JPH06199658A - ナノ粒子を含む組成物及びその製造方法 - Google Patents

ナノ粒子を含む組成物及びその製造方法

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JPH06199658A
JPH06199658A JP5280799A JP28079993A JPH06199658A JP H06199658 A JPH06199658 A JP H06199658A JP 5280799 A JP5280799 A JP 5280799A JP 28079993 A JP28079993 A JP 28079993A JP H06199658 A JPH06199658 A JP H06199658A
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 診断用薬や治療薬を含むナノ粒子を安定化す
る組成物を提供する。 【構成】 該組成物は、チロキサポールが表面に吸着し
ているナノ粒子を含む。ナノ粒子は、それと組み合わさ
れてたさらなる表面改質剤を含有してもよい。該組成物
の製造方法は、該ナノ粒子とチロキサポールとをナノ粒
子−チロキサポール組成物を得るのに十分な時間及び条
件下で接触させる工程を含む。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、診断用薬または治療薬
及びそれらと組み合わされているチロキサポールを含有
するナノ粒子に関する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】米国特
許第５，１４５，６８４号明細書に記載されているナノ
粒子は、非架橋表面改質剤が表面に吸着している難溶性
の治療薬または診断用薬から成る、平均粒径が約４００
ナノメートル（ｎｍ）未満の粒子である。
【０００３】チロキサポール〔酸化エチレン及びホルム
アルデヒドを含む４−（１，１，３，３−テトラメチル
ブチル）−フェノールポリマー〕は、アルキルアリール
ポリエーテルアルコール型の非イオン性液状ポリマーで
ある。「Ｓｕｐｅｒｉｎｏｎｅ」としても知られている
チロキサポールは、米国特許第４，８２６，８２１号明
細書では肺用界面活性剤組成物における非イオン性界面
活性剤として有用であることが、また米国特許第３，２
７２，７００号明細書では２−ジメチルアミノエチル４
−ｎ−ブチルアミノベンゾエート用の安定剤として有用
であることが記載されている。
【０００４】本発明は、ナノ粒子配合物においてチロキ
サポールを使用することに関する。チロキサポールは、
安定剤及び／または分散剤として作用しうる。チロキサ
ポールは表面改質剤としても作用する。チロキサポール
は、優れた湿潤剤として働き、またマクロファージ吸収
の減少により血液プール滞留を向上させる。
【０００５】
【課題を解決するための手段】本発明は、チロキサポー
ルが表面に吸着しているナノ粒子から構成されている組
成物に関する。好ましい実施態様では、ナノ粒子は診断
用薬または治療薬から構成されている。さらに好ましい
実施態様では、ナノ粒子は、滅菌工程中の粒子凝集を低
減するように作用しうる補助的なさらなる表面改質剤
を、ナノ粒子と組み合わせて含む。
【０００６】本発明はさらに、チロキサポールが表面に
吸着しているナノ粒子の製造方法を開示する。本方法
は、不溶性の診断用物質または治療用物質を含むナノ粒
子とチロキサポールとを、ナノ粒子−チロキサポール組
成物を得るのに十分な時間及び条件下で接触させる工程
を含む。
【０００７】本発明はまた、チロキサポールが表面に吸
着しているナノ粒子の粒子をコントラスト有効量で哺乳
動物に投与し、その哺乳動物の診断画像を発生させる工
程を含む診断方法にも関する。
【０００８】さらに本発明は、チロキサポールが表面に
吸着している治療薬を含むナノ粒子を有効治療量で哺乳
動物に投与する工程を含む治療方法にも関する。
【０００９】以降、本発明を、ナノ粒子の表面改質剤と
して主にチロキサポールに関連して記載する。しかしな
がら、その他のアルキルアリールポリエーテルアルコー
ル型の非イオン性液状ポリマーによっても本発明は実施
可能であると考えられる。
【００１０】本発明は、チロキサポールが表面に吸着し
ているナノ粒子から構成されている組成物に関する。
【００１１】好ましい実施態様では、ナノ粒子は、それ
と組み合わされているさらなる表面改質剤を含む。本発
明において有用な表面改質剤は、ナノ粒子の表面に物理
的に吸着するが、ナノ粒子またはそれ自身と化学的に反
応することはない。表面改質剤の個々の吸着分子は、本
質的には分子間架橋を含まない。適当な表面改質剤は、
既知の有機及び無機の医薬品用賦形剤、例えば各種ポリ
マー、低分子量オリゴマー、天然物及び界面活性剤の中
から選ぶことができる。好ましい表面改質剤には、非イ
オン性界面活性剤及びアニオン性界面活性剤が含まれ
る。
【００１２】表面改質剤の代表例として、ゼラチン、カ
ゼイン、レシチン（ホスファチド）、アラビアゴム、コ
レステロール、トラガカント、ステアリン酸、ベンザル
コニウム塩化物、ステアリン酸カルシウム、グリセリル
モノステアレート、セトステアリルアルコール、セトマ
クロゴール乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポリオ
キシエチレンアルキルエーテル、例えば、マクロゴール
エーテル、例えばセトマクロゴール１０００、ポリオキ
シエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステル、例えば、市販のＴｗｅｅｎ（商品
名）、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンス
テアレート、コロイド二酸化珪素、ホスフェート、ドデ
シル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースカル
シウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチ
ルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロースフタレート、非晶質セルロース、マグネシウムア
ルミニウムシリケート、トリエタノールアミン、ポリビ
ニルアルコール、及びポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）
が挙げられる。これらの表面改質剤の大部分は既知の医
薬用賦形剤であり、また米国医薬品協会（Ａｍｅｒｉｃ
ａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａ
ｔｉｏｎ）及び英国の医薬品協会（Ｐｈａｒｍａｃｅｕ
ｔｉｃａｌＳｏｃｉｅｔｙ）が共同出版したＨａｎｄｂ
ｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃ
ｉｐｉｅｎｔｓ（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒ
ｅｓｓ、１９８６）に詳しく記載されている。
【００１３】特に好ましい表面改質剤には、ポリビニル
ピロリドン、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（商品名）Ｆ６８及びＦ
１０８のような酸化エチレンと酸化プロピレンとのブロ
ックコポリマーであるポロクサマー、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ
（商品名）９０８（Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ ９０８とし
ても知られている）のようなＢＡＳＦから市販されてい
る酸化プロピレンと酸化エチレンとをエチレンジアミン
へ逐次付加して得られる四官能性ブロックコポリマーで
あるポロクサミン、デキストラン、レシチン、スルホコ
ハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、例えば、Ａｍ
ｅｒｉｃａｎＣｙａｎａｍｉｄｅから市販されているス
ルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステルであるＡ
ｅｒｏｓｏｌ ＯＴ（商品名）、ＤｕＰｏｎｔから市販
されているラウリル硫酸ナトリウムであるＤｕｐｏｎｏ
ｌ（商品名）Ｐ、Ｒｏｈｍ ａｎｄ Ｈａａｓから市販
されているアルキルアリールポリエーテルスルホネート
であるＴｒｉｔｏｎ（商品名）Ｘ−２００、ＩＣＩ Ｓ
ｐｅｃｉａｌｔｙ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓから市販されて
いるポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであ
るＴｗｅｅｎ ８０、並びにＵｎｉｏｎ Ｃａｒｂｉｄ
ｅから市販されているポリエチレングリコールであるＣ
ａｒｂｏｗａｘ（商品名）３３５０及び９３４、が含ま
れる。特に有用であることがわかっている表面改質剤に
は、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ ９０８、Ｔｗｅｅｎ（商品名）
系列、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−６８及びポリビニルピロ
リドンが含まれる。その他の有用な表面改質剤には、デ
カノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−デシル β−Ｄ
−グルコピラノシド、ｎ−デシル β−Ｄ−マルトピラ
ノシド、ｎ−ドデシル β−Ｄ−グルコピラノシド、ｎ
−ドデシル β−Ｄ−マルトシド、ヘプタノイル−Ｎ−
メチルグルカミド、ｎ−ヘプチル β−Ｄ−グルコピラ
ノシド、ｎ−ヘプチル β−Ｄ−チオグルコシド、ｎ−
ヘキシル β−Ｄ−グルコピラノシド、ノナノイル−Ｎ
−メチルグルカミド、ｎ−ノニル β−Ｄ−グルコピラ
ノシド、オクタノイル−Ｎ−メチルグルカミド、ｎ−オ
クチル β−Ｄ−グルコピラノシド、オクチル β−Ｄ
−チオグルコピラノシド、等が含まれる。
【００１４】特に好ましい補助表面改質剤は、滅菌工程
中の粒子凝集に対して抵抗性を付与する剤であり、ジオ
クチルスルホスクシネート（ＤＯＳＳ）、ポリエチレン
グリコール、グリセロール、ドデシル硫酸ナトリウム、
ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド及び荷電リン
脂質、例えばジミリストイルホスファチジルグリセロー
ル、を含む。表面改質剤は、市販されているか、及び／
または、当該技術分野で知られている技法によって調製
することができる。２種以上の表面改質剤を組み合わせ
て使用してもよい。
【００１５】ナノ粒子と組み合わされるチロキサポール
は、表面改質剤として、安定剤として、及び／または、
分散剤として、作用することができる。代わりに、チロ
キサポールはその他の目的にかなう場合もある。本発明
の一実施態様では、チロキサポールが三つすべての作用
を供する。別の実施態様では、本明細書の別の部分に記
載されているように、チロキサポールが安定剤及び／ま
たは分散剤として働き、一方で別の化合物が表面改質剤
として作用する場合がある。
【００１６】本発明のナノ粒子は診断用薬または治療薬
を含有する。本発明の実施において有用なナノ粒子は、
米国特許第５，１４５，６８４号明細書（本明細書では
その開示を参照することによって取り入れる）に従って
調製することができる。簡単に述べると、難溶性の治療
薬または診断用薬を液状分散媒中に分散させ、そしてそ
の薬剤を磨砕媒体の存在下で湿式磨砕して、造影剤の粒
径を約４００ｎｍ未満の有効平均粒径へ低減させる方法
でナノ粒子を調製する。粒径の低減を表面改質剤の存在
下で行ってもよい。
【００１７】本発明の実施において有用な粒子を調製す
る一般手順は以下のとおりである。選定する治療薬また
は診断用薬は、従来の粗大形態において、上記のように
当該技術分野で知られている技法によって調製するか、
また／あるいは市販されている。選定した粗い治療また
は診断用物質の粒径が篩分け試験で測定して約１００μ
ｍ未満であることが本質的ではないが好ましい。該薬剤
の粗大粒径が約１００μｍよりも大きい場合には、治療
薬または診断用薬の粗大粒径を、エアジェットや破砕ミ
リングのような従来の微粉砕法によって１００μｍ未満
の寸法へ低下させることが好ましい。
【００１８】次いで、選定した粗大治療薬または診断用
薬を、それが本質的に不溶性である液状媒体へ添加し
て、予備混合物を形成させる。液状媒体中の治療薬また
は診断用薬の濃度は、約０．１〜６０％（ｗ／ｗ）、好
ましくは５〜３０％（ｗ／ｗ）の範囲をとることができ
る。予備混合物中に表面改質剤を存在させることは、本
質的ではないが好ましい。表面改質剤の濃度は、薬剤物
質と表面改質剤との合計重量に対して、約０．１〜９０
重量％、好ましくは１〜７５重量％、より好ましくは１
０〜６０重量％、最も好ましくは１０〜３０重量％の範
囲をとることができる。予備混合物懸濁剤の見掛けの粘
度は、約１０００センチポイズよりも低いことが好まし
い。
【００１９】この予備混合物を湿式磨砕に直接使用し
て、分散体における平均粒径を４００ｎｍ未満に低下さ
せることができる。磨砕にボールミルを使用する場合に
は、予備混合物を直接使用することが好ましい。別法と
して、治療薬または診断用薬及び任意ではあるが表面改
質剤を、適当な攪拌手段、例えばローラーミルやＣｏｗ
ｌｅｓ型ミキサーによって、肉眼では大きな凝集体は見
られない均質分散液が得られるまで、液状媒体中で分散
させてもよい。磨砕に循環媒体ミルを使用する場合に
は、予備混合物にこのような予備微粉砕分散工程を施す
ことが好ましい。
【００２０】湿式磨砕は、例えばボールミル、アトリッ
ターミル、振動ミル及びサンドミルやビーズミルのよう
な媒体ミルをはじめとする適当ないずれの分散ミルにお
いて行ってもよい。所期の結果、すなわち所望の粒径低
減を得るのに要する微粉砕時間が比較的短いので、媒体
ミルが好ましい。媒体ミル粉砕では、予備混合物の見掛
けの粘度は約１００〜約１０００センチポイズである。
ボールミル粉砕では、予備混合物の見掛けの粘度は約１
〜約１００センチポイズである。このような範囲は、効
率的な粒子破砕と媒体浸食との最適バランスを提供しや
すい。
【００２１】粒径低減工程用の磨砕媒体は、平均粒径が
約３ｍｍ未満、好ましくは約１ｍｍ未満の好ましくは球
形または粒状の硬質媒体から選択することができる。こ
のような媒体は、より短時間の処理時間で本発明の粒子
を提供でき、しかも微粉砕装置に与える摩擦が少ないこ
とが望ましい。磨砕媒体用の物質を選択することは重要
ではないと考えられる。しかしながら、好ましい媒体
は、約３ｇ／ｃｍ3 よりも高い密度を有する。酸化ジル
コニウム、例えばマグネシアで安定化した９５％Ｚｒ
Ｏ、ジルコニウムシリケート及びガラス磨砕媒体は、治
療用または診断用組成物の調製物として許容できると考
えられるレベルの汚染を含む粒子を提供する。しかしな
がら、他の媒体、例えばステンレススチール、チタニ
ア、アルミナ及び（イットリウムで安定化した）９５％
ＺｒＯも有用であると考えられる。
【００２２】磨砕時間は、幅広く変化しうり、主に選定
した特定の湿式磨砕ミルに依存する。ボールミルには、
５日間またはそれ以上長期の処理時間が必要となる場合
がある。一方で、高剪断力の媒体ミルを使用すると、１
日未満の処理時間（滞留時間は約１分〜数時間）で所望
の結果が得られる。
【００２３】治療薬や診断用薬を著しく劣化させること
のない温度で粒子の粒径を低減しなければならない。通
常は、約３０〜４０℃未満の処理温度が好ましい。所望
であれば、処理装置を従来の冷却装置によって冷却して
もよい。この方法は、従来より、微粉砕処理に有効で且
つ安全な処理圧及び周囲温度の条件下で実施されてい
る。例えば、ボールミル、アトリッターミル及び振動ミ
ルでは周囲処理圧が典型的である。媒体ミルでは約２０
ｐｓｉ（１．４ｋｇ／ｃｍ2 ）以下の処理圧が典型的で
ある。
【００２４】表面改質剤は、予備混合物中に存在させな
い場合には、予備混合物について記載した量で磨砕後の
分散液に添加することができる。その後、その分散液
を、例えば激しく振る方法によって、混合することがで
きる。任意ではあるが、例えば超音波電源を用いて音波
処理を分散液に施してもよい。例えば、分散液に、周波
数２０〜８０ｋＨｚの超音波エネルギーを約１〜１２０
秒間施してもよい。
【００２５】治療薬または診断用薬と表面改質剤との相
対量は、幅広く変化しうり、また表面改質剤の最適量
は、例えば、選定した特定の治療薬または診断用薬及び
表面改質剤に、ミセルを形成する場合には表面改質剤の
臨界ミセル濃度に、安定剤の親水性−親油性バランス
（ＨＬＢ）に、安定剤の融点に、その水溶性に、安定剤
水溶液の表面張力に、等に依存しうる。表面改質剤は、
治療薬または診断用薬の表面積１平方メートル当たり約
０．１〜１０ｍｇの量で存在することが好ましい。表面
改質剤は、乾燥粒子の全重量に対して、０．１〜９０重
量％、好ましくは１〜７５重量％、より好ましくは１０
〜６０重量％、最も好ましくは１０〜３０重量％の量で
存在することができる。
【００２６】本発明の組成物に有用な治療薬及び診断用
薬には、米国特許第５，１４５，６８４号明細書及び欧
州特許出願第４９８，４９２号明細書（本明細書ではそ
の開示を参照することによって取り入れる）に記載され
ている薬剤が含まれる。好ましい診断用薬には、エチル
３，５−ジアセトアミド−２，４，６−トリヨードベン
ゾエート（ＷＩＮ ８８８３）、エチル−２−（３，５
−ビス（アセトアミド）−２，４，６−トリヨードベン
ゾイルオキシ）ブチレート（ＷＩＮ １６３１８）、ジ
エチル−２−（３，５−ビス（アセトアミド）−２，
４，６−トリヨードベンゾイルオキシ）マロネート（Ｗ
ＩＮ ６７７２１）及び６−エトキシ−６−オキソヘキ
シル−３，５−ビス（アセトアミド）−２，４，６−ト
リヨードベンゾエート（ＷＩＮ ６７７２２）が含まれ
る。特に好ましい診断用薬はＸ線造影剤ＷＩＮ ８８８
３である。
【００２７】本明細書で用いられているように、粒径と
は、当業者にはよく知られている従来の粒径測定技法、
例えば沈降場流動分画法、光子相関分光光度法またはデ
ィスク遠心分離法によって測定した数平均粒径をさす。
「約４００ｎｍ未満の有効平均粒径」とは、上記の技法
によって測定した場合に粒子の９０％以上が約４００ｎ
ｍ未満の重量平均粒径を示すことを意味する。本発明の
好ましい実施態様では、有効平均粒径は約３００ｎｍ未
満であり、またより好ましくは約２５０ｎｍ未満であ
る。本発明の実施態様の一部では、約２００ｎｍ未満の
有効平均粒径が実現している。有効平均粒径に関して
は、好ましくは少なくとも９５％、またより好ましくは
少なくとも９９％の粒子が有効平均粒径、例えば４００
ｎｍ未満の粒径を示す。特に好ましい実施態様では、本
質的にすべての粒子が４００ｎｍ未満の粒径を示す。一
部の実施態様では、本質的にすべての粒子が２５０ｎｍ
未満の粒径を示す。
【００２８】本発明は、本明細書の別の部分に記載し
た、チロキサポールを表面に組み合わせて含むナノ粒子
組成物を、注射用、固体または液体状の経口投与用、直
腸または局所投与用、などの無毒性の生理学的に許容で
きる１種以上のキャリヤー、アジュバントまたはベヒク
ル（本明細書ではこれらをまとめてキャリヤーと称す
る）と一緒に配合して組成物としたものを包含する。
【００２９】該組成物は、経口的、直腸的、注射的（静
脈注射、筋内注射もしくは皮下注射）、槽内的、体腔内
的、腹膜組織内的、局所的（散剤、軟膏もしくは滴
剤）、または頬もしくは鼻スプレーとして、ヒトや動物
へ投与することができる。
【００３０】注射に適した組成物は、生理学的に許容で
きる無菌の水溶液または非水溶液、分散液、懸濁液また
は乳濁液及び無菌の注射可能な溶液または分散液を再構
成するための無菌散剤を含むことができる。適当な水性
及び非水性のキャリヤー、希釈剤、溶剤または賦形剤の
例には、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリ
コール、ポリエチレングリコール、グリセロール、
等）、それらの適当な混合物、植物油（例、オリーブオ
イル）、及びオレイン酸エチルのような注射可能な有機
エステルが含まれる。適切な流動性は、例えば、レシチ
ンのようなコーティングを利用する方法によって、分散
液の場合には必要な粒径を維持する方法によって、また
界面活性剤を利用する方法によって維持することができ
る。
【００３１】これらの組成物は、防腐剤、湿潤剤、乳化
剤及び分散剤といったアジュバントを含有することもで
きる。微生物の作用は、各種の抗菌剤や抗真菌剤、例え
ばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン
酸、等によって確実に防止することができる。また、等
張剤、例えば糖類、塩化ナトリウム、等を含有させると
望ましい場合もある。注射可能な医薬品形態の吸収は、
吸収を遅らせる薬剤、例えばアルミニウムモノステアレ
ート及びゼラチンを使用することによって遅延させるこ
とが可能である。
【００３２】経口投与用の固体投与形態には、カプセ
ル、タブレット、ピル、散剤及び顆粒が含まれる。この
ような固体投与形態では、活性化合物を、少なくとも１
種の不活性な慣例の賦形剤（もしくはキャリヤー）、例
えばクエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムま
たは（ａ）充填剤もしくは増量剤、例えばスターチ、ラ
クトース、スクロース、グルコース、マンニトール及び
珪酸、（ｂ）バインダー、例えばカルボキシメチルセル
ロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリド
ン、スクロース及びアカシア、（ｃ）保湿剤、例えばグ
リセロース、（ｄ）崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウ
ム、ポテトもしくはタピオカ澱粉、アルギン酸、ある種
の複合シリケート及び炭酸ナトリウム、（ｅ）溶液リタ
ーダー、例えばパラフィン、（ｆ）吸収促進剤、例えば
第四アンモニウム化合物、（ｇ）湿潤剤、例えばセチル
アルコール及びモノステアリン酸グリセロール、（ｈ）
吸着剤、例えばカオリン及びベントナイト、並びに
（ｉ）潤滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリ
コール、ラウリル硫酸ナトリウムもしくはそれらの混合
物、と一緒に混合する。カプセル、タブレット及びピル
の場合には、投与形態は緩衝剤を含んでもよい。
【００３３】ラクトースまたは乳糖並びに高分子量ポリ
エチレングリコール、等のような賦形剤を使用した軟質
及び硬質充填ゼラチンカプセルにおける充填剤として、
同様の種類の固体組成物を使用することもできる。
【００３４】タブレット、糖衣錠、カプセル、ピル及び
顆粒のような固体投与形態は、腸溶性被膜や当該技術分
野でよく知られているその他のもののようなコーティン
グやシェルによって調製することができる。それらはま
た、不透明剤を含有することができ、また腸管の特定部
分に１種以上の活性化合物を遅れて放出させるような組
成物であってもよい。使用可能な埋封組成物の例とし
て、ポリマー物質やワックスが挙げられる。
【００３５】活性化合物は、適当であれば、上記の賦形
剤の１種以上を用いて微小封入された形態にすることも
できる。
【００３６】経口投与用の液体投与形態には、医薬品と
して許容できる乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ、エリ
キシル剤が含まれる。液体投与形態は、活性化合物の他
に、当該技術分野で通常用いられている不活性希釈剤、
例えば水もしくはその他の溶剤、可溶化剤及び乳化剤、
例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭
酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸
ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレング
リコール、ジメチルホルムアミド、オイル、特に綿実
油、落花生油、トウモロコシ胚油、オリーブ油、ヒマシ
油及びゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリル
アルコール、ポリエチレングリコール並びにソルビタン
の脂肪酸エステルまたはこれら物質の混合物、等を含有
することができる。
【００３７】このような不活性希釈剤の他に、該組成物
は、湿潤剤、乳化剤及び懸濁化剤、甘味剤、調味料及び
香料といったアジュバントを含有してもよい。
【００３８】懸濁剤は、活性化合物の他に、懸濁化剤、
例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、
微晶質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナ
イト、寒天及びトラガカントまたはこれら物質の混合
物、等を含有してもよい。
【００３９】直腸投与用の組成物は、本発明の化合物
と、常温で固体であるが体温では液体となり、直腸や腹
腔内で溶解して活性成分を放出する適当な非刺激性の賦
形剤もしくはキャリヤー、例えばココアバター、ポリエ
チレングリコールもしくは座薬ワックスとを混合するこ
とによって調製できる座薬であることが好ましい。
【００４０】本発明の化合物の局所投与用の投与形態に
は、軟膏、散剤、スプレー及び吸入剤が含まれる。活性
成分を、無菌条件下で、生理学的に許容できるキャリヤ
ー及び必要な何らかの防腐剤、緩衝剤もしくは噴射剤と
混合する。眼科用配合物、眼軟膏剤、散剤及び溶液もま
た、本発明の範囲内に含まれると考えられる。
【００４１】本発明の組成物における活性成分の実際の
薬用量は、特定の組成物及び投与方法に対して所望の治
療応答を得るのに有効な活性成分量が得られるように変
化させることができる。従って、特定の薬用量は、所望
の治療効果、投与経路、所望の治療期間、及びその他の
因子に依存する。
【００４２】１回ごとに分割された用量でホストに投与
される本発明の化合物の１日の総用量は、例えば、体重
１キログラム当たり約１ナノモル〜約５マイクロモルと
することができる。組成物の１回量は、１日分の量を構
成するように使用できるような量の分量とすることがで
きる。しかしながら、特定の患者に対する特定の用量レ
ベルが、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与時間
及び投与経路、吸収速度及び排出速度、別の薬剤との配
合並びに治療する特定の疾病の過酷さ、をはじめとする
種々の因子に依存しうることは理解される。
【００４３】本発明によるナノ粒子組成物の製造方法に
は、治療薬または診断用薬、液状媒体、磨砕媒体及び任
意に表面改質剤を磨砕容器へ導入する工程と、治療薬ま
たは診断用薬の粒径を約４００ｎｍ未満へ低減させるた
めの湿式磨砕工程と、粒子及び任意に液状媒体を磨砕容
器及び磨砕媒体から、例えば吸引、濾過または蒸発によ
って分離する工程とが含まれる。湿式磨砕工程中に表面
改質剤を存在させない場合には、それを該工程後に粒子
と混合することができる。液状媒体は、たいていは水で
あるが、医薬品的に許容できるキャリヤーとして役立つ
ことができる。この方法は、無菌条件下で実施すること
が好ましい。その後、好ましくはナノ粒子組成物に滅菌
処理を施す。
【００４４】本発明さらに、チロキサポールが表面に吸
着しているナノ粒子の製造方法を開示する。該製造方法
は、ナノ粒子とチロキサポールとをナノ粒子−チロキサ
ポール組成物を得るのに十分な時間及び条件下で接触さ
せる工程から構成される。
【００４５】この方法は、本明細書の別の部分に記載し
た治療用または診断用のナノ粒子を調製する工程と、こ
れらのナノ粒子をチロキサポールと接触させる工程とを
含む。接触工程は、ナノ粒子の懸濁液とチロキサポール
の溶液とを、ナノ粒子−チロキサポール組成物の形成に
適した時間及び条件下で混合する方法であることができ
る。
【００４６】チロキサポールの濃度は、薬物とチロキサ
ポールの全合計重量に対して、約０．１〜９０重量％、
好ましくは１〜７５重量％、より好ましくは１０〜６０
重量％、最も好ましくは１０〜３０重量％の範囲をとる
ことができる。接触時間は、６０秒〜約４８時間とする
ことができる。
【００４７】好ましい実施態様では、該方法は、ナノ粒
子と組み合わされる別の表面改質剤をさらに添加する工
程を含む。この方法は、本明細書の別の部分に記載した
技法によって実施される。
【００４８】本発明はまた、チロキサポールが表面に吸
着しているナノ粒子の粒子をコントラスト有効量で哺乳
動物に投与し、その哺乳動物の診断画像を発生させるこ
とから構成される診断方法にも関する。好ましい実施態
様では、ナノ粒子は、それと組み合わされているさらな
る表面改質剤を含む。
【００４９】本発明による医療処置において使用するた
めの診断用画像形成法は、診断画像が必要な被検体に、
有効なコントラストを発生させる量の上記の診断画像造
影剤組成物を投与する工程を含む。ヒトの患者の他に、
被検体には、哺乳動物種、例えばウサギ、イヌ、ネコ、
サル、ヒツジ、ブタ、ウマ、ウシ、等の動物が含まれて
もよい。投与後、投与された造影剤を含有する体の少な
くとも一部をＸ線または磁場に暴露して、造影剤の存在
に対応するＸ線または磁気共鳴画像パターンを得る。そ
うすると、その画像パターンを可視化することができ
る。
【００５０】Ｘ線画像形成法では、透過した輻射線を利
用して、全体の組織の減衰特性に基づく放射線写真を得
る。Ｘ線は、様々な組織を透過し、そして散乱、すなわ
ち反射もしくは屈折またはエネルギー吸収によって減衰
する。しかしながら、ある種の体内器官、導管及び解剖
組織部位が示すＸ線の吸収量は非常に少なく、これらの
体部分の放射線写真を得るのは困難である。この問題を
解決するため、放射線学者は、決まってこのような体内
器官、導管及び解剖組織部位の中へ、造影剤を含有する
Ｘ線吸収剤を導入している。
【００５１】何らかのＸ線可視化技法、好ましくはコン
ピュータ断層撮影法のような高コントラスト技法を従来
の方法で適用することができる。別法として、Ｘ線感受
性蛍燐光体スクリーン−ハロゲン化銀写真フィルム複合
体によって画像パターンを直接観察してもよい。
【００５２】磁気共鳴画像化装置による可視化は、市販
の磁気共鳴画像化装置、例えばＧｅｎｅｒａｌ Ｅｌｅ
ｃｔｒｉｃ製１．５ Ｔ Ｓｉｇｍａ画像化装置〔1H共
鳴周波数６３．９メガヘルツ（ＭＨｚ）〕によって行う
ことができる。市販の磁気共鳴画像化装置は、典型的に
は、採用する磁場強度によって特徴付けられ、最大電流
時の磁場強度は２．０テスラであり、また最小電流時の
磁場強度は０．２テスラである。一定の磁場強度に対し
て、各々検出される核は特徴的な周波数を示す。例え
ば、１．０テスラの磁場強度では、水素の共鳴周波数は
４２．５７ＭＨｚであり、リン−３１の共鳴周波数は１
７．２４ＭＨｚであり、またナトリウム−２３の共鳴周
波数は１１．２６ＭＨｚである。
【００５３】本発明の組成物のコントラスト有効量と
は、例えば磁気共鳴画像化またはＸ線画像化によって組
織を可視化するのに必要な量をさす。特定の被検体にお
いてコントラスト有効量を決める手段は、当該技術分野
ではよく知られているように、用いる磁気活性物質の性
質、画像化される被検体の重量、磁気共鳴画像化装置ま
たはＸ線画像化装置の感度、等に依存する。
【００５４】本発明の組成物を投与した後、投与した組
成物が被検体全体に分布して哺乳動物の組織に入るのに
十分な時間、被検体の哺乳動物を維持する。典型的に
は、約２０分〜約９０時間、好ましくは約２０分〜約６
０分で十分である。
【００５５】
【実施例】以下の実施例は、本発明をさらに例示するも
のであって、本明細書及び特許請求の範囲を限定するも
のと解釈すべきではない。本発明の特別な実施態様を以
下の実施例で例示する。
【００５６】実施例１：チロキサポール及びエチル３，
５−ジアセトアミド−２，４，６−トリヨードベンゾエ
ート（ＷＩＮ−８８８３）を使用した画像化の検討 Ｔｙｌｏｘａｐｏｌを安定剤として用いたＷＩＮ−８８
８３の配合物を、リン酸緩衝サリン（ＰＢＳ）中で、懸
濁液１００ｍｌ当たり２０グラム（ｇ）のＷＩＮ−８８
８３と懸濁液１００ｍｌ当たり３ｇのチロキサポールと
から調製した。その懸濁液を７日間微粉砕し、その後、
光散乱法で平均粒径を測定したところ１８５ｎｍであっ
た。新鮮なラットの血漿及び人口胃液における安定性試
験では、凝集はまったく示されなかった。その配合物
を、コンピュータ援用断層撮影用Ｘ線画像形成の研究用
に、マサチューセッツ総合病院の画像形成及び医薬品研
究センター（ＣＩＰＲ）とスタンフォード大学メディカ
ルスクール、放射線学部とに送付した。
【００５７】ＣＩＰＲでは、白い雄のニュージーランド
産ウサギ（体重＝約２．５ｋｇ）の前足に１回のボーラ
ス注入として０．５ｍｌ注射した１２時間及び３６時間
後に、Ｔｙｌｏｘａｐｏｌ懸濁液は腋窩及び肩甲下のリ
ンパ節の優れた画像を提供した。スタンフォード大で
は、３ｍｌ／ｋｇの注入によって、脈管系の優れた画像
が得られ、次いで注入後の長時間後（すなわち、３０分
以上）に肝臓と脾臓の両方が不透明化した。
【００５８】実施例２：チロキサポール及びＷＩＮ−１
６３１８を使用した画像化の検討 配合物１００ｍｌ当たり１０ｇのＷＩＮ−１６３１８と
配合物１００ｍｌ当たり３．４ｇのチロキサポールとを
使用し、１４日間微粉砕することによって、実施例１と
同様にＷＩＮ−１６３１８の配合物を調製した。この工
程の終了時には、光散乱法による粒径は２８９ｎｍであ
った。この配合物を画像研究のためにスタンフォード大
へ送付した。そこで、ＩＶ注入すると、血液プールの不
透明化が長期化し、その後、肝臓と脾臓内部の濃度が高
くなる結果が得られた。
【００５９】実施例３：チロキサポール及びＷＩＮ−８
８８３を使用した画像化の検討 配合物１００ｍｌ当たり１０ｇのＷＩＮ−８８８３と配
合物１００ｍｌ当たり３ｇのチロキサポールとを使用
し、実施例１と同様に配合物を調製した。７日間の微粉
砕後、光散乱法による粒径は１７０ｎｍであった。ＣＩ
ＰＲにおける画像形成試験によると、注入１２時間後に
おいて腋窩及び肩甲下のリンパ節の優れた画像形成が例
示された。
【００６０】実施例４：チロキサポール及びＷＩＮ−６
７７２１を使用した画像化の検討 配合物１００ｍｌ当たり１５ｇのＷＩＮ−６７７２１と
配合物１００ｍｌ当たり４．０ｇのチロキサポールとを
使用し、実施例１と同様に配合物を調製した。３日間の
微粉砕後、光散乱法による粒径は２０７ｎｍであった。
ＣＩＰＲにおける画像形成試験によると、ウサギの前足
に０．５ｍｌの皮下注射をした注入１２時間後において
腋窩及び肩甲下のリンパ節の優れた不透明化が例示され
た。
【００６１】実施例５：チロキサポール及びＷＩＮ−６
７７２２を使用した画像化の検討 ＷＩＮ−６７７２２を使用するだけで、実施例４と同様
に配合物を調製した。懸濁液を３日間微粉砕し、光散乱
法による粒径１８６ｎｍを達成した。ＣＩＰＲにおける
画像形成試験によると、ウサギの前足に０．５ｍｌの皮
下注射をした注入１２時間後に腋窩及び肩甲下のリンパ
節の優れた不透明化が例示された。
【００６２】実施例６ ４０種以上の難溶性化合物を含む広範囲のスクリーニン
グ研究の結果、チロキサポールが、試験した他のどの表
面改質剤よりもはるかに高いパーセント（約８０％）の
ナノ粒子状化合物を安定化することがわかった。
【００６３】実施例７：チロキサポール安定化レチノイ
ン酸ナノ粒子 チロキサポールが治療薬のレチノイン酸の良好な安定剤
であることを示した。米国特許第５，１４５，６８４号
明細書に記載されている技法によって湿式磨砕して平均
粒径を１３０ｎｍとしたナノ粒子配合物（レチノイン酸
７％、チロキサポール３％）は、７ヵ月後に平均粒径１
４５ｎｍを示した。
【００６４】特別な実施態様及び実施例を含む上記の明
細書は、本発明を例示するものであって、これを限定す
るものと解釈すべきではない。本発明の真正な精神及び
範囲を逸脱することのない多くの別の変更及び修飾を行
うことは可能である。

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 チロキサポールが表面に吸着しているナ
    ノ粒子を含む組成物。
  2. 【請求項２】 前記ナノ粒子が、それと組み合わされた
    さらなる表面改質剤を含有する、請求項１記載の組成
    物。
  3. 【請求項３】 前記ナノ粒子が内部に診断用薬または治
    療薬を含有する、請求項１記載の組成物。
  4. 【請求項４】 前記診断用薬が、エチル３，５−ジアセ
    トアミド−２，４，６−トリヨードベンゾエートであ
    る、請求項３記載の組成物。
  5. 【請求項５】 チロキサポールが表面に吸着しているナ
    ノ粒子の製造方法であって、前記ナノ粒子とチロキサポ
    ールとをナノ粒子−チロキサポール組成物を得るのに十
    分な時間及び条件下で接触させる工程を含む前記方法。
  6. 【請求項６】 前記ナノ粒子が、それと組み合わされた
    さらなる表面改質剤を含有する、請求項５記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記ナノ粒子が内部に診断用薬または治
    療薬を含有する、請求項５記載の方法。
  8. 【請求項８】 前記診断用薬が、エチル３，５−ジアセ
    トアミド−２，４，６−トリヨードベンゾエートであ
    る、請求項７記載の方法。
  9. 【請求項９】 チロキサポールが表面に吸着しているナ
    ノ粒子の粒子をコントラスト有効量で哺乳動物に投与
    し、その哺乳動物の診断画像を発生させる工程を含む診
    断方法。
  10. 【請求項１０】 前記診断画像がＸ線画像である、請求
    項９記載の方法。
  11. 【請求項１１】 前記ナノ粒子が、それと組み合わされ
    たさらなる表面改質剤を含有する、請求項９記載の方
    法。
  12. 【請求項１２】 チロキサポールが表面に吸着している
    治療薬を含むナノ粒子を有効治療量で哺乳動物に投与す
    る工程を含む治療方法。
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