JP2002522474A - ナノ粒状ナプロキセンの注射可能製剤 - Google Patents

ナノ粒状ナプロキセンの注射可能製剤

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Abstract

(57)【要約】 本明細書は、投与時に痛み又は焼ける感覚をほとんど又は全く生まない、ナノ粒状ナプロキセンの注射可能製剤、その様な製剤の製造及び使用方法を記載する。前記の注射可能製剤は、約６００nm以下の有効平均粒度を維持するのに十分な量の、表面に吸着したポビドンポリマーを有するナノ粒状ナプロキセンを含んで成る。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明の背景 本発明の分野 本発明は、投与時の筋肉内の痛み又は焼ける様な感覚をほとんど又は全く生ま
ないナノ粒状ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）の注射可能製剤、その様な製剤
の製造方法、及びその様な製剤の使用方法を述べる。
【０００２】関連技術の説明 ナプロキセンは、６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸及びｄ−２
（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸としても知られており、公知の抗
炎症剤、鎮痛剤、及び解熱剤である。または世界中の多くの国々で、ほぼ２０年
間認可されてきており、そして非常に安全な危険−利益のプロファイルを持って
いる。これはＡＬＥＶＥ（商標）、ＡＮＡＰＲＯＸ（商標）、ＮＡＰＲＯＳＹＮ
（商標）、及びＳＹＮＦＬＥＸ（商標）の商号のもと販売されている。（全てＳ
ｙｎｔｅｘ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社から入手可能）。Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎ
ｄｅｘ，１０Th Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｐ．６２７４（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，
Ｒａｈｗａｙ，ＮＪ，１９８３）を参照のこと。
【０００３】 ナプロキセンは、高度に水不溶性、すなわち１０mg／ml以下であり、次の化学
構造を有する：
【化１】
【０００４】 ナプロキセンは非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であり、しばしば炎症、
腫脹、強直、並びに関節性リウマチ、変形性関節炎（最も一般的な関節炎の型）
、若年性関節炎、強直性脊椎炎（脊椎の関節炎）、腱炎、滑液包炎、及び急性痛
風に関連している関節痛を軽減させるために使用される。更に、それは月経期に
関連する痛み、片頭痛、及び痛みを和らげるべき軽い他の型を処置するために使
用される。
【０００５】 ナプロキセンは局所的な組織で、痛み及び炎症を生むために働くホルモン様物
質である、プロスタグランジンの産性を抑制することで働く。その輸送の医薬形
態は、錠剤、カプセル、及び液体を含む。輸送の特徴及び形態は、例えば米国特
許第３，９０４，６８２号；第４，００９，１９７号；第４，７８０，３２０号
；第４，８８８，１７８号；第４，９１９，９３９号；第４，９４０，５８８号
；４，９５２，４０２号；第５，２００，１９３号；第５，３５４，５５６号；
第５，４６２，７４７号；及び第５，４８０，６５０号に開示されており、これ
らの全てが具体的に引用によって組込まれている。ナプロキセンの合成は、米国
特許第３，９０４，６８２号及び第４，００９，１９７号に記載されている。
【０００６】 ナプロキセンは、特に月経の痙攣、歯痛、軽度の関節炎、及び炎症を伴う損傷
、例えば腱炎のための、アスピリンよりも更に強力な、痛みの軽減剤である。ナ
プロキセンのナトリウム塩が特に、様々な型の急性及び非常に高い強度の痛みの
処置において必要であるのは、これが素速い及び維持される緩解を誘導するから
である。更に、良好な鎮痛作用を数回の投与で得ることができるのは、ナプロキ
センの特定の薬物動力学による。ナプロキセンの錠剤製剤は、１９９４年のＵ．
Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎによる、ＯＴ
Ｃ（“ｏｖｅｒ ｔｈｅ ｃｏｕｎｔｅｒ”、処方箋とたべるもの）のマーケテ
ィングで認可された。
【０００７】 ナプロキセンの低溶解性のため、これは一般に経口投与のために調製される。
しかしながら、ナプロキセンの経口投与は、しばしば胃腸への刺激をもたらす。
全てのＮＳＡＩＤが、経口投与によってある程度までの胃腸の症状を生む。その
様な症状の最も一般的なものは、便秘、胃炎、下痢、口内炎、消化不良、吐気、
嘔吐、上腹の痛み、及び胸やけを生む。経口投与はまた、胃又は十二指腸からの
潰瘍又は出血をもたらすことがある。
【０００８】 ＮＳＡＩＤの経口投与から生じる胃腸の刺激は重大なことがある。多くの文献
の論説が、ＮＳＡＩＤ組成物によって起こる胃腸刺激の深刻さを詳述している。
例えば、ある報告は、毎年カナダの１０，０００〜２０，０００の人々が、ＮＳ
ＡＩＤの経口摂取によって起こる重大な胃腸の出血によって入院し、これらの患
者の少なくとも１，０００人が死に至る作用を有していることを述べている。Ｍ
ａｒｋｅｔｐｌａｃｅｓ，Ｏｃｔｏｂｅｒ ２４，１９９６を参照のこと。更に
、別の参考文献は、ＮＳＡＩＤの使用の胃腸の合併症が、毎年の１０，０００以
上の死の原因であるかもしれないことを述べている。Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｆａｍ
ｉｌｙ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，Ｍａｒｃｈ １９９７を参照のこと。
【０００９】 ナプロキセンの注射可能製剤は、いくつかの理由により経口投与型よりも好ま
しい。はじめに、その様な製剤は胃腸の刺激の副作用を軽減するか又は排除する
ことができる。 次に、薬剤の静脈内（ＩＶ）又は筋肉円（ＩＭ）投与は、経口投与と比べて有
意に短い応答時間をもたらす。更に、痛みのための注射可能製剤の投薬は、経口
投与が可能でないと思われる場合に、手術後の健康管理にも好ましい。ナプロキ
センの注射可能製剤が特に好ましいのは、ナプロキセンが、他の薬剤、例えばモ
ルヒネ及びケトロラック（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）（Ｔｏｒａｄｏｌ（商標））の
注射可能製剤と対照的に、中毒性がないためである。
【００１０】 ナプロキセンの注射可能製剤は、本発明以前から使用されてきた。Ｍａｒｓａ
ｌａ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｃｕｔｅ Ｐａｉｎ ｏ
ｆ Ｕｒｅｔｅｒａｌ ａｎｄ Ｂｉｌｉａｒｙ Ｃｏｌｉｃ ｗｉｔｈ Ｎａ
ｐｒｏｘｅｎ Ｓｏｄｉｕｍ Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｂｙ Ｔｈｅ Ｐａ
ｒｅｎｔｅｒａｌ Ｒｏｕｔｅ”，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
．Ｒｅｓ．，６：４９５−５００（１９８６）（ＩＭ ａｎｄ ＩＶ ｉｎｊｅ
ｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｎａｐｒｏｘｅｎ）；Ｌ．Ｋｖａｒｎｅｓｓ，“Ｎａｐｒ
ｏｘｅｎ Ｓｏｄｉｕｍ Ｖｅｒｓｕｓ Ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ ｉｎ Ｔｒ
ｅａｔｉｎｇ Ｐｏｓｔ ｐｏｒａｔｉｖｅ Ｐａｉｎ”，Ｃｕｒｒ．Ｔｈｅｒ
．Ｒｅｓ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．，４６：２５９−２６８（１９８９）（ＩＭ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｎａｐｒｏｘｅｎ）を参照のこと。しかしながら、
注射可能なナプロキセン製剤は、ナプロキセンの低溶解性のために調製するのが
難しい。更に、最近のナプロキセンの注射可能製剤が望ましくないのは、それら
が投与による強い痛み及び／又は焼ける様な感覚を生むためである。その様な痛
みは、特に処置すべき患者が一般に、既に強烈な痛みに苦しんでいるときに向増
殖性である。従って、投与にする痛みは患者の処置を妨害し、そして代わりとな
るが、あまり望ましくはない注射可能な痛み用の投薬を導いてきた。
【００１１】 近年、投与による痛み又は焼ける様な感覚をほとんど又は全く生まない、ナプ
ロキセンの安全及び有効な注射可能製剤の要求がある。更に、その様なナプロキ
セン製剤の製造方法及び使用方法のための当業界での要求がある。本発明は、こ
れらの要求を満足させる。
【００１２】本発明の要約 本発明は、投与による痛み又は焼ける様な感覚をほとんど又は全く生まない、
ナプロキセンの新規な注射可能製剤の驚くべき及び予想できない発見を述べる。
前記の注射可能製剤は、表面に吸着したポビドンポリマーを有するナノ粒状のナ
プロキセンを、約６００nm以下の有効平均粒度を維持するのに充分な量で含んで
成る。好ましくは、ナノ粒状のナプロキセンの有効平均粒度は４５０nm以下であ
り、更に好ましくは約３００nm以下であり、より更に好ましくは約２５０nm以下
であり、そして最も好ましくは約１００nm以上である。ナノ粒状組成物は、はじ
めに米国特許第５，１４５，６８４号（“６８４特許”）に記載され、これは具
体的に引用によって本明細書に組入れられる。
【００１３】 本発明は、少ない注射量において高いナプロキセン濃度を含んで成り、投与時
の素速い薬剤溶解性を有する組成物を提供する。
【００１４】 本発明の別の観点において、注射可能なナノ粒状ナプロキセン製剤の製造方法
の提供がある。前記の方法は：（１）ナプロキセンを、約４０，０００ダルトン
以下の分子量を有する、ポビドンポリマーを含んで成る液体分散媒で分散させ；
そして（２）機械的に、前記ナプロキセンの粒度を約６００nm以下の有効平均粒
度に縮小させること、を含んで成る。好ましくは、前記の液体分散媒のｐＨは、
粒度の縮小過程の間、約３〜約８の範囲内に保たれる。
【００１５】 本発明の更に別の観点は、哺乳類に上述した注射可能なナプロキセン製剤を投
与することを含んで成る、抗炎症、鎮痛、又は解熱の処置を必要とする哺乳類の
処置方法を提供する。
【００１６】 前述の一般的な説明及び後述する詳細な説明が共に、例示及び説明のためであ
り、そして更なる本発明の更なる説明を請求の様に提供するためのものであるこ
とを理解すべきである。他の目的、利益、及び新規の特徴は、以下の本発明の詳
細な説明から、当業者に容易に理解されるだろう。
【００１７】本発明の詳細な説明 本発明は、投与による痛み又は焼ける様な感覚をほとんど又は全く生まない、
ナプロキセンの新規な注射可能製剤の驚くべき及び予想できない発見を述べる。
前記の注射可能組成物は、表面に吸着した、約４０，０００ダルトン以下の分子
量を有するポビドンポリマーを有するナノ粒状のナプロキセンを、約６００nm以
下の有効平均粒度を維持するのに充分な量で含んで成る。好ましくは、ナノ粒状
のナプロキセンの有効平均粒度は４５０nm以下であり、更に好ましくは約３００
nm以下であり、より更に好ましくは約２５０nm以下であり、そして最も好ましく
は約１００nm以下である。
【００１８】 ナプロキセンは４．４のｐＫａを有する。その４．４未満のｐＫａで、ナプロ
キセンの溶解度は約２０マイクログラム／mlである。しかし、４．４超のｐＫａ
で、ナプロキセンの溶解度は約３mg／mlである。本発明のナノ粒状ナプロキセン
／ポリビドンポリマーの医薬製剤が、約６〜約７のｐＨを有することが好ましい
。
【００１９】 ヒトの治療において、ｉｎ ｖｉｖｏで治療に必要な量の薬剤を輸送し、そし
て素速い及び一定の挙動における生物学的利用能を前記薬剤に与える、ナプロキ
セン投与形態を提供する事が重要である。本発明の注射可能なナノ粒状ナプロキ
セン製剤は、これらの要求を満足させる。
【００２０】ポビドンポリマー ポビドンポリマーは、ポリビドン、ポリビドナム（ｐｏｌｙｖｉｄｏｎｕｍ）
、ＰＶＰ、及びポリビニルピロリドンとしても知られており、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ
（商標）（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐ．）及びＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）（Ｉｓｐ Ｔ
ｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．）の商号のもと販売されている。それらは、
多分散高分子の分子であり、１−エチル−２−ピロリジノンポリマー及び１−ビ
ニル−２−ピロリジノンポリマーの化学名を有する。ポビドンポリマーは約１０
，０００〜約７００，０００ダルトンに及ぶ平均分子量を有する一連の製品とし
て、商業的に製造される。哺乳類に投与すべき薬剤化合物のための、表面改質剤
として有用であるために、前記のポビドンポリマーが、約４０，０００ダルトン
以下の分子量を持たなければならないのは、４０，０００ダルトン以上の分子量
が身体を浄化する困難を有するためである。
【００２１】 ポビドンポリマーは、例えばレッペ法によって製造され、これは（１）アセチ
レン及びホルムアルデヒドから、レッペのブタジエン合成によって１，４−ブタ
ンジオールを得て；（２）１，４ブタンジオールを、銅の上で２００℃で脱水素
化してγ−ブチロラクトンを形成させ；そして（３）γ−ブチロラクロトンをア
ンモニアと反応させて、ピロリドンを生成せしめること、を含んで成る。次のア
セチレンによる処置は、ビニルピロリドン単量体を与える。重合は、Ｈ2Ｏ 及び
ＮＨ3の存在下で加熱することで行われる。Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，
１０Th Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｐ．７５８１（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｒａｈｗ
ａｙ，ＮＪ，１９８３）を参照のこと。
【００２２】 ポビドンポリマーの製造方法は、等しくない鎖長の分子を含み、そしてその結
果異なる分子量のポリマーを製造する。前記分子の分子量は、それぞれの特定の
商業的に入手可能な等級のために、ほぼ中間又は平均を変動する。ポリマーの分
子量を直接決定するのは難しいので、様々な分子量の等級を分類するための、最
も広範に使用されている方法は、活性測定に基づくＫ値によるものである。様々
な等級のポビドンポリマーのＫ値は、平均分子量の関数を表わし、そして粘度の
測定から導かれ、そしてＦｉｋｃｋｎｔｓｃｈｅｒの式に従い製造される。
【００２３】 重量平均分子量、Ｍｗは、個々の分子の重量を測定する方法によって、例えば
光散乱によって決定される。表１は、いくつかの商業的に入手可能な、全て可溶
性であるポビドンポリマーの分子量のデータを提供する。
【００２４】
【表１】
【００２５】 ☆ 分子量が４０，０００ダルトン以上であるので、このポビドンポリマーは
、非経口（すなわち注射）で投与すべき薬剤化合物のための、表面安定化剤とし
て有用ではない。 ☆☆ Ｍｖは粘度平均分子量であり、Ｍｎは数平均分子量であり、そしてＭｗ
は重量平均分子量である。Ｍｗ及びＭｎは、光錯乱及び限外濾過によって決定し
、そしてＭｖは粘度測定で決定した。
【００２６】 表１で提供したデータに基づき、例として好ましい商業的に入手可能なポビド
ンポリマーは、限定しないが、Ｐｌａｓｄｏｎｅ Ｃ−１５（商標）、Ｋｏｌｌ
ｉｄｏｎ １２ＰＦ（商標）、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ １７ＰＦ（商標）、及びＫｏ
ｌｌｉｄｏｎ ２５（商標）を含む。
【００２７】注射可能なナノ粒状ナプロキセン製剤 本発明は、注射可能なナノ粒状ナプロキセン製剤を提供し、これは少ない注射
量において高い薬剤濃度を含んで成っていてもよく、投与による素速い薬剤溶解
性を有する。好ましい組成物は、％ｗ／ｗに基づいて： ナプロキセン ５〜５０％ ポビドンポリマー ０．１〜５０％ 防腐剤 ０．０５〜０．２５％ ｐＨ調節剤 約６〜約７のｐＨ 注射用水 十分な量 、を含んで成る。
【００２８】 例示的な防腐剤は、メチルパラベン（約０．１８％（％ｗ／ｗ））、プロピル
パラベン（約０．０２％（％ｗ／ｗ））、フュノール（約０．５％（％ｗ／ｗ）
）、及びベンジルアルコール（最大２％ｖ／ｖ）を含む。例示的なｐＨ調節剤は
水酸化ナトリウムであり、そして例示的な液体担体は注射用の滅菌水である。他
の有用な防腐剤、ｐＨ調節剤、及び液体担体は当業界で公知である。
【００２９】注射可能なナプロキセン製剤の製造方法 本発明の別の観点において、本発明の注射可能なナノ粒状ナプロキセン製剤の
製造方法の提供がある。前記方法は：（１）ナプロキセンを、約４０，０００ダ
ルトン以下の分子量を有するポビドンポリマーを含んで成る液体分散媒に分散さ
せ；そして（２）機械的に、前記ナプロキセンの粒度を、約６００nm以下の有効
平均粒度に縮小すること、を含んでなる。好ましくは、ナノ粒状ナプロキセンの
有効平均粒度は約４５０nm以下、更に好ましくは約３００nm以下、より更に好ま
しくは約２５０nm以下、及び最も好ましくは約１００nm以上である。前記の液体
分散媒のｐＨは、好ましくは粒度の縮小過程の間、約５．０〜７．５の範囲内で
維持される。好ましくは、粒度の縮小過程で使用する分散媒は水性である。
【００３０】 ナプロキセンの粒度縮小のための機械力を提供する有効な方法は、ボールミル
粉砕、メディア（ｍｅｄｉａ）ミル粉砕、及びホモジェナイゼーションを含み、
例えばＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（商標）（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｃｏｒｐ．）を用いる。ボールミル粉砕は、ミル粉砕溶媒、薬剤、安定化剤、及
び液体を使用する、低エネルギーのミル粉砕方法である。前記の材料は、前記の
溶媒がカスケードし、そして埋伏（ｉｍｐａｃｔｉｏｎ）によって薬剤の粒度を
縮小させる様な、適当な速度で回転するミル粉砕容器に据えられる。使用する溶
媒は、粒度の縮小のためのエネルギーが、重力及び磨砕溶媒の体積によって提供
される様に、高密度でなければならない。
【００３１】 メディアミル粉砕は、高エネルギーのミル粉砕方法である。薬剤、安定化剤、
及び液体の貯蔵器に据えられ、そして溶媒及び回転軸／羽根車を含むチャンバー
で再循環される。回転軸は薬剤を埋伏及び垂直の力にかける溶媒を攪拌し、それ
によって前記薬剤の粒度を縮小させる。
【００３２】 ホモジェナイゼーションは、ミル粉砕溶媒を使用しない技術である。薬剤、安
定化剤、及び液体（又は粒度の縮小後に加えられる安定化剤を有する薬剤及び液
体）は、処理領域内に進められる処理流を構成し、これはＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄ
ｉｚｅｒ（商標）において、相互作用チャンバー（Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｃ
ｈａｍｂｅｒ）と称されている。処理すべき生成物はポンプ内に誘導され、そし
て次に外に出される。Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（商標）の始動バルブは、
空気をポンプの外に追い出す。一度ポンプが生成物で満たされると、始動バルブ
が閉じ、その生成物が相互作用チャンバーを経由して引き出される。前記の相互
作用チャンバーの配置は、粒度の縮小に重要である、垂直の強力な力、衝激、及
びキャビテーションを生む。具体的に、相互作用チャンバーの内側では、圧力を
かけられた生成物が２つの流れに分けられ、そして非常に速い速度に加速させら
れる。形成した噴流は続いて、相互作用領域において互いに及びコロイドに対し
て向けられる。生じた生成物は、非常に精巧及び均一な粒度又は液体粒度を有す
る。Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（商標）はまた、熱交換器を提供して生成物
の冷却を行う。具体的に、引用によって組入れられる米国特許第５，５１０，１
１８号は４００nm以下の粒子を生むＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（商標）を用
いる方法を言及している。
【００３３】 粒度縮小方法を用いて、ナプロキセンの粒度は約６００nm以下の有効平均粒度
に縮小させる。好ましくは、ナノ粒状ナプロキセンの有効平均粒度は約４５０nm
以下、更に好ましくは約３００nm以下、より更に好ましくは約２５０nm以下、及
び最も好ましくは約１００nm以下である。ナプロキセン粒子は、ポビドンポリマ
ーの存在下でサイズを縮小されてもよく、又はポビドンポリマーを、粒度の縮小
の後にナプロキセンの分散液に加えてもよい。
【００３４】 ナプロキセンを液状媒体に加えてもよく、ここでそれは本質的に不溶性であり
、プレミックスを形成する。液状媒体中のナプロキセンの濃度は、約５〜約６０
％に変動することができ、そして好ましくは約１５〜約５０％（ｗ／ｖ）であり
、そして更に好ましくは約２０〜約４０％である。ポビドンポリマーはプレミッ
クス中に存在していてもよく、又はそれを、粒度の縮小の後に薬剤分散液に加え
てもよい。ポビドンポリマーの濃度は、約０．１〜約５０％に変動してもよく、
そして好ましくは、重量当たり約０．５〜約２０％、及び更に好ましくは約１〜
約１０％である。
【００３５】 前記プレミックスは、約６００nm以下に、分散液中の平均ナプロキセン粒度を
縮小させるために、それを機械的手段にかけることで直接的に使用してもよい。
前記プレミックスは、ボールミルを磨砕に使用する場合に直接使用するのが好ま
しい。あるいはナプロキセン及びポビドンポリマーは、大きな凝集物が肉眼で見
えないほど、均一な分散液が観察されるまで、適当な攪拌、例えばＣｏｗｌｅｓ
ｔｙｐｅ ｍｉｘｅｒを用いて、液状媒体に分散されてもよい。前記プレミッ
クスは、再循環しているメディアミルを磨砕に使用する場合に、その様な予備ミ
ル粉砕の分散段階にかけられるのが好ましい。
【００３６】 ナプロキセンの粒度を縮小させるためにかけられる機械的手段は、簡便に分散
ミルの型を採用してもよい。適当な分散ミルは、ボールミル、磨砕ミル、振動ミ
ル、並びにメディアミル、例えばサンドミル及びビーズミルを含む。メディアミ
ルが好ましいのは、粒度の所望の縮小を提供するのに必要なミル粉砕時間が、比
較的短いためである。メディアミル粉砕のための、前記プレミックスの見かけの
粘度は、好ましくは約１００〜約１０００センチポアズであり、そしてボールミ
ル粉砕のための、前記プレミックスの見かけの粘度は、好ましくは約１〜約１０
０センチポアズである。その様な範囲は、有効な粒度縮小と媒体の侵食との間の
至適なバランスを提供する傾向がある。
【００３７】 磨砕時間は広範に変動してもよく、そして主に特定の機械的手段及び選択した
処理条件に依存してもよい。ボールミルにとって、最大５日又はこれ以上の処理
時間を要求してもよい。あるいは、１日以下の処理時間（１分、最大数時間の残
留時間）は、高い剪断応力のメディアミルの使用により可能である。
【００３８】 ナプロキセン粒子は、ほとんどナプロキセンを分解しない温度で粒度の縮小を
しなければならない。約３０以下から約４０℃以下の処理温度が通常好ましい。
所望ならば、処理装置を常用の冷却装置で冷却することができる。温度の調節、
例えばミル粉砕チャンバーの、氷水中での外被及び浸漬にするものが予期される
。通常、本発明の方法は周囲温度のもと並びにミル粉砕処理にとって安全及び効
果的な処理圧が、従来通りに行われる。処理のための雰囲気圧は、ボールミル、
磨砕ミル、及び震動ミルの典型的なものである。
【００３９】粉砕媒体 粉砕媒体は、好ましくは実質的に球状の粒子、例えばビーズを含んで成っても
よく、本質的に高分子樹脂から成る。あるいは、粉砕媒体はコアを含んで成って
いてもよく、これはその上に付着した高分子樹脂のコーティングを有する。
【００４０】 通常、適当な高分子樹脂は化学的及び物理的に不活性であり、実質的に金属、
溶媒、及び単量体が除かれており、そして粉砕の間、それらが削られるか又は砕
かれることを避けられる様な充分な強度及び破砕性がある。適当な高分子樹脂は
、架橋ポリスチレン、例えばジビニルベンゼンと架橋したポリスチレン；スチレ
ンコポリマー；ポリカーボネート；ポリアセタール、例えばＤｅｌｒｉｎ（商標
）（Ｅ．Ｉ．ｄｕ Ｐｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ ａｎｄ Ｃｏ．）；塩化
ビニルポリマー及びコポリマー；ポリウレタン；ポリアミド；ポリ（テトラフル
オロエチレン）、例えばＴｅｆｌｏｎ（商標）（Ｅ．Ｉ．ｄｕ Ｐｏｎｔ ｄｅ
Ｎｅｍｏｕｒｓ ａｎｄ Ｃｏ．）、及び他のフルオロポリマー；高密度のポ
リエチレン；ポリプロピレン；セルロースエーテル及びエステル、例えば酢酸セ
ルロース；ポリヒドロキシメタクリラート；ポリヒドロキシエチルアクリラート
；並びにシリコン含有ポリマー、例えばポリシロキサンなどを含む。前記ポリマ
ーは生物分解性であってもよい。例示的な生物分解性ポリマーは、ポリ（ラクチ
ド）、ポリ（グリコリド）、ラクチドおよびグリコリドのコポリマー、ポリ酸無
水物、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリラート）、ポリ（イミノカーボネート）
、ポリ（Ｎ−アシルヒドロキシプロリン）エステル、ポリ（Ｎ−パルミトイルヒ
ドロキシプロリン）エステル、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、ポリ（
オルトエステル）、ポリ（カプロラクトン）［ｐｏｌｙ（ｃａｐｒｏｌａｃｔｏ
ｎｅ）］、及びポリ（ホスファゼン）を含む。生物分解性ポリマーにとって、媒
体自身に由来する汚染は有利に、ｉｎ ｖｉｖｏで、身体から排出できる生物学
的に許容される生成物へと代謝できる。
【００４１】 粉砕媒体は、好ましくは約０．０１〜約３mmのサイズに及ぶ。微粉砕にとって
、粉砕媒体は好ましくは約０．０２〜約２mm、及び更に好ましくは約０．０３〜
約１mmのサイズである。
【００４２】 前記の高分子樹脂は、約０．８〜約３．０ｇ／cm3 の密度を有していてもよい
。
【００４３】 好ましい粉砕方法において、粒子は連続的に製造される。その様な方法は、連
続的にナプロキセンをミル粉砕チャンバーに導入し、ナプロキセンを粉砕媒体と
接触させ、同時にチャンバー内でナプロキセンの粒度を縮小し、そして連続的に
ナノ粒状ナプロキセンをミル粉砕チャンバーから除去することを含んで成る。
【００４４】 前記の粉砕媒体は、常用の分離技術を用いて、２次的な方法においては、例え
ばメッシュフィルター又はスクリーンを介してふるいにかける単純な濾過などに
よって、ミル粉砕したナノ粒状ナプロキセンから分離する。他の分離技術、例え
ば遠心も適用できる。
【００４５】粒度 本明細書で使用する場合、粒度は当業者に公知の常用の粒度測定技術によって
、重量平均粒度に基づいて決定される。その様な技術は、例えば沈降フィールド
フロー分画（ｓｅｄｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｆｉｅｌｄ ｆｌｏｗ ｆｒａｃｔ
ｉｏｎａｔｉｏｎ）、光子相関分光分析法（ｐｈｏｔｏｎ ｃｏｒｒｅｌａｔｉ
ｏｎ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）、光錯乱（ｌｉｇｈｔ ｓｃａｔｔｅｒｉｎ
ｇ）、及び分離抜型遠心沈降（ｄｉｓｋ ｃｅｕｔｒｉｆｕｇａｔｉｏｎ）を含
む。約６００nm以下の有効平均粒度によって、重量当たり少なくとも９０％の粒
子が、上述の技術によって測定される場合に、約６００nm以下の粒度を有するこ
とを意味する。好ましい態様において、有効平均粒度は約４５０nm以下であり、
そして更に好ましくは約４００nm以下である。前記ナプロキセン粒子は更に、約
３００nm以下、約２５０nm以下、及び約１００nm以下の有効平均粒度を有してい
てもよい。有効平均粒度に関して、好ましくは少なくとも９０％、更に好ましく
は少なくとも９５％、及び最も好ましくは少なくとも９９％の粒子が、有効平均
粒度以下の粒度を有することである。特に好ましい態様において、本質的に全て
の粒子が約６００nm以下の粒度を有する。
【００４６】 出願人が理論上の機構によって拘束されることを望まない場合、前記のポビド
ンポリマーは、前記粒子間の機械的又は立体的な障害として機能し、アグロメレ
ーション及びフロキュレーションに必要な、密な粒子間の接近を最小化すること
で、ナプロキセン粒子のフロキュレーション及び／又はアグロメレーションを妨
害することが信じられている。
【００４７】処置方法 本発明の更に別の観点は、抗炎症、鎮痛、又は解熱の処置を必要とする、ヒト
を含む哺乳類の処置方法を提供し、これは前記哺乳類に、本発明の注射可能なナ
ノ粒状ナプロキセン製剤を投与することを含んで成る。本発明の特に有益な特徴
は、本発明の医薬製剤が投与時の予期しない素速い薬剤吸収を示し、そして投与
時の痛み又は刺激をほとんど又は全く生まないことを含む。更に、本発明の注射
可能製剤は注射すべき少量のものにおいて、高いナプロキセン濃度を提供するこ
とができる。一般的な投与のためのプロトコールは、前記薬剤の遅い注入よりも
むしろ、ある持続性の素速い注射による、ナプロキセンのボーラス注射を含んで
成る。
【００４８】滅菌生成物の製造 注射可能組成物の開発は、滅菌生成物の製造を必要とする。本発明の製造方法
は、滅菌懸濁液の典型的な知られている製造方法に類似している。典型的な滅菌
懸濁液の製造過程のフローチャートは、次の様である： （媒体の調節） ↓ 配合 ↓ 粒度の縮小 ↓ 容器の充填 ↓ （凍結乾燥）及び／又は（終末滅菌）（Ｔｅｒｍｉｎａｌ Ｓｔｅｒｉｌｉ
ｚａｔｉｏｎ）
【００４９】 括弧内の任意な段階で示した様に、いくつかの処理は粒度の縮小法及び／又は
滅菌法に依存する。例えば、媒体の調節は、媒体を使用しないミル粉砕法に必要
ではない。終末滅菌が、化学的及び／又は物理的不安定性によって実行不可能で
あるならば、無菌処理を使用してもよい。
【００５０】 次の例は、本発明を例示するために与えられている。しかしながら、本発明は
これらの例に記載の具体的な条件又は詳細に限定されないであろうことを理解す
べきである。
【００５１】例１ この例の目的は、ナプロキセンの注射可能なナノ粒状製剤の製造のための異な
る型の、表面改質剤の使用を評価することであった。
【００５２】 本研究は、ナプロキセンの非経口投与に最も適当な安定化剤を同定するために
、１１個の表面安定化剤をスクリーニングすることで行った。分散液は２−４％
の表面安定化剤に対して４０％の固体で調製した。
【００５３】
【表２】
【００５４】 ポビドンポリマーＰｌａｓｄｏｎｅ Ｃ１５（商標）、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ
３０（商標）、及びＫｏｌｌｉｄｏｎ １７ＰＦ（商標）の使用だけが、約４０
０nm以下の有効平均粒度を有するナノ粒状ナプロキセン組成物をもたらした。
【００５５】例２ この例の目的は、静脈内及び筋肉内に投与したナプロキセンの吸収速度を測定
することであった。
【００５６】 ＩＶ又はＩＭ経路のいずれかによる１５mg／kgの投与後の、ウサギのナプロキ
センの血漿濃度（μｇ／ml）を、１時間当たりに対して決定した。ウサギの血漿
中のナプロキセンの定量に使用した方法は、Ｓｈｉｍｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．，１５：４３６−４３９（１９８２
）を変更した。
【００５７】 ＩＭ投与のために、４５±９μｇ／mlの平均ピーク血漿レベル濃度（Ｃmax）
は２時間で達成した。ＩＭ注射後の吸収は、注射後３０分で２３．５±５．１μ
ｇ／mlの平均血漿濃度と速かった。注射の１２時間後、血漿濃度は５．２±３．
４μｇ／mlとまだ測定が可能であった。
【００５８】 薬物動力学解析：ＩＭ及びＩＶ経路用に計算する曲線の面積の値（ＡＵＣ）（
すなわち、血漿濃度の時間曲線）は、それぞれ２８７．１μｇ／ml・時間及び２
１２．０μｇ／ml・時間であった。平均浄化値は、ＩＭ投与後が３．４ml／分で
あり、そしてＩＶ投与後が５．１ml／分であると計算出された。ＩＭ投与後の、
算出したＴ1/2 （最大血漿濃度が半分に下がる時間）は６．９時間であり、そし
てＩＶ投与後は７．０時間であった。
【００５９】例３ この例の目的は、ナプロキセンのコロイド分散液の注射可能製を無菌的に製造
するための、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（商標）の使用の実行可能性を証明
することであった。
【００６０】 Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（商標）、型番Ｍ１１０ＥＨ（Ｍｉｃｒｏｆｌ
ｕｉｄｉｃｓ Ｃｏｒｐ．）は、注射に適したナプロキセンの滅菌コロイド分散
液を製造するために都合よく使用した。ナプロキセンのスラリーは、微小流動化
（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｉｎｇ）の前に加熱滅菌した。
【００６１】例４ この例の目的は、注射可能なナノ粒状ナプロキセン製剤の、ラットに筋肉内投
与した場合の潜在的な局所的刺激を決定することであった。この情報は、前記製
剤の投与時に経験する刺激又は痛みと相関している。
【００６２】試験製剤 ４８９mg／mlの濃度を有する注射可能なナノ粒状ナプロキセンは、４８９mg／
mlのナプロキセン、４０mg／mlのＩＳＰ Ｐｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｃ１５、１
．９mg／mlのメチルパラベン（防腐剤）、及び０．２mg／mlのプロピルパラベン
を含んで成るものを使用した。４９及び１３４mg／kgの投与量が、筋肉内に投与
された。筋肉内経路は、それがヒトに対して可能な投与経路であるために選んだ
。試験及びコントロール生成物は、室温で保有し、そして光から保護した。
【００６３】試験動物 ２０匹の雄のアルビノのラット（Ｓｐａｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ Ｃｒｌ：
ＣＤ（商標））をＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから得て、本研究のために使用し
た。前記の動物は研究室育ちであり、そして本研究の開始時に、実験的に投薬を
受けていないものであった。使用のために選択した動物は、可能な限り年齢及び
体重が一律のものであり、それらは７〜８週齢であり、そしてそれらの体重は、
２１．０７〜２４７．０ｇに及んだ。各動物は、カー タグ（ｃａｒ ｔａｇ）
を介する独特の数字で身元を明らかにした。全ての動物が、研究の開始前の約１
２日間で、研究室の条件に順応し、そして前記動物はステンレス−スチールのカ
ゴの中で別々に飼育された。
【００６４】 ＰＭＩ Ｆｅｅｄｓ，Ｉｎｃ．（商標）の、保証されたげっ歯類の餌は、フー
ドホッパー（ｆｏｏｄ ｈｏｐｐｅｒ）を介して任意に入手可能であった。本研
究の結果を妨害するであろう汚染菌は、保証された食餌中に存在していないこと
が知られる。生水は自動給水装置又は水筒を介して任意に入手可能であった。本
研究の結果を妨害するであろう汚染菌は、前記の水の中に存在していないことが
知られている。
【００６５】 全ての動物が１つの部屋に閉じ込められ、そして追加の研究は行わず又は同一
の部屋で他の種を飼育しなかった。前記の部屋は、１００％新鮮な空気でよく喚
起した（１時間当たり１０回を超す空気の交換）（空気の再循環無し）。１２時
間の光／１２時間の闇の光周期を維持した。室温及び相対温度は、それぞれ２２
±３℃及び４０〜７０％の間で維持される様に設定した。
【００６６】投与のプロトコール及び方法 ２０匹の試験動物を、以下の表３に示す様な処置群に分けた。各動物は、試験
生成物及び担体の単一の筋肉内注射を、別々の、あらかじめ剃った対側性の脚の
部位：それぞれ右及び左の後脚の腿の筋肉に受けた。投与の日（本研究で１日目
と表す）の前に、全ての動物が一晩絶食した。投与後、動物はそれらのかごに戻
り、そして次に食物を含むホッパーを与えられた。前記動物は臨床的な徴候及び
体重の変化で評価され、そして注射部位はいずれかの局所反応を評験された。１
０匹の動物それぞれが、ＩＭ注射の約４８及び９６時間後にと殺され、そして注
射部位の領域を摘出し、そして組織病理学の試験で処理した。
【００６７】
【表３】
【００６８】生前時の手順 動物は、１日に１回、投与前に観察した。研究の間、各動物はそれぞれ朝及び
午後に１日、一般的な外観及び行動の変化を観察された。更に、注射部位は、注
射後毎日、局所的反応を試験された。各注射部位の観察による深刻さを分類し、
そして可能ならば測定した（長さ、幅、及び身体）。体重は、投与前及び投与時
に測定した。
【００６９】１．臨床的な観察及び死亡 １日に２回の、別々の臨床上の観察を表４に表す。死亡した動物及び処置に関
連した臨床的な徴候は、筋肉内注射によって４９mg／kgのナノ粒状ナプロキセン
を与えた動物に見られなかった。１３４mg／kgの投与時には、処理に関連する徴
候、例えば鼻孔からの着色液の分泌（ｃｈｒｏｍｏｒｈｉｎｏｒｒｈｅａ）、蒼
白、粗面の被膜（ｒｏｕｇｈ ｃｏａｔ）、並びにいくつかの血涙症及び褐色の
変色（ｂｒｏｗｎ ｓｔａｉｎｉｎｇ）が観察された。
【００７０】
【表４】
【表５】
【００７１】２．体重 個別及び集団の平均体重を表５に表す。３日目の低投与量の集団（４９mg／kg
）は、検死のために不本意に絶食させず、そしてその結果、５日目にと殺した、
絶食させた低投与量の集団よりも更に大きな体重の増大を示した。しかし、高投
与量への集団（１３４mg／kg）の、３日目（同じく、不本意に絶食しなかった）
又は５日目にと殺した動物は、処置が関係していると思われる、全体的な平均体
重の低下を示した。
【００７２】
【表６】
【００７３】３．注射部位の評価 個々及び集団の平均の、皮膚の刺激（紅斑／焼痂）及び（浮腫）を、それぞれ
表６及び７に表す。紅斑／焼痂又は浮腫の応答は、いずれの動物においても表れ
なかった（表６及び７で“０”と表す）。
【００７４】
【表７】
【表８】
【００７５】
【表９】
【表１０】
【００７６】死後の手順 全ての動物が、ＣＯ2 窒息及び放血によって殺された。全体の検死は、注射部
位の試験に限定した。処置に関係する効果は、全ての注射部位（筋肉）が正常の
場合には見られなかった。１匹の動物（＃３３３）は、筋肉の注射部位上に、単
一の赤い、皮下の病巣を持っており、これはおそらく出血に相当するものである
。１日に２回の臨床的な観察に表れた注射部位の痂皮は、一般に乾燥した血に相
当する。内部の全体的な試験は行わなかったが、２匹の高投与量の動物（＃３３
２及び３３３）は、窒息によって殺した場合に、液体及びガスで満たされた、深
刻に膨張した胃を持つことが観察された。これらの観察された発見は、処置に関
係していると思われた。
【００７７】結論 注射可能なナノ粒状ナプロキセンの、４９mg／kg及び１３４mg／kgの投与量に
よる、単一の投与量の筋肉内投与の後に、皮膚の刺激はコントロールの動物と比
較して観察されなかった。同様に、処置に関係する臨床的な徴候は、４９mg／kg
の投与量では観察されなかった。１３４mg／kgの投与量では、次の臨床的な徴候
が観察された：鼻孔からの着色液の分泌、蒼白、粗面の被膜、いくつかの血涙症
、及び褐色の変色。
【００７８】 検死時に、注射部位の、処置に関係する全体的な発見は観察されなかった。同
様に、注射部位の組織病理学的な試験は、処置に関係する効果を明らかにしなか
った。
【００７９】 当業者にとって、様々な変更及び変形が本発明の精神又は範囲から逸脱するこ
となく、本発明の組成物、方法、及び使用において行うことができることは明ら
かであるだろう。従って、本発明は添付した特許請求の範囲及びそれらの同等物
に達することで提供される、この発明の変更及び変形を保護することが意図され
る。
【手続補正書】
【提出日】平成１３年１０月１６日（２００１．１０．１６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】全文
【補正方法】変更
【補正内容】
【発明の名称】 ナノ粒状ナプロキセンの注射可能製剤
【特許請求の範囲】
【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明の背景 本発明の分野 本発明は、投与時の筋肉内の痛み又は焼ける様な感覚をほとんど又は全く生ま
ないナノ粒状ナプロキセン（ｎａｐｒｏｘｅｎ）の注射可能製剤、その様な製剤
の製造方法、及びその様な製剤の使用方法を述べる。
【０００２】関連技術の説明 ナプロキセンは、６−メトキシ−α−メチル−２−ナフタレン酢酸及びｄ−２
（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸としても知られており、公知の抗
炎症剤、鎮痛剤、及び解熱剤である。または世界中の多くの国々で、ほぼ２０年
間認可されてきており、そして非常に安全な危険−利益のプロファイルを持って
いる。これはＡＬＥＶＥ（商標）、ＡＮＡＰＲＯＸ（商標）、ＮＡＰＲＯＳＹＮ
（商標）、及びＳＹＮＦＬＥＸ（商標）の商号のもと販売されている。（全てＳ
ｙｎｔｅｘ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ社から入手可能）。Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎ
ｄｅｘ，１０Th Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｐ．６２７４（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，
Ｒａｈｗａｙ，ＮＪ，１９８３）を参照のこと。
【０００３】 ナプロキセンは、高度に水不溶性、すなわち１０mg／ml以下であり、次の化学
構造を有する：
【化１】
【０００４】 ナプロキセンは非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）であり、しばしば炎症、
腫脹、強直、並びに関節性リウマチ、変形性関節炎（最も一般的な関節炎の型）
、若年性関節炎、強直性脊椎炎（脊椎の関節炎）、腱炎、滑液包炎、及び急性痛
風に関連している関節痛を軽減させるために使用される。更に、それは月経期に
関連する痛み、片頭痛、及び痛みを和らげるべき軽い他の型を処置するために使
用される。
【０００５】 ナプロキセンは局所的な組織で、痛み及び炎症を生むために働くホルモン様物
質である、プロスタグランジンの産性を抑制することで働く。その輸送の医薬形
態は、錠剤、カプセル、及び液体を含む。輸送の特徴及び形態は、例えば米国特
許第３，９０４，６８２号；第４，００９，１９７号；第４，７８０，３２０号
；第４，８８８，１７８号；第４，９１９，９３９号；第４，９４０，５８８号
；４，９５２，４０２号；第５，２００，１９３号；第５，３５４，５５６号；
第５，４６２，７４７号；及び第５，４８０，６５０号に開示されており、これ
らの全てが具体的に引用によって組込まれている。ナプロキセンの合成は、米国
特許第３，９０４，６８２号及び第４，００９，１９７号に記載されている。
【０００６】 Ｂｏｓｃｈ等に対する米国特許第５，５１０，１１８号は、微小流動化装置（
microfluidizer）中で微粉砕することによる、ほぼ不溶性の結晶性薬剤及び表面
安定化剤のナノ粒状組成物の製造方法について言及している。Ｂｏｓｃｈ等は、
投与による痛みが生じないナプロキセンの注射可能製剤をどの様に製造するかに
ついては教示又は示唆していない。当該文献は、ポビドンポリマーがナプロキセ
ンの注射可能製剤に適していることが知られている唯一のポリマーであり、又は
そのようなポビドンポリマーが適当な注射可能製剤のために４０，０００ダルト
ン又はそれ以下の分子量を有さなければならないことについては教示していない
。
【０００７】 欧州特許第５７７，２１５号は、１０００ｎｍ以下の粒度が維持される様に表
面上に吸着した表面改質剤を有する結晶性の抗ガン剤の粒子を開示している。前
記粒子は毒性の低下及び有効性の増大を示した。表面改質剤、例えばＰＶＰは、
抗ガン剤の表面上に吸着するのに有用であることが教示されているが、ＰＶＰと
ナプロキセンの使用はこの文献において示唆されていない。その中において、投
与による痛みが生じないナプロキセンの注射可能製剤をどの様に製造するかの示
唆はない。
【０００８】 ナプロキセンは、特に月経の痙攣、歯痛、軽度の関節炎、及び炎症を伴う損傷
、例えば腱炎のための、アスピリンよりも更に強力な、痛みの軽減剤である。ナ
プロキセンのナトリウム塩が特に、様々な型の急性及び非常に高い強度の痛みの
処置において必要であるのは、これが素速い及び維持される緩解を誘導するから
である。更に、良好な鎮痛作用を数回の投与で得ることができるのは、ナプロキ
センの特定の薬物動力学による。ナプロキセンの錠剤製剤は、１９９４年にＵ．
Ｓ．Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎにより、店頭
販売（処方箋との対照）が認可された。
【０００９】 ナプロキセンの低溶解性のため、これは一般に経口投与のために調製される。
しかしながら、ナプロキセンの経口投与は、しばしば胃腸への刺激をもたらす。
全てのＮＳＡＩＤが、経口投与によってある程度までの胃腸の症状を生む。その
様な症状の最も一般的なものは、便秘、胃炎、下痢、口内炎、消化不良、吐気、
嘔吐、上腹の痛み、及び胸やけを生む。経口投与はまた、胃又は十二指腸からの
潰瘍又は出血をもたらすことがある。
【００１０】 ＮＳＡＩＤの経口投与から生じる胃腸の刺激は重大なことがある。多くの文献
の論説が、ＮＳＡＩＤ組成物によって起こる胃腸刺激の深刻さを詳述している。
例えば、ある報告は、毎年カナダの１０，０００〜２０，０００の人々が、ＮＳ
ＡＩＤの経口摂取によって起こる重大な胃腸の出血によって入院し、これらの患
者の少なくとも１，０００人が死に至る作用を有していることを述べている。Ｍ
ａｒｋｅｔｐｌａｃｅｓ，Ｏｃｔｏｂｅｒ ２４，１９９６を参照のこと。更に
、別の参考文献は、ＮＳＡＩＤの使用の胃腸の合併症が、毎年の１０，０００以
上の死の原因であるかもしれないことを述べている。Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｆａｍ
ｉｌｙ Ｐｈｙｓｉｃｉａｎ，Ｍａｒｃｈ １９９７を参照のこと。
【００１１】 ナプロキセンの注射可能製剤は、いくつかの理由により経口投与型よりも好ま
しい。はじめに、その様な製剤は胃腸の刺激の副作用を軽減するか又は排除する
ことができる。次に、薬剤の静脈内（ＩＶ）又は筋肉円（ＩＭ）投与は、経口投
与と比べて有意に短い応答時間をもたらす。更に、痛みのための注射可能製剤の
投薬は、経口投与が可能でないと思われる場合に、手術後の健康管理にも好まし
い。ナプロキセンの注射可能製剤が特に好ましいのは、ナプロキセンが、他の薬
剤、例えばモルヒネ及びケトロラック（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）（Ｔｏｒａｄｏｌ
（商標））の注射可能製剤と対照的に、中毒性がないためである。
【００１２】 ナプロキセンの注射可能製剤は、本発明以前から使用されてきた。Ｍａｒｓａ
ｌａ ｅｔ ａｌ．，“Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ Ａｃｕｔｅ Ｐａｉｎ ｏ
ｆ Ｕｒｅｔｅｒａｌ ａｎｄ Ｂｉｌｉａｒｙ Ｃｏｌｉｃ ｗｉｔｈ Ｎａ
ｐｒｏｘｅｎ Ｓｏｄｉｕｍ Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ ｂｙ Ｔｈｅ Ｐａ
ｒｅｎｔｅｒａｌ Ｒｏｕｔｅ”，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
．Ｒｅｓ．，６：４９５−５００（１９８６）（ＩＭ ａｎｄ ＩＶ ｉｎｊｅ
ｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｎａｐｒｏｘｅｎ）；Ｌ．Ｋｖａｒｎｅｓｓ，“Ｎａｐｒ
ｏｘｅｎ Ｓｏｄｉｕｍ Ｖｅｒｓｕｓ Ｐｅｎｔａｚｏｃｉｎｅ ｉｎ Ｔｒ
ｅａｔｉｎｇ Ｐｏｓｔ ｐｏｒａｔｉｖｅ Ｐａｉｎ”，Ｃｕｒｒ．Ｔｈｅｒ
．Ｒｅｓ．，Ｃｌｉｎ．Ｅｘｐ．，４６：２５９−２６８（１９８９）（ＩＭ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｎａｐｒｏｘｅｎ）を参照のこと。しかしながら、
注射可能なナプロキセン製剤は、ナプロキセンの低溶解性のために調製するのが
難しい。更に、最近のナプロキセンの注射可能製剤が望ましくないのは、それら
が投与による強い痛み及び／又は焼ける様な感覚を生むためである。その様な痛
みは、特に処置すべき患者が一般に、既に強烈な痛みに苦しんでいるときに向増
殖性である。従って、投与にする痛みは患者の処置を妨害し、そして代わりとな
るが、あまり望ましくはない注射可能な痛み用の投薬を導いてきた。
【００１３】 近年、投与による痛み又は焼ける様な感覚をほとんど又は全く生まない、ナプ
ロキセンの安全及び有効な注射可能製剤の要求がある。更に、その様なナプロキ
セン製剤の製造方法及び使用方法のための当業界での要求がある。本発明は、こ
れらの要求を満足させる。
【００１４】本発明の要約 本発明は、投与による痛み又は焼ける様な感覚をほとんど又は全く生まない、
ナプロキセンの新規な注射可能製剤の驚くべき及び予想できない発見を述べる。
前記の注射可能製剤は、表面に吸着したポビドンポリマーを有するナノ粒状のナ
プロキセンを、約６００nm以下の有効平均粒度を維持するのに充分な量で含んで
成る。好ましくは、ナノ粒状のナプロキセンの有効平均粒度は４５０nm以下であ
り、更に好ましくは約３００nm以下であり、より更に好ましくは約２５０nm以下
であり、そして最も好ましくは約１００nm以上である。ナノ粒状組成物は、はじ
めに米国特許第５，１４５，６８４号（“６８４特許”）に記載され、これは具
体的に引用によって本明細書に組入れられる。
【００１５】 本発明は、少ない注射量において高いナプロキセン濃度を含んで成り、投与時
の素速い薬剤溶解性を有する組成物を提供する。
【００１６】 これらの組成物の一つの観点において、（１）６００nm以下の有効平均粒度を
有するナプロキセン粒子；（２）前記のナプロキセン粒子の表面上に吸着したポ
ビドンポリマーであって、４０，０００ダルトン又はそれ以下の分子量を有する
ポビドンポリマー；及び（３）医薬として許容される担体、を含んで成る注射可
能な医薬組成物の提供がある。
【００１７】 本発明の別の観点において、注射可能なナノ粒状ナプロキセン製剤の製造方法
の提供がある。前記の方法は：（１）ナプロキセンを、約４０，０００ダルトン
以下の分子量を有する、ポビドンポリマーを含んで成る液体分散媒で分散させ；
そして（２）機械的に、前記ナプロキセンの粒度を約６００nm以下の有効平均粒
度に縮小させること、を含んで成る。好ましくは、前記の液体分散媒のｐＨは、
粒度の縮小過程の間、約３〜約８の範囲内に保たれる。
【００１８】 本発明の更に別の観点は、哺乳類に上述した注射可能なナプロキセン製剤を投
与することを含んで成る、抗炎症、鎮痛、又は解熱の処置を必要とする哺乳類の
処置方法を提供する。
【００１９】 前述の一般的な説明及び後述する詳細な説明が共に、例示及び説明のためであ
り、そして更なる本発明の更なる説明を請求の様に提供するためのものであるこ
とを理解すべきである。他の目的、利益、及び新規の特徴は、以下の本発明の詳
細な説明から、当業者に容易に理解されるだろう。
【００２０】本発明の詳細な説明 本発明は、投与による痛み又は焼ける様な感覚をほとんど又は全く生まない、
ナプロキセンの新規な注射可能製剤の驚くべき及び予想できない発見を述べる。
前記の注射可能組成物は、表面に吸着した、約４０，０００ダルトン以下の分子
量を有するポビドンポリマーを有するナノ粒状のナプロキセンを、約６００nm以
下の有効平均粒度を維持するのに充分な量で含んで成る。好ましくは、ナノ粒状
のナプロキセンの有効平均粒度は４５０nm以下であり、更に好ましくは約３００
nm以下であり、より更に好ましくは約２５０nm以下であり、そして最も好ましく
は約１００nm以下である。
【００２１】 ナプロキセンは４．４のｐＫａを有する。その４．４未満のｐＫａで、ナプロ
キセンの溶解度は約２０マイクログラム／mlである。しかし、４．４超のｐＫａ
で、ナプロキセンの溶解度は約３mg／mlである。本発明のナノ粒状ナプロキセン
／ポリビドンポリマーの医薬製剤が、約６〜約７のｐＨを有することが好ましい
。
【００２２】 ヒトの治療において、ｉｎ ｖｉｖｏで治療に必要な量の薬剤を輸送し、そし
て素速い及び一定の挙動における生物学的利用能を前記薬剤に与える、ナプロキ
セン投与形態を提供する事が重要である。本発明の注射可能なナノ粒状ナプロキ
セン製剤は、これらの要求を満足させる。
【００２３】ポビドンポリマー ポビドンポリマーは、ポリビドン、ポリビドナム（ｐｏｌｙｖｉｄｏｎｕｍ）
、ＰＶＰ、及びポリビニルピロリドンとしても知られており、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ
（商標）（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐ．）及びＰｌａｓｄｏｎｅ（商標）（Ｉｓｐ Ｔ
ｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｉｎｃ．）の商号のもと販売されている。それらは、
多分散高分子の分子であり、１−エチル−２−ピロリジノンポリマー及び１−ビ
ニル−２−ピロリジノンポリマーの化学名を有する。ポビドンポリマーは約１０
，０００〜約７００，０００ダルトンに及ぶ平均分子量を有する一連の製品とし
て、商業的に製造される。哺乳類に投与すべき薬剤化合物のための、表面改質剤
として有用であるために、前記のポビドンポリマーが、約４０，０００ダルトン
以下の分子量を持たなければならないのは、４０，０００ダルトン以上の分子量
が身体を浄化する困難を有するためである。
【００２４】 ポビドンポリマーは、例えばレッペ法によって製造され、これは（１）アセチ
レン及びホルムアルデヒドから、レッペのブタジエン合成によって１，４−ブタ
ンジオールを得て；（２）１，４ブタンジオールを、銅の上で２００℃で脱水素
化してγ−ブチロラクトンを形成させ；そして（３）γ−ブチロラクロトンをア
ンモニアと反応させて、ピロリドンを生成せしめること、を含んで成る。次のア
セチレンによる処置は、ビニルピロリドン単量体を与える。重合は、Ｈ2Ｏ 及び
ＮＨ3の存在下で加熱することで行われる。Ｔｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｉｎｄｅｘ，
１０Th Ｅｄｉｔｉｏｎ，ｐｐ．７５８１（Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．，Ｒａｈｗ
ａｙ，ＮＪ，１９８３）を参照のこと。
【００２５】 ポビドンポリマーの製造方法は、等しくない鎖長の分子を含み、そしてその結
果異なる分子量のポリマーを製造する。前記分子の分子量は、それぞれの特定の
商業的に入手可能な等級のために、ほぼ中間又は平均を変動する。ポリマーの分
子量を直接決定するのは難しいので、様々な分子量の等級を分類するための、最
も広範に使用されている方法は、活性測定に基づくＫ値によるものである。様々
な等級のポビドンポリマーのＫ値は、平均分子量の関数を表わし、そして粘度の
測定から導かれ、そしてＦｉｋｃｋｎｔｓｃｈｅｒの式に従い製造される。
【００２６】 重量平均分子量、Ｍｗは、個々の分子の重量を測定する方法によって、例えば
光散乱によって決定される。表１は、いくつかの商業的に入手可能な、全て可溶
性であるポビドンポリマーの分子量のデータを提供する。
【００２７】
【表１】
【００２８】 ☆ 分子量が４０，０００ダルトン以上であるので、このポビドンポリマーは
、非経口（すなわち注射）で投与すべき薬剤化合物のための、表面安定化剤とし
て有用ではない。 ☆☆ Ｍｖは粘度平均分子量であり、Ｍｎは数平均分子量であり、そしてＭｗ
は重量平均分子量である。Ｍｗ及びＭｎは、光錯乱及び限外濾過によって決定し
、そしてＭｖは粘度測定で決定した。
【００２９】 表１で提供したデータに基づき、例として好ましい商業的に入手可能なポビド
ンポリマーは、限定しないが、Ｐｌａｓｄｏｎｅ Ｃ−１５（商標）、Ｋｏｌｌ
ｉｄｏｎ １２ＰＦ（商標）、Ｋｏｌｌｉｄｏｎ １７ＰＦ（商標）、及びＫｏ
ｌｌｉｄｏｎ ２５（商標）を含む。
【００３０】注射可能なナノ粒状ナプロキセン製剤 本発明は、注射可能なナノ粒状ナプロキセン製剤を提供し、これは少ない注射
量において高い薬剤濃度を含んで成っていてもよく、投与による素速い薬剤溶解
性を有する。好ましい組成物は、％ｗ／ｗに基づいて： ナプロキセン ５〜５０％ ポビドンポリマー ０．１〜５０％ 防腐剤 ０．０５〜０．２５％ ｐＨ調節剤 約６〜約７のｐＨ 注射用水 十分な量 、を含んで成る。
【００３１】 例示的な防腐剤は、メチルパラベン（約０．１８％（％ｗ／ｗ））、プロピル
パラベン（約０．０２％（％ｗ／ｗ））、フュノール（約０．５％（％ｗ／ｗ）
）、及びベンジルアルコール（最大２％ｖ／ｖ）を含む。例示的なｐＨ調節剤は
水酸化ナトリウムであり、そして例示的な液体担体は注射用の滅菌水である。他
の有用な防腐剤、ｐＨ調節剤、及び液体担体は当業界で公知である。
【００３２】注射可能なナプロキセン製剤の製造方法 本発明の別の観点において、本発明の注射可能なナノ粒状ナプロキセン製剤の
製造方法の提供がある。前記方法は：（１）ナプロキセンを、約４０，０００ダ
ルトン以下の分子量を有するポビドンポリマーを含んで成る液体分散媒に分散さ
せ；そして（２）機械的に、前記ナプロキセンの粒度を、約６００nm以下の有効
平均粒度に縮小すること、を含んでなる。好ましくは、ナノ粒状ナプロキセンの
有効平均粒度は約４５０nm以下、更に好ましくは約３００nm以下、より更に好ま
しくは約２５０nm以下、及び最も好ましくは約１００nm以上である。前記の液体
分散媒のｐＨは、好ましくは粒度の縮小過程の間、約５．０〜７．５の範囲内で
維持される。好ましくは、粒度の縮小過程で使用する分散媒は水性である。
【００３３】 ナプロキセンの粒度縮小のための機械力を提供する有効な方法は、ボールミル
粉砕、メディア（ｍｅｄｉａ）ミル粉砕、及びホモジェナイゼーションを含み、
例えばＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（商標）（Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｃｓ Ｃｏｒｐ．）を用いる。ボールミル粉砕は、ミル粉砕溶媒、薬剤、安定化剤、及
び液体を使用する、低エネルギーのミル粉砕方法である。前記の材料は、前記の
溶媒がカスケードし、そして埋伏（ｉｍｐａｃｔｉｏｎ）によって薬剤の粒度を
縮小させる様な、適当な速度で回転するミル粉砕容器に据えられる。使用する溶
媒は、粒度の縮小のためのエネルギーが、重力及び磨砕溶媒の体積によって提供
される様に、高密度でなければならない。
【００３４】 メディアミル粉砕は、高エネルギーのミル粉砕方法である。薬剤、安定化剤、
及び液体の貯蔵器に据えられ、そして溶媒及び回転軸／羽根車を含むチャンバー
で再循環される。回転軸は薬剤を埋伏及び垂直の力にかける溶媒を攪拌し、それ
によって前記薬剤の粒度を縮小させる。
【００３５】 ホモジェナイゼーションは、ミル粉砕溶媒を使用しない技術である。薬剤、安
定化剤、及び液体（又は粒度の縮小後に加えられる安定化剤を有する薬剤及び液
体）は、処理領域内に進められる処理流を構成し、これはＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄ
ｉｚｅｒ（商標）において、相互作用チャンバー（Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ Ｃ
ｈａｍｂｅｒ）と称されている。処理すべき生成物はポンプ内に誘導され、そし
て次に外に出される。Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（商標）の始動バルブは、
空気をポンプの外に追い出す。一度ポンプが生成物で満たされると、始動バルブ
が閉じ、その生成物が相互作用チャンバーを経由して引き出される。前記の相互
作用チャンバーの配置は、粒度の縮小に重要である、垂直の強力な力、衝激、及
びキャビテーションを生む。具体的に、相互作用チャンバーの内側では、圧力を
かけられた生成物が２つの流れに分けられ、そして非常に速い速度に加速させら
れる。形成した噴流は続いて、相互作用領域において互いに及びコロイドに対し
て向けられる。生じた生成物は、非常に精巧及び均一な粒度又は液体粒度を有す
る。Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（商標）はまた、熱交換器を提供して生成物
の冷却を行う。具体的に、引用によって組入れられる米国特許第５，５１０，１
１８号は４００nm以下の粒子を生むＭｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（商標）を用
いる方法を言及している。
【００３６】 粒度縮小方法を用いて、ナプロキセンの粒度は約６００nm以下の有効平均粒度
に縮小させる。好ましくは、ナノ粒状ナプロキセンの有効平均粒度は約４５０nm
以下、更に好ましくは約３００nm以下、より更に好ましくは約２５０nm以下、及
び最も好ましくは約１００nm以下である。ナプロキセン粒子は、ポビドンポリマ
ーの存在下でサイズを縮小されてもよく、又はポビドンポリマーを、粒度の縮小
の後にナプロキセンの分散液に加えてもよい。
【００３７】 ナプロキセンを液状媒体に加えてもよく、ここでそれは本質的に不溶性であり
、プレミックスを形成する。液状媒体中のナプロキセンの濃度は、約５〜約６０
％に変動することができ、そして好ましくは約１５〜約５０％（ｗ／ｖ）であり
、そして更に好ましくは約２０〜約４０％である。ポビドンポリマーはプレミッ
クス中に存在していてもよく、又はそれを、粒度の縮小の後に薬剤分散液に加え
てもよい。ポビドンポリマーの濃度は、約０．１〜約５０％に変動してもよく、
そして好ましくは、重量当たり約０．５〜約２０％、及び更に好ましくは約１〜
約１０％である。
【００３８】 前記プレミックスは、約６００nm以下に、分散液中の平均ナプロキセン粒度を
縮小させるために、それを機械的手段にかけることで直接的に使用してもよい。
前記プレミックスは、ボールミルを磨砕に使用する場合に直接使用するのが好ま
しい。あるいはナプロキセン及びポビドンポリマーは、大きな凝集物が肉眼で見
えないほど、均一な分散液が観察されるまで、適当な攪拌、例えばＣｏｗｌｅｓ
ｔｙｐｅ ｍｉｘｅｒを用いて、液状媒体に分散されてもよい。前記プレミッ
クスは、再循環しているメディアミルを磨砕に使用する場合に、その様な予備ミ
ル粉砕の分散段階にかけられるのが好ましい。
【００３９】 ナプロキセンの粒度を縮小させるためにかけられる機械的手段は、簡便に分散
ミルの型を採用してもよい。適当な分散ミルは、ボールミル、磨砕ミル、振動ミ
ル、並びにメディアミル、例えばサンドミル及びビーズミルを含む。メディアミ
ルが好ましいのは、粒度の所望の縮小を提供するのに必要なミル粉砕時間が、比
較的短いためである。メディアミル粉砕のための、前記プレミックスの見かけの
粘度は、好ましくは約１００〜約１０００センチポアズであり、そしてボールミ
ル粉砕のための、前記プレミックスの見かけの粘度は、好ましくは約１〜約１０
０センチポアズである。その様な範囲は、有効な粒度縮小と媒体の侵食との間の
至適なバランスを提供する傾向がある。
【００４０】 磨砕時間は広範に変動してもよく、そして主に特定の機械的手段及び選択した
処理条件に依存してもよい。ボールミルにとって、最大５日又はこれ以上の処理
時間を要求してもよい。あるいは、１日以下の処理時間（１分、最大数時間の残
留時間）は、高い剪断応力のメディアミルの使用により可能である。
【００４１】 ナプロキセン粒子は、ほとんどナプロキセンを分解しない温度で粒度の縮小を
しなければならない。約３０以下から約４０℃以下の処理温度が通常好ましい。
所望ならば、処理装置を常用の冷却装置で冷却することができる。温度の調節、
例えばミル粉砕チャンバーの、氷水中での外被及び浸漬にするものが予期される
。通常、本発明の方法は周囲温度のもと並びにミル粉砕処理にとって安全及び効
果的な処理圧が、従来通りに行われる。処理のための雰囲気圧は、ボールミル、
磨砕ミル、及び震動ミルの典型的なものである。
【００４２】粉砕媒体 粉砕媒体は、好ましくは実質的に球状の粒子、例えばビーズを含んで成っても
よく、本質的に高分子樹脂から成る。あるいは、粉砕媒体はコアを含んで成って
いてもよく、これはその上に付着した高分子樹脂のコーティングを有する。
【００４３】 通常、適当な高分子樹脂は化学的及び物理的に不活性であり、実質的に金属、
溶媒、及び単量体が除かれており、そして粉砕の間、それらが削られるか又は砕
かれることを避けられる様な充分な強度及び破砕性がある。適当な高分子樹脂は
、架橋ポリスチレン、例えばジビニルベンゼンと架橋したポリスチレン；スチレ
ンコポリマー；ポリカーボネート；ポリアセタール、例えばＤｅｌｒｉｎ（商標
）（Ｅ．Ｉ．ｄｕ Ｐｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ ａｎｄ Ｃｏ．）；塩化
ビニルポリマー及びコポリマー；ポリウレタン；ポリアミド；ポリ（テトラフル
オロエチレン）、例えばＴｅｆｌｏｎ（商標）（Ｅ．Ｉ．ｄｕ Ｐｏｎｔ ｄｅ
Ｎｅｍｏｕｒｓ ａｎｄ Ｃｏ．）、及び他のフルオロポリマー；高密度のポ
リエチレン；ポリプロピレン；セルロースエーテル及びエステル、例えば酢酸セ
ルロース；ポリヒドロキシメタクリラート；ポリヒドロキシエチルアクリラート
；並びにシリコン含有ポリマー、例えばポリシロキサンなどを含む。前記ポリマ
ーは生物分解性であってもよい。例示的な生物分解性ポリマーは、ポリ（ラクチ
ド）、ポリ（グリコリド）、ラクチドおよびグリコリドのコポリマー、ポリ酸無
水物、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリラート）、ポリ（イミノカーボネート）
、ポリ（Ｎ−アシルヒドロキシプロリン）エステル、ポリ（Ｎ−パルミトイルヒ
ドロキシプロリン）エステル、エチレン−ビニルアセテートコポリマー、ポリ（
オルトエステル）、ポリ（カプロラクトン）［ｐｏｌｙ（ｃａｐｒｏｌａｃｔｏ
ｎｅ）］、及びポリ（ホスファゼン）を含む。生物分解性ポリマーにとって、媒
体自身に由来する汚染は有利に、ｉｎ ｖｉｖｏで、身体から排出できる生物学
的に許容される生成物へと代謝できる。
【００４４】 粉砕媒体は、好ましくは約０．０１〜約３mmのサイズに及ぶ。微粉砕にとって
、粉砕媒体は好ましくは約０．０２〜約２mm、及び更に好ましくは約０．０３〜
約１mmのサイズである。
【００４５】 前記の高分子樹脂は、約０．８〜約３．０ｇ／cm3 の密度を有していてもよい
。
【００４６】 好ましい粉砕方法において、粒子は連続的に製造される。その様な方法は、連
続的にナプロキセンをミル粉砕チャンバーに導入し、ナプロキセンを粉砕媒体と
接触させ、同時にチャンバー内でナプロキセンの粒度を縮小し、そして連続的に
ナノ粒状ナプロキセンをミル粉砕チャンバーから除去することを含んで成る。
【００４７】 前記の粉砕媒体は、常用の分離技術を用いて、２次的な方法においては、例え
ばメッシュフィルター又はスクリーンを介してふるいにかける単純な濾過などに
よって、ミル粉砕したナノ粒状ナプロキセンから分離する。他の分離技術、例え
ば遠心も適用できる。
【００４８】粒度 本明細書で使用する場合、粒度は当業者に公知の常用の粒度測定技術によって
、重量平均粒度に基づいて決定される。その様な技術は、例えば沈降フィールド
フロー分画（ｓｅｄｉｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｆｉｅｌｄ ｆｌｏｗ ｆｒａｃｔ
ｉｏｎａｔｉｏｎ）、光子相関分光分析法（ｐｈｏｔｏｎ ｃｏｒｒｅｌａｔｉ
ｏｎ ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）、光錯乱（ｌｉｇｈｔ ｓｃａｔｔｅｒｉｎ
ｇ）、及び分離抜型遠心沈降（ｄｉｓｋ ｃｅｕｔｒｉｆｕｇａｔｉｏｎ）を含
む。約６００nm以下の有効平均粒度によって、重量当たり少なくとも９０％の粒
子が、上述の技術によって測定される場合に、約６００nm以下の粒度を有するこ
とを意味する。好ましい態様において、有効平均粒度は約４５０nm以下であり、
そして更に好ましくは約４００nm以下である。前記ナプロキセン粒子は更に、約
３００nm以下、約２５０nm以下、及び約１００nm以下の有効平均粒度を有してい
てもよい。有効平均粒度に関して、好ましくは少なくとも９０％、更に好ましく
は少なくとも９５％、及び最も好ましくは少なくとも９９％の粒子が、有効平均
粒度以下の粒度を有することである。特に好ましい態様において、本質的に全て
の粒子が約６００nm以下の粒度を有する。
【００４９】 出願人が理論上の機構によって拘束されることを望まない場合、前記のポビド
ンポリマーは、前記粒子間の機械的又は立体的な障害として機能し、アグロメレ
ーション及びフロキュレーションに必要な、密な粒子間の接近を最小化すること
で、ナプロキセン粒子のフロキュレーション及び／又はアグロメレーションを妨
害することが信じられている。
【００５０】処置方法 本発明の更に別の観点は、抗炎症、鎮痛、又は解熱の処置を必要とする、ヒト
を含む哺乳類の処置方法を提供し、これは前記哺乳類に、本発明の注射可能なナ
ノ粒状ナプロキセン製剤を投与することを含んで成る。本発明の特に有益な特徴
は、本発明の医薬製剤が投与時の予期しない素速い薬剤吸収を示し、そして投与
時の痛み又は刺激をほとんど又は全く生まないことを含む。更に、本発明の注射
可能製剤は注射すべき少量のものにおいて、高いナプロキセン濃度を提供するこ
とができる。一般的な投与のためのプロトコールは、前記薬剤の遅い注入よりも
むしろ、ある持続性の素速い注射による、ナプロキセンのボーラス注射を含んで
成る。
【００５１】滅菌生成物の製造 注射可能組成物の開発は、滅菌生成物の製造を必要とする。本発明の製造方法
は、滅菌懸濁液の典型的な知られている製造方法に類似している。典型的な滅菌
懸濁液の製造過程のフローチャートは、次の様である： （媒体の調節） ↓ 配合 ↓ 粒度の縮小 ↓ 容器の充填 ↓ （凍結乾燥）及び／又は（終末滅菌）（Ｔｅｒｍｉｎａｌ Ｓｔｅｒｉｌｉ
ｚａｔｉｏｎ）
【００５２】 括弧内の任意な段階で示した様に、いくつかの処理は粒度の縮小法及び／又は
滅菌法に依存する。例えば、媒体の調節は、媒体を使用しないミル粉砕法に必要
ではない。終末滅菌が、化学的及び／又は物理的不安定性によって実行不可能で
あるならば、無菌処理を使用してもよい。
【００５３】 次の例は、本発明を例示するために与えられている。しかしながら、本発明は
これらの例に記載の具体的な条件又は詳細に限定されないであろうことを理解す
べきである。
【００５４】例１ この例の目的は、ナプロキセンの注射可能なナノ粒状製剤の製造のための異な
る型の、表面改質剤の使用を評価することであった。
【００５５】 本研究は、ナプロキセンの非経口投与に最も適当な安定化剤を同定するために
、１１個の表面安定化剤をスクリーニングすることで行った。分散液は２−４％
の表面安定化剤に対して４０％の固体で調製した。
【００５６】
【表２】
【００５７】 ポビドンポリマーＰｌａｓｄｏｎｅ Ｃ１５（商標）、Ｐｏｖｉｄｏｎｅ Ｋ
３０（商標）、及びＫｏｌｌｉｄｏｎ １７ＰＦ（商標）の使用だけが、約４０
０nm以下の有効平均粒度を有するナノ粒状ナプロキセン組成物をもたらした。
【００５８】例２ この例の目的は、静脈内及び筋肉内に投与したナプロキセンの吸収速度を測定
することであった。
【００５９】 ＩＶ又はＩＭ経路のいずれかによる１５mg／kgの投与後の、ウサギのナプロキ
センの血漿濃度（μｇ／ml）を、１時間当たりに対して決定した。ウサギの血漿
中のナプロキセンの定量に使用した方法は、Ｓｈｉｍｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏ
ｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａ．Ｓｃｉ．，１５：４３６−４３９（１９８２
）を変更した。
【００６０】 ＩＭ投与のために、４５±９μｇ／mlの平均ピーク血漿レベル濃度（Ｃmax）
は２時間で達成した。ＩＭ注射後の吸収は、注射後３０分で２３．５±５．１μ
ｇ／mlの平均血漿濃度と速かった。注射の１２時間後、血漿濃度は５．２±３．
４μｇ／mlとまだ測定が可能であった。
【００６１】 薬物動力学解析：ＩＭ及びＩＶ経路用に計算する曲線の面積の値（ＡＵＣ）（
すなわち、血漿濃度の時間曲線）は、それぞれ２８７．１μｇ／ml・時間及び２
１２．０μｇ／ml・時間であった。平均浄化値は、ＩＭ投与後が３．４ml／分で
あり、そしてＩＶ投与後が５．１ml／分であると計算出された。ＩＭ投与後の、
算出したＴ1/2 （最大血漿濃度が半分に下がる時間）は６．９時間であり、そし
てＩＶ投与後は７．０時間であった。
【００６２】例３ この例の目的は、ナプロキセンのコロイド分散液の注射可能製を無菌的に製造
するための、Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（商標）の使用の実行可能性を証明
することであった。
【００６３】 Ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｅｒ（商標）、型番Ｍ１１０ＥＨ（Ｍｉｃｒｏｆｌ
ｕｉｄｉｃｓ Ｃｏｒｐ．）は、注射に適したナプロキセンの滅菌コロイド分散
液を製造するために都合よく使用した。ナプロキセンのスラリーは、微小流動化
（ｍｉｃｒｏｆｌｕｉｄｉｚｉｎｇ）の前に加熱滅菌した。
【００６４】例４ この例の目的は、注射可能なナノ粒状ナプロキセン製剤の、ラットに筋肉内投
与した場合の潜在的な局所的刺激を決定することであった。この情報は、前記製
剤の投与時に経験する刺激又は痛みと相関している。
【００６５】試験製剤 ４８９mg／mlの濃度を有する注射可能なナノ粒状ナプロキセンは、４８９mg／
mlのナプロキセン、４０mg／mlのＩＳＰ Ｐｌａｓｄｏｎｅ（商標）Ｃ１５、１
．９mg／mlのメチルパラベン（防腐剤）、及び０．２mg／mlのプロピルパラベン
を含んで成るものを使用した。４９及び１３４mg／kgの投与量が、筋肉内に投与
された。筋肉内経路は、それがヒトに対して可能な投与経路であるために選んだ
。試験及びコントロール生成物は、室温で保有し、そして光から保護した。
【００６６】試験動物 ２０匹の雄のアルビノのラット（Ｓｐａｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ Ｃｒｌ：
ＣＤ（商標））をＣｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒから得て、本研究のために使用し
た。前記の動物は研究室育ちであり、そして本研究の開始時に、実験的に投薬を
受けていないものであった。使用のために選択した動物は、可能な限り年齢及び
体重が一律のものであり、それらは７〜８週齢であり、そしてそれらの体重は、
２１．０７〜２４７．０ｇに及んだ。各動物は、カー タグ（ｃａｒ ｔａｇ）
を介する独特の数字で身元を明らかにした。全ての動物が、研究の開始前の約１
２日間で、研究室の条件に順応し、そして前記動物はステンレス−スチールのカ
ゴの中で別々に飼育された。
【００６７】 ＰＭＩ Ｆｅｅｄｓ，Ｉｎｃ．（商標）の、保証されたげっ歯類の餌は、フー
ドホッパー（ｆｏｏｄ ｈｏｐｐｅｒ）を介して任意に入手可能であった。本研
究の結果を妨害するであろう汚染菌は、保証された食餌中に存在していないこと
が知られる。生水は自動給水装置又は水筒を介して任意に入手可能であった。本
研究の結果を妨害するであろう汚染菌は、前記の水の中に存在していないことが
知られている。
【００６８】 全ての動物が１つの部屋に閉じ込められ、そして追加の研究は行わず又は同一
の部屋で他の種を飼育しなかった。前記の部屋は、１００％新鮮な空気でよく喚
起した（１時間当たり１０回を超す空気の交換）（空気の再循環無し）。１２時
間の光／１２時間の闇の光周期を維持した。室温及び相対温度は、それぞれ２２
±３℃及び４０〜７０％の間で維持される様に設定した。
【００６９】投与のプロトコール及び方法 ２０匹の試験動物を、以下の表３に示す様な処置群に分けた。各動物は、試験
生成物及び担体の単一の筋肉内注射を、別々の、あらかじめ剃った対側性の脚の
部位：それぞれ右及び左の後脚の腿の筋肉に受けた。投与の日（本研究で１日目
と表す）の前に、全ての動物が一晩絶食した。投与後、動物はそれらのかごに戻
り、そして次に食物を含むホッパーを与えられた。前記動物は臨床的な徴候及び
体重の変化で評価され、そして注射部位はいずれかの局所反応を評験された。１
０匹の動物それぞれが、ＩＭ注射の約４８及び９６時間後にと殺され、そして注
射部位の領域を摘出し、そして組織病理学の試験で処理した。
【００７０】
【表３】
【００７１】生前時の手順 動物は、１日に１回、投与前に観察した。研究の間、各動物はそれぞれ朝及び
午後に１日、一般的な外観及び行動の変化を観察された。更に、注射部位は、注
射後毎日、局所的反応を試験された。各注射部位の観察による深刻さを分類し、
そして可能ならば測定した（長さ、幅、及び身体）。体重は、投与前及び投与時
に測定した。
【００７２】１．臨床的な観察及び死亡 １日に２回の、別々の臨床上の観察を表４に表す。死亡した動物及び処置に関
連した臨床的な徴候は、筋肉内注射によって４９mg／kgのナノ粒状ナプロキセン
を与えた動物に見られなかった。１３４mg／kgの投与時には、処理に関連する徴
候、例えば鼻孔からの着色液の分泌（ｃｈｒｏｍｏｒｈｉｎｏｒｒｈｅａ）、蒼
白、粗面の被膜（ｒｏｕｇｈ ｃｏａｔ）、並びにいくつかの血涙症及び褐色の
変色（ｂｒｏｗｎ ｓｔａｉｎｉｎｇ）が観察された。
【００７３】
【表４】
【表５】
【００７４】２．体重 個別及び集団の平均体重を表５に表す。３日目の低投与量の集団（４９mg／kg
）は、検死のために不本意に絶食させず、そしてその結果、５日目にと殺した、
絶食させた低投与量の集団よりも更に大きな体重の増大を示した。しかし、高投
与量への集団（１３４mg／kg）の、３日目（同じく、不本意に絶食しなかった）
又は５日目にと殺した動物は、処置が関係していると思われる、全体的な平均体
重の低下を示した。
【００７５】
【表６】
【００７６】３．注射部位の評価 個々及び集団の平均の、皮膚の刺激（紅斑／焼痂）及び（浮腫）を、それぞれ
表６及び７に表す。紅斑／焼痂又は浮腫の応答は、いずれの動物においても表れ
なかった（表６及び７で“０”と表す）。
【００７７】
【表７】
【表８】
【００７８】
【表９】
【表１０】
【００７９】死後の手順 全ての動物が、ＣＯ2 窒息及び放血によって殺された。全体の検死は、注射部
位の試験に限定した。処置に関係する効果は、全ての注射部位（筋肉）が正常の
場合には見られなかった。１匹の動物（＃３３３）は、筋肉の注射部位上に、単
一の赤い、皮下の病巣を持っており、これはおそらく出血に相当するものである
。１日に２回の臨床的な観察に表れた注射部位の痂皮は、一般に乾燥した血に相
当する。内部の全体的な試験は行わなかったが、２匹の高投与量の動物（＃３３
２及び３３３）は、窒息によって殺した場合に、液体及びガスで満たされた、深
刻に膨張した胃を持つことが観察された。これらの観察された発見は、処置に関
係していると思われた。
【００８０】結論 注射可能なナノ粒状ナプロキセンの、４９mg／kg及び１３４mg／kgの投与量に
よる、単一の投与量の筋肉内投与の後に、皮膚の刺激はコントロールの動物と比
較して観察されなかった。同様に、処置に関係する臨床的な徴候は、４９mg／kg
の投与量では観察されなかった。１３４mg／kgの投与量では、次の臨床的な徴候
が観察された：鼻孔からの着色液の分泌、蒼白、粗面の被膜、いくつかの血涙症
、及び褐色の変色。
【００８１】 検死時に、注射部位の、処置に関係する全体的な発見は観察されなかった。同
様に、注射部位の組織病理学的な試験は、処置に関係する効果を明らかにしなか
った。
【００８２】 当業者にとって、様々な変更及び変形が本発明の精神又は範囲から逸脱するこ
となく、本発明の組成物、方法、及び使用において行うことができることは明ら
かであるだろう。従って、本発明は添付した特許請求の範囲及びそれらの同等物
に達することで提供される、この発明の変更及び変形を保護することが意図され
る。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年１月１７日（２００２．１．１７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 29/00 Ａ６１Ｐ 29/00 １０１ １０１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA65 BB11 CC01 CC05 EE16H FF67 FF68 4C206 AA01 AA02 DA23 MA02 MA05 NA05 NA06 ZA07 ZA08 ZA96 ZB11 ZB15

Claims (22)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （１）約６００nm以下の有効平均粒度を有するナプロキセン
    （ｎａｐｒｏｘｅｎ）粒子；（２）前記のナプロキセン粒子上に吸着したポビド
    ン（ｐｏｖｉｄｏｎｅ）ポリマー；及び（３）医薬として許容される担体、を含
    んで成る注射可能な医薬組成物。
  2. 【請求項２】 前記のナプロキセン粒子の有効平均粒度が約４５０nm以下で
    ある、請求項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】 前記のナプロキセン粒子の有効平均粒度が、約４００nm以下
    、約３００nm以下、約２５０nm以下、及び約１００nm以下から成る群から選択さ
    れる、請求項１に記載の組成物。
  4. 【請求項４】 前記のポビドンポリマーが、ナプロキセン及びポビドンポリ
    マーの合計重量に対して、約０．１〜約５０％（ｗ／ｗ）の量で存在する、請求
    項１に記載の組成物。
  5. 【請求項５】 前記のポビドンポリマーが、約４０，０００ダルトンの分子
    量を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】 前記のポビドンポリマーが、約４０，０００ダルトン以下の
    分子量を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 前記ナプロキセンが、重量当たり約５．０〜約５０％（ｗ／
    ｗ）の量で存在する、請求項１に記載の組成物。
  8. 【請求項８】 （１）約６００nm以下の有効平均粒度を有するナプロキセン
    粒子；（２）前記ナプロキセン粒子の表面上に吸着したポビドンポリマー；及び
    （３）医薬として許容される担体、を含んで成る、有効量の注射可能な医薬組成
    物を哺乳類に投与することを含んで成る、哺乳類の処置方法。
  9. 【請求項９】 前記ナプロキセン粒子の有効平均粒度が、約４５０nm以下で
    ある、請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記ナプロキセン粒子の有効平均粒度が、約４００nm以下
    、約３００nm以下、約２５０nm以下、及び約１００nm以下から成る群から選択さ
    れる、請求項９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記ポビドンポリマーが約４０，０００ダルトンの分子量
    を有する、請求項８に記載の方法。
  12. 【請求項１２】 前記ポビドンポリマーが約４０，０００ダルトンの分子量
    を有する、請求項８に記載の方法。
  13. 【請求項１３】 投与による痛み又は刺激を、ほとんど又は全く生まない、 （１）約６００nm以下の有効平均粒度を有するナプロキセン粒子；（２）前記
    ナプロキセン粒子の表面上に吸着したポビドンポリマー；及び（３）医薬として
    許容される担体、を含んで成る注射可能な医薬組成物の製造方法であって： （ａ）前記のナプロキセン粒子を、ポビドンポリマーを含んで成る液体分散媒
    に分散させ、そして （ｂ）機械的に、前記ナプロキセンの粒度を約６００nm以下の有効平均粒度に
    縮小させること、 を含んで成る方法。
  14. 【請求項１４】 前記のナプロキセン粒子の有効平均粒度が約４５０nm以下
    である、請求項１３に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記のナプロキセン粒子の有効平均粒度が、約４００nm以
    下、約３００nm以下、約２５０nm以下、及び約１００nm以下から成る群から選択
    される、請求項１４に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 前記のポビドンポリマーが約４０，０００ダルトンの分子
    量を有する、請求項１３に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記のポビドンポリマーが約４０，０００ダルトン以下の
    分子量を有する、請求項１３に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 （１）約６００nm以下の有効平均粒度を有するナプロキセ
    ン粒子；（２）前記ナプロキセン粒子の表面上に吸着したポビドンポリマー；及
    び（３）医薬として許容される担体、を含んで成る、注射可能な医薬組成物の製
    造方法であって： （ａ）前記ナプロキセン粒子を液体の分散媒に分散させ； （ｂ）機械的に、前記ナプロキセンの粒度を約６００nm以下の有効平均粒度に
    縮小し；そして （ｃ）ポビドンポリマーを前記のナプロキセン粒子の分散液に加えること、 を含んで成る方法。
  19. 【請求項１９】 前記ナプロキセン粒子の有効平均粒度が約４５０nm以下で
    ある、請求項１８に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 前記ナプロキセン粒子の有効平均粒度が、約４００nm以下
    、約２５０nm以下、及び約１００nm以下から成る群から選択される、請求項１９
    に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 前記ポビドンポリマーが約４０，０００ダルトンの分子量
    を有する、請求項１８に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 前記ポビドンポリマーが約４０，０００ダルトン以下の分
    子量を有する、請求項１８に記載の方法。
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