HU194271B - Process for producing 20-amino-derivatives of macrolide antibiotics - Google Patents

Process for producing 20-amino-derivatives of macrolide antibiotics Download PDF

Info

Publication number
HU194271B
HU194271B HU833167A HU316783A HU194271B HU 194271 B HU194271 B HU 194271B HU 833167 A HU833167 A HU 833167A HU 316783 A HU316783 A HU 316783A HU 194271 B HU194271 B HU 194271B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
group
compound
dihydro
deoxy
Prior art date
Application number
HU833167A
Other languages
German (de)
English (en)
Other versions
HUT35272A (en
Inventor
Manuel Debono
Herbert A Kirst
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of HUT35272A publication Critical patent/HUT35272A/hu
Publication of HU194271B publication Critical patent/HU194271B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H15/00—Compounds containing hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Fodder In General (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás makrolid antibiotikumok előállítására, és részletesebben eljárás a tilozin, dezmikozin, makróéin és laktenocin dihidro-tilozln (relomicin), dihidro-dezmikozin, dihidro-makrocin és dihidro-laktenocin nevű antibiotikumoknak a 20-as szénatomon módosított származékai előállítására, (Az ilyen vegyületeket antibiotikumokként használhatjuk, vagy antibiotikumok előállításához felhasználható köztitermékek.
Uj, a korábbiaknál jobb antibiotikumokra folyamatosan szükség van. Az embereken fellépő betegségek kezelésére használható antibiotikumokon kívül az állatgyógyászatban is szükség van a korábbiaknál jobb antibiotikumokra. Az ilyen szerek keresése során kívánatos lehet például a nagyobb hatékonyság, a baktériumok gátlásának szélesebb spektruma, nagyobb in vivő hatékonyság, valamint előnyösebb gyógyszerkinetikai tulajdonságok (mint például jobb orális felszívódás, magasabb vér- és szövetszintek, hosszabb in vivő felezési idő, továbbá előnyösebb sebességgel vagy úton lejátszódó kiürülés, vagy előnyösebb sebességgel vagy úton lejátszódó metabolizmus).
A tilozin az állatgyógyászatban jól ismert hatóanyag (lásd például Tetrahedron Letters (1970), 2339, továbbá a 3 178 341. számú amerikai szabadalmi leírást]. Már korábban is tettek kísérleteket arra, hogy a korábbiaknál előnyösebb tulajdonságú származékok előállítása céljából a tilozin és a tilozinhoz hasonló egyéb makrolid antibiotikumok szerkezetét módosítsák. így előállítottak nagyszámú származékot,, azonban a hatás kívánt mértékű fokozását eddig még nem sikerült elérni.
Most azt találtuk, hogy ha a tilozin és a fentiekben említett, a tilozinhoz hasonló makrolid antibiotikumok 20-as aldehid-csoportját bizonyos gyűrűs aminok felhasználásával reduktív aminálás útján átalakítjuk, akkor lényegesen erősebb hatású származékokhoz jutunk.
A találmány tárgya részletesebben, eljárás az (I) általános képletű, ahol
R jelentése heteroatomként egy nitrogénatomot tartalmazó 5—14 tagú monociklusos, 6-10 tagú biclklusos, 12-14 tagú triciklusos telített, vagy 5-6 tagú monociklusos vagy 9-11 tagú biciklusos részben telítetlen csoport, mely adott esetben hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, di-(l-4 szénatomos alkil)-karbamoilcsoporttal vagy egy nitrogénatomot tartalmazó 5—7 tagú heterociklusos csoporttal szubsztituált, és a nitrogénatomon keresztül kapcsolódik a molekula többi részéhez,
R* 3 hidroxilcsoport vagy mikaroziloxi-csoport és R4 jelentése (d) vagy (g) képletű csoport,
R helyén telítetlen gyűrűs csoportként szerepelhet például 1,2,5,6-tetrahidro-piridin-l-il-; 1,2,3,4tetrahidro-kinolin-141-; l,23,4-tetrahidro4zokinolin2-11-; indol-141-; izoindol-241-; indolin 1-il-; izoindolin-241-; 2,3,4,5-tetrahidro-lH-l-benzazepin-l-il-; 2,3, 4,5-tetrahidro-l H-2-benzazepin-241-; 23,45-tetrahidro-lH-3-benzazepin-3-il-; pirrol-1-11-; lH-azepin-1il-; karbanzol-9-il-;
R helyén telített biciklusos vagy triciklusos csoportként szerepelhet példáid dekahidro-kinolin-141-; dekahidro-tzokinolin-241-; dekahidro-ciklohepta[b] pirrol-141-; dekahidro-ciklohepta[cjpirrol-241-; dekahidro-ciklopent[c]azepin-2-il-; dekahidro-ciklopent[d] azepin-3-il-csoport; továbbá valamely azabicikloheptanil-csoport, mint például 3-azabiciklo(3.2.0]heptán3-il-csoport; valamely azabiciklooktanilcsoport, mint például 6-azabiciklo[3.2.1]oktán-6-il-csoport; valamely azabiciklononanalilcsoport, mint például 3-azabiciklo[3.2,2]-nonán-3-il-csoport; valamely azabiciklodekanílcsoport, mint például 4-az3biciklo*|5.3.0]dekán-4-il-csoport; valamely azatriciklo-tetradekanil-csoport, mint például 2-azatriciklo16.2.2.23.6 Jtetradekán-2-il-csoport; továbbá l-aza-spiro(4.5]dekán-l-ilvagy dodekahidro-karbanzol-9-il-csoport.
R helyén helyettesített gyűrűs csoportként szerepelhet például 1,3,3-trimetil-6-azabiciklo[3.2.1]oktán6-il-; 4piperidino-pleridin-141; 3,3,5-trimetil-hexahidro-azepin-l-il; 4-hidroxi-piperidin-141-; 3-(N,N-dietilkarbamoil)-piperidin-141-csoport és más hasonlók.
Az „1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportot” viselő csoportokban az alkilcsoport lehet egyenes, elágazó vagy gyűrűs szénláncú.
Az (1) általános képletű makrolid-származékokat a megfelelő (II) általános képletű, ahol R3 és R4 jelentése a fenti, és
R5 jelentése formilcsoport, vagy -CH2 L általános képletű csoport, ahol
L jelentése valamely olyan lehasadó csoport, amely valamely HR általános képletű, ahol R jelentése a fenti, aminnal lecserélhető, makrolid-származékokból kiindulva állítjuk elő.
így a találmány értelmében az (I) általános képletű makrolid-származékokat előállíthatjuk például a (II) általános képletű aldehidek (ahol Rs jelentése formilcsoport), vagy másképpen a ΠΙ általános képletű vegyületek reduktív aminálása útján. A kiindulási aldehidek lehetnek például az alábbi ismert, (II) képletű makrolid-vegyületek:
R3 R4 tilozin mikaroziloxl mlcinoziloxi dezmikozin OH micinoziloxi makróéin mikaroziloxi (g) laktenocin OH (g)
A tilozint és a Streptomyces fradiae NRRL 2702 vagy 2703 törzs tenyésztése útján való előállítását a
178 341. számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti. Az említett amerikai szabadalmi leírásban megtalálhatjuk a dezmikozin leírását is, valamint a dezmikozinnak a tilozin enyhe körülmények között végzett, savas hidrolízise útján való előállítását is.
A tilozint és a Streptomyces fradiae NRRL 2702 vagy 2703 törzs tenyésztése útján való előállítását a 3 178 341. számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti. Az említett amerikai szabadalmi leírásban megtalálhatjuk a dezmikozin leírását is, valamint a dezmiko-21 zinnak a tilozin enyhe körülmények között végzett, tavas hidrolízise útján való előállítását is.
A makrocint és a Streptomyces fradiae NRRL 2702 vagy 2703 törzs tenyésztése útján való előállítását a 3 326 759. számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti. Ugyanez a szabadalmi leírás ismerteti a laktenocint és a laktenocinnak a makróéin enyhe körülmények között végzett, savas hidrolízise útján való előállítását is.
Az olyan (II) általános képletű kiindulási aldehideket, amelyek a fent említett, ismert makrolidok 4’-monoésztereit, vagyis azon (II) általános képletű makrolid-származékokat, ahol R3 jelentése hidroxilcsoporttól eltérő önmagában ismert acilezési módszerekkel állíthatjuk elő. Az e célra használható tipikus acilezőszerek például a karbonsavak aktivált származékai, mint például az anhidridek, asavhalogenidek (amelyeket általában valamely, savmegkötőszerként használt bázis jelenlétében használunk), továbbá az aktív észterek. E reakcióhoz használható szerves oldószerek például a piridin és a trietil-amin. Az acilezést úgy is elvégezhetjük, hogy valamely szerves sav és valamely dehidratálószer (vízelvonószer), mint például Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid kombinációját használjuk. Az így előállított acil-származékokat önmagában ismert módszerekkel különíthetjük el és tisztíthatjuk meg.
A jelen találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a kiindulási (II) általános képletű aldehideket valamely HR általános képletű, ahol R jelentése a fenti, aminok jelenlétében végzett redukció útján alakítjuk az (I) általános képletű amlnokká. Redukálószerként előnyösen valamely MBH3 CN általános képletű, ahol M jelentése valamely 1Acsoporthoz tartozó fémion vagy ammóniumion, cianobórhidridet használunk. Általában nátrium-cianobórhidridet alkalmazunk. A reakciót előnyösen a HR általános képletű amin fölöslege, általában 2-3 egyenértéknyi mennyisége jelenlétében végezzük. A reakció oldószeréül általában valamely semleges, poláros oldószert, például valamely 1-4 szénatomot tartalmazó alkanolt, előnyösen metanolt használunk. A reakciót 0 °C és 60 °C közötti, előnyösen 20 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Előnyösen semleges körülmények között (pH = 6—8) dolgozunk. A reakcióhoz előnyösen használhatunk vízelvonószereket, mint például 0,4 nm pórusméretű molekulaszűrőt vagy vízmentes nátrium-szulfátot vagy magnézium-szulfátot. Az (I) általános képletű aminok előállítására a találmány értelmében eljárhatunk úgy is, hogy valamely HR általános képletű amint, ahol R jelentése a fenti, valamely olyan (II) általános képletű makrolid-vegyülettel reagáltatunk, ahol Rs jelentése —CHjL általános képletű csoport, ahol L jelentése valamely, aminnal lecserélhető lehasadó csoport. Alkalmas ilyen leliasadó csoportok például a trifluormetán-szulfoniloxi-csoport (triflát-csoport) és a jódtttom.
Az olyan (II) általános képletű kiindulási anyagokat, ahol R5 jelentése -CHj L általános képletű csoport, kényelmesen előállíthatjuk az alábbi táblázatban feltüntetett olyan (II) általános képletű makrolid-vegyületekből, ahol Rs jelentése hídroxl-metil-csoport:
R1 RJ R3 R4
dihidro-tilozin H H mikaro- micin o-
ziloxi ziloxi
diliidro-dezmi- kozin H H OH micin oziloxi
dihidromak- rocin H H mikaro- ziloxi (8)
dihidro-lakte- nocin H H OH (g)
E makrolid-vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a tilozin, dezmikozin, makróéin, laktenocin, 2”’-O—demetil-makrocin (DOMM) és 2”-0-demetil-aktenocin (DOML) a formilcsoportját redukáljuk.
Ezután az így kapott makrolid-vegyületek 20-as hidroxilcsoportját önmagában ismert módszerekkel alakítjuk a kívánt L lehasadó csoportokká. így például a 20-as helyzetű hidroxilcsoportot úgy alakíthatjuk át tríflát-csoporttá, hogy a makrolid-vegyületet valamely bázi: jelenlétében, semleges szerves oldószerben a trifluor-metán-szulfonsav valamely aktivált származékával, mint például trifluor-metán-ezulfonsav-anhidriddel vagy trifluor-metán-szulfonil-kloriddal reagáltatjuk. Kívánt esetben a triflát-csoportot átalakíthatjuk jódatommá, például úgy, hogy a szulfonsav-észter köztiterméket elkülönítés nélkül valamely, jodid-ionokat szolgáltató vegyülettel, mint például tetra-(n-butil--ammónium-jodiddal vagy nátrium-jodiddal reagáltatjuk. A dihidro-dezmikozin, dihidrolaktenocin és dihidro-2”-0-demetil-aktenocin esetében a 20-jód-származékot közvetlenül előállíthatjuk oly módon, hogy a 20-dihidro-makrolid-származék és trifenil-foszfin valamely alkalmas oldószerrel, mint például dimetil-formamiddal készült oldatához nitrogén atmoszférában jódot adunk.
Ezután a 20-as helyzetben lévő lehasadó csoportot valamely alkalmas semleges szerves oldószerben, mint például acetonitrilben HR általános képletű aminnal reagáltatva helyettesíthetjük, és így (I) általános képletű vegyületeket kapunk.
Ha az igy kapott (I) általános képletű vegyületben R3 jelentése mikaroziloxicsoport, e vegyület savas hidrolízise útján előállíthatjuk az olyan megfelelő (I) általános képletű makrolid-vegyületet, ahol R3 jelentése hidroxilcsoport. Részletesebben, a míkaróz cukorrész 4-nél alacsonyabb pH-értékek mellett, előnyösen 0,5 és 2,0 közötti pH-érték mellett hidrolitikusan lehasítható, e reakciót 0 °C és 60 °C között, és kényelmesen körülbelül szobahőmérsékleten végezzük. A hidrolízist erős ásványi savak, mint például sósav vagy kénsav, vagy erős szerves savak, mint példáuíp-toluol-szulfonsav segítségével végezzük.
Amint ezt a fentiekben említettük, a 4r-dézoxídezmikozin előállítása ismeretes [J. of Antibiotics, 34,
1381-84 (1981)]. E vegyületet úgy állítják elő, hogy
1. A dezmikozirit a korábban leírt módszer szerint (Antibiot. and Chemoth., 11, 320-27 (1961)] savas etanollal kezelik, és így a megfelelő dietil-acetált kapják;
2. á dietil-acetált b korábban leírt módon [J. Org.
Chem., 44, 2050-52 (1979)], acetonitrilben, külső bázis Alkalmazása nélkül, ecetsav-anhidriddel acilezík, és így a 2’, 4’-di-O-acetil-származékhoz jutnak;
3. a 2’, 4’-di-0-származékot a korábban leírt módon [J, Org. Chem,, 42, 3772-74 (1974)] piridiniump-toluol-szulfonát jelenlétében, diklór-metánban 2,3-dihidro-furánnal reagáltatják, és így a 3,4”bisz-(0-te trahidro-furanil)-származékhoz jutnak;
4. a 2’- és 4’-0-acetil-csoportok eltávolítása céljából a 3. lépésben kapott terméket éjszakán át 50 °C hőmérsékleten, metanolos oldatban tartják;
5. a 4. lépésben kapott terméket piridinben —40 °C hőmérsékleten 4 órán át benzol-szulfonil-klorid 1,5 egyenértéknyi mennyiségével reagáltatják, és így a 4’-0-benzol-szulfoniI-származékhoz jutnak;
6. majd ezt a 4’-0-benzol-szulfonil-származékot metiletil-ketonben 180 °C hőmérsékleten negyedórán át 1,5 egyenértéknyi mennyiségű nátrium-jodiddal azonnal elreagáltatva a 4’-jód-származékot állítják elő;
7. a 4’-jód-származékból tri-(n-butil)-sztannát segítségével benzolban, 2,2’-azobisz-izobutironítril jelenlétében, 80 °C hőmérsékleten, 2 óra alatt reduktív dehalogénezés útján eltávolítják a jódot; és
8. a 7. lépésben kapott termékben szereplő védőcsoportokat, mégpedig a dietil-acetál-csoportot és a tetrahidro-furanil-csoportot 0,1 mólos, vizes sósav és acetonitril 2,5 ; 1 térfogatarányú elegyével félórán át 25 °C hőmérsékleten kezelve lehasítják, és így 4’-dezoxi-dezmikozint kapnak.
Az így előállított 4’-dezoxi-dezmikozint ezután a
20-as szénatomon a fent leírt módon módosíthatjuk.
A 4’-dezoxi-dezmikozinnak a 20-as szénatomon módosított származékát egy másik! módszer szerint előállíthatjuk úgy is, hogy a dezmikozinnak a 20-as szénatomon módosított szrámazékából távolítjuk el az oxigént, például a korábban leírt [J. Antibiotics,
34, 1381-84 (1981)], és a fentiekben ismertetett eljárás 2—6, lépésében, vagy 2—8. lépésében leírt műveletek elvégzése útján.
A fentiekben leírtuk, hogyan lehet előállítani a kiindulási (II) általános képletű makrolid-vegyületek 4’-észtereit. Ugyanezen módszerekkel acilezhetjük az (I) általános képletű makrolid-vegyületeket is, és így (1) általános képletű 4’-monoészterekhez juthatunk.
A jelen találmány szerinti, a 20-as szénatomon módosított makrolid-származékok sókat képeznek, különösen savaddíciós sókat. Az ilyen savaddíciós sókat is alkalmazhatjuk antibiotikumokként, és az előállításukra szolgáló eljárás ugyancsak beletartozik a jelen találmány oltalmi körébe. E sókat másrészt felhasználhatjuk közti termékekként is, például az egyes származékok elkülönítése és tisztítása során. Ezenkívül az ilyen sók vízben jobban oldódnak.
Az alkalmas sókat szerves és szervetlen savakkal, önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő. A felhasználható savak például a kénsav, sósav, foszforssv, ecetsav, borostyánkősav, citromsav, tejsav, maleinsav, fumársav, palmitinsav, kólsav, pamoesav, nyálkasav, D-giutaminsav, d-kámforsav, glutársav, glikolsav, ftálsav, borkősav, hangyasav, laurinsav, sztearinsav, szalicilsav, metán-szulfonsav, benzol-szulfonsav, szorbinsav, pikrinsav, benzoesav, fahéjsav és más, hasonló savak.
A fentieknek megfelelően a találmány tárgya eljárás az (l) általános képletű niakrolid-vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, amely abban áll, hogy
a) valamely (III) általános képletű, ahol
R3 és R4 jelentése az (I) általános képletre megadott, aldehidet valamely HR általános képletű, ahol R jelentése az (I) általános képletre megadott, amin jelenlétében redukálunk, vagy
b) valamely HR általános képletű, ahol
R jelentése az (1) általános képletre megadott amint egy semleges szerves oldószerben valamely (IV) általános képletű, ahol
L jelentése valamely, HR általános képletű aminnal lecserélhető lehasadó csoport, makrolid-vegyülettel reagáltatunk,
R1 és R3 jelentése hidrogénatom, és kívánt esetben az (a) vagy (b) eljárásban kapott termékből sót képezünk.
A jelen találmány szerinti sók különösen előnyös csoportját képezik a gyógyászatilag elfogadható sók.
Az alábbi I—Vili. táblázatokban példaképpen megadunk néhány, a jelen találmány szerinti, a 20-as szénatomon módosított makrolid-vegyületet.
I. Táblázat
A tílozinnak a 20-as szénatomon módosított jellemző származékai3
Vegyület jelzése R
TI pirrolidin-l-il
T2 piperidin-1 -il
T3 4-hidroxi-piperidin-l -il
T4 4-feniI-piperidin-l -il
T5 hexahidro-azepin-141
T6 oktahidro-azocín-1 -il
T7 oktahidro-1 H-azonin -141
T8 dekahídro-azecin-1 -il
T9 azaciklo-undekán-141
TIO azaciklo-tri dekán-141
Til 1,2,3,4-tetrahidro-kinolín-l 41
T12 1,2,3,4-tetrahidro izokinolin2-11
T13 3-azabiciklo(3.2.2)nonán-3 -il
3 = R4 jelentése (d) képletű (micinoziloxi csoport; és R3 jelentése mikaroziloxicsoport
II. Táblázat
A deznúkozinnak a 20-as szénatomon módosított, jellemző származékai®
Vegyület jelzése R R3
Dl pirrolidin-1-il OH
Dia pirrolidin-l-il H
D2 piperidin-1-il OH
D2a piperidin-1-il H
D3 4-hidroxi-piperidin-l -il OH
D3a 4-hidroxi-piperidin-l 41 H
D4 4-fenil-piperidin-l 41 OH
D4a 4-fenil-iperidin-l 41 H
D5 hexahidro-azepin-1 -il OH
D5a hexahidro-azepin-1 -il H
D6 oktahidro-azonin-1 -il OH
D6a oktahidro-azocin-1 -il H
D7 oktahidro-1 H-azonin -141 OH
D7a oktahidro-1 H-azonin-141 H
D8 dekahidro-azecin-141 OH
D8a dekahidro-azecin-1 -il H
D9 azaciklo-undekán-141 OH
D9a azaciklo-undekán-141 H
D10 azaciklo-tridekán-1 -il OH
DIOa azaciklo-tridekán-1 -il H
Dll 1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-l 41 OH
Dlla 1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-l 41 H
D12 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il OH
D12a 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolon-2-il H
D13 4-piperidino-piperidin-l 41 OH
D13a 4-piperidino-piperidin-l 41 H
D14 3-azabiciklo(3.2.2)nonán-3-il OH
D14a 3-aza bic ikl o(3.2.2)n on án-3 41 H
D15 3-(N,N-dietil-karbamoil)-piperidin-141 OH
D15a 3-(N,N-dietil-karbamoil)-piperidin- 1-il H
D16 4-(N,N-dimetil-amino)-hexahidro- azepin-l-il OH
D16a 4-(N,N-dimetil-amino)-hexahidro- azepin-l-il H
D17 2-azabiciklo(2.2.?.)oktán-2-il OH
D17a 2-azabiciklo(2.2.2)oktán-l-il H
D18 dekahidro-ciklopent(d)azepin-3-il OH
D18a dekahidro-ciklopent(d)azepin-3-il H
D19 l-azaspiro(4.5)dekán-l-il OH
D19a 1 -azaspiro(4.5)dekán-l -il H
D20 dekahidro-kinolin-141 OH
D20a dekahidro-kinolin-1 -il OH
D21 1,3,3-trimetil-6-azabiciklo(3.2.1) oktán-641 OH
D21a 1,3,3-trimetil-6-azabiciklo(3.2.1) oktán-641 H
D22 1,2,3,6-tetrahidro-piridin-l-il OH
D22a 1,2,3,6-tetrahidro-piridin-141 H
D23 3,3,5 -trime til -hex ahi dro-azepin -141 (1. izomer) OH
D23a 3,3,5-trimetil-hexahidro-azepin-e-il (1, izomer) H
III. Táblázat
A makrocinnak a 20-as szénatomon módosított jellemző származékai®
Vegyület jelzése R
Ml pirrolidin-l-il
M2 4-fenil-piperidin-l 41
M3 hexahidro-azepin-1 -il
M4 oktahidro-azocin-141
M5 oktahi dro-1 H-azpnin-141
M6 azaciklo-tridekán-1 -il
M7 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-241
M8 3-azabiciklo(3.2.2)nonán-3-il
® = R4 jelentése (g) képletű csoport;
és R3 jelentése mikarozilcsoport.
IV. Táblázat
A íaktenocinnak a 20-as szénatomon módosított,
jellemző származékai®
Vegyület jelzése R
Ll pirrolidin-l-il
L2 piperidin-141
L3 4-fenil-piperidin-l-il t
L4 hexahidro-azepin-141
L5 oktahidro-azocin-141
L6 ok tahi dro-1 H-azonin-141
L7 azaciklo-tridekán-141
L8 1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il
L9 3-azabiciklo(3.2.2)nonán-3-il
L10 1,3,3-trimetil-6-azabiciklo(3.2. l)-oktán-6-il
® = R4 jelentése (g) képletű csoport; és R3 jelentése hidroxilcsoport.
A jelen találmány szerinti vegyületek gátolják a patogén (kórokozó) baktériumok növekedését, különösen Gram-pozitív baktériumok, Mycoplasma-fajok, továbbá Gram-negatív baktériumok, mint például Pasteurella-fajok növekedését. E vegyületek különösen hatékonyak egyes Pasteurella-fajokkal szemben, mint például a P. multocida-val és P. hemolytica-val szemben, továbbá egyes Mycoplasma-fajokkal szemben, mint például az M. gallisepticummal és M. hyopneumoniae-vel (a sertések mycoplasmás tüdőgyulladását okozó mikroorganizmussal) szemben.
Az alábbi V. és VI. táblázatokban megadjuk egyes jellemző vegyületeknek bizonyos baktériumok növekedését gátló minimális koncentrációját (MIC). A IX. táblázatban szereplő MIC-értékeket az ismert agarhigításos módszerrel határoztuk meg, míg a X. táblázatban szereplő MIC-értékeket az ismert táptalaj-higításos módszerrel, mikrotitrálással kaptuk.
194.271
V. Táblázat
A 20-as szénatomon módosított makrolid származékok antibiotikus hatása3
Vizsgált mikroorganizmus Dl D4 D5 Vi z s g D5a ált ve D6’ g y ü 1 e tE D10 D14 M3 13
Staphylococcus aureus Xl .1 2 0,5 0,5 0,5 0,5 0,25 0,25 4 1
Staphylococcus aureus V41c 2 0,5 0,5 0,5 0,5 0,25 0,25 8 1
Staphylococcus aureus X400d 2 0,5 1 1 0,5 0,25 0,5 32 2
Staphylococcus aureus S13E 2 0,5 0,25 0,5 0,5 0,5 0,25 8 1
Staphylococcus epidermidis EPI1 2 0,5 0,5 0,5 0,5 0,25 0,5 8 1
Staphylococcus epidermidis EPI2 1 0,25 0,12 0,25 0,25 0J2 0,12. . 2 0,5
Streptococcus pyogenes C203 1 0,25 03 0,25 0,5 nve NV 4 03
Streptococcus pneumoniae Park I 0,5 0,25 0,5 0,25 0,5 0,25 0,5 2 03
Streptococcus Group D X66 32 1 8 2 4 4 4 - 16
Streptococcus Group 9960 16 2 8 2 8 4 4 - 16
Haemophüus influenzásé C.L.e 16 8 16 8 16 4 4 128 32
Haemophüus influenzáé 76* 16 8 128 8 16 8 8 128 16
Escherichia coli N10 _g 64 128 64 64 32 32 — —
Escherichia coli EC14 - 64 4 128 128 64 32 — —
Escherichia coli TEM 128 32 8 8 16 8 16 16
V. . Táblázat
(folytatás)
Vizseált ve gy ü 1 e tE
Vizsgált mikroorganizmus M4 L4 T6 T13 D2 D3 D7 Dil Dl 2
Staphylococcus aureus Xl .1 Staphylococcus aureus V41e Staphylococcus aureus X400d Staphylococcus aureus S13E Staphylococcus epídermidis EPT1 Staphylococcus epídermidis EP12 Streptococcus pyogenes C203 Streptococcus pneumoniae Park I Streptococcus Group D X 66 Streptococcus Group 9960 Haemophüus influenzáé C.L.e Haemophüus influenzáé 76* Escherichia coli N10 Escherichia coli EC14 Escherichia coli TEM
4 2 4 4 0,5 8 03 03 03
4 2 4 4 0,5 8 0,5 03 0,5
8 2 8 8 1 16 0,5 0,5 03
4 2 4 4 03 8 0,5 03 03
4 2 4 4 1 8 0,5 03 03
2 1 2 2 0,5 4 0,25 0,25 0,25
2 1 2 4 0,25 1 0,06 03 0,5
32 8 8 16 0,25 8 0,5 2 1
32 — 128 16 128 4 8 4
16 — — 16 32 8 8 8
128 16 64 128 16 64 16 64 16
128 16 128 16 64 16 8 8
_ — — 64 — —
_ _ _ — 64 — 128
— — 16 — 16 - 64
194.271
V, Táblázat (folytatás)
Vizsgált mikroorganizmus D13 D15 D19 Vizsgált vegy D20 D21 ü 1 e t D22 b D23 D24 D25
Staphylococcus aureus Xl.l 0,5 2 1 0,5 1 1 0,5 0,5 0,5
Staphylococcus aureus V41c 1 2 1 0,5 1 0,5 0,5 0,5 08
Staphylococcus aureus X400a 1 4 1 0,5 1 1 I 1 1
Staphylococcus aureus S13E 1 2 1 0,5 1 0,5 0,5 0,5 08
Staphylococcus epidermidis EPI1 1 2 1 0,5 1 0,5 0,5 0,5 0,5
Staphylococcus epidermidis EPI2 0,25 1 0,25 0,25 0,5 0,25 0,5 0,25 0,25
Streptococcus pyogenes C203 2 0,5 0,5 0,25 0,5 0,25 0,5 0,25 0,25
Streptococcus pneumoniae Park I 2 1 0,25 0,12 0,5 1 0,5 1 0,5
Streptococcus Group D X66 2 32 16 8 4 8 4 4 4
Streptococcus 9960 2 32 16 8 8 8 8 8 4
Haemophilus influenzáé C.L.e 16 32 16 16 32 16 16 32 16
Haemophilus influenzáé 76' 8 32 16 16 16 8 8 8 8
Escherichia coli N10 - - 128 128 64 - 64 64 128
Escherichia coli ECI4 — - 128 128 64 - 64 64 128
Escherichia coli TEM — 64 32 32 32 64 32 32 32
V. Táblázat (folytatás)
Vizsgált vegyület*5
Vizsgált mikroorganizmus ----D26 D27 D28
Staphylococcus aureus Xl.l 0,5 1 2
Staphylococcus aureus V41c 0,5 1 2
Staphylococcus aureus X400^ 0,5 1 4
Staphylococcus aureus S13E 0,5 1 2
Staphylococcus epidermidis EP11 0,5 1 2
Staphylococcus epidermidis EPI2 0,25 0,25 1
Streptococcus pyogenes C203 0,25 0,25 0,5
Streptococcus pneumoniae Park I 0,25 0,5 2
Streptococcus Group D X66 1 2 8
Streptococcus Group 9960 2 4 8
Haemophilus influenzáé C.L.e 32 32 32
Haemophilus influenzáé 7óf 8 16 32
Escherichia coli N10 128 128 ___
Escherichia coli ECI4 128 128 _
Escherichia coli TEM 32 32 64
V. Táblázat (folytatás)
Vizsgált mikroorganizmus Dl D4 D5 Vi D5a z s g á 11 D6 v e g y ü 1 e t*5 D10 D14 M3 L5
Klebsiella X26 16 32 -8 8 16 16 8 - 16
V. Táblázat (foly tatás)
Vizsgált mikroorganizmus M4 Vizsgált vegyület*5 L4 T6 T13 D2 D3 D7 Dil D12
Klebsiella X26 16 16 64 _ 32
194.271
Vizsgált végyület*3
D13 D15 Dl 9 D20 D21 D22 D23 D24 D25 D26 D27 D28
Vizsgált mikroorganizmus
V. Táblázat (folytatás)
Klebsiella X26
32 32 16 64 64 128 128 128 64 64 64
V. Táblázat (folytatás) “ » A MIC-értékeket mcg/ml egységekben adjuk meg. 0 · A vegyületek jelzését lásd az I—IV. táblázatokban. c » Penicillinre rezisztens törzs.
d » Metícillinre rezisztens törzs.
® « Ampicílíinre érzékeny törzs.
’ Ampicílíinre rezisztens törzs.
® « A legmagasabb vizsgált koncentrációban, 128 mcg/ml n Nem vizsgáltuk.
VI. Táblázat (folytatás)
Vizsgált mikroorganizmus D13 V i z s gá 11 ve gyület*5
D14 D15 D19 D20 D21 D22 D23 D24 D25 L5
Staphylococcus aureus 3,12 0,78 6,25 0,78 0,78 1,56 3,12 3,12 3,12 3,12 1,56
Streptococcus sp. 80 6,25 1,56 12,5 3,12 3,12 1,56 3,12 1,56 3,12 3,12 0,78
Pasteurelia multocida 17E® 12,5 3,12 12,5 3,12 3,12 3,12 12,5 6,25 12,5 12,5 6,25
Pasteurella multocida 60Ad 12,5 3,12 12,5 3,12 3,12 3,12 12,5 12,5 6,25 12,5 12,5
Pasteurelia hemolytica 22C 12,5 1,56 25 3,12 3,12 3,12 3,12 3,12 6,25 3,12 12,5
Mycoplasma gallisepticum 6,25 1,56 3,12 1,56 0,78 1,56 0,78 0,97 0,39 0,39 6,25
Mycoplasma synoviae 1,56 0,29 1,56 0,39 0,19 0,39 0,78 0,97 0,97 0,97 3,12
Mycoplasma hyorthinis 50 50 >50 >50 50 - 25 6,25 25 12,5 50
Mycoplasma hyopneumoniae 3,12 0,78 3,12 3,12 0,78 0,19 1,56 0,78 0,78 0,39 NV®
VI. Táblázat
A 20-as szénatomon módosított makrolid-származékok antibiotikus hatása8
Vizsgált mikroorganizmus Dl D2 D3 V i z s g D4 L. ált vegyület0 D5 D6 D7 D10 Dll D12
Staphylococcus aureus 1,78 0,78 12,5 0,39 1,56 0,78 1,56 0,39 1,56 1,56
Streptococcus sp. 80 6,25 6,25 12,5 0,09 3,12 0,78 3,12 0,78 3,12 3,12
Pasteurella multocida 17E® 6,25 25 50 6,25 3,12 3,12 6,25 1,56 12,5 6,25
Pasteurella multocida 60A° 6,25 6,25 50 6,25 3,12 6,25 6,25 3,12 50 12,5
Pasteurella hemolytica 22C 6,25 3,12 50 6,25 1,56 1,56 3,12 1,56 25 3,12
Mycoplasma gallisepticum 12,5 3,12 25 0,39 1,56 1,56 0,39 0,097 <0,048 <0,048
Mycoplasma synoviae 0,39 0,78 6,25 <0,05 0,39 0,78 0,39 <0,048 0,78 039
Mycoplasma hyorhinis 50 <50 50 50 50 50 25 12,5 6,25 123
Mycoplasma hyopneumoniae 12,5 12,5 6,25 0,78 1,56 1,56 1,56 0,78 1,56 3,12
VI. Táblázat (folytatás)
194.271
Vizsgált vegyület*3
Vizsgált mikroorganizmus -——- —--
D26 D27 D28 D5a L4 T6 T13 M3 M4
Staphylococcus aureus 3,12 3,12 3,12 0,39 6,25 12,5 6,25 Í28 12,5
Streptococcus sp. 80 0,78 0,78 3,12 0,78 6,25 50 50 50 12,5
Pasteurella multocida 17E^ 6,25 6,25 6,25 6,25 128 >50 >50 >50 >50
Pasteurella multocida 60Ad 12,5 12,5 25 3,12 12,5 >50 >50 >50 >50
Pasteurella hemolytica 22C 12,5 12,5 25 3,12 25 50 50 50 >50
Mycoplasma gallisepticum <0,048 <0,048 0,097 0,78 12,5 3,12 1,56 6,25 3,12
Mycoplasma synoviae • 0,78 <0,048 0,195 0,195 1,56 0,78 186 25 6,25
Mycoplasma hyorhinis 25 25 25 3,12 50 >50 >50 >50 >50
Mycoplasma hyopneumoniae 0,78 0,39 1,56 0,195 1,56 12,5 25 12,5 6,25
VI. Táblázat (folytatás) 3 » A MIC-értékeket mcg/ml egységekben adjuk meg. b = A vegyületek jelzését lásd az I-IV. táblázatokban.
1'» Szarvasmarhából izolált.
® = Szárnyasból izolált.
e = Nem vizsgáltuk.
A jelen találmány szerinti, a 20-as szénatomon módosított makrolid-származékok in vivő baktériumellenes hatást mutatnak kísérletes fertőzésekkel szemben. Ennek kimutatására S. pyogenes C203-mal kísérletesen fertőzött egereknek két dózisban a találmány szerinti vegyületeket adjuk be, és meghatározzuk e vegyületek aktivitását. Az aktivitást az ED50-értékkel jellemezzük [Az EDS0-érték az a mg/kg egységben kifejezett hatásos dózis, amely a kísérleti állatok 50%át megvédi; lásd Warren Wick és munkatársai, J. Bacteriol.. 81, 233—235 (1961)]. A találmány szerinti néhány jellemző vegyület ED50-értékét a VII. táblázatban adjuk meg.
VII. Táblázat
A 20-as szénatomon módosított makrolid-származékok ED50-értékei a Streptococcus pyogenes C203-mal szemben, egéren* 3
Vizsgált vegyület*3
Szubkután adagolás
Orális adagolás
Dl 1,2 >50
D2 0,9 50
D4 6,0 19
D5 18 50
D5a 1,5 34
D6 0,7 14
D7 1,6 12
D10 >10 68
Dil 7,5 19
Dl 2 2,0 <63
D14 1,0 50
D19 2,9 46
D20 1,7 34
D21 1,0 10
D22 0,8 40
18 1,8 100
M3 <10 >100
T6 >10 44
T13 >10 30
..t 3 -- mg/kg x 2; az egyes dózisokat a fertőzés után 1 és órával adjuk be.
= A vegyületek jelzését lásd az I—IV. táblázatokban.
A jelen találmány szerinti számos, a 20-as szénatomon módosított makrolid-származék in vivő baktériumellenes hatást is mutatott Gram-negatív baktériu40 mok által kiváltott fertőzésekkel szemben. A Vili. és IX. táblázatokban összefoglalt kísérleti eredmények azt szemléltetik, milyen mértékben védik meg a jelen találmány szerinti egyes jellemző vegyületek a naposcsibéket a Pasteurella-fertőzésekkel szemben. A csir4g kéket Pasteurella multocida-val fertőzzük (szárnyasból elkülönített P. multocida 20 órás, triptózos, 104 hígítású tenyészetének 0,1 ml térfogatú mennyiségét adjuk be szubkután), majd a vizsgált vegyületeket parenterúlisan vagy orálisan adjuk be. A Pasteurela-fer__ tőzést követően a hatóanyaggal nem kezelt állatok 24 órán belül mind elpusztultak. A IX. táblázatban azon kísérleteink eredményeit adjuk meg, melyek során a vizsgált vegyületeket 1 és 4 órával a P. multocidával végzett fertőzés után, 30 mg/kg dózisban szubkután injekció formájában adtuk be. A X. táblázat55 bán pedig azon kísérleteink eredményeit foglaltuk össze amelyek során a hatóanyagokat állatok ivóvizébe keverve adagoltuk (0,53 g/1 koncentrációban), ι és ezt az ivóvizet adtuk a csirkéknek a P. multocidaval végzett fertőzés előtt 4-20 órával, valamint a 3 napos vizsgálati időszak alatt.
194.271
VIII. Táblázat
A 20-as szénatomon módosított utakrolid-származékok hatása Pasteurella multocida-val fertőzött csirkében, szubkután adagolásban3
L
Vizsgált vegyület
Elpusztult állatok száma/ Kezelt állatok száma
Dl 0/10
D2 0/10
D4 9/10
D5 0/10
Dó 0/10
D7 3/10
D10 10/10
Dil 10/10
D12 9/10 .
D14 2/10
D19 0/10
D21 7/10
D22 0/10
D23 8/10
D24 2/10
D25 0/10
D26 10/10
D27 8/10
D28 0/10
L5 0/10
3 = Szubkután adagolás; 30 mg/kg x 2. E = A vegyületek jelzését lásd a 11. és IV. táblázatban.
IX. Táblázat
A 20-as szénatomon módosított makrolid-származékok hatása Pasteurella multocida-val fertőzött
csirkében, orális adagolásban3
Vizsgált vegyület Elpusztult állatok száma/ kezelt állatok száma
Dl 9/10
D2 5/10
D4 6/10
D5 2/10
D6 I /10
D7 2/10
Dil 8/10
D12 8/10
D14 0/10
D19 3/10
D20 0/10
D21 3/10
D22 5/10
D23 4/10
D25 7/10
D28 7/10
a c A hatóanyagot az ivóvízbe keverve adagolják, koncentrációja: 0,53 g/1.
E =A vegyületek jelzését lásd a II. táblázatban.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek alkalmasak baktériumok vagy Mycoplasma-fajok által kiváltott fertőzések leküzdésére. Ezen eljárás során valamely (I) vagy (ll) általános képletü vegyületnek a hatás kifejtéséhez szükséges mennyiségét adjuk be parenterálisan vagy orálisan a fertőzött vagy fertőzésnek kitett melegvérű állatnak. E vegyüieteket belélegeztetés útján is adagolhatjuk, vagyis oly módon, hogy a hatóanyagot tartalmazó porkészítményt behívatjuk egy zárt térbe vagy helyiségbe, ahol az állatokat vagy baromfiakat tartjuk. Az állatok és a baromfiak belélegzik a levegőben jelenlévő, hatóanyagot tartalmazó port; ez a por az állatok szemén keresztül is bejut a szervezetükbe (ezt az eljárást intraokuláris injekciónak nevezzük).
A fertőzés leküzdéséhez szükséges hatásos dózis a fertőzés sülyossági fokától és a kezelt állat életkorától, testtömegétől és állapotától függően változik. Parenterális adagolás esetén a fertőzéssel szemben való védelemhez szükséges összdózis körülbelül 0,1 mg/kg és körülbelül 100 mg/kg között, és előnyösen körül belül 0,5 mg/kg és körülbelül 50 mg/kg között van. Orális adagolás esetében a szükséges dózis körülbelül 1 mg/kg és körülbelül 300 mg/kg között, és előnyösen körülbelül 1 mg/kg és körülbelül 100 mg/ kg között van. Ennek megfelelően meg lehet határozni az alkalmas dózisok nagyságát.
Gyakran a hatóanyagokat legegyszerűbben úgy lehet adagolni, hogy e vegyüieteket a takarmányba vagy ivóvízbe keveijük. E célra felhasználhatjuk a takarmányok sok fajtáját, így a szokásos száraz takarmányokat, cseppfolyós halmazállapotú vagy szemcsésített takarmányokat is.
A találmány tárgyát képezi továbbá olyan készítmények előállítása, amelyek segítségével a baktériumok vagy Mycoplasma-fajok által kiváltott fertőzéseket leküzdhetjük. Az ilyen készítmények hatóanyagként valamely (I) vagy (11) általános képleté vegyületet tartalmaznak, alkalmas vivőanyagok kíséretében. Az ilyen, parenterális vagy orális adagolásra szánt készítményeket önmagában ismert módszerekkel állíthatjuk elő.
Ismeretesek azok a módszerek, amelyek segítségével a hatóanyagokat belekeverhetjük az állatok takarmányába. Előnyösen úgy járunk el, hogy először elkészítünk egy koncentrált premixet, amelynek segítségével azután előállítjuk a hatóanyagot tartalmazó takarmányt. A tipikus preniixek kg-onként körülbelül 2,2 g és körülbelül 220 g közötti mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. A premixek lehetnek szilárd vagy cseppfolyós halmazállapotúak.
Az állatok vagy baromfifélék takarmányának végső formája a beadagolni kívánt hatóanyag mennyiségétől függ. Az (I) vagy (II) általános képletü vegyüieteket tartalmazó takarmányok előállítására használhatjuk a takarmányok elkészítésére általában használt módszereket, így a keverést és szemcsésítést is.
Az ilyen vegyüieteket tartalmazó hatékony injekciós készítmények lehetnek szuszpenziók vagy oldatuk. A megfelelő készítmények előállításával kapcso10
-101 latban nyilvánvaló, hogy a savaddíciós sók vizoldékonysága általában nagyobb, mint a szabad bázisoké. Hasonló módon, a bázisok jobban oldhatók híg savakban vagy savas oldatokban, mint semleges vagy bázikus oldatokban.
Az oldatokban a hatóanyag valamely élettanilag elfogadható vivőanyagban oldott formában van jelen. Ilyen vlvőanyagok például az alkalmas oldószerek, konzerválószerek, mint például a benzil-alkohol, és e készítmények kívánt esetben puffer-oldatokat is tartalmazhatnak. Alkalmas oldószerek például a viz és a vizes alkoholok, glikolok, a szénsav észterei, mint például a dietil-karbonát. Az ilyen vizes oldatok általában legfeljebb 50 térfogat% szerves oldószert tartalmaznak.
A szuszpenzió formájú injekciós készítményekhez szükség van valamely cseppfolyós halmazállapotú szuszpendáló közegre, amely vivőanyagként tartalmazhat valamely segédanyagot is. A szuszpendálószer lehet például vizes polivinil-pirrolidon, továbbá semleges olajok, mint például növényi olajok vagy nagymértékben tisztított ásványi olajok, vagy pedig vizes karboxime til-cellulóz.
A szuszpenziós készítményekhez szükség van megfelelő, élettanilag elfogadható segédanyagokra, amelyek a hatóanyagot szuszpendált formában tartják. Ilyen segédanyagok lehetnek például sűrítőszerek, mint például karboximetil-cellulóz, polivinil-pirrolidon, zselatin vagy alginsavas sók. Szuszpendálószerként használhatunk számos felületaktív anyagot is. Alkalmas szuszpendálószerek például a lecitin, alkilfenol-polietilén-oxid adduktok, naftalin-szulfonátok, alkil-benzol-szulfonátok és a polioxietilén-szorbitánészterek.
Egyes esetekben az injektálható szuszpenziók készítéséhez felhasználhatunk sok olyan anyagot, amelyek a cseppfolyós szuszpendáló közeg hidrofilitását, sűrűségét és felületi feszültségét befolyásolják. Alkalmas szuszpendálószerek például a szilícium-tartalmú habzásgátló anyagok, a szorbit és egyes cukorféleségek.
A találmány szerinti eljárást az alábbiakban — a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül - példákkal szemléltetjük.
1. példa
20-Dihidro-tilozin (relomicin)
30,0 g (32,8 mmól) tilozin bázis 300 ml 2-propanol és 200 ml víz elegyével készült oldatához 5 perc alatt, részletekben hozzáadunk 315 mg (8,2 mmól) nátrium-bórhidridet. Félórával a beadagolás után a reakcióelegy pH-ját 1 normál kénsav-oldattal 7,0-ra állítjuk. A semlegesített oldatról a 2-propanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradék vizes oldathoz 500 ml telített nátrium-hidrogén-karbonátoldatot adunk, majd háromszor 300 ml diklór-metánnal kirázzuk. A diklór-metános részt 200 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Ezután a szárítószert kiszűrjük és a szűrletről az oldószert ledesztilláljuk. Az üvegszerű maradékot n-hexánnal eldörzsöljük, a szilárd részeket kiszűrjük és levegőn megszárítjuk. By módon 28,5 g (hozam: 95%) 20-díhidro-tilozint kapunk.
2, példa
20-Dihidro-dezitükozin g (13 mmól) dezmikozin izopropanol és víz 1:1 arányú elegyével (175 ml) készült oldatához szobahőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 125 mg (3,3 mmól) nátrium-bórhidridet. Félórával a beadagolás után a reakcióelegy pH-ját 1 normál kénsav-oldattal 7,0-ra állítjuk. Utána az alkoholt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradék vizes, oldathoz telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és az elegyet diklór-metánnal kirázzuk. A diklór-metános részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon fehér színű, habos anyag formájában 9,65 g 20-dihidro-dezmikozint (12,5 mmól, hozam: 96%) kapunk.
3. példa
20-Dihidro-20-dezoxi-20-jód-dezmikozin (A/módszer)
2,0 g (2,6 mmól) 20-dihidro-dezmikozint és 1,5 g (3,9 mmól) tetra(n-butii)-ammónium-jodidot feloldunk 30 ml diklór-metánban, és az oldathoz hozzáadunk 0,6 ml (4,5 mmól) gamma-kollidint. Ezután az oldatot nitrogén atmoszférában -78 °C hőmérsékletre hűtjük, és egy fecskendőből cseppenként hozzáadunk 0,6 ml (3,9 mmól) trifluor-me tán-szulfonsavanhidridet. Az elegyet 5 percig —78 °C hőmérsékleten keveijük, majd hagyjuk szobahőmrésékletre melegedni. Ez körülbelül félórát vesz igénybe. Az elegyhez telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd diklór-metánnal kirázzuk. A diklór-metános részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott vörösszínű olajat szilikagélen flash-kromatográfiával (nyomás alatt végzett gyorskromatográfiával) tisztítjuk, oly módon hogy az oszlopot először 400 ml diklór-metánnal, majd diklór-metán és metanol alábbi arányú elegyeivel eluáljuk: 98 : 2 (250 ml); 96 : 4 (500 ml); 95 :5 (250 ml); 94 :6 (750 ml) és 92 : 8 (250 ml). A kívánt terméket tartalmazó frakciókat vékonyréteg-kromatográfiával azonosítjuk, egyesítjük, és az oldószer ledesztilláljuk. Ily módon fehérszínű, habos anyag formájában 595 mg (0,67 mmól, hozam: 26%) 20-dihidro-20-dezoxi-20-jód-dezmikozint kapunk.
példa
20-Dihidro-20-dezoxi-20-jód-dezmikozin (B/módszer)
5,0 g (6,5 mmól) 20-dihidro-dezmikozint és 2,54 g (9,70 mmól) trifenil-foszfint feloldunk 10 ml dimetilformamidban. A reakcióelegyet nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük, és hozzácsepegtetjük 2,46 g (9,70 mmól) jód 5 ml dimetil-formamiddal készült oldatát. Az elegyet 2 órán át keveijük, majd lehűtött, telített nátrium-hidrogén -karbonát-oldatba öntjük. Ezután kloroformmal kétszer kirázzuk, az egyesített kloroformos részeket a reagálatlan jód eltávolítása céljából 0,1 mólos nátrium-tioszulfát-oldattal mossuk, majd nátrium-szulfáton megszáritjuk, és az
-111 oldószert csökkentett nyomáson íedesztilláljuk. A maradékként kapott világossárga színű olajat szilikagélen, flash-kromatográfiával tisztítjuk. Az oszlopot először 500 ml diklór-metánnal, majd 250-250 ml, alábbi arányú diklór-metán-metanol elegyekkel eluáljuk: 98 : 2; 96 : 4; 95 : 5; 94 : 6; 92 : 8; 88 : 12 és 86 : 14. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat a 3. példában leírt módon azonosítjuk, egyesítjük, ily módon fehér színű, habos anyag formájában 1,78 g (2,0 mmól, hozam: 31%) 20-dihidro-20-dezoxi-20jód-dezmikozint kapuntk.
5. példa
20-Dihi dro-20-dezoxi-20-( oktahi dro-azocin-1-il)-dez· mikozin
575 mg (0,65 mmól) 20-dihidro-20-dezoxi-20-jóddezmikozint feloldunk 10 ml acetonitril bért, és hozzáadunk 0,37 g (0,41 ml, 3,3 mmól) heptametilénimint. A reakcióelegyet másfél órán át forralva keverjük, majd az illékony részeket csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk diklór-metánban, és az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Ezután a szerves részt nátriumgzulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson le desztilláljuk. A maradékként kapott világosbarna színű, habos anyagot szilikagélen flash-kromatográflával tisztítjuk, az oszlopot először diklórmetán és metanol 250—250 ml térfogatú, alábbi öszszetételű elegyeivel eluáljuk: 98 : 2; 96 : 4; 94 : 6; 9 : 1; 88 :12; 82:18; 65 : 35; 1 :1; 1 :3,majd végül 300 ml metanollal átmossuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat vékonyréteg-kromatográfiával azonosítjuk, egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon fehér színű, habos anyag formájában 397 g (0,46 mmól, hozam: 71%) 20-dihidro-20-dezoxi-20(oktahidro-azocin-1 -il)-dezmikozin t kapunk.
6. példa
20-Dihi dro-20-dezoxi-20-(hexahidro-azepin-l-il)-dezmikozin
3,3 g (52 mmól) nátrium-cianobórhidrid és 6,5 g (7,5 ml, 65 mmól) hexametilén-imin 50 ml vízmentes metanollal készült oldatához nitrogén atmoszférában gyorsan hozzáadjuk 10 g (13 mmól) dezmikozin 100 ml vízmentes metanollal készült oldatát. Az elegyet körülbelül 3 órán át szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson Íedesztilláljuk. A maradékot feloldjuk diklór-metánban, amely éppen annyi etil-acetátot tartalmaz, amelynek segítségével az oldatlan részeket be lehet oldani, majd az oldatot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A szerves részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékként kapott világossárga színű, habos anyagot szilikagélen flashkromatográfiával tisztítjuk. Az oszlopot először 1 1 diklór-metánnal, majd diklór-metán cs metanol alábbi összetételű elegyeivel (5OÖ-5OO ml) eluáljuk: 98 : 2; 96 : 4; 94 : 6; 92 : 8 és 9 : 1, majd ezután az elúciót diklór-metán, metanol és ainmöniuin hidroxid alábbi összetételű elegyeivel folytatjuk: 90 : 10 : 0,5 (500 ml) és 75 : 25 :0,5 (2 1). A kívánt terméket tartalmazó frakciókat vékonyréteg-kromatográfiával azonosítjuk, egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon fehér színű, habos anyag formájában 6,035 g (7,07 mmól) 20-dihidro-20-dezoxi-20-(hexahidro-azepin-l-il)-dezmikozint kapunt. A szennyezett terméket tartalmazó további frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot diklór-metánban feloldjuk, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal újra kirázzuk, és a fentiekben leírt módon újra tisztítjuk. E célra diklór-metán és metanol 9-1 arányú elegyének felhasználásával töltött szilikagél oszlopot használunk, az oszlopot diklór-metán, metanol és ammónium-hidroxid alábbi összetételű elegyeivel eluáljuk: 90 :10 :0,5 (500 ml) és 80 :20 :0,5 (1 1). Ily módon további 1,372 g (1,61 mmól) terméket kapunk. Igya 20-dihidro-20-dezoxi-20-(hexahidro-azepin-l-il)-dezmikozin összhozama 7,407 g (8,68 mmól, 67%).
7. példa
20-Dihidro-20-dezoxi-20-(4-fenil-piperidin-l-il)-dezmikozin
1,5 g (2 mmó!) dezmikozint feloldunk 60 ml vízmentes metanolban, és Linde-féle 0,4 nm pórusméretű molekulaszűrő jelenlétében hozzáadunk 640 mg (4 mmól) 4-fenil-piperidint. Félóra múlva az elegyhez hozzáadunk 500 mg (8 mmól) nátrium-cianobórhidridet, majd két és fél órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 200 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és háromszor 200 ml diklór-metánnal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűijük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A 3,6 g tömegű maradékot szilikagélen flash-kromatográfiával tisztítjuk. Ennek során először diklór-metán (1 1) és metanol és diklór-metán 5: 95 arányú elegyének (1 1) felhasználásával gradiens elúciót végzünk, majd az oszlopot metanol és diklór-metán 5:95 arányú elegyével (1 1) eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat vékonyréteg-kromatográfiával azonosítjuk, egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Dy módon 680 mg 20-dihidro-20-dezoxi-20-(4-fenil-piperidin-1 -il)-dezmikozint kapunk.
8. példa
20-Dihidro-20-dezoxi-20-(hexahidro-azepin-l-il)-4’dezoxi-dezmikózin
565 mg (0,75 mmól) 4’-dezoxi-dezmikozin 15 ml metanollal készült oldatát argon atmoszférában félórán át 2,2 g aktivált Linde-féle, 0,3 nm pórusméretü molekulaszűrővel keveijük, majd hozzáadunk 0,25 ml (2,25 mmól) hexametilén-imint. 1 óra múlva az elegyhez hozzáadunk 141 mg (2,25 mmól) nátrium-cianobórhídridet. A reakcióelegyet további 45 percig keveijük, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük és etil-acetáttal kirázzuk. Az egyesített szerves részeket telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert Íedesztilláljuk. Az így kapott 600
-121 mg tömegű nyersterméket szilikagélen preparatív vékonyréteg-kromatográfiával tisztítjuk, futtató elegyként diklór-metán, metanol és tömény ammóniumhidroxid-oldat 90 :15 : 2 arányú elegyét használjuk, Ily módon 150 mg (hozam: 24%) 20-dihidro-20-dezoxi-20-(hexahidro-azepin-l-il)-4’-dezoxi-dezmikozint kapunk.
9—10. példa
A 20dihidro-20-dezoxi-20-(oktahidro-azocin-l -il)dezmikozint a 6. példában leírt módon állítjuk elő.
A 20-dihidro-20-dezoxi-20-(hexahidro-azepin-l -il)dezmikozínt az 5. példában leírt módon állítjuk elő.
11. példa
20-Dihidro-20-dezoxi-20-(oktahidro-azocin-l-il)-dezmikozin (C/ módszer)
4,0 g (5,2 mmól) dezmikozint feloldunk 30 ml vízmentes metanolban, és 0,3 nm pórusméretű molekulaszűrő jelenlétében hozzáadunk 1,2 g(l,3 ml, 10,4 mmól) heptametilén-imint. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keveijük, majd pipettából gyorsan hozzáadjuk 60 mg (1,6 mmól) nátrium-bórhidrid 10 ml vízmentes metanollal készült oldatát. A reakcióelegyet másfél órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd egyszerre, szilárd formában hozzáadunk további 30 mg nátrium-bórhidridet. Ezután az elegyet további 75 percig keveijük, és az oldatlan részeket kiszűrjük. A szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 150 ml etil-acetátban, és az oldatot 150 ml vízzel, majd 100 ml telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. Ezután az etil-acetátos oldatot 150 ml 0,5 mólos nátrium-dihidrogén-foszfát-oldattal (pH - 6,5) kirázzuk. A vizes puffer-oldatba beoldódott etil-acetátot csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradék vizes oldathoz erélyes keverés közben 5 normál nátriumhidroxid-oldatot adunk. Ekkor dús, fehér színű csapadék válik ki. A csapadékot kiszűijük, kevés vízzel mossuk és megszárítjuk. Ily módon 3,55 g 20-dihidro-20-dezoxi-20-(oktahidro-azocin-l -il)-dezmikozint kapunk.
12. példa
20-Dihidro-20-dezoxi-20-(l-azaspiro(4.5)dekán-l-iljdezmikozin
5,0 g(6,5 mmól) dezmikozint feloldunk 50 ml vízmentes metanolban, és 3 A pórusméretű molekulaszűrő jelenlétében hozzáadunk 1,36 g (9,8 mmól) 1-azaspiro(4.5)-dekánt. Negyedóra múlva az elegyhez hozzáadunk 620 mg (9,8 mmól) nátrium-cianobórhidridet, és a reakcióelegyet 17 órán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután az oldatlan részeket kiszűijük, és a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 300 ml etil-acetátban, és az oldatot egyszer 300 ml, majd egyszer 100 ml vízzel kirázzuk. Ezután a terméket az etilacetátos oldatból átrázzuk egyszer 300 ml és egyszer 100 ml 0,5 mólos nátrium-dihidrogén-foszfát puffer-oldatba (pH - 6,5). Az egyesített foszfát-puffer-oldatokba beoldódott etil-acetátot csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradék vizes oldathoz erélyes keverés közbeh, lassan 5. normál nátrium-hidroxid-oldatot adunk. Ekkor fehér színű, dús csapadék válik ki. Ezt a csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk és megszárítjuk. Hy módon 3,52 g 20-dihidro-20-dezoxi-20-[l-azaspiro(4.5)-dekán-l-il]-dezmikozint kapunk..
13. példa
20-Dihidro-20-dezoxi-20-(l ,2,3,4-te trahidro-kinolin1 -il)-dezmikozin
11,6 g (15 mmól) dezmikozint feloldunk 100 ml vízmentes metanolban, és hozzáadunk 3,8 ml (30 mmól) 1,2,3,4-tetrahidro-kinolint. A reakcióelegyet félórán át szobahőmérsékleten keveijük, majd hozzáadunk 1,25 g (20 mmól) nátrium-cianobórhidridet. Ezután az elegyet éjszakán át keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztílláljuk. A maradékot feloldjuk 100 ml etil-acetát és 100 ml víz kétfázisú elegyében, és a szerves részt először 6,5 pH-jú vizes foszfát-pufferral (100 ml), majd 45 pH-jú vizes foszfát-pufferral (100 ml) kirázzuk. Utána az etilacetátos részt nátrium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűijük és az oldószert ledesztilláljuk. A 4,6 g tömegű maradékot szilikagélen (Waters Prep 500) kromatografáljuk. E célból diklór-metán (4 1) és diklór-metán, metanol és tömény ammónium-hidr□xid-oldat 94,5 : 5 : 0,5 arányú elegyének (4 1) felhasználásával lineáris gradiens aluciót végzünk, A kívánt terméket tartalmazó frakciókat vékonyrétegkromatográfiával azonosítjuk, egyesítjük, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon 3,4 g cím szerinti vegyületet kapunk.
14. példa
20-Dihidro-20-dezoxi-20-(l ,2,3,4-te trahidro-izokinolin-2-il)-dezmikozin
11,6 g (15 mmól) dezmikozint feloldunk 100 ml vízmentes metanolban, és hozzáadunk 3,8 ml (30 mmól) 1,2,3,4-tetrahidro-izikinolint. Az elegyet félórán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 1,25 g (20 mmól) nátrium-cianobórhidridet. A reakcióelegyet éjszakán át keveijük, majd az oldószert csökkentett nyomáson le desztilláljuk. A maradékot feloldjuk 150 ml etil-acetát és 150 ml víz kétfázisú elegyében. Az etil-acetátos részt először 6,5 pHjú foszfát-puffer-oldattal (100 ml), majd 4,5 pH-jú foszfát-puffer-oldattal (100 ml) kirázzuk. A 4,5 pHjú puffer-oldattal kapott kivonatból a beoldódott etil acetátot csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a maradék oldat pH-ját 5 normál nátrium-hidroxidoldat segítségével 10-re állítjuk. A kivált csapadékot kiszűijük és levegőn megszárítjuk. Ily módon 5,6 g cím szerinti vegyületet kapunk.
15. példa
20-Dihidro-20-dezoxi-20-(l,2,3,6-tetrahidro-piridin-lil)-dezmikozin
11,6 g (15 mmól) dezmikozint feloldunk 100 ml vízmentes metanolban, és hozzáadunk 2,8 ml (30 mmól) 1,2,3,6-tetrahidro-piridint. Az elegyet félórán
-131
194.271 át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 1,25 g (20 mmól) nátrium-cianobórhidridet. A reakcióelegyet éjszakán át keveijük, majd az oldószert 6 csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 150 ml etil-acetátban, és az oldatot kirázzuk 150 ml vízzel, majd 2 x 100 ml, 6,5 pH-jú vizes foszfát puffer-oldattal. A puffer-oldattal kapott kivonatokból külön-külön csökkentett nyomáson eltá- 10 volítjuk a beoldódott etil-acetátot, és a maradék vizes oldatok pH-ját 5 normál nátrium-hidroxiddal 10re állítjuk. A csapadékot mindkét esetben kiszűrjük és levegőn megszáritjuk. Ily módon az első kivonatból 5,4 g, és a második kivonatból 3,2 g cím szerinti ve- jg gyületet kapunk,
16—35. példa
Az 5., 6., 11. vagy 12. példában leírt módon eljárva állítjuk elő az alábbi vegyületeket:
20-dihidro-20-dezoxi-20-(oktahidro-azocin-l -il) -lakte- 2q nocin,
20-dihidro-20-dezoxl-20<pirrolidin-l-il)-dezmikozin,
20-dihi dro-20-dezoxi-20-(azaciklotridekán-l-il)-dezmikozin,
20-dihidro-20-dezoxi-20-(4-hidroxi-piperidin-l -il)-dezmikozin,
20-dihidro-20-dezoxi-20-(hexalüdro-azepin-l-il)-makrocin,
20-dihidro-20-dezoxi-20-[3-azabiciklo(3.2.2)nonán-3ilj-dezmikozin,
20-dihidro-20-dezoxi-20-(piperidin-l -il)-dezmikozin, 30 20-dihidro-20-dezoxi-20-[3-(N,N-dietil-karbamoil)-piperidin-l -ilj-dezmikozin,
20-dihidro-20-dezoxi-20-[(4-piperidino)-piperidin-l-il] dezmikozin,
20-dihidro-20-dezoxi-20-(oktahidro-l H-azonin-1 -il)- 35 dezmikozin,
20-dihidro-20-dezoxí-20-(dekalúdro-kin olin-1 -il)-dezmikozin,
20-dihidro-20-dezoxi-20-Íl,3,3-trimeti]-6-azabiciklo (3.2.1)-oktán-6-il]-d-dezmikózin,
20-dihidro-20-dezoxi-20-(dodekahidro-karbazol-9-il)dezmikozin,
20-dihi dro-20-dezoxi-20-(oktahidro-azocin-l-il)-tilozin,
20-dihidro-20-dezoxi-20-(3-azabiciklo[3s2.2]nonán-3il)-tilozin,
20-dihidro-20-dezoxi-20-(4-fenil-l ,2,3,6-tetrahidro-piri din-1-il)-de zmikozin,
20-dihi dro-20-dezoxi-20-( oktahi dro-azocin-1 -il)-makrocin,
20-dihi dro-20-dezoxi-20-(hexahidro-azepin-l-il)-laktenocin,
36-39. példa
A 20-dihidro-20-dezoxi-20-dezoxi-10-(3,3,5 -trime til-hexahidro-azepin-141)-dezmikozint a 12. példában leírt módon állítjuk eiő, majd a termék két izomerjét szilikagélen, flash-kromatográfiával választjuk szét.
A 20-dihidro-20-dezoxi-20-(dodekaliidro-karbazol9-il)-dezmikozin (D25 jelzésű vegyület) két izomer keveréke. A keveréket szilikagélen, flash-kromatográfiával két olyan frakcióra választjuk szét, amely frakciók az egyik, illetve a másik izomert feldúsítva tartalmazzák. Az ilyen, az egyes izomerekben feldúsított frakciók biológiai hatása hasonló az eredeti elegy hatásához.
40-41. példa
A 20-dihidro-20-dezoxi-20-(oktahidro-azocin-l41)dezmikozin dihidrokloridját és tartarátját a 20-dihidro-20-dezoxi-204oktahidro-azocin-1 -il)-dezmikozinból állítjuk eiő.
A XI—XIII. táblázatokban példaképpen megadjuk a találmány szerinti néhány vegyület fizikai adatait:
-141
194.271
XI. Táblázat
A 20-as szénatomon módosított dezmikozin-származékok fizikai adatai
Helyettesítő a 20-as szénatomon Vegyület jelzése® Térdeszorpciós tömegspektrum, molekula- UV-spektrum lambdamax (epszilonju Titr álható csoportok0 Vékonyréteg- kromatográ- fiás Rpérték3
pirrolidin-1-il Dl 827 7,9, 9,5 0,30
4-fenil-piperidin-l -il D4 917 283 (21.800)
hexahidro-aze pin-1 -il D5 855 282(21.500) 7,9, 9,6
hexahidro-azepin-1 -il D5a 839 282 (21.500)
oktahidro-azocin-1 -il D6 869 282 (21.750) 7,9, 9,4
azaciklotridekán-l-il D10 939 282(19.500) 8,0, 9,5
4-piperidino-piperidin-l -il D13 924 282(18.600) 6,0, 9,2
3-azabiciklo(3.2.2)nonán-3-il D14 881 282 (20.500) 7,9, 9,2
piperidin-1-il D2 841 282 (24.500) 7,8, 9,1
4-hidroxi-piperidin-l -il D3 857 282 (20.750) 7,1, 8,7
oktahi dro-lH-azonin-1 -il D7 683 282 (20.000) 7,9, 9,0
1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-l -il Dll 688 271 (26.700)
281, váU (24.500)
1,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il D12 888 283 (20.600)
3-(N,N-dietil-karbamoil)-píperidin-l -il D15 940 282(20.500) 7,4, 8,6
1 -azaspiro(4.5)dekán-l -il Dl 9 694 282 (21.500) 7,9, 9,8
dekahidro-kinolin-1-il D20 895 282(21.500) 7,9, 9,4
1,3,3-trimetil-6-azabiciklo(3.2.1)oktán-l -il D21 908 282(21.000) 8,0, 9,7
1,2,3,6-tetrahidro-piridin-l -il D22 839 282(21.000)
3,3,5-trimetil-hexahidro-azepin-l-il első izomer D23 896 282(21.130) 7,7, 9,0
3,3,5-trimetil-hexahidro-azepin-l -il,
második izomer D24 897 283(21.390) 7,9, 9,4
dodekahidro-karbazol-9-il D25 935 282 (22.500) 7,95, 9,95
oktahidro-azocin-1 -il D6® 7,9, 9,4
oktahi dro-azocin-1 -il D6f 869,151 282(19.500) 5,4, 73,
XI. Táblázat (folytatás) ® = A vegyületek jelzését lásd a II. táblázatban. b = Metanolban vagy etanolban.
0 = 66%-os, vizes dimetil-formamidban. α = Szilikagél 60 lemezen, futtató elegye: diklór-metán, metanol és ammónium-hidroxid 90 :10 :0,5 arányú elegye.
* = Dihidroklorid = Tartarát.
-151
194.271
Xlí.Táblazat
A 20-as szénatomon módosított deznúkozin-származékok fizikai adatai
Helyettesítő a 20-as szénatomon
Vegyület jelzése3
Térdeszorp- UVspektrum ciós tömeg- lambdainax spektrum, (epszilon)'5 molekulahexahidro-azepin-1-il oktahi dro-azocin-1-il
M3
M4
985
999 282 (24.000)
VékonyrétegTjlrdlhatú k'™»·»!· . , c ’ fiás csoportok RHr(.kd
6,91, 9,40 0^26
6,90, 9,25 3 = A vegyületek jelzését lásd a III. táblázatban b = Metanolban.
0 = 66%-os, vizes dimetil-formamidban.
“ = Szilikagél 60 lemezen, futtató elegy: diklór-metán, metanol és ammóniumhidroxid 90:10:0,5 arányú elegye.
XIII. Táblázat
A 2O-as szénatomon módosított dezniikozin-származékok fizikai adatai
Helyettesítő a 20-as szénatomon Vegyület jelzése3 Térdeszorp- UV-spektrum ciós tömeg- lambdan)ax spektrum, (epszilon)’’ molekula- Titrálható csoportok0 Vckonyréteg- kromatográ- fiás Rj-érték0
hexahidro-azepin-1 -il L4 841 282(21.500)8” 8,0, 9,70
oktahi dro-azocin -1 -il L5 855 282(21.500)° 7,8, 9,3
3 = A vegyületek jelzését lásd a IV. táblázatban. b = Etanolban.
° = Metanolban.
d = 66%-os, vizes dimetil-formamidban.
XIV. Táblázat
A 20-as szénatomon módosított tilozin-származékok fizikai adatai
Helyettesítő a 20-as szénatomon Vegyület jelzése Térdeszorpciós tömegspektrum, molekulaion (m+ * 1) UV-spektrum lambdamax (epszilon)
oktahi dro-azocin-1 -il T6 1013 282 (22.000)
3-azabiciklo(3.2.2)nonán-3-il T13 1025 282 (21.500)
-161
65. példa
Injekciós készítmények
a) Propilén-glikoíhoz hozzáadunk valamely (I) általános képletű bázist, majd az elegyhez olyan mennyiségben adunk vizet és benzil-alkoholt, hogy az oldat 50 térfogati propilén-glikolt és 4 térfogat% benzilalkoholt tartalmazzon, továbbá az (I) általános képletű bázis koncentrációja 200 mg/ml legyen.
b) Minden a fenti a) pontban leírt módon eljárva oldatot készítünk, azzal az eltéréssel, hogy az oldatban az (I) általános képletű bázis koncentrációja 50 mg/ml.
c) Mindenben a fenti a) pontban leírt módon eljárva oldatot készítünk, azzal az eltéréssel, hogy az oldatban az (I) általános képletű bázis koncentrációja 350 mg/ml.
d) Mindenben a fenti a) pontban leírt módon eljárva oldatot készítünk, azzal az eltéréssel, hogy az oldatban az (I) általános képletű vegyület borkősavas sójának koncentrációja 50 mg/ml.
e) Szuszpenziót készítünk oly módon, hogy karboximetil-ceUulózhoz erélyes keverés közben olyan mennyiségben adunk finoman elporított (I) általános képletű vegyületet, hogy a szuszpenzióban mi-enként 200 mg (I) általános képletű bázis legyen,
66. példa
Mycoplasma-ellenes hatóanyagot tartalmazó csirketáp
Csirkék gyors súlynövekedését biztosító, kiegyensúlyozott, magas energiatartalmú tápot a következő recept szerint állítunk össze:
összetevő % kg
őrölt sárga kukorica Szójaliszt, oldószer kivonatolt, hántolt, finoman elporí- 50 453,6
tott, fehérjetartalma: 50% 31,09 282,05
Állati zsiradék (marhafaggyú) Szárított halliszt, az oldható részekkel együtt (fehérjetar- 6,5 58,97
taima: 60%) 5,0 45,36
Kukoricalekvár Dikalcium-foszfát takarmá- 4,0 36,29
nyozási célokra 1,8 16,33
Kalcium-karbonát 0,8 9,26
Vitamin-preinix (A-, D-, Ε-, K- és
Pj 2-vitamint, továbbá kolint, niacint, pantoténsavat, riboflavint és biotint tartalmaz, valamint töltőanyagként glükózt) 0,5 4,54
Nyomelem-premix (mangán-szulfátot, cink-oxidot, káliumjodidot, vas(II)-szu!fátot és kal-
cíum-karbonátot tartalmaz) 0,2 1,81
''amitio-4-hidroxi-vajsav (a met-
íonin hidroxi-analógja) 0,1 0,91
(I) általános képletű vegyület 0,01 0,091
A fenti összetevőket a szokásos takarniánykeverési módszerekkel keverjük össze. Az ilyen takarmánnyal etetett csirkék, amelyek vizet tetszés szerinti mennyiségben fogyaszthatnak, védettek a Mycoplasma-fertőzésekkel szemben.

Claims (5)

1. Eljárás az (I) általános képletű, ahol
R jelentése heteroatomként egy nitrogénatomot tartalmazó 5—14 tagú monociklusos, 6-10 tagú biciklusos, 12-14 tagú triciklusos telített, vagy 5-6 tagú monociklusos vagy 9-11 tagú biciklusos részben telítetlen csoport, mely adott esetben hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, fenil-, di(1-4 szénatomos alkil)-karbamoilcsoporttal vagy egy nitrogénatomot tartalmazó 5—7 tagú heterociklusos csoporttal szubsztituált, és a nitrogénatomon keresztül kapcsolódik a molekula többi részéhez,
R3 hidroxilcsoport vagy mikaroziloxi-csoport és R4 jelentése (d) vagy (g) képletű csoport, makrolidvegyületek és ezek savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy
a) valamely (III) általános képletű, ahol
R3 és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadott aldehidet valamely HR általános képletű, ahol R jelentése az (I) általános képletnél megadott, amin jelenlétében redukálunk, vagy
b) valamely HR általános képletű, ahol
R jelentése az (I) általános képletnél megadott, amint valamely (IV) általános képletű, ahol E jelentése valamely, HR általános képletű aminnal lecseréllrető lehasadó csoport, előnyösen jódatom, makrolid-vegyülettel reagáltatunk, kívánt esetben az (a) vagy (b) eljárásban kapott terméket savaddíciós sójává alakítjuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű makrolid vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, ahol az (I) általános képletben
R jelentése oktahidro-azocin-l-il-; hexahidro-azepin-l-il; 4-fenil-piperidin-l-il-; pirrolidin-1-il-; azaciklo-tridekán-1 -il-; 4-hidroxi-piperidin-1 -il;
3-azabiciklo[3.2.2]nonán-3-il-; piperidin-l-il-; 3(N,N-dietil-karbamoil)-piperidin-l -il-; (4-piperidino)-piperidin-l-il-; oktahidro-lH-azocin-l-il-; dekaliidro-kinolin-1 -il-; 1,2,3,4-tetrahidro-kinolin-l-il-; l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-il-; 1,3, 3-trimetil-6-azabiciklo[3.2.1]oktán-6-il-; dodekahidro-karbazol-9-il-; 3,3,5-trimetil-hexahidroazepin-l-il-; dekahidro-azecin-l-il-; azaciklo-trldekán-l-il-; azaciklo-undekán-l-il-; 4-meül-pipeidin-l-il-; dekahidro-ciklopent c azepin-141-; agy 7-azabiciklo-[2.2.1]heptán-l-il-csoport, és
R3 és R4 az 1. igénypontban megadott, azzaljellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból in3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyület vagy ennek gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sója előállítására, ahol
-171
R jelentése az 1. igénypontban megadott,
R* jelentése micinoziloxi-csoport, és
R’ jelentése hidroxilcsoport, azzaljellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R ' jelentése valamely 5-14 tagú telített, monocik194.271 lusos csoport és
R3 és R4 az 1. igénypontban megadott,
5 azzal jellemezve, hogy megfelelően szubsztituált anyagokból indulunk ki.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 20-dihidro-20dezoxi-20-(3-azabiciklo[3.2.2]nonán-3-il)-dezmikozln előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően szub10 sztituált anyagokból indulunk ki.
HU833167A 1982-09-13 1983-09-12 Process for producing 20-amino-derivatives of macrolide antibiotics HU194271B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41724782A 1982-09-13 1982-09-13

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT35272A HUT35272A (en) 1985-06-28
HU194271B true HU194271B (en) 1988-01-28

Family

ID=23653182

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU833167A HU194271B (en) 1982-09-13 1983-09-12 Process for producing 20-amino-derivatives of macrolide antibiotics

Country Status (34)

Country Link
EP (1) EP0103465B1 (hu)
JP (1) JPS5973598A (hu)
KR (1) KR850000961B1 (hu)
AR (1) AR241595A1 (hu)
AT (1) AT381707B (hu)
AU (1) AU561147B2 (hu)
BG (1) BG42675A3 (hu)
CA (1) CA1243310A (hu)
CS (1) CS259862B2 (hu)
CY (1) CY1417A (hu)
DD (1) DD210284A5 (hu)
DE (1) DE3366097D1 (hu)
DK (1) DK153555C (hu)
EG (1) EG16287A (hu)
ES (2) ES8604596A1 (hu)
FI (1) FI73222C (hu)
GB (1) GB2127017B (hu)
GR (1) GR79067B (hu)
HK (1) HK21888A (hu)
HU (1) HU194271B (hu)
IE (1) IE55916B1 (hu)
IL (1) IL69666A (hu)
LU (1) LU90240I2 (hu)
MY (1) MY8700756A (hu)
NL (1) NL950001I2 (hu)
NZ (1) NZ205501A (hu)
PH (1) PH23242A (hu)
PL (2) PL142304B1 (hu)
PT (1) PT77335B (hu)
RO (1) RO89235A (hu)
SG (1) SG99287G (hu)
SU (1) SU1375135A3 (hu)
UA (1) UA6045A1 (hu)
ZA (1) ZA836741B (hu)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59181294A (ja) * 1983-03-30 1984-10-15 Satoshi Omura 抗生物質ｐｔｌ−４４８とその誘導体およびそれらの製造方法
US4921947A (en) * 1986-03-31 1990-05-01 Eli Lilly And Company Process for preparing macrolide derivatives
US4820694A (en) * 1986-09-29 1989-04-11 Eli Lilly And Company Modifications of 3-O-demethylmycinose in macrocin and lactenocin
EP0262903A3 (en) * 1986-09-29 1988-11-02 Eli Lilly And Company New acyl derivatives of 20-modified tylosin and desmycosin compounds
US5354708A (en) * 1992-06-04 1994-10-11 Taskar Nikhil R Method of nitrogen doping of II-VI semiconductor compounds during epitaxial growth using an amine
TW226373B (hu) * 1992-07-15 1994-07-11 Pfizer
ES2076107B1 (es) * 1993-09-20 1996-04-01 Pfizer Derivados de antibioticos macrolidos de anillos de 16 miembros.
WO1996009312A1 (en) * 1994-09-22 1996-03-28 Pfizer Inc. Antibiotic macrolides
EP0778283A3 (en) * 1995-12-05 1998-01-28 Pfizer Inc. Antibiotic macrolides
US6605599B1 (en) 1997-07-08 2003-08-12 Bristol-Myers Squibb Company Epothilone derivatives
DE69921530T2 (de) * 1998-03-02 2005-10-27 Eli Lilly And Co., Indianapolis Behandlung einer Virusinfektion bei Schweinen
WO2008012343A2 (en) 2006-07-28 2008-01-31 Intervet International B.V. Macrolide synthesis process
EP2019112A1 (en) 2007-07-26 2009-01-28 Intervet International BV Macrolide solid-state forms
MX2010005999A (es) * 2007-12-07 2010-06-23 Eisai R&D Man Co Ltd Intermediarios en la sintesis de analogos de macrolidos de zearalenona.
MY184630A (en) * 2013-05-23 2021-04-11 Bayer Animal Health Gmbh Tylosin derivatives and method for preparation thereof
CN103880903B (zh) * 2014-03-21 2016-06-15 烟台万润药业有限公司 一种泰乐菌素类大环内酯及其衍生物的制备方法
CN117510561B (zh) * 2023-11-30 2024-04-02 中国农业科学院饲料研究所 一种泰乐菌素衍生物及其制备方法与应用
CN117304241B (zh) * 2023-11-30 2024-03-01 中国农业科学院饲料研究所 一种大环内酯类化合物及其制备方法与应用

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IE32839B1 (en) * 1967-12-04 1973-12-28 Lilly Co Eli Urea-antibiotic adducts and process for preparing the same
US4279896A (en) * 1980-06-23 1981-07-21 Schering Corporation Novel 20-imino macrolide antibacterial agents
JPS58146595A (ja) * 1982-02-25 1983-09-01 Satoshi Omura マクロライド系抗生物質

Also Published As

Publication number Publication date
RO89235A (ro) 1986-03-15
MY8700756A (en) 1987-12-31
IL69666A (en) 1987-10-20
DK413783D0 (da) 1983-09-12
IE832131L (en) 1984-03-13
CA1243310A (en) 1988-10-18
DK413783A (da) 1984-03-14
PL142251B1 (en) 1987-10-31
JPS5973598A (ja) 1984-04-25
GB2127017B (en) 1986-01-15
PH23242A (en) 1989-06-06
ES8607336A1 (es) 1986-06-01
IE55916B1 (en) 1991-02-27
BG42675A3 (en) 1988-01-15
PT77335B (en) 1986-05-19
DD210284A5 (de) 1984-06-06
AU561147B2 (en) 1987-04-30
AT381707B (de) 1986-11-25
GB8324044D0 (en) 1983-10-12
ZA836741B (en) 1984-04-25
HK21888A (en) 1988-03-31
KR840005734A (ko) 1984-11-15
ES525544A0 (es) 1986-02-01
PL250619A1 (en) 1985-07-30
ATA320683A (de) 1986-04-15
JPH021840B2 (hu) 1990-01-12
FI73222C (fi) 1987-09-10
SG99287G (en) 1988-09-23
PL243718A1 (en) 1985-04-09
PT77335A (en) 1983-10-01
KR850000961B1 (ko) 1985-07-02
AR241595A1 (es) 1992-09-30
EP0103465B1 (en) 1986-09-10
FI73222B (fi) 1987-05-29
LU90240I2 (fr) 1998-07-06
EG16287A (en) 1987-04-30
CS259862B2 (en) 1988-11-15
CY1417A (en) 1988-04-22
DK153555B (da) 1988-07-25
HUT35272A (en) 1985-06-28
UA6045A1 (uk) 1994-12-29
CS665383A2 (en) 1988-04-15
EP0103465A1 (en) 1984-03-21
ES548472A0 (es) 1986-06-01
FI833229A (fi) 1984-03-14
PL142304B1 (en) 1987-10-31
GR79067B (hu) 1984-10-02
DK153555C (da) 1988-12-05
GB2127017A (en) 1984-04-04
NL950001I1 (nl) 1995-02-16
IL69666A0 (en) 1983-12-30
ES8604596A1 (es) 1986-02-01
NZ205501A (en) 1985-09-13
NL950001I2 (nl) 1997-05-01
DE3366097D1 (en) 1986-10-16
FI833229A0 (fi) 1983-09-09
SU1375135A3 (ru) 1988-02-15
AU1871083A (en) 1984-03-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4820695A (en) C-20-dihydro-deoxy-(cyclic amino)-derivatives of macrolide antibiotics
HU194271B (en) Process for producing 20-amino-derivatives of macrolide antibiotics
DE3587126T2 (de) Carbapenem-Derivate und sie enthaltende Zusammensetzung.
DE69919769T2 (de) 3,6-Ketal-Makrolidantibiotika
DE69915336T2 (de) 13-gliedrige azalide und ihre verwendung als antibiotika
DE69920362T2 (de) Neue Makrolidderivate
CH637396A5 (de) Thiadiazolyl-cephalosporin-analoge.
DE69821009T2 (de) 6,9-verbrückte erythromycin-derivate
EP0203621B1 (en) C-20-modified macrolide derivatives
GB2263278A (en) 10-aza-9-deoxo-11-deoxy-erythromycin a and derivatives thereof
DK153795B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 20-deoxo-tylosin-macrolid-derivater eller farmaceutisk acceptable salte
DE60038610T2 (de) Neue kristalline formen eines makrolidantibiotikums
EP0022504B1 (de) 1-N-Alkylsisomicin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US4820694A (en) Modifications of 3-O-demethylmycinose in macrocin and lactenocin
DE1952317A1 (de) 3-Phosphat-Ester von Lincomycin,dessen Analysen und Celestin sowie Verfahren zu deren Herstellung
DD210059A5 (de) Verfahren zur herstellung von in stellung c-23 modifizierten derivaten von dmt
US4604380A (en) C-23-substituted mycaminosyltylonolide compounds, pharmaceutical compositions and methods of use
AT390733B (de) Verfahren zur behandlung oder unterdrueckung mikrobieller infektionen in einem warmbluetigen tier
EP0268963A1 (de) Benzazolylthio-carbapenem-Antibiotika
DE69313871T2 (de) Antiparasitisches mittel
BG60758B2 (bg) С-20-дихидро-дезокси-(циклени амино)-производни на макролидни антибиотици
DE69908855T2 (de) 9a, 11b-dehydro Derivative von 9-oxime-3-keto-6-0-methylerythromycin
US20030149013A1 (en) Methods of treating bacterial infections in dogs and cats
DE3641872A1 (de) Pyrazinylthio-carbapeneme, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
EP1455900A1 (en) Methods of treating bacterial infections in dogs and cats

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628