo [ 3.2.1 ] oktan-6-yl | H |
| D22 | 1,2,3,6-tetrahydropyridm-l-yl | OH |
| D22a | 1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl | H |
| D23 | 3,3,5-trimethylhexahydroazepin-l-yl (isomer 1] | OH |
| D23a | 3,3,5-trimethylhexahydi’oazepin-l-yl (isomer 1) | H |
| D24 | 3,3,5-trimethylhexahydroazepin-l-yl (isomer 2) | OH |
| D24a | 3,3,5-trimethylhexahydroazepin-l-yl (isomer 2) | H |
| D25 | dodekahydrokar.bazoI-9-yl | OH |
| D25a | dodekahydrokar.bazol-9-yl | H |
| D26 | 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl | OH |
| D26a | 4-fenyl-l,2,3,6-tetrahydropyridln-l-yl | H |
| D27 | 4-benzyl-piperidin-l-yl | OH |
| D27a | 4-benzyl-piperidin-l-yl | H |
| D28 | 4- (ethylendioxy) piperidin-l-yl | OH |
| D28a | 4-(ethylendioxy) piperidin-l-yl | H |
| D29 | dekahydroisochinolin-2-yl | OH |
| D29a | dekahydrolsochinolln-2-yl | H |
| D30 | 7-azabicyklo [ 2.2.1 ] heptan-7-yl | OH |
| D30a | 7-azabicyklo [2.2.1] heptan-7-yl | H |
| D31 | pyrrol-l-yl | OH |
| D31a | pyrrol-l-yl | H |
| D32 | karbazol-9-yl | OH |
| D32a | karbazol-9-yl | H |
Tabulka V
233862
Tabulka III
Příklady C-20-derivátů makrocinu3
Sloučenina č. R
Ml pyrrolidin-l-yl
М2 4-fenylpiperidin-l-yl
М3 hexahydroazepin-l-yl
M4 oktahydroazocin-l-yl
M5 oktahydro-lH-azDcin-l-yl
M6 azacyklotridekan-l-yl
M7 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl
M8 3-azabicyklo[ 3.2.2 ]nonan-3-yl
Příklady C-20-derivátů DOMM3
Sloučenina
| číslo | R |
| Cl | pyrrolidin-l-yl |
| C2 | 4-fenylpiperidin-l-yl |
| C3 | hexahydroazepin-l-yl |
| C4 | oktahydroazocin-l-yl |
| C5 | azacyklotridekan-l-yl |
| CH. i 3 | |
| к _Л°\ в /С ~ H 0 —ť }— 0 — | |
| П OH OH |
R3 = mykarosyloxy
Tabulka VI
Příklady C-20-derivátů DOML3
Sloučenina číslo R
R3 = mykarosyloxy
Tabulka IV
Příklady C-20-derlvátů laktenocinu3
Sloučenina číslo R
| LI | pyrrolidin-l-yl |
| L2 | piperidin-l-yl |
| L3 | 4-fenylpiperidin-l-yl |
| L4 | hexahydroazepln-l-yl |
| L5 | oktahydroazocin-l-yl |
| L6 | oktahydro-lH-azonin-l-yl |
| L7 | azacyklotridekan-l-yl |
| L8 | 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- -2-yl |
| L9 | 3-azabicyklo [ 3.2.2 ] nonan-3-yl |
| L10 | l,3,3-trimethyl-6-azabicyklo- (3.2.1 ]-oktan-6-yl |
I.
CH3
R3 = OH
N1 pyrrolidin-l-yl
N2 4-fonylpiperidin-l-yl
N3 hexahydroazepin-l-yl
N4 oktahydroazocin-l-yl
N5 oktahydro-lH-azonin-l-yl
N6 azacyklotridekan-l-yl
N7 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-yl
Tabulka VII
Příklady C-20-modifíkovaných esterových derivátů tylosinu3
Sloučenina
| číslo | R |
| El | hexahydroazepin-l-yl |
| E2 | oktahydroazepin-l-yl |
| E3 | piperidin-l-yl сам |
| a /Л | ^-Q- °-r 0 0 |
= mykarosyloxy
Tabulka VIII
Příklady C-20-modifíkovaných esterových derivátů deomykosuiu3 sloučenina č. R R3 (4‘)b
| E4 | hexahydroazepin-l-yl |
| E5 | ' i hexahydroazepin-l-yl |
| E6 | oktahydroazocin-l-yl |
| E7 | oktahydroazocin-l-yl |
| E8 | piperidin-l-yl |
H propionyl H acetyl
H
CH3CH3 b číslo polohy esterifikované hydroxylové skupiny v závorce
Deriváty, vyrobené způsobem podle vynálezu, způsobují inhibici růstu pathogeuních bakterií, zejména grampozitivních bakterií, čeledi Mycoplasma a gramnegativních bakterií, např. čeledi Pasteurella. Deriváty jsou zvláště vhodné pro použití proti čeledi Pasteurella, například P. multocida a P. hemolytica a proti čeledi. Mycoplasma, například M. galiisepticum a M. hyopneu moniae, které způsobuje mykoplasmatickou pneumonii u vepřů.
Minimální inhibiční koncentrace (MIC) pro některé sloučeniny proti některým bakteriálním kmenům jsou uvedeny v následujících tabulkách IX а X. MIC v tabulce IX byla stanovena běžným ředěním na agaru. MIC v tabulce X byla stanovena určením mikrotitru při ředění v bujónu.
LD in Ю 1Л ho o*q*co cd cm cd
Η H 00 tH
CD
Tabulka IX
Antibiotická účinnost 020 modifikovaných derivátů3
Mikroorganismus Zkoumaná látkab
Dl D4 D5 D5a D6 D10 D14
H OO Nco 00 СЧ
СЧ
| ID ID Ю | сч | ||
| сч сч сп сч | ш тН | Ен щ | |
| θ' О О' cd | θθ | 00 |
1П Ю ιτγ ю θ' CD θ' θ'
ID 1Л θ' θ' ’Φ 00 ιτγ см О О Н ф
ш ю
О О со 00 со со
CM CM co 00
00 rH
00 CD
СП CO tH со CD CD СО СМ гЧ r-l
LD ID ID_ СМ
CD θ' гН О О О
00 со оо тН см
00 со 00 со см
Ы) оо 00 I сч тН
253362 oq г—I Q r-4 гЧ Q
CO
Q ю
ID~ LO ΙΩ tn LO^ CM~ LD
| О о о о | о о | □ Н 00 | СО.00 гЧ |
| ю | ||
| ID ID Ю 1D | ID СМ | LO |
| о о о о | О' о | О СМ 00 00 |
LO ID UD LO θ' CD CD GD
ID CO
ID CM^ O ID θ' (□ О* О* ”Ф 00
CO CM CM CD CO xt< 00 CD
^ф ^ф CD CO CO r4
CD ctí +-> 'Ctí \r—í d 'Ctí > o ю ctí £<
o cu 'Ctí tí ctí s o
CM
Q
ID LD ID O* CD~ гЧ θ'
ID гЧ θ'
LD ID °4 O θ' CD
CD
CD CD
CD
r4 H ьД хф
S ”Φ χφ 00 τφ CM ’Ф тф o0 хф ^Ф CM
СМ СМ СМ СМ СМ гЧ ”Ф СО 00 . 00 0® гЧ СМ СМ СМ v—I 1 —и мо° I I s I гЧ 00 см со со со со гЧ ГЧ гЧ
| <ф <Ф СО 'Ф | М1 СМ | см см . | 1 00 СО |
| ео | | см см 1 т-Ч гЧ |
ιό см
Q см Q
CO CM Q
CM CM Q
СО
CD
Λ cd Η ιό гЧ Q со гЧ Q сл
СО ъо f-í о
| ιό | ιό | ||
| ΙΌ ΙΌ | ΙΌ | ιό CM | CM^IO |
| θ' θ' гЧ | СО | θ' θ' | θ' Φ |
| ΙΌ | ΙΌ | ||
| ιό ιό | ιό | ΙΌ СМ | СМ |
| θ' θ' гЧ | θ' | Φ θ' | θ' гЧ 00 |
CD 00
CM 00 co
| ΙΌ ΙΌ | ΙΌ | ΙΌ ΙΌ | ΙΌ ΙΌ | |
| θ' θ' гЧ | αΤ | θ' ο | co α oq | CD 00 гЧ |
ΙΌ 1Ό r4 θ' гЧ θ'
ΙΌ ΙΌ ιό с\ см^
С5 О θ' гЧ 00 00
CD 00
| ΙΌ | ιό πγ |
| гЧ Ο | θ' θ' до |
ю CM
СМ тЧ θ' О 00 00
| ΙΌ | ΙΌ |
| см | ΙΌ СМ^ |
| со | сГ θ' СО СО гЧ гЧ |
CM 00 CO CM cm <00
CO CO CO CM cm op CO CD CO .CM
СО СО
| СМ со | м< с | м |
| СО гЧ | со со 0 | 0 со |
οο со ем см ем со
со со со оо со см см т-Ч гЧ см ем со со гЧ т-Ч
| ΙΌ | I I | |||
| см см м< см | СМ гЧ | СО гЧ см см | см СМ | • ' м< см |
| со со | со со | со со |
ΙΌ
О г—! т-Ч т-Ч гЧ О см см см СМ
СО СО
Tabulka IX — pokračování
| Mikroorganismus | D26 | Zkoumaná látka1 D27 | 1 D28 |
| Staphylococcus aureus XI.1 | 0,5 | 1 | 2 |
| Staphylococcus aureus V41c | 0,5 | 1 | 2 |
| Staphylococcus aureus X400d | 0,5 | 1 | 4 |
| Staphylococcus aureus S13E | 0,5 | 1 | 2 |
| Staphylococcus epidermidis EPI1 | 0,5 | 1 | 2 |
| Staphylococcus epidermidis EPI2 | 0,25 | 0,25 | 1 |
| Streptococcus pyogenes C203 | 0,25 | 0,25 | 0,5 |
| Streptococcus pneumoniae Park I | 0,25 | 0,5 | 2 |
| Streptococcus skupina D X66 | 1 | 2 | 8 |
| Streptococcus skupina 9960 | 2 | 4 | 8 |
| Haemophilus influenzae C.L.C | 32 | 32 | 32 |
| Haemophilus influenzae 76' | 8 | 16 | 32 |
| Escherichia coli N10 | 128 | 128 | — |
| Escherichia coli EC14 | 128 | 128 | — |
| Escherichia coli TEM | 32 | 32 | 64 |
| Klebsiella X26 | 64 | 64 | 64 |
n MIC fíg/ml b čísla sloučenin z tabulek I až IV c kmen odolný proti penicilinu *' kmen odolný proti methicilinu c kmen, citlivý na ampicilin ( kmen, odolný proti ampicilinu 8 neúčinný při 128 ^g/ml, což byla nejvyšší zkoumaná koncentrace h nezkoušeno
259362 <N т-Ч Q
о НЧ Q . 00
CO CM LD OJ O ‘ OJ LQ r4 CM~ Ю M q? СО Ю ,4 т-Г CO* CO CM* CO* CD θ' СЧ . тН VII Μ
| СО СМ тф 00 LÓ СО | 1# |
| 1Г)~гЧ_1П ОС-СМ1Л | см |
| г-Г СО CM О LO СГ О СО* гЧ* | Q |
гЧ Ш СМ 7ц
0> оо ·
СП 00 СО СМ СО СП ХГ 00 00 g. 'g о О ID о* сГ гЧ* СО* гЧ* о* О* СМ о*
VII со см ю Щ СМ СП О) со t> m YH CM~ СМ~ гЧ^ 00 СО · ID
Q гЧ* со* со* со* 00* о* О* 1Л’ гЧ* см
Tabulka X
Antibiotická účinnost C-20 modifikovaných derivátů3
Mikroorganismus Zkoumaná látkab со см см см СО СО СП со ш ш тН нн ιη ιη со ιτγ
Q гЧ* со* СО* со* гЧ* гЧ* О* О гЧ* ю
со Q см
Q
OJ OJ Ю Ю СП СП 00 т-ч гч~ κγ см см оо сэ
СО* СО* СМ* со* со* О* О* to о гЧ СМ
U J
СО СО CM OJ СМ СО СП I СТ) Μ 1Н гН Ю со I гЧ О* гЧ* СО* СО* СО* гЧ* о* о* :ш со см см СМ СМ СО СП00 tx гЧ^ гЧ^ гЧ^ гЧ^ гЧО· о* со* со* со* со* о © о ф* ю
OJ CM СМ см со © см
С^* гЧ о* СО СО* СО* СО* гЧ* о* о со* ш
| LO Ю | ш см | ю СМ~ | X | ΙΌ гЧ |
| см* см* о а о ю | со* о | со* | со | Q |
| Т-Ч гЧ ю ID LO СМ | ш |
| 00 1D | Ю СМ СМ 00 | |
| ’Ч | 1П |
о* со* ш со* со* со* о* о см* см юн л
ю ID Ш ю СП
Т-Ч Г>^ СМ~ см~ см СМ~ ID Н 1Л
Q о* СО со* со* СО СМ* О* о см* гЧ ЮН
1Л см со см
N Ю Ю 1Л гЧ^ 1П гЧ со см* СМ* СМ* Ю СО* гЧ* о со* гЧ т-Ч гЧ СМ Ю
со СМ СМ СО СО СП 00 тН гН ID 1Л СО О О* гЧ* СО СО* гЧ* гЧ* О* о о* ю
259 ε S 2
Mi
CM Ю ID Щ tn rH CM CM см см o o o cd cd o cd H тН Ю If) ЮЮ
АЛЛA
CO s
LD
ΙΩ CMUD n o a o o cd ю o n НЮ LQ LD ID CM Ю r4
А ΛA
Ni—< a > o
CD t—I H
ID CM co H
CM
Q
Я ca
H co CM
CM oo
ID . гЧ LO см o o o o cd cd o cv гЧ ID LD ID ID ID rH
А Λ A
ID ID . ··
CM^ C\ ID LD^ co co cd cd in Η Η N
CO CD
LD^ LD_ 1D^ cd rd O rd r-Ч ID . ID LD
OíCOlDCMCMOOO^CMO СО °4ч r-^ H t-^ W r-i o cd co cd cd cd cd cd cd í>. ID
CM CM Ю Q CD CD
M rH CMj'; CD г-£ Ю cd cd cd ю ю cd O LO r4
CM CM CM
CO CO CM oo ID M< M1 rH <N LD~ ID O CD cd o со cm cd Ф cd in rH rH VII VII
'00
CM 00 ID Mí oo00 r4^ t> CM UD LO~ CD ΟγFx cd cd cd cm cm cd cd tocd гЧ t—< VII CM
CD 00 Ю ID CM л
LO LD^ l> CM~ Ю U0 CM rH' ьД rd o cd cm cm cd cd Ó *7 rH гЧ ID
Deriváty, získané způsobem podle vynálezu a modifikované na uhlíkovém atomu v poloze 20 mají antimikrobiální účinnost in vivo při experimentálně vyvolaných infekcích u laboratorních pokusných zvířat. V případě, že se podají dvě dávky zkoumané látky myším, experimentálně infikovaným S. pyogener C203, měří se získaná účinnost ja ko EDso, což je účinná látka v mg/kg, která chrání před infekcí 50 °/o pokusných zvířat Sledování bylo prováděno způsobem podle publikace Warren Wick a další, J. Bacteriol. 81, 233 až 235 (1961). Hodnoty EDso, získané pro některé typické sloučeniny jsou uvedeny v následující tabulce XI.
Tabulka XI
Hodnoty EDso pro C-20-modifikované deriváty proti Streptococcus pyogenes C203 u myší“
| Zkoumaná látkab | Podkožně | Orálně |
| Dl | 1,2 | 50 |
| D2 | 0,9 | 50 |
| D4 | 6,0 | 19 |
| D5 | 1,3 | 50 |
| D5a | 1,5 | 34 |
| D6 | 0,7 | 14 |
| D7 | 1,6 | 12 |
| D10 | >10 | 68 |
| Dli | 7,5 | 19 |
| D12 | 2,0 | <6,3 |
| D14 | 1,0 | 50 |
| D19 | 2,9 | 46 |
| D20 | 1,7 | 34 |
| D21 | 1,0 | 10 |
| D22 | 0,8 | 40 |
| L5 | 1,8 | 100 |
| М3 . | >10 | >100 |
| T6 | >10 | 44 |
| T13 | >10 | 30 |
| - γτ· '.· 'гут*? ,77· 7.^«···· | ||
| “ mg/kg X 2, dávky podány 1 | a 4 hodiny po infekci |
11 čísla sloučenin z tabulek I až IV
Celá řada derivátů, vyrobených způsobem podle vynálezu a modifikovaných v poloze 20 má rovněž prokazatelnou antibakteriální účinnost in vivo proti infekcím, vyvolaným gramnegativními bakteriemi. V následujících tabulkách XII а XIII jsou shrnuty výsledky pokusů, prováděných s typickými sloučeninami, vyrobenými způsobem podle vynálezu při infekci Pasteurella u jednodenních kuřat. Zkoumané látky byly podány parenterálně nebo perorálně po infekci kuřat Pasteurella multocida (0,1 ml 10-4 ředění 24 hodin staré kultuře bujónu s tryp tózou, užit byl ptačí kmen P. multocida, materiál byl vstříknut podkožně). Při provádění těchto pokusů všechna neošetřená infikovaná kuřata uhynula v průběhu 24 hodin po infekci Pasteurella, není-li výslovně uvedeno jinak. Při testech v tabulce XII byly sloučeniny podány podkožně v dávce 30 mg na kilogram 1 a 4 hodiny po infekci kuřat P. multocida. Při testech v tabulce XIII byly sloučeniny podány v pitné vodě v dávce přibližně 0,5 g/litr v době 4 až 20 hodin před infekcí P. multocida a pak ještě 3 dny.
Т a b u 1 к а XII .
Účinnost C-20-modifikovaných derivátů při podkožním podání proti Pastcurella multocida — u kurata /Počet léčených
| Sloučenina1’ | Počet uhynutí/ |
| Dl | 0/10 |
| D2 | 0/10 |
| D4 | 9/10 |
| D5 | 0/10 |
| D6 | 0/10 |
| D7 | 3/10 |
| D10 | 10/10 |
| Dli | 10/10 |
| D12 | 9/10 |
| D14 | 2/10 |
| D19 | 0/10 |
| D21 | 7/10 |
| D22 | 0/10 |
| D23 | 8/10 |
| D24 | 2/10 |
| D25 | 0/10 |
| D26 | .10/1.0 |
| D27 | 8/10 |
| D28 | 0/10 |
| L5 | 0/10 |
| a podkožní podání | 30 mg/kg X 2 |
| b čísla sloučenin z | tabulek II а IV |
Tabulka XIII
Účinnost C-20-modifikovaných derivátů při perorálním podání proti Pasteurella multocida — u kuřat*
| Sloučenina1 | Počet uhynutí/ /Počet léčených |
| Dl | 9/10 |
| D2 | 5/10 |
| D4 | 6/10 |
| D5 | 2/10 |
| D6 | 1/10 |
| D7 | 2/10 |
| Dli | 8/10 |
| D12 | 8/10 |
| D14 | 0/10 |
| D.1.9 | 3/10 |
| D20 | 0/1.0 |
| D21 | 3/10 |
| D22 | 5/10 |
| D23 | 4/10 |
| D25 | 7/10 |
| D28 | 7/10 |
я podání v pitné vodě v koncentraci 0,5 g na litr b čísla sloučenin z tabulky II
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu je tedy možno užít к potlačování infekcí, které jsou způsobeny bakteriálními nebo mykoplasmatickými čeleděmi. V tom20 to případě se podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II parenterálně nebo perorálně živočichu, který je infikován nebo vystaven infekci. Sloučeniny je také možno podávat vdechováním, to jest rozprášením sloučeniny v uzavřeném prostoru, kde se zdržují zvířata nebo drůbež. Tato zvířata pak vdechují tuto sloučeninu současně se vzduchem a sloučenina se rovněž dostává do těla oční spojivkou.
Účinná dávka, které je zapotřebí užít к potlačení infekce se mění v závislosti na závažnosti infekce, na věku, hmotnosti a stavu zvířete. Celková dávka pro parenterální použití se obvykle pohybuje v rozmezí 0,1 až 100 mg/kg, s výhodou 0,5 až 50 mg na kilogram. Při perorálním podání se účinná dávka obvykle pohybuje v rozmezí 1 až 300 mg/kg, s výhodou 1 až 100 mg/kg.
Často je nejvýhodnějším způsobem podání včlenění do krmivá nebo do pitné vody. К tomuto účelu je možno užít celou řadu krmiv, včetně běžných objemných krmiv, kapalných krmiv, poletovaných krmiv a podobně.
Pro uvedené účely se sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu zpracovávají na farmaceutické prostředky, které se užívají proti infekcím, které jsou způsobeny bakteriemi a čeledí Mycoplasma. Tyto prostředky obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebo II spolu s vhodným nosičem. Může jít o farmaceutické prostředky, určené pro parenterální nebo perorální podání. Tyto prostředky se vyrábí běžným způsobem.
Způsoby včleňování účinných látek do krmivá jsou dobře známy. Výhodným způsobem je připravit nejprve koncentrovanou předběžnou směs s obsahem účinné látky, která se pak rozptýlí do většího množství krmivá. Typické končentrovmié směsi obsahují 2 až 400 g účinné látky v 1 kg. Tyto předběžné směsi mohou být buď kapalné, nebo pevné.
Výsledná krmivá pro zvířata nebo drůbež budou obsahovat množství účinné látky, závislé na -účelu použitu X přípravě těchto krmiv se užívá běžného inmnm a poletování.
Injekčními roztoky s obsMiaiu mhuýeh látek mohou být roztoky v o mmě, zejména v případě, že jde o adiční soli s kysonnmm. Jinak je možno к injekčnímu použití užít i •suspenze. V kyselých roztocích jsou volné látky rozpustnější než v neutrálních nebo zásaditých roztocích.
Při použití roztoků se účinná látka rozpouští v nosiči, který je přijatelný z fyz-ologického hlediska. Tento nosič sestává eh vykle z vhodného rozpouštědla, kromě toho může prostředek obsahovat ještě v prípsdě potřeby konzervační látky, n.apríkl ;d berzylalkohol a popřípadě pufry. Vhodným, roz pouštědlem je například voda, směs vud.y a alkoholu, glykoly a estery kysolmy tdúh čité, například diethylkarbonát. Vodné roz ? S 9 В 6 2 toky obvykle obsahují nejvýš 50 % organického rozpouštědla.
Injekční suspenze obsahují kapalné prostředí pro vznik suspenze, popřípadě ještě pomocné prostředky. Suspenzním prostředím muže být například směs vody nebo polyvinylpyrrolidonu, inertní oleje, například rostlinné oleje nebo vysoce čištěné minerální oleje nebo směs vody a karboxymethylcelulózy.
Někdy je zapotřebí použít pomocných prostředků, přijatelných z fyziologického hlediska к udržení účinné látky v suspenzi. Tyto pomocné látky jsou zvláště zahušťovadla, například karboxymethylcelulóza, polyvinylpyrrolidon, želatina a algináty. Je možno užít také smáčedla, například lecithin, adiční produkty alkylfenolu a polyethylenoxidu, naftalensulfonáty, alkylbenzensulfonáty a estery polyoxyethylensorbitanu.
Při výrobě injekčních suspenzí je možno užít také řadu látek, které ovlivňují hydrofilnost, hustotu a povrchové napětí kapalného suspenzního prostředí. Může být užito například protipěnivých činidel typu silikonu, sorbitol a některé cukry.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady. V těchto příkladech bude užito zkratky „20-DH-DO“ pro 20-dihydro-20-desoxyskupinu.
Příprava 1
20-dihydrotylosin (Relomycin)
Roztok 30,0 g (32,8 mmolu] volného tylosinu ve 300 ml 2-propanolu a 200 ml vody sc zpracuje tak, že se po částech přidává 315 mg (8,2 mmolu) borohydridu sodíku v průběhu 5 minut. 30 minut po skončeném přidávání se pH reakčního roztoku upraví na 7,0 přidáním 1 N roztoku kyseliny sírové. Neutralizovaný roztok se odpaří ve vakuu к odstranění 2-propanolu a zbývající vodný roztok se smísí s 500 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se extrahuje třikrát 300 ml dichlormethanu, extrakty se slijí a extrahují se 200 ml nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší síranem sodným. Pak se roztok zfiltruje a odpaří, čímž se získá sklovitá hmota, která se rozdrtí v n-hexanu, pevný podíl se odfiltruje a usuší na vzduchu, čímž se ve výtěžku 95 % získá 28,5 g 20-dihydrotylosinu.
Příprava 2
20-dih ydrodesmykosin g (13 mmolů] desmykosinu v roztoku ve 175 ml směsi isopropanolu a vody v poměru 1 : 1 se míchá při teplotě místnosti a přidá se 125 mg (3,3 mmolu) borohydridu sodíku. Po V2 hodině se upraví pH reakční směsi na 7,0 přidáním 1 N kyseliny sírové. Alkohol se odstraní za sníženého tlaku.
К vodnému roztoku se přidá nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a produkt se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku, čímž se ve výtěžku 96% získá 9,65 g (12,5 mmolu) 20-dihydrodesmykosinu ve formě bílé pěny.
Příprava 3
20-DH-DO-20-joddesmykosin (způsob 1)
2,0 g (2,6 mmolu) 20-dihydrodesmykosinu a 1,5 g (3,9 mmolu) tetra-n-butylamoniumjodidu se rozpustí ve 30 ml methylenchloridu s 0,6 ml 4,5 mmolu s-kolidinu. Vzniklý roztok se zchladí na — 78 °C v dusíkové atmosféře a přidá se 0,6 ml (3,9 mmolu) anhydridu kyseliny trifluormethansulfonové po kapkách injekční stříkačkou. Směs se 5 minut míchá při teplotě — 78 °C a pak se v průběhu 30 minut nechá zteplat na teplotu místnosti. Přidá se nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a produkt se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří na červenou olejovitou kapalinu, která se čistí chromatografií na sloupci silikagelu, sloupec se vymývá nejprve 400 ml methylenchloridu a pak se postupně směsí methylenchloridu a methanolu, a to 250 ml směsi v poměru 98 : 2, 500 ml směsi v poměru 96 : 4, 250 ml směsi v poměru 95 : 5, 750 mililitrů směsi v poměru 94 : 6 a 250 ml směsi v poměru 92 : 8. Frakce s obsahem. výsledného produktu se identifikují chromatografií na tenké vrstvě, slijí a odpaří dosucha, čímž se získá 595 mg (0,67 mmolu) 20-DH-DO-20-joddesmvkosinu ve výtěžku 26 % ve formě bílé pěny.
Příprava 4
20-DH-DO-20-jocldesinykosin (způsob 2)
5,0 g (6,5 mmolu) 20-dihydrodesmykosinu a 2,54 g (9,70 mmolu) trifenylfosfinu se rozpustí v 10 ml dimethylformamidu (DMF). Získaná směs se míchá při teplotě místnosti pod dusíkem a po kapkách se přidá 2,46 gramu (9,7 mmolu) jodu v 5 ml dimethylformamidu. Reakční směs se 2 hodiny míchá a pak se vlije do chladného nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Produkt se extrahuje 2 podíly methylenchloridu a slité extrakty se protřepávají s 0,1 M thiosíranem sodným к odstranění nezreagovaného jodu. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku na světle žlutý olej, který se čistí chromatografií na silikagelu. Sloupec se vymývá nejprve 500 ml methylencbloridu a pak vždy 250 ml směsi methylencbloridu a methanolu v následujících poměrech 98 : 2, 96 : 4, 95 : 5, 94 : 6, 92 : 8, 88 : 12 a 86 : 14.
Frakce s obsahem výsledného produktu se identifikují stejně jako v přípravě 3 a slijí, čímž se ve výtěžku 31% získá 1,78 g (2,0 mmoly) 20-DH-DO-20-joddesmykosinu jako bílá pěna.
Příklad 1
20-DH-DO-20- (oktahydroazocin-l-yl) desmykosin
575 mg (0,65 mmolu) 20-DH-DO-20-joddesmykosinu se rozpustí v 10 ml acetonitrilu а к roztoku se přidá 0,37 g, 0,41 ml (3,3 mmolu) heptamethyleniminu. Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě varu pod zpětným chladičem. Pak se těkavé složky odstraní ve vakuu. Odparek.se rozpustí v methylenchloridu a extrahuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku na světle hnědou pěnu. Tato pěna se čistí chromatografií na silikagelu, sloupec se vymývá vždy 250 ml směsi methylenchloridu a methanolu v následujících poměrech 98 : 2, 96 : 4, 94 : 6, 9 : 1, 88 : 12, 82 : 18, 65 : 35, 1 : 1, 1 : 1 a nakonec 300 ml methanolu. Frakce s obsahem výsledného produktu se identifikují chromatografií na tenké vrstvě, slijí a odpaří do sucha, čímž se ve výtěžku 71 % získá 397 mg (0,46 mmolu) 20-DH-DO-20-(oktahydroazocin-l-yl)desmykosinu ve formě bílé pěny.
Příklad 2
20-DH- DO-20- (hexahydroazepin-l-yl) desmykosin g (13 mmolů) desmykosinu v roztoku ve 100 ml bezvodého methanolu se rychle přidá к roztoku 3,3 g (52 mmolů) kyanborohydridu sodíku a 6,5 g (7,5 ml, 65 mmolů) hexamethyleniminu v 50 ml bezvodého methanolu v dusíkové atmosféře. Reakční směs se míchá pod dusíkem při teplotě místnosti přibližně 3 hodiny a pak se odpaří za sníženého tlaku. Výsledný odparek se rozpustí v methylenchloridu s co nejmenším dostatečným množstvím ethylacetátu к usnadnění rozpouštění a roztok se extrahuje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva se oddělí, vysuší se síranem sodným a odpaří za sníženého tlaku na světle žlutou pěnu. Tato pěna se čistí chromatografií na silikagelu, sloupec se vymyje nejprve 1 litrem methylenchloridu a pak postupně vždy 500 ml směsi methylenchloridu a methanolu v následujících poměrech: 98 : 2, 96 : 4, 94 : 6, 92 : 8 a 9 : 1 a nakonec směsí methylenchloridu, methanolu a amoniaku, nejprve 500 ml směsi v poměru 90 : 10 : 0,5 a pak 2 litry směsi v poměru 75 : 25 : 0,5. Frakce s obsahem výsledného produktu se identifikují chromatografií na tenké vrstvě, slijí a odpaří do sucha, čímž se získá 6,035 g (7,07 mmolů ) 20-DH-DO-20- (hexahydroazep1 n-l-yl) desmykosinu jako bílá pěna. Další frakce, které obsahují nečistý produkt se sliji, m uvti se rozpustí v methylenchlc-ridm znovu se extrahují nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a čistí stejně jako svrchu při použití sloupce silikagelu ve směsi methylenchloridu a methanolu v poměru 9 : 1, sloupec se vymývá směsí methylenchloridu, methanolu a amoniaku, a to nejprve 500 ml směsi v poměru 90 : 10 : 0.5 a pak 1 litrem směsi v poměru 80 : 20 : 0.5, čímž se získá ještě 1,372 g (1,61 mmolu) výsledného produktu. Celkový výtěžek je 67 procent, získá se celkem 7,407 g (8,08 miw lu) 20-DH-DO-20- (hexahydroazepin-l-yl ] desmykosinu.
Příklad 3
20-DH-DO-20- (4-f enylpiperidin -t-y 1) desmykosin
1,5 g (2 mmoly) desmykosinu se rozpustí v 60 ml absolutního methanolu a přidá se 640 mg (4 mmoly) 4-fenylpiperidmu za přítomnosti molekulárního síta Linde 4A. Po ¥2 hodině se přidá ještě 500 mg, (8 mmolů) kyanborohydridu sodného a směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti. Směs se vli je do 200 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje třikrát 200 mililitry methylenchloridu. Organické extrakty se slijí, vysuší síranem sodným, zfiltrují a odpaří za sníženého tlaku. Získá se
6,3 g odparku, který se čistí chromatografií na silikagelu, sloupec se vymývá neinrve 1 litrem methylenchloridu, pak 1 litrem methanolu a methylenchloridu v poměru 5 : 95 a pak 1 litrem směsi methanolu a methylenchloridu v poměru 5 : 95. Frakce s obsahem výsledného produktu se zjistí chromatografií na tenké vrstvě, slijí a odpaří do sucha, čímž se získá 680 mg 20-DI-I-DO-20- (4-f enylpiperidin-l-yl) desmykosinu.
Příklad 4
20-DI-I-DO-20-( hexahydroazepín-l-yl)-4‘-d.esoxydesmykosin
Roztok 565 mg (0,75 mmolu) 4‘-desoxydesmykosinu v 15 ml methanolu v argonové atmosféře se míchá s 2,2 g aktivovaného molekulárního síta Linde ЗА 30 minut a pak se přidá 0,25 ml (2,25 mmolu) hoxamethyleniminu. Po 1 hodině se к reakční směsi přidá ještě 141 mg (2,25 mmolu) kyanborohydridu sodíku. Po dalších 45 minutách se reakční směs vlije do nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Organické extrakty se slijí, protřepou s nasyceným, roztokem chloridu sodného, vysuší se síranem sodným, zfiltrují a odpaří na 60 mg surového produktu. Tento produkt se čistí preparativní chromatografií na tenké vrstvě silikagelu při použití směsi dichlormethanu, methanolu a koncentrovaného hydroxidu amonného v poměru 90 : 15 : 2, čímž se ve výtěžku 24% získá 150 mg 20-DH-DO-20- (hexahydroazepin-l-yl) -4‘-desoxydesmykosinu.
Příklady 5 a 6
20DH-DO-20- (-oktahydroazocin-l-yl) desmykosin je možno získat způsobem podle příkladu 2.
20-DH-DO-20- (hexahydroazepin-l-yl) desmykosin je možno získat způsobem podle příkladu 1.
Příklad 7
20-DH-DO-20- (oktahydroazocin-l-yl) desmykosin (způsob 3)
4,0 g (5,2 mmolu) desmykosinu se rozpustí ve 30 ml absolutního methanolu a přidá se 1,2 g (1,3 ml, 10,4 mmolu) heptamethvleniminu v přítomnosti molekulárního síta ЗА. Reakční směs se míchá hodinu při teplotě místnosti a pak se přidá rychle pipetou roztok 60 mg (1,6 mmolu) borohydridu sodíku v 10 ml absolutního methanolu. Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při teplotě místnosti a pak se přidá ještě 30 miligramů borohydridu sodíku najednou v pevné formě. Reakční směs se míchá ještě 75 minut a pak se zfiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve 150 ml etliylacetátu a vzniklý roztok se extrahuje 150 ml vody a 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Ethylacetátový roztok se pak extrahuje 150 ml 0,5 M pufru s dihydrogenfosforečnanem sodným o pH 6,5. Extrakt se odpaří ve vakuu, čímž se odstraní zbývající ethylacetát, pak se extrakt rychle míchá a současně se pomalu přidává 5 N hydroxid sodný, čímž vznikne masívní bílá sraženina. Takto získaná bílá pevná látka se oddělí filtrací, promyje se malým množstvím vody a usuší, čímž se získá 3,55 g 20-DH-DO-20- (oktahydroazocin-l-yl) desmykosin.
Příklad 8
20-DH-DO-20- (1-azaspiro [4.5]dekan-l-yl) desmykosin
5,0 g (6,5 mmolu) desmykosinu se rozpustí v 50 ml absolutního methanolu a přidá se 1,36 g (9,8 mmolu) 1-azaspiro [4.5]dekanu za přítomnosti molekulárního síta ЗА. Po 15 minutách se přidá 620 mg (9,8 mmolu) kyanborohydridu sodíku a směs se míchá 17 hodin při teplotě místnosti, Pak se reakční směs zfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve
300 ml ethylacetátu a extrahuje se 300 ml a 100 ml vody. Produkt se pak extrahuje z ethylacetátového roztoku 300 ml a 100 ml pufru s dihydrogenfosforečnanem sodným o koncentraci 0,5 M o pH 6,5. Extrakty se odpaří ve vakuu к odstranění zbývajícího ethylacetátu. Roztok ve fosfátovém pufru se pak rychle míchá a současně se pomalu přidává 5 M hydroxid sodný, čímž se získá masívní bílá sraženina. Tato sraženina se oddělí filtrací, promyje se vodou a usuší, čímž se získá 3,52 g 20-DH-DO-20-(l-azaspiro[ 4.5 ] dekan-l-yl) desmykosin u.
Příklad 9
20-DH-DO-20- (1,2,3,4-tetrahydrochinolin-1-yl) desmykosin
11,6 g (15 mmolů) desmykosinu se rozpustí ve 100 ml bezvodého methanolu a přidá se 3,8 ml (30 mmolů) 1,2,3,4-tetrahydrochinolinu. Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a pak se přidá 1,25 g (20 mmolů) kyanborohydridu sodíku. Směs se míchá přes noc a pak se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se dělí mezi 100 ml ethylacetátu a 100 ml vody. Organická vrstva se pak postupně extrahuje 100 ml fosfátového pufru o pH 6,5 a 100 ml fosfátového pufru o pH 4,5. Pak se ethylacetátová vrstva vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří, získá se 4,6 g odparku, který se chromatografuje na sloupci silikagelu (Waters Prep 500). Sloupec se vymývá 4 litry dichlormethanu a 4 litry 5% methanolu s 0,5% koncentrovaného hydroxidu amonného v dichlormethanu. Frakce s obsahem výsledného produktu se zjistí chromatografií na tenké vrstvě, izolují a odpaří do sucha, čímž se získá 3,4 g výsledné látky.
Příklad 10
20-DH-D0-20-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl) desmykosin
11,6 g (15 mmolů) desmykosinu se rozpustí ve 100 ml bezvodého methanolu a přidá se 3,8 ml (30 mmolů) 1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu. Směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti a pak se přidá 1,25 g (20 mmolů) kyanborohydridu sodíku. Směs se míchá přes noc a pak se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se dělí mezi 150 ml vody a 150 ml ethylacetátu. Organická vrstva se extrahuje postupně 100 ml fosfátového pufru o pH 6,5 a 100 ml fosfátového pufru o pH 4,5. Extrakt o pH 4,5 se odpaří za sníženého tlaku к odstranění ethylacetátu, pH se upraví na hodnotu 10 hydroxidem sodným o koncentraci 5 N. Vzniklá sraženina se oddělí a usuší na vzduchu, čímž se získá 5,6 g výsledné látky.
5 9 S 2
Příklad 11
20-DH-DO-20-(1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl) desmykosin
11,6 (15 mmolů) desmykosinu se rozpustí ve 100 ml bezvodého methanolu a přidá se 2,8 ml (30 mmolů) 1,2,3,6-tetrahydropyridinu. Směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a pak se přidá 1,25 g (20 mmolů) kyanborohydridu sodíku. Směs se míchá přes noc a pak se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve 150 ml ethylacetátu. Roztok se extrahuje 150 ml vody a pak dvakrát 100 ml vodným roztokem fosfátového pufru o pH 6. Roztok v pufru se odpaří za sníženého tlaku к odstranění e thylacetátu a pak se upraví na pH 10 hydroxidem sodným o koncentraci 5 N. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací a usuší na vzduchu, čímž se z prvního extraktu získá
5,4 g a z druhého extraktu 3,2 g výsledné látky.
Příklady 12 až 31
Způsobem podle příkladů 1, 2, 7 nebo 8 je možno připravit následující sloučeniny:
20-DH-DO-20-(oktahydroazocin-l-yl] laktenocin
20-DH-DO-20- (pyiTolidin-Vyl) desmykosin
20-DH-DO-20-(azacyklotridekan-l-yl)desmykosin
20-DH-DO-20-(4-hydroxypipcrid m-l-yl)desmykosin
20-DH-DO-20- (hexahydroazepin-l-yl) makrocin
20-DH-DO-20- (3-azabicyklo [ 3.2.2 ] nonan-3-yl) desmykosin
20-DH-DO-20- (piperidin-l-yl) desmykosin
20-DH-DO-20- [ 3- (Ν,Ν-diethylka rbamoyl) piperidin-l-yl] desmykosin
20-DH-DO-20-[ (4-piperidino)piperidin-l-yl ] desmykosin
20-DH-DO-20-(oktahydro-lH-azepin-1-yl J desmykosin
20-DH-DO-20- (dekahydrochinoliri-l-yl) desmykosin
20-DH-DO-20- (l,3,3-trimethyl-6-azabicyklo[3.2.1]oktan-6 yl )desmykosin
20-DH-DO-20-(dodekahydrokarbazo>
-9-yl)-desmykosin
20-DH-DO-20-(oktahydroazocin-l-yl )tylosin
20-DH-DO-20- (3-azabicyklo [ 3.2.21 nonan-3-yl) tylosin
20-DH-DO-20- (4-fenyl-l, 2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl) desmykosin
20-DH-DO-20-(4-benzylpiperidin-byl)desmykosiu
20-DH-DO-20-[4-(ethyle.ndioxy)piperidin-l-yl] desmykosin
20-DII-DO-20-(oktahydroazocin-l-yl)makrocin
20-DH-DO-20(hexahydroazepiu-l-yl)laktenocm
Příklady 32 až 35
20-DII-DO-20- (3,3,5-trimethylhexahydroazepin-l-yl) desmykosin je možno získat způsobem podle příkladu 8 a sloučeninu je pak možno rozdělit na dva jednotlivé isomery chrcmatografií na nílikagehi.
20-DH-DO-20-( dodekahvdrcb.arbazol-9 yl)desmykosin (sloučenina B25) je směsí dvou isomerů. Směs se rozdělí na 2 frakce, z nichž každá je, bohatá na jeden z těchto isomerů. Dělení se provádí chromatografií na silíkagelu. Každá ze svrchu uvedených frakcí měla přibližně stejnou účinnost jako frakce, která obsahovala směs isomcr ti.
Příklady 36 až 37
20-DH-DO-20-(oktahydroazoeln 1-yl) desmykosindihydrochlorid a vínan je možno připravit z 20-DHDO-20-(oktahydroazocin-l-yljdesmykosinu při použití běžných postupů.
V následujících tabulkách XIV až XVI jsou shrnuty některé fyzikální údaje, týkající se sloučenin, které byly uvedeny v předchozích příkladech.
5 S 3 6 2
Tabulka XIV
Fyzikální vlastnosti C-20-modlfikovaných derivátů desmykosinu
| 20-substituent | Sloučenina č.a | FDMS (m+ + 1) | UV-spektrum Amax (e)b | Titrovatelné skupiny0 |
| pyrrolidin-l-yl | Dl | 827 | 7,9, 9,5 | |
| 4-fenylpiperidin-l-yl | D4 | 917 | 283 (21,800) | |
| hexahydroazepin-l-yl | D5 | 855 | 282 (21,500) | 7,9, 9,6 |
| hexahydroazepin-l-yl | D5a | 839 | 282 (21,500) | |
| oktahydroazocin-l-yl | D6 | 869 | 282 (21,750) | 7,9, 9,4 |
| azocyklotridekan-l-yl | D1O | 939 | 282 (19,500) | 8,0, 95 |
| 4-piperidinopiperidin-l-yl | D13 | 924 | 282 (18,600) | 6,0, 9,2 |
| 3-azabicyklo [ 3.2.2 ] nonan-3-yl | D14 | 881 | 282 (20,500) | 7,9, 9,2 |
| piperidin-l-yl | D2 | 841 | 282 (24,500) | 7,8, 9,1 |
| 4-hydroxypiperidin-l-yl | D3 | 857 | 282 (20,750) | 7,1, 8,7 |
| oktahydro-lH-azonin-l-yl | D7 | 883 | 282 (20,000) | 7,9, 9,0 |
| 1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-yl | Dli | 888 | 271 (26,700) | |
| 281 sh (24,500) | ||||
| 1,2,3,4-tetrahydroisochinolin- | D12 | 888 | 283 (20,600) | |
| -2-yl | ||||
| 3- (Ν,Ν-diethylkarbamoyl) - | D15 | 940 | 282 (20,500) | 7,4, 8,6 |
| piperidin-l-yl | ||||
| 1-azaspiro [ 4,5 ] dekan-l-yl | D.19 | 894 | 282 (21,500) | 7,9, 9,8 |
| dekahydrochinolin-l-yl | D20 | 895 | 282 (21,500) | 7,9, 9,4 |
| l,3,3-trimethyl-6-azabicyklo- | D21 | 908 | 282 (21,000) | 8,0, 9,7 |
| [ 3.2.1 ]oktan-l-yl | ||||
| 1,2,3,6-tetrahydropyridin-l-yl | D22 | 839 | 282 (21,000) | |
| 3,3,5-trimethylhexahydro- | D23 | 896 | 282 (21,130) | 7,7, 9,0 |
| azepin-l-yl, | ||||
| isomer 1 | ||||
| 3,3,5-trimethylhexahydro- | D24 | 897 | 283 (21,390) | 7,9, 9,4 |
| azepin-l-yl, | ||||
| isomer 2 | ||||
| dodekahydrokarbazol-9-yl | D25 | 935 | 282 (22,500) | 7,95, 9,95 |
| oktahydroazocin-l-yl | D6C | 7,9, 9,4 | ||
| oktahydroazocin-l-yl | D6f | 896, 151 | 282 (19,500) | 5,4, 7,3, 9,2 |
a čísla sloučenin z tabulky II v methanolu nebo ethanolu c v 66% vodném DMF d chromatografie na tenké vrstvě sllikagelu 60, CH2C12(MeOH)NH4OH (90 : 10 : 0,5) 0 dihydrochlorid f tartrát
Tabulka XV
Fyzikální vlastnosti C-20-modifikovaných derivátů makrocinu
| 20-substituent | Sloučeni- | FDMS | UV-spektrum | Titrovatelné | TLCd |
| na č.a | (m+ 4- 1) | Amax('e)b | skupiny0 | Rf | |
| hexahydroazepin-l-yl | М3 | 985 | 6,91, 9,40 | 0,26 | |
| oktahydroazocin-l-yl | M4 | 999 | 282 (24,000) | 6,90, 9,25 |
a čísla sloučenin z tabulky III b v methanolu c v 66% vodném DMF d chromatografie na tenké vrstvě silikagelu 60: CH2C12(MeOH)NH4OH (90 : 10 : 0,5)
| Tabulka XVI | ||||
| Fyzikální vlastnosti C-20-modifikovaných derivátů laktenocinu | Titrovatelné TLC,J skupiny0 R( | |||
| 20-substituent | Sloučenina č.a | FDMS (m+ + 1 | UV-spektrum ) Лтах(г) | |
| hexahydroazepin-l-yl | L4 | 841 | 282 (21,500)b | 8,0, 9,70 |
| oktahydroazocin-l-yl | L5 | 855 | 282 (21,500)c | 7,8, 9,3 |
а čísla sloučenin z tabulky IV b v ethanolu c v methanolu d v 66% vodném DMF
Tabulka XVII
Fyzikální vlastnosti C-20-modifikovaných derivátů tylosinu
20-substituent Sloučenina č. FDMS UV-spektrum (m+ + 1) Amax(e) oktahydroazocin-l-yl T8 1013 282 (22,000)
3-azabicyklo[3.2.2]nonan-3-yl T13 1 025 282 21,500)
Příklady 38 až 61
Způsobem podle předchozích příkladů lze získat následující látky:
20-DH-DO-20- (oktahydroazocin-l-yl )tylosin
20-DH-DO-20- (piperidin-l-yl) laktenocin
20-DH-DO-20- (4-hydroxyplperidin-l-yl) DOML
20-DH-DO-20- (dekahydroazecin-l-yl) desmykosin
20-DH-DO-20- (oktahydroazocin-l-yl) makrocin
20-DH-DO-20- (azacyklotridekan-l-yl) laktenocin
20-DH-DO-20- (hexahydroazepin-l-yl) laktenocin
20-DH-D0-20-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl )makrocin
20-DH-D0-20-(1,2,3,4-tetrahydrochinolin-l-yl) makrocin
20-DH-DO-20- (azacykloundenkan-l-yl) desmykosin
20-DH-DO-20- (4-methylpiperidin-l-yl) desmykosin
20-DH-DO-20- (pyrrolidin-l-yl )laktenocin
20-DH-DO-20- [ oktahydro-lH-azonin-1-yl)tylosin
20-DH-DO-20- (oktahydroazocin-l-yl) DOMM
20-DH-DO-20-( oktahydroazocin-l-yl )DOML
20-DH-DO-20- (4-fenylpíperidin-l-yl) · laktenocin
20-DH-DO-20- (4-fenyl piperidin-1-yl )-4‘-desoxydesmykosin
20-DH-DO-20- (oktahydroazocin-l-yl) -4‘-desoxydesmykosin
20-DH-DO-20-(3-azabicyklo[ 3.2.2 Jnonan-3-yl)-4‘-desoxydesmykosin
20-DH-DO-20-(1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-2-yl) laktenocin
20-DH-DO-20-( 3,3,5-trimethylhexahydroazepin-l-yl) makrocin
20-DH-DO-20- (dekahydrocyklopent [ c ] azepin-l-yl) desmykosin
20-DH-DO-20-(7-azabicyklo(2.2.1]heptan-7-yl) desmykosin
20-DH-DO-20- (dekahydroisochinolin-2-yl) desmykosin
259362
Příklad 62
Injekční prostředky
A) Sloučenina obecného vzorce I se ve volné formě přidá к propylenglykolu. Pak se přidá voda a benzylalkohol tak, že roztok obsahuje 50 objemových % propylenglykolu, 4 objemová % benzylalkoholu a 200 mg/ml sloučeniny obecného vzorce I.
B) Připraví se roztok obdobným způsobem jako v odstavci A s tím rozdílem, že obsahuje 50 mg/ml volné účinné látky.
C) Roztok se připraví obdobným způsobem jako v odstavci A s tím rozdílem, že obsahuje 350 mg/ml volné účinné látky.
D) Roztok se připraví obdobným způso bem jako v odstavci A s tím rozdílem, že obsahuje 500 mg/ml vínanu účinné látky.
E) Suspenzi je možno získat tak, že se jemně mletá účinná látka přidá ke karboxymethylcelulóze za důkladného míšení, suspenze obsahuje 200 mg volné účinné látky v 1 ml suspenze. ’
Příklad 63
Krmivo pro kuřata s obsahem účinné látky proti čeledi Mycoplasma
Krmivo pro kuřata s vysokou energetickou hodnotou, určené pro rychlé hmotnostní přírůstky je možno získat z následující směsi:
| Složka | % | kg |
| mletá žlutá kukuřice | 50 | 1000 |
| sójová mouka z loupaných jemně mletých sójových bobů, extrahovaných rozpouštědlem, obsah bílkovin 50 % | 31,09 | 621,8 |
| živočišný tuk (hovězí lůj) | 6,5 | 130 |
| sušená rybí moučka s rozpustným podílem (60% bílkoviny) | 5,0 | 100 |
| lihovarské výpalky z kukuřice | 4,0 | 80 |
| hydrogenfosforečnan vápenatý, krmný | 1,8 | 36 |
| uhličitan vápenatý | 0,8 | 16 |
| směs vitamínů (vitamín A, D, E, К a Bi2, cholin, niacin, kyselina pantothenová, riboflavin, biotin, glukóza jako zahušťovadlo) | 0,5 | 10 |
| směs stopových prvků (síran manganatý oxid zinečnatý, jodid draselný, síran železnatý, uhličitan vápenatý) | 0,2 | 4 |
| kyselina 2-amino-4-hydroxymáselná (hydroxyanalog methioninu) | 0,1 | 2 |
| sloučenina 1 nebo 2 | 0,01 | 0,2 |
Všechny složky svrchu uvedené směsi se mísí způsobem, běžným při výrobě krmiv. Kuřatům se toto krmivo podává při součas ném podávání vody podle libosti, při podávání krmivá jsou kuřata chráněna proti infekci čeledí Mycoplasma.
Claims (1)
- Způsob výroby makrolidních derivátů obecného vzorce I kdeR znamená monocyklický nasycený nebo nenasycený kruh o 5 až 13 atomech s obsahem jednoho atomu dusíku jako jediného heteroatomu, popřípadě substituovaný jedním až třemi substituenty ze skupiny fenyl, hydroxyskupina, piperidinový zbytek, N,N-diethylkarbamoyl, methyl, benzyl nebo ethylendioxyskupina vázaný přes atom dusíku bicyklický nasycený nebo nenasycený systém o 8 až 40 atomech s obsahem 1 atom dusíku jako jediného heteroatomu, vázaný tímto atomem dusíku, nebo trícyklický systém o 13 atomech s obsahem 1 atom dusíku jako heteroatomu,R3 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo mykarosyloxyskupinu vzorceOHOCH3 ОС И3 но но nebo aaiční sůl s kyselinou, vyznačující se tím. že sea) redukuje aldehyd obecného vzorce IIR1 znamená některou ze skupinOCH3 OCH3 kdeR1 znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu,R3 a R4 mají význam uvedený v obecném vzorci I, za přítomnosti aminu obecného vzorce kdeR má svrchu uvedený význam,b) popřípadě se provádí konečná csterifikace, převedení na sůl nebo oba tyto postupy.HR
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US41724782A | 1982-09-13 | 1982-09-13 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS665383A2 CS665383A2 (en) | 1988-04-15 |
| CS259862B2 true CS259862B2 (en) | 1988-11-15 |
Family
ID=23653182
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS836653A CS259862B2 (en) | 1982-09-13 | 1983-09-13 | Method of macrolide derivatives production |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0103465B1 (cs) |
| JP (1) | JPS5973598A (cs) |
| KR (1) | KR850000961B1 (cs) |
| AR (1) | AR241595A1 (cs) |
| AT (1) | AT381707B (cs) |
| AU (1) | AU561147B2 (cs) |
| BG (1) | BG42675A3 (cs) |
| CA (1) | CA1243310A (cs) |
| CS (1) | CS259862B2 (cs) |
| CY (1) | CY1417A (cs) |
| DD (1) | DD210284A5 (cs) |
| DE (1) | DE3366097D1 (cs) |
| DK (1) | DK153555C (cs) |
| EG (1) | EG16287A (cs) |
| ES (2) | ES8604596A1 (cs) |
| FI (1) | FI73222C (cs) |
| GB (1) | GB2127017B (cs) |
| GR (1) | GR79067B (cs) |
| HK (1) | HK21888A (cs) |
| HU (1) | HU194271B (cs) |
| IE (1) | IE55916B1 (cs) |
| IL (1) | IL69666A (cs) |
| LU (1) | LU90240I2 (cs) |
| MY (1) | MY8700756A (cs) |
| NL (1) | NL950001I2 (cs) |
| NZ (1) | NZ205501A (cs) |
| PH (1) | PH23242A (cs) |
| PL (2) | PL142304B1 (cs) |
| PT (1) | PT77335B (cs) |
| RO (1) | RO89235A (cs) |
| SG (1) | SG99287G (cs) |
| SU (1) | SU1375135A3 (cs) |
| UA (1) | UA6045A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA836741B (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59181294A (ja) * | 1983-03-30 | 1984-10-15 | Satoshi Omura | 抗生物質ｐｔｌ−４４８とその誘導体およびそれらの製造方法 |
| US4921947A (en) * | 1986-03-31 | 1990-05-01 | Eli Lilly And Company | Process for preparing macrolide derivatives |
| US4820694A (en) * | 1986-09-29 | 1989-04-11 | Eli Lilly And Company | Modifications of 3-O-demethylmycinose in macrocin and lactenocin |
| EP0262903A3 (en) * | 1986-09-29 | 1988-11-02 | Eli Lilly And Company | New acyl derivatives of 20-modified tylosin and desmycosin compounds |
| US5354708A (en) * | 1992-06-04 | 1994-10-11 | Taskar Nikhil R | Method of nitrogen doping of II-VI semiconductor compounds during epitaxial growth using an amine |
| TW226373B (cs) * | 1992-07-15 | 1994-07-11 | Pfizer | |
| ES2076107B1 (es) * | 1993-09-20 | 1996-04-01 | Pfizer | Derivados de antibioticos macrolidos de anillos de 16 miembros. |
| AU3121095A (en) * | 1994-09-22 | 1996-04-09 | Pfizer Inc. | Antibiotic macrolides |
| EP0778283A3 (en) * | 1995-12-05 | 1998-01-28 | Pfizer Inc. | Antibiotic macrolides |
| US6605599B1 (en) | 1997-07-08 | 2003-08-12 | Bristol-Myers Squibb Company | Epothilone derivatives |
| ES2230802T3 (es) * | 1998-03-02 | 2005-05-01 | Eli Lilly And Company | Tratamiento de infeccion viral en cercos. |
| KR101538599B1 (ko) | 2006-07-28 | 2015-07-21 | 인터벳 인터내셔널 비.브이. | 마크롤라이드 합성 방법 |
| EP2019112A1 (en) | 2007-07-26 | 2009-01-28 | Intervet International BV | Macrolide solid-state forms |
| CN101889005B (zh) * | 2007-12-07 | 2015-06-03 | 卫材R&D管理株式会社 | 玉米赤霉烯酮大环内酯类似物合成过程中的中间物 |
| TR201809189T4 (tr) * | 2013-05-23 | 2018-07-23 | Bayer Animal Health Gmbh | Tylosin türevleri̇ ve bunlarin hazirlanmasina yöneli̇k yöntem. |
| CN103880903B (zh) * | 2014-03-21 | 2016-06-15 | 烟台万润药业有限公司 | 一种泰乐菌素类大环内酯及其衍生物的制备方法 |
| CN117510561B (zh) * | 2023-11-30 | 2024-04-02 | 中国农业科学院饲料研究所 | 一种泰乐菌素衍生物及其制备方法与应用 |
| CN117304241B (zh) * | 2023-11-30 | 2024-03-01 | 中国农业科学院饲料研究所 | 一种大环内酯类化合物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE32839B1 (en) * | 1967-12-04 | 1973-12-28 | Lilly Co Eli | Urea-antibiotic adducts and process for preparing the same |
| US4279896A (en) * | 1980-06-23 | 1981-07-21 | Schering Corporation | Novel 20-imino macrolide antibacterial agents |
| JPS58146595A (ja) * | 1982-02-25 | 1983-09-01 | Satoshi Omura | マクロライド系抗生物質 |
-
1983
- 1983-09-05 AU AU18710/83A patent/AU561147B2/en not_active Expired
- 1983-09-05 IL IL69666A patent/IL69666A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-09-06 NZ NZ205501A patent/NZ205501A/en unknown
- 1983-09-07 GR GR72394A patent/GR79067B/el unknown
- 1983-09-07 AR AR83294140A patent/AR241595A1/es active
- 1983-09-07 PH PH29508A patent/PH23242A/en unknown
- 1983-09-08 DE DE8383305241T patent/DE3366097D1/de not_active Expired
- 1983-09-08 UA UA3641764A patent/UA6045A1/uk unknown
- 1983-09-08 CY CY141783A patent/CY1417A/xx unknown
- 1983-09-08 SU SU833641764A patent/SU1375135A3/ru active
- 1983-09-08 EP EP83305241A patent/EP0103465B1/en not_active Expired
- 1983-09-08 AT AT0320683A patent/AT381707B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-09-08 GB GB08324044A patent/GB2127017B/en not_active Expired
- 1983-09-08 BG BG062310A patent/BG42675A3/xx unknown
- 1983-09-09 FI FI833229A patent/FI73222C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-09-09 RO RO83112026A patent/RO89235A/ro unknown
- 1983-09-11 EG EG557/83A patent/EG16287A/xx active
- 1983-09-12 ES ES525544A patent/ES8604596A1/es not_active Expired
- 1983-09-12 DK DK413783A patent/DK153555C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-09-12 PL PL1983243718A patent/PL142304B1/pl unknown
- 1983-09-12 IE IE2131/83A patent/IE55916B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-09-12 DD DD83254748A patent/DD210284A5/de unknown
- 1983-09-12 HU HU833167A patent/HU194271B/hu unknown
- 1983-09-12 CA CA000436451A patent/CA1243310A/en not_active Expired
- 1983-09-12 PL PL1983250619A patent/PL142251B1/pl unknown
- 1983-09-12 KR KR1019830004273A patent/KR850000961B1/ko not_active Expired
- 1983-09-12 ZA ZA836741A patent/ZA836741B/xx unknown
- 1983-09-13 PT PT77335A patent/PT77335B/pt unknown
- 1983-09-13 JP JP58169127A patent/JPS5973598A/ja active Granted
- 1983-09-13 CS CS836653A patent/CS259862B2/cs unknown
-
1985
- 1985-10-31 ES ES548472A patent/ES8607336A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-11-11 SG SG992/87A patent/SG99287G/en unknown
- 1987-12-30 MY MY756/87A patent/MY8700756A/xx unknown
-
1988
- 1988-03-24 HK HK218/88A patent/HK21888A/en not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-01-10 NL NL950001C patent/NL950001I2/nl unknown
-
1998
- 1998-05-06 LU LU90240C patent/LU90240I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4820695A (en) | C-20-dihydro-deoxy-(cyclic amino)-derivatives of macrolide antibiotics | |
| CS259862B2 (en) | Method of macrolide derivatives production | |
| EP0001841B1 (en) | Tylosin derivatives | |
| EP0203621B1 (en) | C-20-modified macrolide derivatives | |
| US4440759A (en) | 20-Amino tylosin derivatives and pharmaceutical compositions containing same | |
| GB2148304A (en) | N-acyl glycopeptide derivatives | |
| EP0201166B1 (en) | Erythromycin derivatives | |
| US4468511A (en) | C-20- And C-23-Modified macrolide derivatives | |
| US4629786A (en) | C-20- and C-23 modified macrolide derivatives | |
| EP0262904A2 (en) | Modifications of mycinose and 3-0-demethylmycinose in tylosintype macrolides | |
| US4820694A (en) | Modifications of 3-O-demethylmycinose in macrocin and lactenocin | |
| US4401660A (en) | Ester derivatives of 5-O-mycaminosyl tylonolide and method of using same | |
| US4452784A (en) | C-23-Modified derivatives of DMT | |
| US4396613A (en) | 23-Ester derivatives of DMT and method of using same | |
| US4686207A (en) | Erythromycin A 11,12-carbonates and method of use | |
| EP0262903A2 (en) | New acyl derivatives of 20-modified tylosin and desmycosin compounds | |
| US4604380A (en) | C-23-substituted mycaminosyltylonolide compounds, pharmaceutical compositions and methods of use | |
| US4436733A (en) | 4"- And 3-ester derivatives of DMT and DMOT | |
| BG60758B2 (bg) | С-20-дихидро-дезокси-(циклени амино)-производни на макролидни антибиотици | |
| AT390733B (de) | Verfahren zur behandlung oder unterdrueckung mikrobieller infektionen in einem warmbluetigen tier |