TW440451B - Use of tyloxapol as a nanoparticle stabilizer and dispersant - Google Patents

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TW440451B
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44 045 ί Α6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作钍印製 五、發明説明（i) 發明之領域 本發明針對含有診斷劑或治療劑且結合有泰洛沙波之超 微粒子。 發明之背景 美國專利第5,145,684號所述之超微粒子為由難漤性治 療劑或診斷劑姐成之粒子，其上吸附有非交聯表面修飾劑 ，且其平均粒度小於約400奈米（η·)。 泰洛沙波〔4一 （1,1,3,3)—四甲基丁基）酚與環氧乙 烷及甲醛之聚合物〕為烷基芳香基聚醚酵型之非離子液體 聚合物。泰洛沙波（亦被稱為「Superinonej )在美國專 利第4,826,821號中被掲示做為眛界面活性劑姐合物中之 非離子界面活性劑· K及在美國專利第3,272,700號中被 掲示做為4 —正丁胺基苄酸（2 —二甲胺基乙）酯之安定 劑。 本發明關於泰洛沙波在超微粒子配方中之用途。泰洛沙 波可做為安定劑及/或分散劑。泰洛沙波亦可做為表面修 飾劑。泰洛沙波為優良的潤溼劑，Μ及經由減少巨噬细胞 攝取而增加血池駐留時間。 發明之簡要銳明 本發明係針對一種姐合物，其包含表面上吸附有泰洛沙 波之超微粒子。在較佳具體例中，該超微粒子含有診斷或 治療劑。在另一較佳具體例中*該超撖粒子尚含有與其结 合之輔助表面修飾爾，該表面修飾劑於筠菌時具有減少粒 子结塊之功能。 (請先間讀背面之注意事項再塡窵本頁) 一 3 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公嫠} 〇4 5 ί Α6 Β6 經濟部中央標準局貝工消費合作社印* 五、發明説明（2 ) 本發明尚掲示一稱製造表面上吸附有泰洛沙波之超微粒 子之方法，該法包含令該包含不溶性診斷或治療物質之超 微粒子與泰洛沙波接觸一段時間，該時間與接觸條件足K 提供一超微粒子-泰洛沙波姐合物。 本發明亦針對一種診斷方法*其包含將造影有效量之表 面上吸附有泰洛沙波之超微粒子投給哺乳動物，以及產生 該哺乳動物之供診斷影像。 本發明尚針對一種治療方法，其包含將治療有效量之含 有治療劑之超微粒子投給哺乳動物，該超微粒子表面上吸 附有泰洛沙波。 發明之詳细說明 在下文中，主要用泰洛沙波做為超微粒子之表面修飾劑 來說明本發明。不過，咸信本發明可用其他烷基芳香基聚 醚醇型非離子液體聚合物實施本發明。 本發明關於一種姐合物，其包含表面上吸附有泰洛沙波 之超微粒子。 在較佳具體例中，超微粒子尚包含與其结合之表面修飾 繭。在本發明中，有用的表面修飾劑物理性附著在超微粒 子之表面上I但與超微粒子或其本身不行化學反縻。表面 修飾劑之個別被吸附之分子大致無分子間交明。遘當的表 面修飾劑瓖自B知之有機及無楗第劑賦形劑諸如各種聚合 物、低分子量寡聚物、天然產物及界面活性劑。較佳的表 面修飾劑包括非雛子性及陰雛子性界面活性劑。 表面修飾繭之代表例包括明膠、酪蛋白、卵磷脂（磷脂 (請先閲請背面之注意事項再場寫本頁} 一 4 — 衣紙張又度適用中國國家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公釐） A6 B6 絰濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（3 ) 類）、阿拉伯膠、膽固酵、西黃耆膠、硬脂酸、氛苄烷箝 硬脂酸鈣、甘油單硬脂酸酯、鯨獼硬脂醇、鯨蟈聚乙二醇 乳化蟈、花楸丹酯、聚氧伸乙基。烷基醚（例如聚乙二酵 醚諸如聚乙二醇1000單醋魅、聚氧伸乙基蓖麻子油衍生物 、聚氧伸乙基花楸丹脂肪酸酯（例如市售之TweensTM)、 聚乙二酵、聚氧伸乙基硬腊酸酯、膠體二氧化矽、磷酸酯 、十二基疏酸納、羧甲基纖維素眄、羧甲基嫌維素納、甲 基纖維素、羥乙基嫌維素、羥丙基纖雄素、羥丙基甲基孅 維素ft酸酯、非結晶性纖維素、矽酸鎂鋁、三乙酵胺、聚 乙烯酵及聚乙烯吡咯啶酮（PVP )。此等表面修飾劑之大 I 部份為已知的藥劑賦形劑，且被詳述於藥爾賦形劑手冊（ 由美國藥學協會及大英國協蕖學協會於1986年聯合出版} 中〇 特佳之表面修飾劑包括聚乙烯基吡咯啶嗣、聚環氧烷類 諸如Pltir〇nicTM F68及F108 (其為環氧乙烷與環氣丙烷之 嵌段共聚物）、及聚環氧烷乙二胺類諸如TetronicTM 908 (亦被稱為Polxanine 908 ，其為環氧丙烷及環氧乙 烷被接鑕加至乙二胺中而得到之四官能嵌段共聚物，由 BSAF出品）、葡聚糖、卵磷脂、磺酸基丁二酸納之二烷酯 諸如Aerosol 0TTM (其為磺酸基丁二酸納之二辛_，由美 _氰胺公司出品> 、DuponolTMP (其為月桂基硫酸納， 由杜邦公司出品）、TritonTMX-200 (其為烷碁芳香基聚 醚磺酸酯，由籮姆哈斯公司出品）、Tvre?n 80 (其為聚氧 伸乙基山梨酵酐脂肪酸酯，由ICI特殊化學品公司出品） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本買) 本紙張又度適用中國困家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公坌> 44〇45 ί A6 ___B6_ 五、發明説明（4。 Κ及Carb〇¥axTK: 3350及934 (其為由明合W化公司出品 之聚乙二酵）。被發現特別有用之表面修飾劑包括 Tetronic 908、TweenTM 、Pluronic F-68及聚乙烯基吡 咯啶醑。其他有用的表面修飾劑包括： 癸酿基一 Η —甲基葡糖雄胺； 正一癸基；3 —D —葡萄哌喃耱苷； 正一癸基/5 — D —麥芽糖脊； 正_ +二酿基/9 一D —葡萄暖喃耱苷：， 正一十二_基；3 —D —麥芽糖苷： 庚醢基一N—甲基葡糖醣胺； 正一庚基月一D —葡萄醺_糖苷； 正一庚基/8—D —硫代葡糖苷； 正一己基0 —D —葡萄畴喃糖苷； 壬醵基一K _甲基蔔糖釅胺； 正一壬基/3 — D —葡萄釅哺苷； 辛醢基_N —甲基葡糖釀胺； 正一辛基乃一D —葡萄哌喃耱苷； 辛基/3 ‘一 D —磙代«萄嚒喃耱苷； 及類似化合物。 特佳之輔助表面修怖爾為於滅菌期間能姐止粒子结塊者 ，其包括磺酸基丁二酸二辛SS (D0SS) '聚乙二醇、甘油 {請先閲讀背面之注意事嘀再^^本頁) 丨裝_ 訂. 如及劑 諸得飾 脂獲修 磷面面 電市表 帶自上 及可以 物劑或 化飾種 溴修兩 銨面。 基表備 甲。製 三油術 基甘技 二基之 十醣知 、 脂巳 納磷M 酸基技 疏一I本 基蔻藉 二豆可 十肉或 、二 \ 本紙張又度適用中國国家標準（CNS)甲4規格（2丨0 X 297公贷） %
4〇4S I 經濟部t央標準局ΜΤ工消費合作杜印製 Α6 Β6 五、發明説明（5 ) 可被合用。 與超微粒子結合之泰洛沙波可做為表面修飾劑、做為安 定劑及/或分散劑。或者，泰洛沙波可有其他用途。在本 發明之一具體例中，泰洛沙波具有所有三種用途。在另一 具體例中，泰洛沙波做為安定劑及/或分散劑，但另一化 合物做為表面修饰劑，其將在本文他處討論。 本發明之超微粒子含有診斷或治療蜊。在實施本發明上 有用的超撤粒子可根據美國專利第5,145,684號所揭示之 方法製備，其之揭示文被列為本文參考文獻。簡單言之， 超微粒子賴將難溶性治療或診斷劑分散於液體分散介質中 並於存在研磨介質下濕磨該劑•以使造影劑之粒度減至有 效平均粒度小於約400 πιο。可在表面修飾劑存在下將粒子 之粒度滅小。 在實施本發明上有用之粒子之一般製法被敘述於下。被 選擇之治療劑或診斷劑自市面獲得及/或藉上述技g已知 之技術製備成習用粗粒形式。該被選擇之粗粒治療或診斷 物質之粒度藉筛析测定時，較好（但非必須）小於約100 wm 。若該物霣之粗粒度大於約100 時•較好用習知 研磨法諸如噴氣研磨或碎裂研磨將治療或診斷_之粗粒子 之粒度減小至小於100 w b 。 將被選擇之粗粒治療或診斷劑加到大致無法溶解其之液 體介質中，Μ形成預混物。在液體介質中治療或診斷劑之 灌度為約0.卜60%，較好為5-30%(»/»),。表面修飾劑較 好但非必須存在於預混物中。表面修飾劑之濃度為蔡物物 本紙張尺度適用中國國家標苹（CNS)甲4规格（210 X 297公蛩） ------11 —------------裝------.玎---1— ^ (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁}
4 4 045 I A6 B6 經濟部中央標準局3工消費合作社印製 五、發明説明（6 ) 質與表面修飾劑之總重之約0.1-90重里％，較佳為1-7 5重 量％，更佳為10-60重量％，最佳為10-30重量％。預混 合物懸浮液之視黏度較好小於約1000厘泊。 預混合物藉著濕磨將分散體中之平均粒度滅小至400 nil以下後可被直接使用。當球磨被用於研磨時，預混合物 較好被直接使用。另一法為將治療或診斷劑•視情況連帶 表面修飾劑，用逋當的携拌法（例如輥磨或Cowles型混合 器）分散在液體介質中，直至觀察到均勻分敗體（無肉眼 可見之大團塊）為止。當循環介質酹被用於研磨時•較好 對預混合物施行預研磨分散步驟。 溼磨可用任何適當的分散磨進行•此等磨包括，例如* 球磨、碾碎磨、振動磨、以及介質磨諸如沙麽及珠磨。Μ 介質磨為較佳*因為提供所欲结果（即粒度滅小至期望程 度）需要的研磨時間相對較短。對介質研磨而言*預混合 物之視黏度較好為約100至約1 000厘泊。對球磨而言，預 混合物之視黏度較好為約1至約100匣泊》該範圍在有效 粒子碎裂與介質磨損間達到最適平衡。 供粒度減小步驟用之研磨介質可選自硬質介質，Μ平均 粒度小於約3 nm之球形或粒形為較佳* Κ小於約1 βπι為更 佳。該介質以能提供本發明粒子較短加工時間及賦與研磨 設備較少磨耗為宜。研磨介質材質之選擇被認為並不重要 。不過，較佳介質之密度大於約3 g/cm3 。氧化结（諸如 Μ氧化鎂安定之95% Z「0)，矽酸结及玻璃研磨介質對粒 子所造成之污染度，就製備治療或診斷姐合物而言，咸信 ----------^-----·----- --------裝------訂----- I {請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) 一 8 — 本紙張A度通用中國國家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） ^4 5 I： A6 B6 經濟部中央標準居S工消費合作社印製 五、發明説明（7 ) 可被接受。不過*其他介質諸如不銹鋦、氧化钛、氧化絕 及以釔安定之95¾ ZrO亦被認為可用。 研磨時間可廣泛變化，其主要視所選擇之持定濕磨用磨 決定。對球磨而言•加工時間需要高逹5日或更長。另一 方面，當使用高剪力介質磨時，加工時間少於1日（駐留 時間約1分鐘至數小時）即可提供所欲之结果》 減少粒子之粒度必須在不會使治療或診斷劑明顧降解之 溫度下進行。加工溫度以低於約30 — 40 C為較佳。若期望 ，加工設備可用習知之冷卻設備冷卻。該法宜在室溫及對 研磨過程而言為安全有效之加工壓力下進行。舉例言之， 對球磨、碾碎磨及振動磨而言，加工壓力通常為室壓。對 介質研磨而言，加工壓力高達約20 psi (1.4 kg/cmz)。 表面修飾劑若未存在於預混合物中*必須於碾碎後加到 分敗體中，被加人之量如同被加到預混合物中者。之後， 分散體可藉•例如*刺烈振搖，而被混合。視情況*分散 體可接受超音波處理 > 例如使用超音波動力供應源。舉例 言之，分散體可接受頻率為20-80 kHz之超音波能量歷約 1至120秒。 及面-定面有 以表}安表劑 -及粒，。斷 化剤暖黏定診 變斷成熔而或 泛診形之素療. 廣或其劑因治 可療若定等，之 董治ί安力積 對定度，張面 相特濃}面表 之之粒Β 表米 爾擇膠HL之方 飾選界ί液平 修所臨值溶每 面視之衡水為 表量爾平劑好 與適飾油定較 劑最修親安最 斷之面水及在 診劑表親性存 或飾-之溶之 療修劑劑水劑 治面飾定之飾 表修安劑修 本紙張尺度適用中国國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A6 B6 經濟部中喪樣準局S工消費合作社印製 五、發明説明（8) 約0.1-10毫克。表面修飾劑之存在童可為乾粒雄！重之 0,1-90重量％ ·較佳為1-75重量％，更佳為10-60重量％ ，以及最佳為10-30重量％。 在本發明之姐合物中有用的治療及診斷劑包括美國專利 第5,1 45.684號及EP-A 498,482所掲示者，其之揭示文被 列為本文參考文獻。較佳的診斷劑包括3,5 —二乙醸胺基 -2,4.6 -三碘苄酸乙酯（WIN 8883) ，2 _ (3.5 — 贰 (乙醢胺基）一2,4,6 _三碘苄醢氧基）丁酸乙酯（WIH 16318 ) ，2 — (3,5 -贰（乙醢胺基）- 2,4,6 — 三碘 苄釀氧基）丙二酸二乙酯（WIN 6 77 21 )，及6 -乙氧基 -6 -氧己基一3.5 —貳（乙醢胺基）一 2,4,6 —三碘苄 酸酯（WIN 67722 )。特別較佳的診斷劑為X-光照影劑 WIN 8883 ° 在本文中，粒度係指藉熟悉本技蕤人士熟知之習用粒度 測里技術諸如沉降埸流動分級法，光子相Μ之分光鏡檢法 或盤式嫌心法測得之數目平均粒度。「有效平均粒度小於 約40 0 ηη」意指以上述技術測量時，至少9 0%之粒子之重 置平均粒度小於約400 nm。在本發明之較佳具體例中，有 效平均粒度小於約300 riB · Μ小於約250 nm為較佳。在本 發明之一些具體例中，有效平均粒度曾逹到小於約200 nm。參照有效平均粒度，較佳至少95%，更佳至少99%之 粒子之粒度小於有效平均粒度•例如400 nm。在特佳具體 例中‘大致所有粒子之粒度小於400 nm。.在一些具髁例中 ，大致所有粒子之粒度小於250 nm。 -----------I J-------- I J.-----裝------訂-----J (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) -10- 本·紙張尺度逼用中國國家標準（CNS) ψ 4规格（210 X 297公釐） 44045 1 A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（9) 本發明包括表面上结合有泰洛沙波之超微粒子组合物· 如在本文中他處所述，其被S製成與一種或K上無毒性生 理可接受載劑、佐劑或媒劑（在本文中被總I稱為載劑）姐 合成之姐合物，Μ供腸道外注射、以固體或液體形式口狼 •及供直腸或局部投槩等。 此等姐合物可經由口、直腸、腸道外（靜脈、肌内或皮 下注射）、腦池内、陰道内、腹膜腔内、局部（粉末、软 齎或滴劑）或口腔或鼻嗔S投給人類及動物。 逋於注射之姐合物可包含生理上可接受之無菌性水性或 非水性溶液、分散液、懸碎液或乳液及可重配成無菌注射 溶液或分散液之無菌粉末。適當之水性及非水性載劑、稀 釋劑、溶劑或媒劑例包括水、乙酵、多元醇（丙二酵、聚 乙二醇及甘油等）、彼等之適當混合物、植物油（諸如橄 欖袖）及可注射有機酯諸如油酸乙酯。通當的流動性可藉 使用塗靥諸如卵磷脂*於分散賭之情況藉維持所需粒度， 及藉使用界面活性劑而維持。 此等姐合物亦可含有佐劑諸如保存劑、潤溼劑、乳化劑 及調配劑。微生钧作用之防止可藉各種抗细菌劑及抗真菌 劑，例如對羥基苄酸酯、氯丁醇、酚、花楸酸等確保。注 射劑型之吸收延長可藉使用延遲吸收劑，例如單硬脂酸鋁 及明膠達成。 供q眼之固體劑型包括膠囊劑、錠劑、九劑、粉劑及頼 粒劑。在此等固體劑型中，活性化合物與至少一棰憤性習 用賦形劑（或載劑）諸如檸樣酸納、磷酸單氫二眄，或下 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -11 - 本紙張尺度通用中國困家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 44〇45 1 9 Α6 Β6 經濟部中央標準局W工消費合作社印製 五、發明説明（lo ) 列成份混合：（a)填料或增量劑，例如澱粉、乳糖、蔗糖 、葡萄糰、甘荛醇及矽酸；（b)黏合劑•例如羧甲基缴維 素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠； (c)吸濕劑，例如甘油；（d)崩散劑，例如瓊脂一瓊脂、 碳酸鈣、禺鈐薯或甘薯澱粉、藻酸、某些錯合矽酸鹽及碳 酸納；（e)溶液延遲劑，例如石蟈；（f)吸收加速劑，例 如四级銨化合物；（g)潤溼劑，例如鯨撖酵及甘油單硬脂 酸酯；（h)吸附劑，例如高嶺土及膨土，以及（ί)潤滑劑 ，例如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二酵、十 二基硫酸納或其混合物。在膠囊劑、錠劑及丸劑之情況， 劑型亦可包含緩衝劑。 相似類型之固體姐合物亦可被充填於軟及硬明膠膠囊中 ，其中使用乳糖及高分子霣聚乙二酵等做為賦形劑。 固體劑型諸如錠劑、糖农九、膠囊劑、丸劑及顆粒劑可 被加包衣及外般，諸如腸衣及其他本技蕤已知者。彼等可 含有延遲釋雄劑，亦可為Κ延遲方式將活性化合物釋出在 某部份腸道之姐合物。可被使用之包埋劑例有聚合物質及 孅。 活性化合物亦可為顯微包膠形式，若逋當，可與一種或 以上之上述賦形劑合用。 供口腋之液體劑型包括Β藥上可接受之乳液、溶液、懸 浮液、糖漿及酿劑。除了活性化合物外，液體劑型可含有 本技藝常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、助溶繭及 乳化劑，例如乙酵、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇 ------f — In.------------裝------，玎-----^ (諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國囯家標準（CNS)甲4规格（210 X 297公發） ^4 045 Α6 Β6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（11 ) 、苄酸苄酯、丙二酵、1,3 — 丁二醇、二甲基甲藤胺、油 (尤其是棉子油、花生油、玉米油、橄攬油、蓖麻子油及 芝麻油）、甘油、四氫呋喃醇、聚乙二酵及花楸丹之脂肪 酸酯或此等物質之混合物等。 除了此等憤性稀釋劑外，姐合物亦可包括佐劑，諸如涠 溼劑、乳化劑及肋懋劑、甜味劑、調味劑及番料。 懸浮劑除了含有活性化合物外，尚可含有助懸劑，例如 乙氧基化異硬脂酵、聚氧伸乙基花楸酵及花楸丹酯，微晶 型纖維素、僑氫氧化鋁、膨土、瓊脂一瓊脂及西黃耆膠， 或此等物質之混合物。 供直腸投藥之姐合物較好為栓劑，其可藉本發明之姐份 與通當的非剌激性賦形劑或載劑諸如可可油脂、聚乙二醇 或栓劑蠟混合物而製成•此等栓劑於一般溫度下為固體， 但在艄溫下為液體•所以在肛門或陰道腔融化，釋出活性 姐份。 局部投與本發明化合物之劑型包括軟齋、粉末、噴霉劑 及吸入劑。活性成份於無菌條件下·與生理可接受之載劑 及任何可能箱要的保存劑、媛衝蜊或推進劑混合。眼用配 方、眼软蒼、粉末及溶液也被認為在本發明之範匾内。 對-特定之姐合物及方法而言|在本發明姐合物中活性 成份之實際劑量可Μ變化，Μ得到有效達成所欲治療反應 所需數量之活性成份。所Κ所選擇之劑量視所欲治療作用 、投第途徑、所欲治療期間及其他因素而定。 被單次或分次投給宿主之本發明化合物之每日缌劑量可 -13- 本紙張尺度適用中围國家標準（CNS)甲4規格（2]0 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 44045! A6 B6 姪濟部中央標準局員工消費合作社印黎 五、發明説明（12) 為，例如*每公斤箱重約1奈奠耳（nanOB〇le)至約5微 莫耳。單位繭量姐合物可含有該量之分虽，因為此等分量 可组合成每日劑量。不過，應了解對住何特定病人之特定 劑童視各種因素諸如體重、身體一般狀況、性別、软食、 投與之時間及途徑、吸收及排泄之速率、與其他第物之姐 合及被治療之恃定疾病之嚴重度而定。 根據本發明之超微粒子姐合物之製法包括下列步嫌：將 治療商I或診斷劑、液體介質、研磨介質、及視情況表面修 飾劑引進一研磨槽中；溼磨Μ使治療或診斷劑之粒度減少 至小於約400 nm ;將粒子，視情況連同液贈介質與研磨槽 及研磨介質分離•例如，藉抽吸、過濾或蒸發。若表面修 飾劑於溼磨時不存在•其隨後可與粒子混合。液體介質， 最常為水，可做為K藥上可接受之載劑。該法較好於無菌 狀況下進行。之後，超微粒子组合物較好接受滅菌處理。 本發明尚掲示一種表面上吸附有泰洛沙波之超微粒子之 製法，該法包含另該超微粒子與泰洛沙波接觸一段時間， 該時間與接觭條件足Μ提供一種超微粒子一泰洛沙波姐合 物0 該法渉及治療或診斷超微粒子之製備（將在本文他處討 論）及將此等超微粒子與泰洛沙波接觭。接觴可藉超微粒 子之想浮液與泰洛沙波之溶液於进於形成超微粒子—泰洛 沙波姐合物之條件下混合一段時間而達成。 泰洛沙波之濃度可為蕖物物質與泰洛沙波總重之約0.1 一 90重量％，較佳為1 —75重虽更佳為10-60重霣％ (請先閲讀背面之注意事項再場寫本I) —14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4规格（21.0 X 297公縈） A6 B6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（13 ) 以及最佳為10 — 30重霣％。接觸時間為60秒至約48小時。 在較桂具體例中，該法尚包含添加與超微粒子结合之其 他表面修飾劑。該法根據本文他處所述之技術實施。 本發明亦針對一種診斷方法，其包含將造影有效量之表 面上吸附有泰洛沙波之超微粒子投給哺轧動物，並產生該 哺乳動物之供診斷用之影像。在一較佳具體例中*超微粒 子尚包含與其结合之表面修飾劑。 根據本發明之供路療目的使用之診斷造影法包含將造影 有效量之上述診斷造影姐合物投給窬要診斷造影之受試個 體。除了人類外，受試個體可包括哺乳動物諸如兔子、狗 、貓、猴子、綿羊、豬、馬及牛等。之後，至少一部份含 有被投與之造影劑之身體被暴露於X _光或磁場下，K產 生對應於造影劑存在處之X -光或磁共振影像。該影像然 後被顧影。 在X —光照影中，被傳送之輻射線由於被所有姐继減弱 ，所以產生放射線照片。X光通過各種姐織且被散射（即 折射或反射）或能量吸收滅弱。不過某些身體器官、血管 及解剖部位顯示對X -光輻射線之吸收極微，以致此等身 體部份之放射線照片難以得到。為了克服該問題·放射學 家例行將含有照影劑之X —光吸收介質引進此等身體器官 、血管及解剖部位中。 任何X —光顥影技衛，較好高照影技術諸如電腦局部X 射線攝影法，可以習用方式應用。或者，.可在對X —光敏 感之磷幕一鹵化銀照像軟片姐合上直接親察影像圖紋。 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) —1 5 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4規格（210 X 297公釐） 44045 ί 經濟部中央標準局爵工消費合作社印製 Α6 _Β6__ 五、發明説明（：14) 用磁共振造影条统顯影可藉使用市售磁造影系統諸如通 用菫子公司1.5 T Sigma造影系統〔1Η共振頻率為6 3. 9兆 赫（MHz)〕達成。市售磁共振造影系統之典型待徴為所用 磁場強度為：當最大電流強度時場強度係2.0特斯拉（ Tesla ) *當最小電流強度時係0.2特斯拉。對一既定埸 強度而言*各被檢拥之原子核具有特殊的頻率。舉例言之 ，在埸強度為1.0特斯拉時，氫之共振頻率為42.57赫茲 ;磷一 31為17.24赫茲；K及納一 23為11,26赫茲。 本發明化合物之造影有效量係指用，钶如，磁共振造影 或X —光造影時使姐織顯影所需之董。如本技藝所熟知者 ，對特定檷的之造影有效量視所用磁反應性物質之性質* 被造影標的之質量，磁共振或X —光造影条統之敏感性而 定。 投與本發明之姐合物後，檷的哺乳動物等待一段足夠時 間以使被投與之组合物分佈於整個個體及進入哺轧動物之 姐識。該足夠時間通常為約20分鐘至約90分鐘，較好為約 20分鏟至約60分鐘。 下列實施例係進一步說明本發明*但非Μ任何方式限定 本發明之範圍。本發明之特定具體例Μ下列實施說明。 當細例1 用華洛孙波茇：¾. fi -二乙商[胺基一 2 . 4 . 6 -三 抽爷除乙酷ftfTK 80 3) 用泰格沙波做為安定劑製備WI Η 8883調配物，其中每 100毫升懸浮液含有20克WIN 8883，Μ及每100毫升在磷 酸鹽緩衝食鹽水（PBS )中之懋浮液含有3克泰洛沙波。 (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) -16- 本紙張^度適用中國國家揉準（CNS)甲4规格（210 X 297公釐） 44CM5 A6 B6 經濟部令央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（15) 將懇浮液研磨7日，之後藉光敗射測知平均粒度為185 在新鮮鼠血漿及模擬甭液中之安定試驗未顯示住何凝 聚。該調配物被送往麻塞諸塞州綜合翳院之造影及藥劑研 究中心（CIPR)，及史丹佛大學藥學院放射線科糸，進行 K電腦輔肋之局部X _光攝影法研究X -光造影劑。 在CIPR，將0.5毫升泰洛沙波懸浮液單次快速濃注至白 色妞西蘭雄兔（髏重約2.5公斤）體内後1 2及36小時，得 到棰佳之腋淋巴结及肩胛下淋巴结影像。在史丹佛，注射 3毫升/公斤得到血管分佈之極佳影像•注射後較長時間 (即>30分鐘）得到肝及脾之不透光影像。 g胞例2 用奉洛沙讷及UTN 准港嵌5芬宑 以與實施例1相同之方式製備WIN 16318之調配物，只 是每100毫升綢配物含10克WIH 16318及每100毫升調配 物含3.4克泰洛沙波並研磨14日。於該法终結時，藉光敗 射測知粒度為289 nm。該調配物被送往史丹福進行造影研 究，在該處靜賑注射造成血池長時間不透光，繼而造影劑 集中於肝及脾内。 g麻用泰络沖浒及tfTH 8883椎行诰嵌ST宑 以與實施例1相同之方式製備調配物，只是每100毫升 調配物含10克WIN 8883及每100毫升調配物含3克泰洛沙 波。研磨7日後，藉光散射测知粒度為170 ηπ。在CIPR， 於注射後12小時造影，顬示極佳之腋淋巴結及肩胛下淋巴 结影像。 管淪例4 宙奉洛冲浒及WTN 67721谁行诰_影研究 (請先閱讀背面之注意事項再塡寫本頁) i裝· 訂‘ 水· -17 - 衣紙張尺度適用中國Β家標準（CNS>甲4規格（210 X 297公紱） ^4 045 1 AS B6 检濟部中央標準扃員工消費合作杜印製 五、發明説明i 16 ) 以與實施例1相同之方式製備諝配物，只是每100毫升調 配物含15克WIN 67721及每100奄升調配物含4.0克泰洛沙 波。研磨3日後，藉光散射測知粒度為207 nnt。在CIPR* 將0.5毫升調配物經由皮下注射人兔子之前爪後12小時造 影，顯示搔佳之腋淋巴结及肩胛下淋巴結影像。 實施例5 用泰洛沙渖好UTH 准行诰嵌肼究 Μ與實施例4相同之方式製備調配物•只是使用WIN 67722 。將懸浮液研磨3日後，藉光敗射測知粒度為186 nm。在CIPR，將0.5毫升調配物經由皮下注射入兔子之前 爪後12小時造影•结果顧示極佳之腋淋巴結及肩胛下淋巴 结影像。 奮_例fi 對40 Μ難溶性化合物進行廣泛的篩選研究，结果發現泰 洛沙波比其他受試的表面修飾劑能安定更高比例（約80% )之超微粒形式化合物。 當賺例7 W奉讫孙浒安宙仆：》箱.薈路鎔撖紡 已證明泰洛沙波為治療化合物視黃酸之良好安定劑。根 據美國專利第5.145,684號所述之技術被濕磨成平均粒度 為130 ηη之超微粒調配物（7 %視黃酸，3 %泰洛沙波） 貯存7個月後顬示平均粒度為145 η*。 本說明書|包括特殊具體例及賁腌例•係為了說明本發 明而非限制本發明。可在不偏離本發明之精神及範圍下做 各種其他變化及修改。 . (請先閲讀背面之注意事項再塡寫本頁) _ 18 — 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)甲4说格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. 荦;V21087S0號專莉申請案 專利範圍修正本（S7年2月） A8 68 C8 D8 六、申請專利範圍 X Q-n a 經濟部中央標準局w：工消費合作社印策 1. 一種包括超微粒子之组成物*該超微粒子基本上包括重 鲎計ί) 9 . 9 Ϊ；至1 Ο Ϊ:之有機结晶治療或診斷劑而具有重最計 0 · 1¾至90¾ &足Μ维持平均顆粒大小低於400nra之秦洛沙 波吸附於其表面之ί。 2. 一種包括超微粒子及額外與其聯合之表面修飾劑之姐成 钧 > 該超徴粒子基本上包栝重量計9m至10¾:之有機结 晶治療或診斷劑而具有重量計0，1 S至9 0 ί；且足以維持平 均顆粒大小低於400 η πι之份量之泰洛沙波吸附於其表面 之上。 3- 一镡包栝超微粒子之组成物，該超微粒子基本_h包括重 *計9 9 . 9 %至1 0 X之有椟结晶診斷劑而具有重最計〇 . 1J；至 90S §_足W维持平均顆粒大小低於400nm之份量之泰络沙 坡吸附於其表面之上，其中該診斷劑係選自包括3 ,5-二 乙舔基瞌胺-2 , 4 . β -三睹苄酸乙詣· 2 - ( 3 , 5 -雙（乙_胺 甚ϊ - 2 , 4 · β -三換爷辕華氧’）丙二骹二乙詣及6 -乙氧基 -5 -氢己基-3 · 5 -雙乙睦胺1 - 2 . 4 , β -三換苄酸酯之群。 4. 一境製造超徵粒子之方法，該超擞粒子基本上包括重鼉 計ί) 9 . 9 ^:至1 0 Ϊ；之有髅结晶治療或診斷劑而具有重量計 0 . U_至9 0 Ϊ；昆足Μ_维持平均顆粒大小低於4 0 0 n m之份鼋之 泰洛沙波吸附於其表面之上，該方法包栝將治療或診斷 劑逛泰洛沙波在足Μ提供超徵粒子一泰洛沙坡組成物之 時間及條件下接。 ά —瑋製造超微粒子的方法，該超微粒子基本上包括重量 計㈣.Μ至1〇ί;之有機结晶治療或診軺劑而具有重f計 I-；--^ Jit----裝------訂------众 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙乐尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 440451 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 A8 B8 C8 D8六、申請專利範圍 0 · U至90 ί：且足W维持平均顆粒大小低於400n m之份量之 泰洛沙波吸附於其表面之上，竝且有額外表面修飾劑與 其翳合，該方法包括將治療或診斷劑與泰洛沙波及額外 表面修飾劑在足以提供超徵粒子-泰洛沙波姐成物之時 間及條件下接觸。 6. 一稠製造超微粒_子之组成物，該超微粒子基本上包括蜃 晕計9 9 . ί) ΐ；至ί 0 ί；之有機结晶診斷劑而具有重量計〇 . u,至 3 (Π ft足如、維持平均顆粒大小低於4 0 0 n m之份量之泰络沙 淖吸咐於其表面之上，該方法包括將該超微粒子與泰络 沙坡在足Μ提供超微粒子-秦洛沙坡姐成物之時間及條 件下接觸，其中該診斬劑偽選自包括3,5 -二乙睦鞍 -2 , 4 · 6 -三辑芏酸乙龉，2 - ( 3，Γ)-雙（乙饀胺基）-2 . 4， 6 -三碘苄餱基氧）丙二骹二乙酯及β -乙氧基~ 6 -氧己基 -3 . 5 -雙（乙藤胺）-2，4，β -三陏苄酸g旨之群 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 申請曰期 82.10.21 案 號 82108780 類 別 AUK Vii>, 3//;? 以上各欄由本局填註） 中文說明書修正頁 A4 ]C4 440451 蛘.;ί1·.邵^u.;!'i4 CT Η 工4骨合作ii印製 ||_|專利説明書 發明Λ ^ 一、名稱 ^rsr 中 文 泰洛沙波作為超微粒子安定劑與分散_之用途 英 文 ”USE OF TYLOXAPOL AS A NANOPARTICLE STABILIZER AND DISPERSANT" 姓 名 齊格飛，K，朱恩 —發明： 一、fil/t 人 ^TTF 國 藉 美國 住、居所 美國妞約州紐約市公園大道90號 姓 名 (名稱） 美商内諾糸統公司 - -國 籍 美國 三、申請人 住、居所 (事務所） 美画賓州卡列雄市南卡列維路1250號 L 一 •上 Μ 代表人 姓 名 拉瑞·A·史德森 -1 - 訂 本紙张/Ll適用中國國家榡準（CNS)六4規格（210x 297公慶） 裝 荦;V21087S0號專莉申請案 專利範圍修正本（S7年2月） A8 68 C8 D8 六、申請專利範圍 X Q-n a 經濟部中央標準局w：工消費合作社印策 1. 一種包括超微粒子之组成物*該超微粒子基本上包括重 鲎計ί) 9 . 9 Ϊ；至1 Ο Ϊ:之有機结晶治療或診斷劑而具有重最計 0 · 1¾至90¾ &足Μ维持平均顆粒大小低於400nra之秦洛沙 波吸附於其表面之ί。 2. 一種包括超微粒子及額外與其聯合之表面修飾劑之姐成 钧 > 該超徴粒子基本上包栝重量計9m至10¾:之有機结 晶治療或診斷劑而具有重量計0，1 S至9 0 ί；且足以維持平 均顆粒大小低於400 η πι之份量之泰洛沙波吸附於其表面 之上。 3- 一镡包栝超微粒子之组成物，該超微粒子基本_h包括重 *計9 9 . 9 %至1 0 X之有椟结晶診斷劑而具有重最計〇 . 1J；至 90S §_足W维持平均顆粒大小低於400nm之份量之泰络沙 坡吸附於其表面之上，其中該診斷劑係選自包括3 ,5-二 乙舔基瞌胺-2 , 4 . β -三睹苄酸乙詣· 2 - ( 3 , 5 -雙（乙_胺 甚ϊ - 2 , 4 · β -三換爷辕華氧’）丙二骹二乙詣及6 -乙氧基 -5 -氢己基-3 · 5 -雙乙睦胺1 - 2 . 4 , β -三換苄酸酯之群。 4. 一境製造超徵粒子之方法，該超擞粒子基本上包括重鼉 計ί) 9 . 9 ^:至1 0 Ϊ；之有髅结晶治療或診斷劑而具有重量計 0 . U_至9 0 Ϊ；昆足Μ_维持平均顆粒大小低於4 0 0 n m之份鼋之 泰洛沙波吸附於其表面之上，該方法包栝將治療或診斷 劑逛泰洛沙波在足Μ提供超徵粒子一泰洛沙坡組成物之 時間及條件下接。 ά —瑋製造超微粒子的方法，該超微粒子基本上包括重量 計㈣.Μ至1〇ί;之有機结晶治療或診軺劑而具有重f計 I-；--^ Jit----裝------訂------众 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙乐尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
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