CN103070885B - 一种蟾皮提取物干粉吸入剂及其制备方法、应用 - Google Patents
一种蟾皮提取物干粉吸入剂及其制备方法、应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103070885B CN103070885B CN201210558045.1A CN201210558045A CN103070885B CN 103070885 B CN103070885 B CN 103070885B CN 201210558045 A CN201210558045 A CN 201210558045A CN 103070885 B CN103070885 B CN 103070885B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cutis bufonis
- extract
- powder
- preparation
- bufonis extract
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000000284 extract Substances 0.000 title claims abstract description 117
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims abstract description 64
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 53
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 40
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 246
- OBRNDARFFFHCGE-QDSVTUBZSA-N arformoterol fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@@H](C)NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 OBRNDARFFFHCGE-QDSVTUBZSA-N 0.000 claims description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 25
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 23
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 23
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 claims description 19
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 claims description 18
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 17
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims description 17
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 11
- -1 spraying is dry Substances 0.000 claims description 9
- 238000000703 high-speed centrifugation Methods 0.000 claims description 5
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 3
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 36
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 36
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 abstract description 15
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 abstract description 6
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 abstract description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract 1
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 abstract 1
- 229960004756 ethanol Drugs 0.000 description 61
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 16
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 16
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 15
- 238000012869 ethanol precipitation Methods 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 9
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 238000010298 pulverizing process Methods 0.000 description 8
- XFIMEMVNMWDPRW-UHFFFAOYSA-O C1=C(OS(O)=O)C([N+](C)(C)CC2)=C3C2=CNC3=C1 Chemical compound C1=C(OS(O)=O)C([N+](C)(C)CC2)=C3C2=CNC3=C1 XFIMEMVNMWDPRW-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 6
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 6
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 6
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 238000005325 percolation Methods 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 238000005374 membrane filtration Methods 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 4
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 description 4
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 4
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 241001415440 Bufo gargarizans Species 0.000 description 3
- 241000269420 Bufonidae Species 0.000 description 3
- VOZHMAYHYHEWBW-NVOOAVKYSA-N Bufotalin Chemical class C=1([C@@H]2[C@@]3(C)CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C[C@H]5CC[C@H]4[C@@]3(O)C[C@@H]2OC(=O)C)C=CC(=O)OC=1 VOZHMAYHYHEWBW-NVOOAVKYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 240000002853 Nelumbo nucifera Species 0.000 description 3
- 235000006508 Nelumbo nucifera Nutrition 0.000 description 3
- 235000006510 Nelumbo pentapetala Nutrition 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003809 water extraction Methods 0.000 description 3
- FVXDQWZBHIXIEJ-LNDKUQBDSA-N 1,2-di-[(9Z,12Z)-octadecadienoyl]-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC FVXDQWZBHIXIEJ-LNDKUQBDSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 206010003671 Atrioventricular Block Diseases 0.000 description 2
- 241000269417 Bufo Species 0.000 description 2
- VOZHMAYHYHEWBW-UHFFFAOYSA-N Bufotalin Natural products CC(=O)OC1CC2(O)C3CCC4CC(O)CCC4(C)C3CCC2(C)C1C=1C=CC(=O)OC=1 VOZHMAYHYHEWBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000000418 Premature Cardiac Complexes Diseases 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007888 Sinus Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 206010040741 Sinus bradycardia Diseases 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 2
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 2
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- HDTHCLKLBSPBIS-JBXNKDOXSA-N (2s)-2-[[8-[[(3s,5r,8r,9s,10s,13r,14s,16s,17r)-16-acetyloxy-14-hydroxy-10,13-dimethyl-17-(6-oxopyran-3-yl)-1,2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,15,16,17-tetradecahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-8-oxooctanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical class C=1([C@@H]2[C@@]3(C)CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@@H](C[C@H]5CC[C@H]4[C@@]3(O)C[C@@H]2OC(=O)C)OC(=O)CCCCCCC(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C=CC(=O)OC=1 HDTHCLKLBSPBIS-JBXNKDOXSA-N 0.000 description 1
- RYDFXSRVZBYYJV-TYYBGVCCSA-N (e)-but-2-enedioic acid;sodium Chemical compound [Na].OC(=O)\C=C\C(O)=O RYDFXSRVZBYYJV-TYYBGVCCSA-N 0.000 description 1
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- FMMWHPNWAFZXNH-UHFFFAOYSA-N Benz[a]pyrene Chemical compound C1=C2C3=CC=CC=C3C=C(C=C3)C2=C2C3=CC=CC2=C1 FMMWHPNWAFZXNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930190011 Bufogenin Natural products 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- SCULJPGYOQQXTK-OLRINKBESA-N Cinobufagin Chemical compound C=1([C@@H]2[C@@]3(C)CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C[C@H]5CC[C@H]4[C@@]43O[C@@H]4[C@@H]2OC(=O)C)C=CC(=O)OC=1 SCULJPGYOQQXTK-OLRINKBESA-N 0.000 description 1
- SCULJPGYOQQXTK-UHFFFAOYSA-N Cinobufagin Natural products CC(=O)OC1C2OC22C3CCC4CC(O)CCC4(C)C3CCC2(C)C1C=1C=CC(=O)OC=1 SCULJPGYOQQXTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N D-cystine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CSSC[C@@H](N)C(O)=O LEVWYRKDKASIDU-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 description 1
- 241001415432 Duttaphrynus melanostictus Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- ATLJNLYIJOCWJE-CWMZOUAVSA-N bufogenin Chemical compound C=1([C@H]2C[C@H]3O[C@@]43[C@H]3[C@@H]([C@]5(CC[C@H](O)C[C@H]5CC3)C)CC[C@@]42C)C=CC(=O)OC=1 ATLJNLYIJOCWJE-CWMZOUAVSA-N 0.000 description 1
- 229950006858 bufogenin Drugs 0.000 description 1
- VTTONGPRPXSUTJ-UHFFFAOYSA-N bufotenin Chemical class C1=C(O)C=C2C(CCN(C)C)=CNC2=C1 VTTONGPRPXSUTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 1
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 1
- 229960000935 dehydrated alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000035617 depilation Effects 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930005303 indole alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000003580 lung surfactant Substances 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N sodium;(2s,3s,4s,5r,6r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2-[(2s,3s,4r,5r,6r)-6-[(2r,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2- Chemical compound [Na+].CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 YWIVKILSMZOHHF-QJZPQSOGSA-N 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000000779 thoracic wall Anatomy 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及干粉吸入剂,具体的说是一种蟾皮提取物制成的干粉吸入剂、所述干粉吸入剂的制备方法和在制备治疗肺部肿瘤药物中的应用。一种蟾皮提取物干粉吸入剂,其特征在于它是由蟾皮提取物与医学上可接受的辅料组成,蟾皮提取物与所述的辅料的质量比为1:0-1:110。将一种蟾皮提取物制成干粉吸入剂,可直接作用于肺部病患,降低毒副反应的发生,提高药物的生物利用度,既可克服口服制剂起效慢,具有肝脏首过效应,及全身性毒副作用,制剂生物利用度较低等缺点;同时也可解决针剂的使用不便,病人顺应性差等问题。
Description
技术领域:
本发明涉及干粉吸入剂,具体的说是蟾皮提取物制成的干粉吸入剂、所述干粉吸入剂的制备方法和在制备治疗肺部肿瘤药物中的应用。
背景技术:
华蟾素为蟾蜍科(Bufonidae)动物中华大蟾蜍Bufobufo gargarizans Cantor的干燥皮经提取纯化制得的提取物,具有解毒、消肿、止痛之功效,用于治疗中、晚期肿瘤、慢性乙型肝炎等症,其生理活性物质主要是蟾蜍毒素类(bufotoxins)及其水解产物蟾毒配基类(bufageins)、蟾毒色胺类(bufoteinines)等。目前华蟾素注射剂、口服液、片剂已应用于临床,对肝癌、肺癌、胃癌等具有较好的疗效。尤其华蟾素注射液,是从中华大蟾蜍皮经加工制成的水溶性制剂,治疗原发性肝癌和中晚期肺癌分别获得44%和56%的综合有效率,瘤体缩小率分别为10%和16%, 且对化疗和放疗具有协同作用。华蟾素注射液临床虽然不良反应较少,但仍存在静脉滴注会出现局部静脉反应,引起滴注静脉收缩痉挛而致疼痛,长期刺激致静脉非特异性炎症;皮肤反应,主要表现为荨麻疹和皮肤水疱样损害;其次,少部分患者出现早搏、窦性心动过缓、窦性心动过速、房室传导阻滞等心血管系统反应,产生的可能原因是华蟾素中少量的蟾毒配基所产生的心脏毒性反应。此外,针剂需要在医院内使用,病人顺应性差。而华蟾素口服制剂需经过肝脏的首过效应,起效慢,制剂生物利用度较低。
肺具有极大的表面积,肺泡壁是由单层细胞组成,使得药物分子极易进入血液,因此肺吸入给药具有起效快、不良反应小等诸多优点。肺吸入给药中干粉吸入剂(drypowder inhalers,DPIs)不使用抛射剂和溶剂,靠患者自主呼吸产生的气流使药物粉末雾化,进而使药物粉末传递到肺部,具有应用方便、吸收迅速、无肝脏首过、速释和靶向定位的特点,是一种新型的给药系统。
肺癌的发病率在全世界范围内正在迅速上升,已经成为癌症死因的第一位。当前的抗肿瘤药物大多数都是注射给药,这种全身给药方式不利于药物蓄积于肿瘤部位,导致药物的疗效降低,不良反应增多。
采用定位给药将抗肿瘤药物运送到人体的肿瘤病患部位,使药物在病患部位的浓度提高,对降低药物的毒副作用、提高药物的治疗效果具有重大的临床应用价值。采用经肺给药方式的吸入剂可将蟾皮提取物直接传递肺癌的病灶,有利于提高蟾皮提取物对肺癌的疗效并降低其对正常组织的毒副作用。目前具有抗肺部肿瘤作用的蟾皮提取物干粉吸入剂的研究未见报道。
发明内容:
发明目的:本发明的一个目的是提供蟾皮提取物的肺部干粉吸入制剂及其制备方法。本发明的另一个目的是提供本发明所述干粉吸入剂在制备治疗肺部肿瘤药物中的应用。
针对上述发明目的,本发明提供以下技术方案:
一种蟾皮提取物干粉吸入剂,其特征在于它是由蟾皮提取物与医学上可接受的辅料组成,蟾皮提取物(按照干燥后所得固体物质量)与所述的辅料的质量比为1:0-1:110。
所述的一种蟾皮提取物干粉吸入剂,是由蟾皮提取物加入辅料制成的粉末,粉末团聚形成可再分散颗粒;或者是蟾皮提取物负载在辅料颗粒表面形成颗粒;上述两种颗粒的粒径以D50计在0.5-1000微米之间。
所述的蟾皮提取物,为蟾蜍科动物中华大蟾蜍或黑眶蟾蜍等的皮经提取纯化制得的提取物。蟾皮提取物的制备方法为:
取蟾皮1份,加2-100倍量水,回流或者煎煮或者超声或者微波或者浸提或者渗漉提取1-10次,每次0.1-48小时,合并水提液,浓缩至相对密度为1.01-1.50(60-100℃),加乙醇(65%-100%,W/W)沉淀,使乙醇含量达到50%(W/W)以上,静置或离心或过滤处理,取上清液回收乙醇,得到蟾皮提取物或者浓缩、干燥后得到蟾皮提取物。
或者,取蟾皮1份,加2-100倍量水,回流或者煎煮或者超声或者微波或者浸提或者渗漉提取1-10次,每次0.1-48小时,合并水提液,浓缩至相对密度为1.01-1.50(60-100℃),加乙醇(65%-100%,W/W)沉淀,使乙醇含量达到50%(W/W)以上,静置或离心或过滤处理,取上清液回收乙醇至无醇味,加乙醇(65%-100%,W/W)沉淀,使乙醇含量达到60%(W/W)以上,静置或离心或过滤处理,取上清液回收乙醇至无醇味,得到蟾皮提取物或者浓缩、干燥后得到蟾皮提取物。
或者,取蟾皮1份,加2-100倍量水,回流或者煎煮或者超声或者微波或者浸提或者渗漉提取1-10次,每次0.1-48小时,合并水提液,经分子量500-5000的超滤膜超滤,得到蟾皮提取物或者浓缩、干燥后得到蟾皮提取物。
或者,取蟾皮1份,加2-100倍量的一定浓度的乙醇(1%-100%,W/W),回流或者超声或者微波或者浸提或者渗漉提取1-10次,每次0.1-48小时,合并提取液,回收乙醇至无醇味,加0-100倍水,静置或离心或过滤处理,得到蟾皮提取物或者浓缩、干燥后得到蟾皮提取物。
或者,取蟾皮1份,加2-100倍量的一定浓度的乙醇(1%-100%,W/W),回流或者超声或者微波或者浸提或者渗漉提取1-10次,每次0.1-48小时,合并提取液,回收乙醇至无醇味,加0-100倍水,经分子量500-5000的超滤膜超滤,得到蟾皮提取物或者浓缩、干燥后得到蟾皮提取物。
所述的辅料选用糖、醇、氨基酸、磷脂、表面活性物质、环糊精、高分子物质、硬脂酸镁、硬脂酸、硬酯富马酸钠、微粉硅胶、滑石粉中的一种或几种混合物。
所述的糖,可选用半乳糖、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、海藻糖、棉子糖中的一种或几种混合物;所述的醇,可选用甘露醇、木糖醇、麦芽糖醇、山梨醇中的一种或几种混合物;所述的氨基酸,可选用甘氨酸、门冬氨酸、丙氨酸、色氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、谷氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、胱氨酸、赖氨酸、脯氨酸、精氨酸中的一种或几种;所述的磷脂,可选用大豆磷脂、卵磷脂、磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、合成磷脂中的一种或几种;所述的表面活性物质,可选用肺源性表面活性物质如二棕榈酰磷脂酰胆碱、二月桂酰磷脂酰胆碱、胆固醇中的一种或几种混合物;所述的高分子物质,可选用符合安全要求的高分子,优选可生物降解的高分子物质例如白蛋白、淀粉、聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸、聚乙二醇、泊洛沙姆、透明质酸、透明质酸钠、海藻酸钠中的一种或几种混合物。
优选的方式为所述辅料为吸入用乳糖颗粒平均粒径在45-220微米与微粉化乳糖平均粒径在1-10微米的混合物,其中乳糖颗粒与微粉化乳糖的质量比为1000:1-1:1。最优选的方式为乳糖颗粒与微粉化乳糖的质量比为100:1-7:1。
一种制备蟾皮提取物干粉吸入剂的方法,其制备步骤如下:
将蟾皮提取物通过粉碎或喷雾干燥制成粉末,包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内;将蟾皮提取物通过粉碎或喷雾干燥制成粉末,粉末与辅料混合均匀制成吸入用粉末,包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内;或者将蟾皮提取物与辅料混合均匀,通过粉碎或喷雾干燥制成吸入用粉末,包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内;或者将蟾皮提取物和处方中部分辅料混合均匀,通过粉碎或喷雾干燥制成粉末,粉末与处方中剩余辅料混合均匀制成吸入用粉末,包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内。
一种制备蟾皮提取物干粉吸入剂的方法,其制备步骤如下:
将蟾皮提取物通过粉碎或喷雾干燥制成粉末,粉末与辅料混合均匀,团聚形成可再分散颗粒,包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内;或者将蟾皮提取物与辅料混合均匀,通过粉碎或喷雾干燥制成粉末,团聚形成可再分散颗粒,包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内;或者将蟾皮提取物和处方中部分辅料混合均匀,通过粉碎或喷雾干燥制成粉末,粉末与处方中剩余辅料混合均匀,团聚形成可再分散颗粒,包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内;或者将蟾皮提取物通过粉碎或喷雾干燥制成粉末,粉末负载在辅料颗粒表面形成颗粒,包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内。
一种蟾皮提取物干粉吸入剂在制备肺部肿瘤药物中的应用。
有益效果:
1、肺具有极大的表面积,肺泡壁是由单层细胞组成,使得药物分子极易进入血液,因此肺吸入给药具有起效快、不良反应小等诸多优点。肺吸入给药中干粉吸入剂(drypowder inhalers,DPIs)不使用抛射剂和溶剂,靠患者自主呼吸产生的气流使药物粉末雾化,进而使药物粉末传递到肺部,具有应用方便、吸收迅速、无肝脏首过、速释和靶向定位的特点,是一种新型的给药系统。目前有关于干粉吸入剂多用于治疗呼吸道和肺部的感染,但未见在肺部肿瘤的治疗。同时,具有抗肺部肿瘤作用的蟾皮提取物干粉吸入剂的研究也未见报道。目前蟾皮提取物注射剂、口服液、片剂已应用于临床,对肝癌、肺癌、胃癌等具有较好的效果。尤其是华蟾素注射液,是从中华大蟾蜍皮经加工制成的水溶性制剂,治疗原发性肝癌和中晚期肺癌分别获得44%和56%的综合有效率,瘤体缩小率分别为10%和16%,且对化疗和放疗具有协同作用。华蟾素注射液临床虽然不良反应较少,但仍存在静脉滴注会出现局部静脉反应,引起滴注静脉收缩痉挛而致疼痛,长期刺激致静脉非特异性炎症;皮肤反应,主要表现为荨麻疹和皮肤水疱样损害;其次,少部分患者出现早搏、窦性心动过缓、窦性心动过速、房室传导阻滞等心血管系统反应,产生的可能原因是华蟾素中少量的蟾毒配基所产生的心脏毒性反应。此外针剂需要在医院内使用,病人顺应性差。而蟾皮提取物口服制剂需经过肝脏的首过效应,起效慢,制剂生物利用度较低。使用蟾皮提取物的干粉吸入剂主要是针对肺部肿瘤,直接作用于患部,同时不存在肝脏的首过效应,起效快,并且没有上述的不良反应,对新药开发具有极大的前景。
2、由于蟾皮提取物是混合物,其中含有吲哚碱类物质、华蟾酥毒基,脂蟾毒配基等,在实际操作中发现,加入一定配比的特定辅料能够克服提取物粉碎到一定粒径时而产生的静电作用、内聚力等引起的团聚,减小吸湿性。申请人经过大量实验获知,特别是辅料选用乳糖颗粒与微粉化乳糖的混合物或者采用粉末团聚技术可以做成吸入性能优良的干粉吸入剂。
具体实施方式
下面结合实例对本发明作进一步详细说明,但本发明的范围并不受这些实例的任何限制。
实施例1
1、蟾皮提取物的制备:取干蟾皮洗净,加10倍量水,煎煮2次,每次1.5小时,合并滤液,浓缩至相对密度为1.1-1.2(85℃),冷却至40℃,加乙醇沉淀,使含醇量达60%,静置24小时,取上清液回收乙醇至无醇味,浓缩液加乙醇使含醇量达85%,静置48小时,滤过,回收乙醇至稠膏,60℃干燥,得到蟾皮提取物。
2、吸入剂的制备:将蟾皮提取物采用气流粉碎至D50在5微米以下,与粒径在45-70微米的乳糖按质量比1:10进行混合,将药物粉末包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得吸入剂。
实施例2
1、蟾皮提取物的制备:取干蟾皮洗净,加12倍量水,煎煮2次,每次2小时,合并滤液,浓缩至相对密度为1.2-1.3(85℃),冷却至40℃,加乙醇沉淀,使含醇量达70%,静置24小时,取上清液回收乙醇至无醇味,浓缩液加乙醇使含醇量达85%,静置48小时,滤过,回收乙醇至无醇味,喷雾干燥,得到蟾皮提取物粉末,粉末D50在5微米以下。
2、吸入剂的制备:将蟾皮提取物粉末、粒径在45-80微米的乳糖、粒径在20-50微米的亮氨酸按质量比10:100:1的比例进行混合,包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得吸入剂。
实施例3
1、蟾皮提取物的制备:取干蟾皮洗净,加30倍量水,微波辅助提取3次,每次1小时,合并提取液,经分子量1000的超滤膜超滤,超滤液喷雾干燥得到蟾皮提取物粉末,粉末D50在5微米以下。
2、吸入剂的制备:将蟾皮提取物粉末包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得吸入剂。
实施例4
1、蟾皮提取物的制备:取蟾皮洗净,加12倍量60%(W/W)的乙醇,回流提取2次,每次2小时,合并提取液,回收乙醇至无醇味,低温冷藏48小时,滤过,加入0.3%的活性炭(W/V),煮沸30分钟,滤过,喷雾干燥,得到蟾皮提取物粉末。
2、吸入剂的制备:将蟾皮提取物粉末、乳糖、甘露醇、甘氨酸、二月桂酰磷脂酰胆碱、卵磷脂、硬脂酸镁按质量比1:5:5:2:0.5:0.5:0.1的比例进行混合,气流粉碎至粉末D50在5微米以下,将药物粉末包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得吸入剂。
实施例5
1、蟾皮提取物的制备:取蟾皮洗净,加20倍量的无水乙醇,回流提取2次,每次1小时,合并提取液,回收乙醇,经分子量3000的超滤膜超滤,超滤液真空浓缩至比重为1.20(45℃),浸膏50℃真空干燥,得到蟾皮提取物。
2、吸入剂的制备:将蟾皮提取物、乳糖、胆固醇按1:8:1的比例进行混合,气流粉碎至粉末D50在5微米以下,将药物粉末包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得吸入剂。
实施例6
1、蟾皮提取物的制备:取蟾皮洗净,加15倍量的60%(W/W)乙醇,回流提取3次,每次1小时,合并提取液,回收乙醇至无醇味,浓缩液加2倍量水沉,静置24小时,高速离心,取上清液得到蟾皮提取物。
2、吸入剂的制备:分别将上述蟾皮提取物中所含固形物质量5倍、1倍、2倍的乳糖、聚乙二醇6000、白蛋白加入蟾皮提取物中,喷雾干燥, 粉末D50在5微米以下,将药物粉末包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得吸入剂。
实施例7
1、蟾皮提取物的制备:取蟾皮洗净,加10倍量的10%(W/W)乙醇,回流提取2次,每次1小时,合并提取液,回收乙醇至无醇味,浓缩液高速离心,取上清液得到蟾皮提取物,喷雾干燥,得到蟾皮提取物,粉末D50在5微米以下。
2、吸入剂的制备:将蟾皮提取物药物粉末、粒径在10-90微米的甘露醇、微粉化硅胶按质量比10:89:1的比例进行混合,混合均匀后包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得吸入剂。
实施例8
1、蟾皮提取物的制备:取蟾皮洗净,加10倍量的50%(W/W)乙醇,回流提取2次,每次1小时,合并提取液,回收乙醇至无醇味,浓缩液高速离心,取上清液得到蟾皮提取物,喷雾干燥,得到蟾皮提取物粉末。
2、吸入剂的制备:将蟾皮提取物药物粉末、甘露醇、亮氨酸按质量比10:100:3的比例进行混合,混合后加水适量,喷雾干燥得到D50为4.8微米的粉末,用有聚合物内衬的旋转混合机混合,制成疏松的团聚物,团聚物的 D50为390微米,包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得吸入剂。
实施例9
1、蟾皮提取物的制备:取蟾皮洗净,加10倍量的40%(W/W)乙醇,回流提取3次,每次0.5小时,合并提取液,回收乙醇至无醇味,浓缩液高速离心,取上清液得到蟾皮提取物,喷雾干燥,粉末D50在5微米以下。
2、吸入剂的制备:将蟾皮提取物粉末、甘露醇、亮氨酸按质量比10:80:2的比例进行混合,用有聚合物内衬的旋转混合机混合,制成疏松的团聚物,团聚物的 D50为120微米,包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得吸入剂。
实施例10
1、蟾皮提取物的制备:取干蟾皮洗净,加20倍量水,煎煮2次,每次2小时,合并滤液,浓缩至相对密度为1.2-1.3(85℃),冷却至40℃,加乙醇沉淀,使含醇量达70%,静置24小时,取上清液回收乙醇至无醇味,浓缩液加乙醇使含醇量达85%,静置48小时,滤过,回收乙醇至无醇味,喷雾干燥,粉末D50在5微米以下。
2、吸入剂的制备:将蟾皮提取物粉末、德国美剂乐 InhaLac? 70乳糖、微粉化乳糖(D50=5.1微米)按质量比5:90:5的比例进行混合,混合均匀后包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得吸入剂。
3、吸入剂肺部沉积率考察
按照中华人民共和国2010年版药典规定方法考察,以制剂中蟾蜍噻咛含量计,其肺部沉积率达到32.6%,室温条件下放置18个月后,制剂中蟾蜍噻咛的肺部沉积率没有显著变化。
实施例11
1、蟾皮提取物的制备:取干蟾皮洗净,加20倍量水,煎煮2次,每次2小时,合并滤液,浓缩至相对密度为1.2-1.3(85℃),冷却至40℃,加乙醇沉淀,使含醇量达70%,静置24小时,取上清液回收乙醇至无醇味,浓缩液加乙醇使含醇量达85%,静置48小时,滤过,回收乙醇至无醇味,喷雾干燥,粉末D50在5微米以下。
2、吸入剂的制备:将蟾皮提取物粉末、德国美剂乐 InhaLac? 70乳糖、微粉化乳糖(D50=4.9微米)按质量比3:95:1的比例进行混合,混合均匀后包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得吸入剂。
3、吸入剂肺部沉积率考察
按照中华人民共和国2010年版药典规定方法考察,以制剂中蟾蜍噻咛含量计,其肺部沉积率达到30.2%,室温条件下放置18个月后,制剂中蟾蜍噻咛的肺部沉积率没有显著变化。
实施例12
1、蟾皮提取物的制备:取干蟾皮洗净,加20倍量水,煎煮2次,每次2小时,合并滤液,浓缩至相对密度为1.2-1.3(85℃),冷却至40℃,加乙醇沉淀,使含醇量达70%,静置24小时,取上清液回收乙醇至无醇味,浓缩液加乙醇使含醇量达85%,静置48小时,滤过,回收乙醇至无醇味,喷雾干燥,粉末D50在5微米以下。
2、吸入剂的制备:将蟾皮提取物粉末、德国美剂乐 InhaLac? 70乳糖、微粉化乳糖(D50=5.5微米)按质量比3:77:11的比例进行混合,混合均匀后包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得吸入剂。
3、吸入剂肺部沉积率考察
按照中华人民共和国2010年版药典规定方法考察,以制剂中蟾蜍噻咛含量计,其肺部沉积率达到29.8% ,室温条件下放置18个月后,制剂中蟾蜍噻咛的肺部沉积率没有显著变化。
实施例13
1、蟾皮提取物的制备:取干蟾皮洗净,加10倍量水,煎煮2次,每次1小时,合并滤液,浓缩至相对密度为1.3-1.4(85℃),冷却至40℃,加乙醇沉淀,使含醇量达60%,静置48小时,取上清液回收乙醇至无醇味,浓缩液加乙醇使含醇量达80%,静置48小时,滤过,回收乙醇至无醇味,喷雾干燥,粉末D50在5微米以下。
2、吸入剂的制备:将蟾皮提取物粉末、亮氨酸按1:5的比例进行混合,混合后颗粒的 D50为292微米,包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得吸入剂。
实施例14
1、蟾皮提取物的制备:取干蟾皮洗净,加6倍量水,煎煮5次,每次1小时,合并滤液,浓缩至相对密度为1.05(70℃),冷却至40℃,加乙醇沉淀,使含醇量达65%,静置48小时,取上清液回收乙醇至无醇味,浓缩液加乙醇使含醇量达70%,静置48小时,滤过,回收乙醇至无醇味,减压浓缩,真空干燥得到蟾皮提取物。
2、吸入剂的制备:将蟾皮提取物与亮氨酸按1: 1的比例进行混合,气流粉碎,粉末D50在5微米以下,将该粉末再与9倍量的甘露醇混合,混合后颗粒的 D50为328微米,包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得吸入剂。
实施例15
1、蟾皮提取物的制备:取干蟾皮洗净,加30倍量水,煎煮 1小时,提取液浓缩至相对密度为1.30(60℃),冷却至20℃,加乙醇沉淀,使含醇量达70%,静置24小时,取上清液回收乙醇至无醇味,浓缩液加乙醇使含醇量达90%,静置48小时,滤过,回收乙醇至无醇味,减压浓缩,真空干燥得到蟾皮提取物。
2、吸入剂的制备:将蟾皮提取物与泊洛沙姆按质量比10: 1的比例进行混合,气流粉碎,粉末D50在5微米以下,将该粉末再与8倍量的乳糖颗粒、1倍量的硬脂酸镁混合,混合后颗粒的 D50为653微米,包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得吸入剂。
实施例16
1、蟾皮提取物的制备:取蟾皮洗净,加10倍量水,煎煮 1小时,提取液浓缩至相对密度为1.20(50℃),冷却至室温,加乙醇沉淀,使含醇量达50%,静置24小时,取上清液回收乙醇至无醇味,浓缩液加乙醇使含醇量达70%,静置48小时,滤过,回收乙醇至无醇味,减压浓缩,真空干燥得到蟾皮提取物。
2、吸入剂的制备:将蟾皮提取物气流粉碎,粉末D50在5微米以下,将该粉末再与20倍量的乳糖颗粒混合,混合后颗粒的 D50为286微米,包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得吸入剂。
实施例17
按照实施例1-16获得吸入剂,进行药效学实验,其中对比药物为华蟾素注射液(市售)、蟾皮注射液A和B,蟾皮注射液A和B按照以下方法制备:
蟾皮注射液A:
取干蟾皮洗净,加15倍量水,煎煮2次,每次2小时,合并滤液,浓缩至相对密度为1.2 (85℃),冷却至20℃,加乙醇沉淀,使含醇量达60%,静置24小时,取上清液回收乙醇至无醇味,浓缩液加乙醇使含醇量达85%,静置48小时,滤过,回收乙醇至无醇味,加水至每毫升相当于原生药5g,调节pH至6.5,0.45微米滤膜过滤,灌封,热压灭菌即得。
蟾皮注射液B:
取干蟾皮洗净,加20倍量60%乙醇,回流提取2次,每次2小时,合并提取液,回收乙醇至无醇味,加入3倍量水,低温冷藏48小时,滤过,加入0.3%的活性炭(W/V),煮沸30分钟,滤过,加水至每毫升相当于原生药5g,调节pH至7,0.45微米滤膜过滤,灌封,热压灭菌即得。
药效实验:
苯并芘经皮穿刺肺内注射的方法建立大鼠肺肿瘤动物模型,取建模大鼠200只,随机分为20组,每组10只。每天1次,用药7天。给药方式:第1-16组为实施例1-16的吸入剂吸入给药,给药剂量为15g生药/kg;第17组腹腔注射华蟾素注射液(市售),给药剂量:15g生药/kg;第18组腹腔注射蟾皮注射液A,给药剂量:15g生药/kg;第19组腹腔注射蟾皮注射液B,给药剂量:15g生药/kg;第20组为生理盐水对照组,腹腔注射10mL/kg。停药次日处死大鼠,解剖大鼠肺脏,观察肺脏病变情况。
实验结果:吸入剂给药各组的大鼠的肺部出现肿块或结节病变的发生率最低为10.5%,最高为30.3%;华蟾素注射液组(市售)为60.5%,蟾皮注射液A组为50.1%,蟾皮注射液B组为60.8%,生理盐水组为100%,吸入剂给药各组与华蟾素注射液组(市售)、蟾皮注射液A组、蟾皮注射液B组、生理盐水组在肺部病变发生率上有显著性差异(P<0.05)。
实施例18
按照实施例1-16获得吸入剂,进行药效学实验,其中对比药物为华蟾素注射液(市售)、蟾皮注射液A和B,蟾皮注射液A和B按照以下方法制备:
蟾皮注射液A:
取干蟾皮洗净,加15倍量水,煎煮2次,每次2小时,合并滤液,浓缩至相对密度为1.2 (85℃),冷却至20℃,加乙醇沉淀,使含醇量达60%,静置24小时,取上清液回收乙醇至无醇味,浓缩液加乙醇使含醇量达85%,静置48小时,滤过,回收乙醇至无醇味,加水至每毫升相当于原生药5g,调节pH至6.5,0.45微米滤膜过滤,灌封,热压灭菌即得。
蟾皮注射液B:
取干蟾皮洗净,加20倍量60%乙醇,回流提取2次,每次2小时,合并提取液,回收乙醇至无醇味,加入3倍量水,低温冷藏48小时,滤过,加入0.3%的活性炭(W/V),煮沸30分钟,滤过,加水至每毫升相当于原生药5g,调节pH至7,0.45微米滤膜过滤,灌封,热压灭菌即得。
药效实验:
1、家兔VX2原位肺癌模型的建立
1)荷瘤种兔的制作常规复苏VX2肿瘤冰冻细胞悬液,制成106/mL的活细胞悬液,取1mL接种于1只兔右后腿外侧肌肉内,3周后于接种部位可扪及一直径约30cm的肿块,即制成荷瘤种兔。
2)组织块悬液的制备 无菌条件下切取荷瘤种兔腿外侧肌肉内的肿瘤,取呈鱼肉样生长旺盛的肿瘤组织,剪成泥状。RPMI 1640 培养液冲洗下过30目筛,去除单个细胞和过小的组织块,筛上部分在RPMI 1640培养液冲洗下过20 目筛,去除过大的组织块。取筛下部分,离心沉淀后,取沉淀物2mL,加RPMI 1640培养液配制成组织块悬液20mL。
3)肺内接种所有家兔右胸壁脱毛,肌内注射速眠新合剂0.8mL/kg麻醉后固定,常规消毒,取无菌三通接头,分别接12号注射针头、吸有兔自身血凝块的1mL注射器及吸有VX2 肿瘤组织块悬液或细胞悬液1mL的注射器。在X线透视下,将12号针头刺入兔右肺下叶内,回吸无血后,注入0.4mL组织块悬液或细胞悬液, 然后注入0.2mL 兔自身血凝块,拔出针头,接种完毕。
4)移植瘤生长情况的观测 全部家兔自接种后第3天起,每日对胸部进行层宽、层厚均为5mm的CT扫描,观察肿瘤生长、胸腔内转移情况。
5)家兔VX2原位肺癌模型建立结果 家兔全部有肺内肿瘤生长,接种成功率100%。
2、药效实验:
取成功建模家兔200只,随机分为20组,每组10只。每天1次,用药12天。给药方式:第1-16组为实施例1-16的吸入剂吸入给药,给药剂量:15g生药/kg;第17组腹腔注射华蟾素注射液(市售),给药剂量:15g生药/kg;第18组腹腔注射蟾皮注射液A,给药剂量:15g生药/kg;第19组腹腔注射蟾皮注射液B,给药剂量:15g生药/kg;第20组为生理盐水对照组,腹腔注射10mL/kg。停药次日处死家兔,解剖家兔肺脏,剥离肿瘤组织,称重。
实验结果:吸入剂给药各组的家兔的抑瘤率最小为58.7%,最高为64.3%;华蟾素注射液组(市售)为56.3%,蟾皮注射液A组为45.1%,蟾皮注射液B组为48.9%,生理盐水对肿瘤几乎无抑制作用,吸入剂给药各组与华蟾素注射液组(市售)、蟾皮注射液A组、蟾皮注射液B组、生理盐水组的抑瘤率有显著性差异(P<0.05)。
Claims (1)
1.一种蟾皮提取物干粉吸入剂,其特征在于它是由蟾皮提取物与医学上可接受的辅料组成;
所述蟾皮提取物的制备为:取蟾皮洗净,加15倍量的60%乙醇,回流提取3次,每次1小时,合并提取液,回收乙醇至无醇味,浓缩液加2倍量水沉,静置24小时,高速离心,取上清液得到蟾皮提取物;
所述吸入剂的制备为:分别将上述蟾皮提取物中所含固形物质量5倍、1倍、2倍的乳糖、聚乙二醇6000、白蛋白加入蟾皮提取物中,喷雾干燥, 粉末D50在5微米以下,将药物粉末包装入胶囊或泡罩或干粉吸入器内,获得吸入剂。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201210558045.1A CN103070885B (zh) | 2011-06-02 | 2011-06-02 | 一种蟾皮提取物干粉吸入剂及其制备方法、应用 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201210558045.1A CN103070885B (zh) | 2011-06-02 | 2011-06-02 | 一种蟾皮提取物干粉吸入剂及其制备方法、应用 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2011101478093A Division CN102210712B (zh) | 2011-06-02 | 2011-06-02 | 一种蟾皮提取物干粉吸入剂及其制备方法、应用 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN103070885A CN103070885A (zh) | 2013-05-01 |
CN103070885B true CN103070885B (zh) | 2014-08-27 |
Family
ID=48147731
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201210558045.1A Expired - Fee Related CN103070885B (zh) | 2011-06-02 | 2011-06-02 | 一种蟾皮提取物干粉吸入剂及其制备方法、应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN103070885B (zh) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1931190A (zh) * | 2006-09-13 | 2007-03-21 | 周亚球 | 蟾皮提取物、其药物制剂及其制备方法 |
CN102078312A (zh) * | 2010-12-24 | 2011-06-01 | 中国药科大学 | 一种姜黄素类化合物干粉吸入剂及其制备方法和用途 |
-
2011
- 2011-06-02 CN CN201210558045.1A patent/CN103070885B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1931190A (zh) * | 2006-09-13 | 2007-03-21 | 周亚球 | 蟾皮提取物、其药物制剂及其制备方法 |
CN102078312A (zh) * | 2010-12-24 | 2011-06-01 | 中国药科大学 | 一种姜黄素类化合物干粉吸入剂及其制备方法和用途 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103070885A (zh) | 2013-05-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN107789340A (zh) | 一种穿心莲雾化吸入用溶液制剂及其制备方法 | |
CN102078312A (zh) | 一种姜黄素类化合物干粉吸入剂及其制备方法和用途 | |
CN102058566A (zh) | 一种冬凌草甲素类成分干粉吸入剂及其制备方法和用途 | |
CN102961409B (zh) | 一种蟾皮提取物干粉吸入剂 | |
CN102210712B (zh) | 一种蟾皮提取物干粉吸入剂及其制备方法、应用 | |
CN102247335B (zh) | 一种蟾毒灵干粉吸入剂及其制备方法、应用 | |
JP2006525238A (ja) | 活性炭輸液剤、その調製方法及び癌治療用薬物の調製におけるその使用 | |
CN102961406B (zh) | 一种蟾皮提取物干粉吸入剂 | |
CN103083286B (zh) | 一种蟾酥脂溶性提取物干粉吸入剂及其制备方法、应用 | |
CN102302475B (zh) | 一种脂蟾毒配基干粉吸入剂及其制备方法、应用 | |
CN102302477B (zh) | 一种华蟾酥毒基干粉吸入剂及其制备方法、应用 | |
CN102210711B (zh) | 一种蟾酥脂溶性提取物干粉吸入剂及其制备方法、应用 | |
CN103070885B (zh) | 一种蟾皮提取物干粉吸入剂及其制备方法、应用 | |
CN103070886B (zh) | 一种蟾皮提取物干粉吸入剂及其制备方法、应用 | |
CN102961407B (zh) | 一种蟾皮提取物干粉吸入剂 | |
CN102961408B (zh) | 一种蟾皮提取物干粉吸入剂 | |
CN102973605B (zh) | 一种蟾皮提取物干粉吸入剂及其制备方法、应用 | |
CN102973604B (zh) | 一种蟾皮提取物干粉吸入剂及其制备方法、应用 | |
CN102988419A (zh) | 一种蟾皮提取物干粉吸入剂及其制备方法、应用 | |
CN103142652B (zh) | 一种蟾酥脂溶性提取物干粉吸入剂及其制备方法、应用 | |
CN102247336B (zh) | 一种蟾蜍噻咛干粉吸入剂及其制备方法、应用 | |
CN101623286B (zh) | 包含葫芦素类活性成分的经皮给药组合物 | |
CN102247337B (zh) | 一种蟾毒它灵干粉吸入剂及其制备方法、应用 | |
CN102988422A (zh) | 美洲大蠊纳米提取物及其制备方法 | |
CN1698803A (zh) | 一种复方三七注射剂制剂及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20140827 |