CN103304615A - 一种可的松的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种可的松的制备方法，该方法是在季铵碱存在下将碘代物经微碱性水解制备可的松。所述季铵碱用量为碘代物质量的2%~10%。本发明的方法收率可高达90%，且制备工艺简便，便于工业化生产。

Description

一种可的松的制备方法
技术领域
本发明涉及化工合成技术领域，具体地说是一种可的松的合成方法。
背景技术
现有技术中，可的松的制备包括以下步骤：
①以原料11α-羟基-16,17-环氧-4-烯-3,20-二酮氧化制得16,17-环氧-4-烯-3,11,20-三酮；
②16,17-环氧-4-烯-3,11,20-三酮与氢溴酸反应开环，再脱溴还原反应得到17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮；
③17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮与碘发生反应制取碘代物，碘代物再与醋酸钾等原料发生置换反应制得醋酸可的松即21-乙酰氧基-17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮。
④以醋酸可的松为原料，用甲醇作溶剂，固体氢氧化钠作为催化剂，制备可的松，收率81-83%。
反应式如下：
Figure BDA00003488003500011
Figure BDA00003488003500021
上述制备方法收率低，难以满足生产需要。
发明内容
本发明提供一种可的松的制备方法，以提高可的松的制备收率，降低生产成本，满足实际生产需要。
本发明是这样实现的：
在季铵碱存在下将碘代物经微碱性水解制备可的松。
反应式如下：
本发明中，所述季铵碱为氢氧化四甲铵。所述季铵碱用量为碘代物质量的2%-10%。
本发明中，所述水解温度优选为40-50℃。
本发明中，所述水解时间优选为4.5-5.5小时。
本发明中，所述水解时间优选为5小时。
本发明由碘代物经水解直接制备可的松，收率可高达90%，且制备工艺简便，便于工业化生产。
具体实施例
本发明实施例中所用原料，均为市售分析纯级原料。
实施例1.
向1000ml的四口烧瓶中加入350ml甲醇和350ml无离子水，搅拌下加入94g碘代物，控制温度在0℃，加入催化剂季铵碱2g，再滴加5%氢氧化钾甲醇溶液100ml，滴加完毕，保持30分钟，再加热升温至40℃，保持4.5小时，再降温到20℃以下，采用冰醋酸中和到PH=7，控制在50℃以下，减压浓缩，降温至5℃左右，过滤，干燥得到可的松66.1g，熔点：221-224℃，紫外分光光度法测定含量99.7%，收率为91.8%。
1H NMR(CDCl3)δ:0.63（s，3H,-CH3)，0.8-2.20(m,17H)，1.16(s，3H,-CH3)，3.32(s，2H，-OH)，4.25(dd，J=79.0Hz，J=20.0Hz，1H)，4.65(dd，J=79.0Hz，J=20.0Hz，1H)，5.7(s，1H)
实施例2.
向1000ml的四口烧瓶中加入350ml甲醇和350ml无离子水，搅拌下加入94g碘代物，控制温度在5℃，加入催化剂季铵碱5g，再滴加6%氢氧化钾甲醇溶液100ml，滴加完毕，保持30分钟，再加热升温至45℃，保持5小时，再降温到20℃以下，采用冰醋酸中和到PH=7，控制在50℃以下，减压浓缩，降温5℃左右，过滤，干燥得到可的松65.5g，熔点：220-224℃，收率为90.9%。
实施例3.
向1000ml的四口烧瓶中加入350ml甲醇和350ml无离子水，搅拌下加入94g碘代物，控制温度在5℃，加入催化剂季铵碱9.4g，再滴加6%氢氧化钾甲醇溶液100ml，滴加完毕，保持30分钟，再加热升温至50℃，保持5.5小时，再降温到20℃以下，采用冰醋酸中和到PH=7，控制在50℃以下，减压浓缩，降温5℃左右，过滤，干燥得到可的松65g，熔点：220-224℃，紫外分光光度法测定含量99.2%，收率为90.2%。
对比实施例1
17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮与碘发生反应制取碘代物，取碘代物94g与醋酸钾发生置换反应制得醋酸可的松（即21-乙酰氧基-17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮)72g。
将所得72g醋酸可的松产物为原料，用甲醇作溶剂，固体氢氧化钠作为催化剂，20℃反应，反应完毕后，中和，浓缩结晶，降温，过滤，干燥得到可的松58.3g，收率80.9%。
对比实施例2
17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮与碘发生反应制取碘代物，取碘代物94g与醋酸钾发生置换反应制得醋酸可的松（即21-乙酰氧基-17α-羟基-4-孕甾烯-3,11,20-三酮)73g。
再以73g醋酸可的松产物为原料，用甲醇作溶剂，固体氢氧化钠作为催化剂，20℃反应，反应完毕后，中和，浓缩结晶，降温，过滤，干燥得到可的松59.7g，收率82.9%。

Claims (6)

1.一种可的松的制备方法，其特征在于，在季铵碱存在下将碘代物经微碱性水解制备可的松。
2.根据权利要求1所述的可的松的制备方法，其特征在于，所述季铵碱用量为碘代物质量的2%~10%。
3.根据权利要求1或2所述的可的松的制备方法，其特征在于，所述季铵碱为氢氧化四甲铵。
4.根据权利要求1所述的可的松的制备方法，其特征在于，所述水解温度为40-50℃。
5.根据权利要求1所述的可的松的制备方法，其特征在于，所述水解时间为4.5-5.5小时。
6.根据权利要求1所述的可的松的制备方法，其特征在于，所述水解时间为5小时。
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