CN103142652B - 一种蟾酥脂溶性提取物干粉吸入剂及其制备方法、应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及干粉吸入剂，具体的说是一种蟾酥脂溶性提取物制成的干粉吸入剂、所述干粉吸入剂的制备方法和在制备治疗肺部肿瘤药物中的应用。一种蟾酥脂溶性提取物干粉吸入剂，其特征在于它是由蟾酥脂溶性提取物与医学上可接受的辅料组成，蟾酥脂溶性提取物与所述的辅料的质量比为1:0-1:100。将一种蟾酥脂溶性提取物制成干粉吸入剂，可直接作用于肺部病灶，降低毒副反应的发生，提高药物的生物利用度，既可克服口服制剂起效慢，具有肝脏首过效应及全身性毒副作用，制剂生物利用度较低等缺点，同时也可以解决针剂的使用不便，病人顺应性差等问题。

Description

一种蟾酥脂溶性提取物干粉吸入剂及其制备方法、应用

本申请是一件发明专利申请的分案申请。原申请的申请日为2011年06月02日，申请号为201110147767.3，发明创造名称为“一种蟾酥脂溶性提取物干粉吸入剂及其制备方法、应用”。

技术领域

本发明涉及干粉吸入剂，具体的说是蟾酥脂溶性提取物制成的干粉吸入剂、所述干粉吸入剂的制备方法和在制备治疗肺部肿瘤药物中的应用。

背景技术

蟾酥为蟾蜍科(Bufonidae)动物中华大蟾蜍Bufobufo gargarizans Cantor的表皮腺体的分泌物，具有解毒、镇痛、开窍、抗肿瘤等多种功效，用于中、晚期肿瘤、慢性乙型肝炎等症。蟾酥中具有抗肿瘤作用的主要是蟾蜍毒素类(bufotoxins)及其水解产物蟾毒配基类(bufageins)、蟾毒色胺类(bufoteinines)等。目前含蟾酥提取物的口服液、片剂已应用于临床，对肝癌、肺癌、胃癌等具有较好的疗效，且对化疗和放疗具有协同作用。虽然蟾酥脂溶性提取物的抗肿瘤效果较好，但毒性较大，口服后可能会引起较大的全身性毒副反应。将蟾酥脂溶性提取物制成吸入剂后，药物将直接作用于病患部位，会极大地降低因口服而产生的全身性毒副作用。

肺具有极大的表面积，药物分子极易进入血液，肺吸入给药具有起效快、局部药物浓度高及不良反应小等诸多优点。肺吸入给药中干粉吸入剂(drypowder inhalers，DPIs)不使用抛射剂和溶剂，靠患者自主呼吸产生的气流使药物粉末雾化，进而使药物粉末传递到肺部，具有靶向、高效、速效、毒副作用小及应用方便等特点，是一种新型的给药系统。

采用定位给药将抗肿瘤药物运送到人体的肿瘤病患部位，可提高药物在病患部位的浓度，对降低药物的毒副作用、提高药物的治疗效果，具有重大的临床应用价值。采用经肺给药方式的吸入剂可将蟾酥脂溶性提取物直接传递至肺癌的病灶，有利于提高蟾酥脂溶性提取物对肺癌的疗效并降低其对正常组织的毒副作用。肺癌的发病率在全世界范围内正在迅速上升，已经成为癌症死因的第一位。急需将干粉吸入剂这种可以直接将药物送达至肺癌病灶的剂型用于肺癌的治疗。目前具有抗肺部肿瘤作用的蟾酥脂溶性提取物干粉吸入剂的研究未见报道。

发明内容

发明目的：本发明的一个目的是提供蟾酥脂溶性提取物的肺部干粉吸入制剂及其制备方法。本发明的另一个目的是提供本发明所述干粉吸入剂在制备治疗肺部肿瘤药物中的应用。

针对上述发明目的，本发明提供以下技术方案：

一种蟾酥脂溶性提取物干粉吸入剂，其特征在于它是由蟾酥脂溶性提取物与医学上可接受的辅料组成，蟾酥脂溶性提取物（按照干燥后所得固体物质量）与所述的辅料的质量比为1:0-1:100。

所述的一种蟾酥脂溶性提取物干粉吸入剂，是由蟾酥脂溶性提取物加入辅料制成的粉末，粉末团聚形成可再分散颗粒；或者是蟾酥脂溶性提取物负载在辅料颗粒表面形成颗粒；上述两种颗粒的粒径以D₅₀计在0.5-1000微米之间。

所述的蟾酥脂溶性提取物，为蟾蜍科动物中华大蟾蜍或黑眶蟾蜍等的蟾酥经提取纯化制得的提取物。蟾酥脂溶性提取物的制备方法为：

取蟾酥1份，加2-100倍量乙醇（60%-100%，W/W），回流或者超声或者微波或者浸提或者渗漉提取1-10次，每次0.1-48小时，合并提取液，滤过，回收乙醇，减压浓缩，经喷雾干燥、冷冻干燥、或真空干燥后得到蟾酥脂溶性提取物。

所述的辅料选用糖、醇、氨基酸、磷脂、表面活性物质、环糊精、高分子物质、硬脂酸镁、硬脂酸、硬酯富马酸钠、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种混合物。

所述的糖，可选用半乳糖、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、海藻糖、棉子糖中的一种或几种混合物；所述的醇，可选用甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、山梨醇中的一种或几种混合物；所述的氨基酸，可选用甘氨酸、门冬氨酸、丙氨酸、色氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、胱氨酸、赖氨酸、脯氨酸、精氨酸中的一种或几种；所述的磷脂，可选用大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、合成磷脂中的一种或几种；所述的表面活性物质，可选用肺源性表面活性物质如二棕榈酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、胆固醇中的一种或几种混合物；所述的高分子物质，可选用符合安全要求的高分子，优选可生物降解的高分子物质例如白蛋白、淀粉、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸、聚乙二醇、泊洛沙姆、透明质酸、透明质酸钠、海藻酸钠中的一种或几种混合物。

优选的方式为所述辅料为吸入用乳糖颗粒平均粒径为50-225微米，微粉化乳糖平均粒径为1-10微米或其混合物，其中乳糖颗粒与微粉化乳糖的质量比为1100:1-1:1。最优选的方式为乳糖颗粒与微粉化乳糖的质量比为105:1-10:1。

一种制备蟾酥脂溶性提取物干粉吸入剂的方法，其制备步骤如下：

将蟾酥脂溶性提取物通过粉碎或喷雾干燥制成粉末，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内；将蟾酥脂溶性提取物通过粉碎或喷雾干燥制成粉末，粉末与辅料混合均匀制成吸入用粉末，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内；或者将蟾酥脂溶性提取物与辅料混合均匀，通过粉碎或喷雾干燥制成吸入用粉末，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内；或者将蟾酥脂溶性提取物和处方中部分辅料混合均匀，通过粉碎或喷雾干燥制成粉末，粉末与处方中剩余辅料混合均匀制成吸入用粉末，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内。

一种制备蟾酥脂溶性提取物干粉吸入剂的方法，其制备步骤如下：

将蟾酥脂溶性提取物通过粉碎或喷雾干燥制成粉末，粉末与辅料混合均匀，团聚形成可再分散颗粒，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内；或者将蟾酥脂溶性提取物与辅料混合均匀，通过粉碎或喷雾干燥制成粉末，团聚形成可再分散颗粒，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内；或者将蟾酥脂溶性提取物和处方中部分辅料混合均匀，通过粉碎或喷雾干燥制成粉末，粉末与处方中剩余辅料混合均匀，团聚形成可再分散颗粒，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内；或者将蟾酥脂溶性提取物通过粉碎或喷雾干燥制成粉末，粉末负载在辅料颗粒表面形成颗粒，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内。

一种蟾酥脂溶性提取物干粉吸入剂在制备肺部肿瘤药物中的应用。

有益效果：

1、肺具有极大的表面积及丰富的血管，使得药物分子极易进入血液，因此肺吸入给药具有起效快、局部药物浓度高及不良反应小等诸多优点。肺吸入给药中干粉吸入剂(drypowder inhalers，DPIs)不使用抛射剂和溶剂，靠患者自主呼吸产生的气流使药物粉末雾化，进而使药物粉末传递到肺部，具有靶向、高效、速效、毒副作用小及应用方便等特点，是一种新型的给药系统。目前有关于干粉吸入剂多用于治疗呼吸道和肺部的感染，但未见用于肺部肿瘤的治疗。同时，具有抗肺部肿瘤作用的同类制剂的研究也未见报道。目前含蟾酥提取物的口服液、片剂已应用于临床，对肝癌、肺癌、胃癌等具有较好的疗效，且对化疗和放疗具有协同作用。虽然蟾酥脂溶性提取物的抗肿瘤效果较好，但毒性较大，口服后可能会引起较大的毒副反应。使用蟾酥脂溶性提取物的干粉吸入剂主要是针对肺部肿瘤，直接作用于肺部病灶，提高病灶部位的药物浓度，不存在肝脏首过效应，并且能够降低药物的毒副作用，对新药开发具有极大的前景。

2、蟾酥脂溶性提取物是混合物，为了使其达到干粉吸入剂的粒度要求，需要进行粉碎。实际操作中发现，加入一定配比的特定辅料可以克服提取物因粉碎到一定粒度时而产生的静电作用、内聚力等引起的团聚，减小吸湿性。申请人经过大量实验获知，特别是辅料选用乳糖颗粒与微粉化乳糖的混合物或者采用粉末团聚技术可以做成吸入性能优良的干粉吸入剂。

具体实施方式

下面结合实例对本发明作进一步详细说明，但本发明的范围并不受这些实例的任何限制。

实施例1

1、蟾酥脂溶性提取物的制备：取蟾酥洗净，加10倍量95%（W/W）乙醇，回流2次，每次1.5小时，过滤后合并滤液，回收乙醇，浓缩至稠膏，60℃干燥，得到蟾酥脂溶性提取物。

2、吸入剂的制备：将蟾酥脂溶性提取物采用气流粉碎至D₅₀在6微米以下，与粒径50-80微米的乳糖按质量比1:12进行混合，将药物粉末包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，获得吸入剂。

实施例2

1、蟾酥脂溶性提取物的制备：取蟾酥洗净，加12倍量95%（W/W）乙醇，回流2次，每次2小时，合并提取液并滤过，浓缩滤液后进行喷雾干燥，得到蟾酥脂溶性提取物粉末，粉末D₅₀在5微米以下。

2、吸入剂的制备：将蟾酥脂溶性提取物粉末、粒径在80-125微米的乳糖、粒径在30-50微米的亮氨酸按质量比9:100:1的比例进行混合，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，获得吸入剂。

实施例3

1、蟾酥脂溶性提取物的制备：取蟾酥洗净，加30倍量70%（W/W）乙醇，微波辅助提取3次，每次1小时，合并提取液并滤过，浓缩滤液后进行喷雾干燥，得到蟾酥脂溶性提取物粉末，粉末D₅₀在5微米以下。

2、吸入剂的制备：将蟾酥脂溶性提取物粉末包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，获得吸入剂。

实施例4

1、蟾酥脂溶性提取物的制备：取蟾酥洗净，加12倍量85%（W/W）的乙醇，回流提取2次，每次2小时，合并提取液，低温冷藏48小时，滤过，浓缩滤液后进行喷雾干燥，得到蟾酥脂溶性提取物粉末。

2、吸入剂的制备：将蟾酥脂溶性提取物粉末、乳糖、甘露醇、甘氨酸、二月桂酰磷脂酰胆碱、卵磷脂、硬脂酸镁按质量比1:5:4:2:0.5:0.5:0.1的比例进行混合，气流粉碎至粉末D₅₀在8微米以下，将药物粉末包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，获得吸入剂。

实施例5

1、蟾酥脂溶性提取物的制备：取蟾酥洗净，加20倍量60%（W/W）的乙醇，回流提取2次，每次1小时，合并提取液，滤过，滤液回收乙醇，浓缩至稠膏，冷冻干燥得到蟾酥脂溶性提取物。

2、吸入剂的制备：将蟾酥脂溶性提取物、乳糖、胆固醇按1:7:1的比例进行混合，气流粉碎至粉末D₅₀在5微米以下，将药物粉末包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，获得吸入剂。

实施例6

1、蟾酥脂溶性提取物的制备：取蟾酥洗净，加10倍量的无水乙醇，回流提取3次，每次1小时，合并提取液并滤过，回收乙醇，回收液进行喷雾干燥，得到蟾酥脂溶性提取物。

2、吸入剂的制备：分别将上述蟾酥脂溶性提取物中所含固形物质量5倍、1倍、2倍的乳糖、聚乙二醇6000、白蛋白加入蟾酥脂溶性提取物中，喷雾干燥, 粉末D₅₀在6微米以下，将药物粉末包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，获得吸入剂。

实施例7

1、蟾酥脂溶性提取物的制备：取蟾酥洗净，加15倍量的95%（W/W）的乙醇，渗漉提取2次，每次10小时，合并提取液，回收乙醇，喷雾干燥，得到蟾酥脂溶性提取物，粉末D₅₀在6微米以下。

2、吸入剂的制备：将蟾酥脂溶性提取物药物粉末、粒径在30-95微米的甘露醇、微粉化硅胶按质量比10:88:2的比例进行混合，混合均匀后包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，获得吸入剂。

实施例8

1、蟾酥脂溶性提取物的制备：取蟾酥洗净，加8倍量的95%（W/W）的乙醇，超声提取2次，每次1小时，合并提取液，回收乙醇至无醇味，冷冻干燥，得到蟾酥脂溶性提取物粉末。

2、吸入剂的制备：将蟾酥脂溶性提取物药物粉末、甘露醇、亮氨酸按质量比10:100:4的比例进行混合，混合后加水适量，喷雾干燥得到D₅₀为4.9微米的粉末，用有聚合物内衬的旋转混合机混合，制成疏松的团聚物，团聚物的 D₅₀为312微米，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，获得吸入剂。

实施例9

1、蟾酥脂溶性提取物的制备：取蟾酥洗净，加10倍量的85%（W/W）的乙醇，回流提取3次，每次0.5小时，合并提取液，滤过并浓缩，浓缩液进行喷雾干燥，粉末D₅₀在5微米以下。

2、吸入剂的制备：将蟾酥脂溶性提取物粉末、甘露醇、亮氨酸按质量比9:80:2的比例进行混合，用有聚合物内衬的旋转混合机混合，制成疏松的团聚物，团聚物的 D₅₀为122微米，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，获得吸入剂。

实施例10

1、蟾酥脂溶性提取物的制备：取蟾酥洗净，加20倍量95%（W/W）乙醇，回流提取2次，每次2小时，合并滤液，冷却至40℃，滤过，回收乙醇并浓缩，浓缩液进行喷雾干燥，粉末D₅₀在5微米以下。

2、吸入剂的制备：将蟾酥脂溶性提取物粉末、德国美剂乐 InhaLac® 70乳糖、微粉化乳糖（D₅₀=5.2微米）按质量比4:90:6的比例进行混合，混合均匀后包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，获得吸入剂。

3、吸入剂肺部沉积率考察

按照中华人民共和国2010年版药典规定方法考察，以制剂中华蟾酥毒基的含量计，其肺部沉积率达到22.3%，室温条件下放置18个月后，制剂中华蟾酥毒基的肺部沉积率没有显著变化。

实施例11

1、蟾酥脂溶性提取物的制备：取蟾酥洗净，加20倍量90%（W/W）乙醇，回流提取2次，每次2小时，合并滤液，冷却至40℃，滤过，回收乙醇并浓缩，浓缩液进行喷雾干燥，粉末D₅₀在5微米以下。

2、吸入剂的制备：将蟾酥脂溶性提取物粉末、德国美剂乐 InhaLac® 70乳糖、微粉化乳糖（D₅₀=4.6微米）按质量比6:95:1的比例进行混合，混合均匀后包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，获得吸入剂。

3、吸入剂肺部沉积率考察

按照中华人民共和国2010年版药典规定方法考察，以制剂中华蟾酥毒基的含量计，其肺部沉积率达到20.1%，室温条件下放置18个月后，制剂中华蟾酥毒基的肺部沉积率没有显著变化。

实施例12

1、蟾酥脂溶性提取物的制备：取蟾酥洗净，加20倍量85%（W/W）乙醇，回流提取2次，每次2小时，合并滤液，冷却至40℃，滤过，回收乙醇并浓缩，浓缩液进行喷雾干燥，粉末D₅₀在5微米以下。

2、吸入剂的制备：将蟾酥脂溶性提取物粉末、德国美剂乐 InhaLac® 70乳糖、微粉化乳糖（D₅₀=5.5微米）按质量比3:92:2的比例进行混合，混合均匀后包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，获得吸入剂。

3、吸入剂肺部沉积率考察

按照中华人民共和国2010年版药典规定方法考察，以制剂中华蟾酥毒基的含量计，其肺部沉积率达到19.6%，室温条件下放置18个月后，制剂中华蟾酥毒基的肺部沉积率没有显著变化。

实施例13

1、蟾酥脂溶性提取物的制备：取蟾酥洗净，加10倍量90%（W/W）乙醇，回流提取2次，每次1小时，合并滤液，滤过，回收乙醇并浓缩，浓缩液进行喷雾干燥，粉末D₅₀在5微米以下。

2、吸入剂的制备：将蟾酥脂溶性提取物粉末、亮氨酸按1:5的比例进行混合，混合后颗粒的 D₅₀为205微米，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，获得吸入剂。

实施例14

1、蟾酥脂溶性提取物的制备：取蟾酥洗净，加6倍量95%（W/W）乙醇，回流提取5次，每次1小时，合并滤液，滤过，回收乙醇至无醇味，减压浓缩，真空干燥得到蟾酥脂溶性提取物。

2、吸入剂的制备：将蟾酥脂溶性提取物与亮氨酸按1: 1的比例进行混合，气流粉碎，粉末D₅₀在5微米以下，将该粉末再与10倍量的甘露醇混合，混合后颗粒的 D₅₀为199微米，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，获得吸入剂。

实施例15

1、蟾酥脂溶性提取物的制备：取蟾酥洗净，加30倍量90%（W/W）乙醇，回流提取1小时，提取液滤过，回收乙醇至无醇味，减压浓缩，真空干燥得到蟾酥脂溶性提取物。

2、吸入剂的制备：将蟾酥脂溶性提取物与泊洛沙姆按质量比10: 1的比例进行混合，气流粉碎，粉末D₅₀在5微米以下，将该粉末再与9倍量的乳糖颗粒、1倍量的硬脂酸镁混合，混合后颗粒的 D₅₀为157微米，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，获得吸入剂。

实施例16

1、蟾酥脂溶性提取物的制备：取蟾酥洗净，加10倍量95%（W/W）乙醇，回流提取3次，每次1小时，提取液滤过，回收乙醇至无醇味，减压浓缩，真空干燥得到蟾酥脂溶性提取物。

2、吸入剂的制备：将蟾酥脂溶性提取物气流粉碎，粉末D₅₀在5微米以下，将该粉末再与22倍量的乳糖颗粒混合，混合后颗粒的 D₅₀为236微米，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，获得吸入剂。

实施例17

按照实施例1-16获得吸入剂，进行药效学实验。

药效实验：

苯并芘经皮穿刺肺内注射的方法建立大鼠肺肿瘤动物模型，取建模大鼠180只,随机分为18组，每组10只。每天1次，用药7天。给药方式：第1-16组为实施例1-16获得的吸入剂吸入给药，给药剂量为3mg生药/kg；第17组灌胃给予蟾酥脂溶性提取物，给药剂量为3mg生药/kg；第18组为含有0.5%羧甲基纤维素钠的生理盐水对照组，腹腔注射10mL/kg。停药次日处死大鼠，解剖大鼠肺脏，观察肺脏病变情况。

实验结果：吸入剂给药各组的大鼠的肺部出现肿块或结节病变的发生率最低为20%，最高为39%；蟾酥脂溶性提取物灌胃组为58%，生理盐水组为100%，吸入剂给药各组与蟾酥脂溶性提取物灌胃组、生理盐水组在肺部病变发生率上有显著性差异（P<0.05）。

实施例18

按照实施例1-16获得吸入剂，进行药效学实验。

1、家兔VX2原位肺癌模型的建立

1）荷瘤种兔的制作􀀁 常规复苏VX2肿瘤冰冻细胞悬液，制成10⁶/mL的活细胞悬液，取1mL接种于1只兔右后腿外侧肌肉内，3周后于接种部位可扪及一直径约30cm的肿块，即制成荷瘤种兔。

2）组织块悬液的制备􀀁无菌条件下切取荷瘤种兔腿外侧肌肉内的肿瘤，取呈鱼肉样生长旺盛的肿瘤组织，剪成泥状。RPMI 1640 培养液冲洗下过30目筛，去除单个细胞和过小的组织块，筛上部分在RPMI 1640培养液冲洗下过20 目筛，去除过大的组织块。取筛下部分，离心沉淀后，取沉淀物2mL，加RPMI 1640培养液配制成组织块悬液20mL。

3）肺内接种􀀁 所有家兔右胸壁脱毛，肌内注射速眠新合剂0.8mL/kg麻醉后固定，常规消毒，取无菌三通接头，分别接12号注射针头、吸有兔自身血凝块的1mL注射器及吸有VX2 肿瘤组织块悬液或细胞悬液1mL的注射器。在X线透视下，将12号针头刺入兔右肺下叶内，回吸无血后，注入0.4mL组织块悬液或细胞悬液, 然后注入0.2mL兔自身血凝块，拔出针头，接种完毕。

4）移植瘤生长情况的观测 全部家兔自接种后第3天起，每日对胸部进行层宽、层厚均为5mm的CT扫描，观察肿瘤生长、胸腔内转移情况。

5）家兔VX2原位肺癌模型建立结果 家兔全部有肺内肿瘤生长，接种成功率100%。

2、药效学实验

取成功建模家兔180只，随机分为18组，每组10只。每天1次，用药12天。给药方式：第1-16组为实施例1-16获得的吸入剂吸入给药，给药剂量为3mg生药/kg；第17组灌胃给予蟾酥脂溶性提取物，给药剂量为3mg生药/kg；第18组为含有0.5%羧甲基纤维素钠的生理盐水对照组，腹腔注射10mL/kg。停药次日处死家兔，解剖家兔肺脏，剥离肿瘤组织，称重。

实验结果：吸入剂给药各组的抑瘤率最小为48.9%，最高为66.2%；蟾酥脂溶性提取物灌胃组的抑瘤率为37.6%，生理盐水组对肿瘤几乎没有抑制作用，吸入剂给药各组与蟾酥脂溶性提取物灌胃组、生理盐水组的抑瘤率有显著性差异（P<0.05）。

Claims (1)

1.一种蟾酥脂溶性提取物干粉吸入剂，其特征在于它是由蟾酥脂溶性提取物与医学上可接受的辅料组成；

所述蟾酥脂溶性提取物的制备：取蟾酥洗净，加12倍量95%乙醇，回流2次，每次2小时，合并提取液并滤过，浓缩滤液后进行喷雾干燥，得到蟾酥脂溶性提取物粉末，粉末D₅₀在5微米以下；

所述吸入剂的制备：将蟾酥脂溶性提取物粉末、粒径在80-125微米的乳糖、粒径在30-50微米的亮氨酸按质量比9:100:1的比例进行混合，包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内，获得吸入剂。