CN102702204A - 一种制备替比培南匹伏酯的方法 - Google Patents

一种制备替比培南匹伏酯的方法 Download PDF

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牛犇
王统
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Abstract

替比培南匹伏酯为口服碳青霉烯类新广谱抗生素，由惠氏立达公司原研开发，对儿童肺炎、中耳炎、副鼻腔炎具有显著的疗效，本发明的目的是提供一种制备替比培南匹伏酯工艺的改进方法，采用替比培南四水合物、碘盐和二异丙基乙胺和特戊酸氯甲酯，在溶剂中反应。在本发明中，在反应的过程中加入催化量的碘盐，一定程度上缩短了反应时间，有效地降低了反应过程中杂质的生成量，简化了后处理过程，提高了反应收率，降低了生产成本。

Description

一种制备替比培南匹伏酯的方法
技术领域
本发明涉及一种抗生素的化学合成方法，具体涉及一种制备替比培南匹伏酯的方法。
背景技术
替比培南匹伏酯(TBPM-PI)为口服碳青霉烯类新广谱抗生素，由惠氏立达公司原研开发，之后转让给日本明治制果制药公司，2009年4月在日本获得厚生省批准。该化合物对大多数临床分离的菌株(除屎肠球菌及绿脓杆菌等少部分菌种)，均表现出比青霉素系列及头孢系列更强的抗菌性，而与其他注射用的碳青霉烯类抗生素相比，替比培南匹伏酯也表现出同程度或更强的抗菌效果。特别是针对近几年引起儿童感染主要原因的耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)、耐红霉素肺炎链球菌(MRSP)及流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)表现出极强的抗菌效果。临床研究表明，替比培南匹伏酯对儿童肺炎、中耳炎、副鼻腔炎具有显著的疗效。其化学结构如下：
替比培南匹伏酯是由其活性母体替比培南在C2位的羧基上成匹伏酯形成的前药，成前药后具有更好的吸收动力学，其合成方法在文献J.Antibiot.59(4)：241-247，2006中报道，具体如下所示：
Figure BSA00000738605300021
此工艺第三步制备成匹伏酯中需要添加相转移催化剂，并且需要较高的反应温度(45℃)和较长的反应时间(4小时以上)，反应结束后，纯化步骤中需要用乙醇、二氯甲烷和丙酮的混合体系进行柱色谱分离，再用乙酸乙酯进行重结晶。该工艺虽能提供纯度较高的替比培南匹伏酯，但是柱色谱的使用不利于进一步的放大生产，并且经乙酸乙酯重结晶后，第三步的总收率偏低，实验数据表明第三步的收率在30％左右。
发明内容
本发明的目的是提供一种制备替比培南匹伏酯工艺的改进方法，反应方程式如下：
制备工艺包括以下步骤：
a、向反应容器中加入替比培南四水合物、碘盐和溶剂，搅拌降温至0℃；
b、控制内温不高于0℃，缓慢加入适量二异丙基乙胺和适量特戊酸氯甲酯反应；
c、反应完毕后，采用常规方式将反应溶剂蒸除，加入适量有机溶剂溶解；
d、加入适量水，柠檬酸水溶液调pH至4.0，萃取，取水相；
e、水相中加KHCO3调pH至7.6，适量的有机溶剂萃取；
f、无水硫酸钠干燥；
g、将有机相浓缩至总体积的1/10时，停止浓缩，置于冰水浴中析晶，得到替比培南匹伏酯固体，抽滤，滤饼经40℃真空干燥得替比培南匹伏酯，收率为60％-65％，熔点140-142℃纯度99.5％--99.9％。
进一步优选，包括以下步骤：
a、向反应容器中加入替比培南四水合物、碘盐和溶剂，搅拌降温至0℃；
b、缓慢加入二异丙基乙胺和特戊酸氯甲酯，控制内温不高于0℃，加完后保持0℃继续搅拌一定时间(2-6小时)；
c、将反应溶剂旋干，向剩余的残渣加入适量的有机溶剂溶解，水洗一次；
d、向有机相中加入适量水，用1M柠檬酸调pH至4.0，分液，弃有机相，保留水相；
e、水相中加KHCO3调pH至7.6，适量的有机溶剂萃取三次；
f、合并有机相，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥；
g、将有机相浓缩至总体积的1/10时，停止浓缩，置于冰水浴中析晶，得到替比培南匹伏酯固体，抽滤，滤饼经40℃真空干燥得替比培南匹伏酯，收率在60％-65％，熔点140-142℃纯度99.5％--99.9％。
步骤a中加入碘盐为碘化钾、碘化钠中的一种。
步骤a中的溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺中的任一种。
步骤a中的替比培南四水合物和碘盐之间的质量比为5∶1到20∶1，替比培南四水合物和溶剂的质量体积比为1∶5到1∶20。
步骤b中的碱为二异丙基乙胺和三乙胺中的一种；用量为1.0-3.0当量。
步骤c和e中的有机溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿中的一种；用量为替比培南四水合物质量的20倍到100倍。
在本发明中，在反应的过程中加入催化量的碘盐，一定程度上缩短了反应时间，有效地降低了反应过程中杂质的生成量，简化了后处理过程，提高了反应收率，降低了生产成本。
具体实施方式
实施例1
称取10.0g替比培南四水合物、0.7克碘化钾加入到250mL单口瓶中，加入100mL四氢呋喃，室温搅拌5分钟，冰水浴冷却至0℃，加入二异丙基乙胺3.5克，滴加3.3克特戊酸氯甲酯，保持0℃搅拌2小时。将溶剂旋干，向剩余的残渣中加入200mL乙酸乙酯溶解，用100mL水洗一次，再向有机相中加入200mL水，用1M柠檬酸调pH至4.0，分液，弃有机相，保留水相，水相中加KHCO3调pH至7.6，用乙酸乙酯萃取(200mL x 3次)，合并有机相，用200mL水洗一次，200mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸浓缩至总体积大约60mL时，置于冰水浴中冷却析晶12小时，抽滤，40℃真空干燥后，得替比培南匹伏酯6.7克，收率62％，熔点140-142℃，纯度99.7％。
实施例2
称取10.0g替比培南四水合物、0.8克碘化钾加入到250mL单口瓶中，加入100mL四氢呋喃，室温搅拌15分钟，冰水浴冷却至0℃，加入二异丙基乙胺3.0克，滴加3.5克特戊酸氯甲酯，保持0℃搅拌2小时。将溶剂旋干，向剩余的残渣中加入300mL乙酸乙酯溶解，用100mL水洗二次，再向有机相中加入200mL水，用1M柠檬酸调pH至4.0，分液，弃有机相，保留水相，水相中加KHCO3调pH至7.6，用乙酸乙酯萃取(300mLx 3次)，合并有机相，用200mL水洗一次，200mL饱和食盐水洗一次，适量无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸浓缩至总体积65ml时，置于冰水浴中冷却析晶16小时，抽滤，40℃真空干燥，得替比培南匹伏酯6.9克，收率64％。熔点140-142℃，纯度99.8％。
实施例3
称取10.0g替比培南四水合物、0.6克碘化钾加入到250mL单口瓶中，加入150mL四氢呋喃，室温搅拌10分钟，冰水浴冷却至0℃，加入二异丙基乙胺4.5克，滴加4.1克特戊酸氯甲酯，保持0℃搅拌3小时。将溶剂旋干，向剩余的残渣中加入400mL乙酸乙酯溶解，用200mL水洗一次，再向有机相中加入200mL水，用1M柠檬酸调pH至4.0，分液，弃有机相，保留水相，水相中加KHCO3调pH至7.6，用乙酸乙酯萃取(200mL x 4次)，合并有机相，用200mL水洗二次，200mL饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥，抽滤，旋蒸浓缩至总体积大约60mL时，置于冰水浴中冷却析晶18小时，抽滤，40℃真空干燥，得替比培南匹伏酯7.0克，收率65％。熔点140-142℃，纯度99.6％。

Claims (7)

1.一种替比培南匹伏酯的制备工艺，其特征在于包括以下步骤：
a、向反应容器中加入替比培南四水合物、碘盐和溶剂，搅拌降温至0℃；
b、控制内温不高于0℃，缓慢加入适量二异丙基乙胺和适量特戊酸氯甲酯反应；
c、反应完毕后，采用常规方式将反应溶剂蒸除，加入适量有机溶剂溶解；
d、加入适量水，柠檬酸水溶液调pH至4.0，萃取，取水相；
e、水相中加KHCO3调pH至7.6，适量的有机溶剂萃取；
f、无水硫酸钠干燥；
g、将有机相浓缩至总体积的1/10时，停止浓缩，置于冰水浴中析晶，得到替比培南匹伏酯固体，抽滤，滤饼经40℃真空干燥得替比培南匹伏酯。
2.如权利要求1所述的工艺，其特征在于步骤a中加入的碘盐为碘化钾、碘化钠中的一种。
3.如权利要求1所述的工艺，其特征在于步骤a中的替比培南四水合物和碘盐之间的质量比为5∶1到20∶1。
4.如权利要求1所述的工艺，其特征在于步骤a中的替比培南四水合物和溶剂的质量体积比为1∶5到1∶20。
5.如权利要求1所述的工艺，其特征在于步骤a中的溶剂为四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺中的任一种。
6.如权利要求1所述的工艺，其特征在于步骤b中的碱为：二异丙基乙胺和三乙胺中的一种。
7.如权利要求1所述的工艺，其特征在于步骤c和e中的有机溶剂为：乙酸乙酯、二氯甲烷和氯仿中的一种。
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