JPH10502082A

JPH10502082A - 血液プール及びリンパ系のｘ線写真造影剤としてのジアトリゾキシエステル

Info

Publication number: JPH10502082A
Application number: JP8503197A
Authority: JP
Inventors: アールベーコン，エドワード; アールイリグ，カール; ケイオシフォ，イレネグベ; エスカウルフィールド，トマス
Original assignee: ナノシステムズエルエルシー
Priority date: 1994-06-24
Filing date: 1995-06-08
Publication date: 1998-02-24
Also published as: EP0772457A1; WO1996000089A1; FI965095A0; CA2193389A1; NO965454D0; AU2770395A; FI965095A; US5525328A; NO965454L; IL114304A0

Abstract

(57)【要約】本発明は構造式（Ｉ）：ここで、ｎは３から２０までの整数であり；R¹は、Ｈ、アルキル基、フロロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシアルキル基、又はアセタミドアルキル基であり；R²,R³及びR⁴は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル基、フロロアルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アシルアミノ基、アセタミドアルキル基、-COO- アルキル基、-COO- アリール基、-COO- アラルキル基、シアノ基、スルホニル基、カルボキシアミド基、又はスルホンアミド基であり：R⁵は、Ｈ、アルキル基、フロロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アシルアミノ基、アセタミドアルキル基、シアノ基、スルホニル基、カルボキシアミド基、又はスルホンアミド基であり；R⁶及びR⁷は、それぞれ独立して、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、又はアラルキル基であり；そしてR⁸及びR⁹は、それぞれ独立して、Ｈ又は-COR⁶基である、を有する粒状ヨウ化アロイルオキシエステル造影剤の造影効果量を投与することを含むほ乳類の血液プール及び／又はリンパ系のＸ線診断写真方法に関するものである。更に、本発明は、ｎが５から２０の整数である上記構造を有する新規のヨウ化アロイルオキシエステル造影剤、かかる造影剤を含むＸ線造影組成物、及びかかる造影剤を使用したＸ線診断写真方法に関するものである。

Description

【発明の詳細な説明】血液プール及びリンパ系のＸ線写真造影剤としてのジアトリゾキシエステル発明の属する分野本発明は粒状ジアトリゾキシエステル(diatrizoxy ester)を造影剤として使用したほ乳類の血液プール及び／又はリンパ系のＸ線写真診断方法に関し、並びにＸ線造影用組成物及び写真診断方法において造影剤として有用な特定の新規ジアトリゾキシエステルに関するものである。発明の背景Ｘ線写真は人体に於ける様々な病状の早期検出及び診断において広く用いられる非常に有益な技術である。医療用Ｘ線写真方法に於いては像を向上させるために造影剤を使用することが広く行われている。医療写真用のヨウ化造影剤及び他の造影剤に関する優れた背景情報は、スワンソン(D.P．Swanson)等によるPharma ceuticals in Medical Imaging ，1990，MacMillan Publishing Companyに記載されている。米国特許第３０９７２２８号には構造式、（ここでＲ¹はＨ又は低級アルキル基であり、Ｒ²はＨ又は低級アルカノイル基であり、Ｒ³はＨ又は低級アルカノイルアミノ基であり、Ｒ⁴は低級アルキル基である）を有する2,4,6-トリヨードベンゾイルオキシアルカン酸の誘導体が記述されている。この試薬は、遊離酸形態又は非毒性塩形態で経口投与或いは水溶性非毒性塩形態で静脈投与した場合に、胆嚢を造影する（胆嚢造影）ためのＸ線造影剤として有用である。その中の実施例１５には、2-(3,5- ジアセトアミド-2,4,6- トリヨードベンゾイルオキシ)ヘキン酸エチル、つまりが記載されている。ベーコン(Bacon)等により１９９２年１２月１６日に出願された共通譲渡米国特許出願第０７／９９０９８７号は、Ｘ線写真組成物及び方法において造影剤として有用なヨウ化アロイルオキシエステルを記述している。しかしながら、ベーコン等により記述された全ての化合物は、Ｃ₂又はそれ以上のアルキレン基を通してエステル基がヨウ化芳香環上の他のエステル基に結合することを特徴とするものである。欧州特許ＥＰ−Ａ４９８４８２号は医療用写真において非常に有用であることが証明されたナノ粒子Ｘ線造影組成物を記述している。この組成物は有機Ｘ線造影剤の粒子及びその表面に吸着された表面改質剤からなり、４００ｎｍ以下の有効平均粒子径を有している。この試薬を、例えば、血液プール、肝臓、膵臓、腎臓、又はリンパ節といった特定の組織又は液体部位に搬送することが可能である。その実施例８には、2-(3,5-ビス(アセチルアミノ)-2,4,6-トリヨードベンゾイルオキシ)酪酸エチル、つまり、（ここで（Ｚ）−ＣＯＯはジアトリゾン酸の残基である）からなる製剤を記述している。しかしながら、2-(3,5-ビス(アセチルアミノ)-2,4,6-トリヨードベンゾイルオキシ)酪酸エチルは、例えば様々な溶媒から再結晶化された場合に、混合結晶形態、つまり多形相、を呈することが明らかになっている。この特性の理由は完全には解明されていないが、いずれにしても混合結晶形態であるということは様々な理由により不都合である。一例として、混合結晶形態の存在は、得られる結果に再現性が欠如するということにより、例えば、化学製造工程及び粉砕工程を含む規模の拡大を問題のあるものとさせる。更に、2-(3,5-ビス(アセチルアミノ)- 2,4,6-トリヨードベンゾイルオキシ)酪酸エチルのナノ粒子製剤は、例えば従来の加熱殺菌といったオートクレーブにおいて不安定である。従って、2-(3,5-ビス(アセチルアミノ)-2,4,6-トリヨードベンゾイルオキシ) 酪酸エチルの特長を有し、一定かつ再現性のある結晶形態を呈示し、再現性のある規模拡大が行え、オートクレーブにより加熱殺菌が可能な難溶性Ｘ線造影剤の提供が非常に所望される。発明の要約我々は、特定のジアトリゾキシエステルが製造及び精製の間に再現性のある結晶形態を呈示し、それ故、ほ乳類の血液プール及びリンパ系のＸ線写真診断方法において使用される粒子状造影剤として再現性のある規模拡大に特に適応できることを発見した。物質面での組成物において、我々は、診断用Ｘ線写真組成物及び方法における造影剤として有用な新規ジアトリゾキシエステルを発見し合成した。より詳細には、本発明に従い、ほ乳類の血液プール又はリンパ系に構造式Ｉを有する造影効果量の粒状ジアトリゾキシエステル造影剤を投与することを含む医療診断用Ｘ線写真方法が提供される。ここで、ｎは３から２０までの整数であり、 R¹は、Ｈ、アルキル基、フロロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシアルキル基、又はアセタミドアルキル基であり、 R²,R³及びR⁴は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル基、フロロアルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アシルアミノ基、アセタミドアルキル基、-COO- アルキル基、-COO- アリール基、-COO- アラルキル基、シアノ基、スルホニル基、カルボキシアミド基、又はスルホンアミド基であり、 R⁵は、Ｈ、アルキル基、フロロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アシルアミノ基、アセタミドアルキル基、シアノ基、スルホニル基、カルボキシアミド基、又はスルホンアミド基であり、 R⁶及びR⁷は、それぞれ独立して、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、又はアラルキル基であり、そして R⁸及びR⁹は、それぞれ独立して、Ｈ、又は-C0R⁶基である。他の例においては、ｎが５から２０の整数である上の構造式Ｉを有する新規のジアトリゾキシエステルが提供される。本発明は更に、上述の新規化合物を含むＸ線造影組成物、及び造影生成効果量のかかるＸ線造影組成物をほ乳類に投与することを含む医療診断用Ｘ線写真方法を提供する。本発明の有益な特徴の１つは、精製の間に一定の結晶形態を呈示し、それ故、再現性のある規模拡大に特に適応できるジアトリゾキシエステルを有するＸ線造影組成物を使用して血液プール及びリンパ系のＸ線写真診断方法が提供されることである。本発明の他の有益な特徴は、加熱殺菌の間に向上された安定性を示すＸ線造影組成物が血液プール及びリンパ系写真用に提供されることである。本発明の他の有益な特徴は、粒状Ｘ線造影剤として特別な利用法が見いだされる新規なジアトリゾキシエステルが提供されることである。好ましい具体例の説明上述の構造式Ｉに於て、R¹はＨ；好ましくは１から２０個の、より好ましくは１から１４個の、最も好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等の１から８個の炭素原子を含有する直鎖又は分枝アルキル基；トリフロロメチル等のアルキル部分が上述のように定義され１から（２ｍ＋１）のフッ素原子を含有するフロロアルキル基（ここでｍはアルキル基における炭素原子の数である）；シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル等の好ましくは３から８個の炭素原子を含有するシクロアルキル基；フェニル及びナフチル等の好ましくは６から１０個の炭素原子を含有するアリール基；ベンジル等の好ましくは７から１２個の炭素原子を含有するアラルキル基；アルキル部分が上述のアルキルにおいて定義されたように好ましくは１から２０個の炭素原子を含有するアルコキシアルキル基；又は、アセタミドアルキル基、つまり（ここで、アルキル基は上述の定義のとおりである）である。 R²,R³及びR⁴は、それぞれ独立して、Ｈ、好ましくは１から２０個の、より好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等の１から８個の炭素原子を含有する直鎖又は分技アルキル基；トリフロロメチル等のアルキル部分が上述の通りであり１から（２ｍ＋１）のフッ素原子を含有するフロロアルキル基（ここでｍはアルキル基における炭素原子の数である）；アルキル部分が好ましくは上述のように１から２０個の炭素原子を含有するアルコキシ基；アリール部分が好ましくは上述のように６から１０個の炭素原子を含有するアリールオキシ基；フッ素、塩素、臭素又はヨウ素等のハロゲン；ヒドロキシ基；アシルアミノ基、つまり、アセタミドアルキル基、つまり、（ここでアルキル基は上述の定義のとおりである）；アルキル部分が上述の定義とおりである-COO- アルキル基；アリール部分が上述のとおりである-COO- アリール基；アラルキル部分が上述の定義のとおりである-COO- アラルキル基；、シアノ基；スルホニル基；カルボキシアミド基；スルホンアミド基等である。 R⁵は、Ｈ；上に定義されたアルキル基；上に定義されたフロロアルキル基；フッ素、塩素、臭素又はヨウ素等のハロゲン；ヒドロキシ基、アシルアミノ基、つまり、アセタミドアルキル基、つまり、（ここでアルキル基は上述の定義のとおりである）；シアノ基；スルホニル基；カルボキシアミド基又はスルホンアミド基である。しかしながら、ハロゲン、ヒドキシ基、及びアシルアミノ基等の反応性置換基が、エステル基に最も近い炭素原子に結合していることは好ましくない。従って、特に好ましい具体例において、R⁵は、Ｈ、アルキル基、フロロアルキル基、アセタミドアルキル基、シアノ基、スルホニル基、カルボキシアミド基、又はスルホンアミド基である。この理由は、R⁵がハロゲン、ヒドロキシ基又はアシルアミノ基である時には化合物がより反応的になり、粒状Ｘ線造影剤としての有用性が減少してしまう為である。 R⁶及びR⁷は、それぞれ独立して、上に定義されるアルキル基、上に定義されるシクロアルキル基、上に定義されるアリール基、又は上に定義されるアラルキル基である。 R⁸及びR⁹は、それぞれ独立して、Ｈ、又は-COR⁶基（ここでR⁶は上に定義されるアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、又はアラルキル基である）である。 R¹⁰及びR¹¹は、それぞれ独立して、上のR⁵に定義される置換基、又はR¹⁰及びR¹¹ は、それらが結合している窒素原子と共に、ピペリジル、ピペリジニル、ピロリジニル等の４〜７韻飽和又は不飽和窒素含有環を表す。表Ｉに説明される以下の化合物は、本発明に従い調製された好ましい化合物の特定の説明的な例である。これらの化合物は、R¹がC₂H₅であり、R²、R³、R⁴及び R⁵がＨであり、R⁶及びR⁷がCH₃であり、R⁸及びR⁹がＨである上の構造式Ｉに一致する。本発明の化合物は、ジアトリゾン酸のカルボン酸塩と式：（ここでＸは離脱基であり、ｎ及びR¹〜R⁵は上の定義のとおりである）を有する官能化エステルとを適切な溶媒中で接触させることにより調製することが可能である。適切な離脱基には、Ｂｒ、Ｉ、Ｃｌ等のハロゲン、並びにメタンスルホニルオキシ及びトルエンスルホニルオキシ等のスルホニルオキシ基が含まれる。本発明による化合物の調製における開始物質として有用なヨウ化安息香酸のカルボン酸塩及び官能化エステルは、既知の化合物及び／又は斯界に知られる技術により調製できるものである。例えば、適切なエステルには以下に例示される市販のブロモエステル及びクロロエステル誘導体が含まれる。一般的反応経路は以下のとおりである：かかる反応は−７８℃から１００℃の間、好ましくは−４０℃から５０℃の間の様々な温度範囲において行うことが可能である。都合により反応を周囲温度で行うことも可能であるが、高圧及び低圧の使用が考慮される。かかる反応は全ての適切な溶媒中において行うことが可能である。適切な溶媒にはN,N-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）が含まれる。ヨウ化化合物は、化合物の造影増強能力に悪影響を与えない置換基を含有することができる。例えば、上記の構造式Ｉにおけるアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、及びアルコキシ基を置換しない、又はアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アシルアミノ基、カルボアルコキシ基、カルバミル基等のＸ線造影剤としての化合物の安定性又は有効性に悪影響を与えない様々な置換基により置換することが可能である。本発明の化合物は、Ｘ線造影剤として使用される場合には、少なくとも約３０重量％、より好ましくは少なくとも３５重量％、最も好ましくは少なくとも４０重量％のヨウ素を含有する。好ましい具体例において、本発明の化合物は、共有欧州特許ＥＰ−Ａ４９８４８２号に記述されているように、粒状Ｘ線造影組成物、好ましくはナノ粒状Ｘ線組成物に配合することが可能である。好ましい化合物は１５０℃以上の融点を有する。かかるナノ粒子組成物は、本発明の化合物を液体分散溶媒中に分散させ、ナノ粒子を形成させる為に堅い粉砕媒体及び表面改質剤の存在下に於て化合物をウェット粉砕することにより調製することができる。その代わりに、アトリションの後に表面改質剤を化合物に接触させても良い。好ましい表面改質剤には非イオン系界面活性剤が包含される。好ましい具体例において、表面改質剤は高分子量非イオン系界面活性剤である。好ましい界面活性剤には、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのブロック共重合体であるプルロニック(Pluronic,登録商標)F68 及びF108等のポロキサマー(poloxamers)、エチレンジアミンへのプロピレンオキシド及びエチレンオキシドの連続添加に由来するテトラ官能化ブロック共重合体であるテトロニック(T etronic,登録商標)908 （ポロキサミン９０８としても知られる）等のポロキサミン(poloxmines)、及びジオクチルスルホコハク酸ナトリウム（ＤＯＳＳ）等のコハク酸ナトリウムのジアルキルエステル、が含まれる。表面改質剤の濃度は、造影剤と表面改質剤とを合わせた総重量を基として約０．１〜７５重量％の範囲であることができ、好ましくは１〜６０重量％、より好ましくは５〜２５重量％である。好ましい具体例において、表面改質ナノ粒子形態のＸ線造影剤組成物は、蒸気熱オートクレーブの間の安定性を更に増加させるために曇り点変化剤を有することができる−つまり、曇り点変化剤が加熱殺菌間における粒子凝集を減少させる。好ましい曇り点変化剤には、PEG 400 等のポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、ヒドロキシプロピレンシクロデキストリン及びグリセロール等の非イオン性曇り点変化剤；スルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステル（ＤＯＳＳ）等のスルホコハク酸ナトリウムのジアルキルエステルを含む米国特許第５２９８２６２号に記述されたようなイオン系曇り点変化剤；並びにジアシルホスファチジルグリセロール及びジミリストイルホスファチジルグリセロール等の荷電リン脂質、が含まれる。曇り点変化剤は、Ｘ線造影組成物の総重量を基として０．００５〜５０重量％、好ましくは０．０１〜３０重量％、より好ましくは０．０５〜２０重量％の量で存在することができる。本発明のＸ線造影組成物は、好ましくは粒子形態の上述の化合物及びそれらに対する生理学的に認容される担体を含む。例えば、かかる粒子をＸ線造影剤の担体として作用する水性液体中に分散させることが可能である。他の適切な担体には、アルコール等の水性及び非水性混合溶媒等の液体担体、ゲル、空気等のガス、及び粉末が含まれる。かかるＸ線造影用組成物は約１〜９９．９、好ましくは２〜４５、より好ましくは１０〜３０重量％の上述の粒子を含有することができ、組成物の残りは担体、添加剤等である。組成物が凍結乾燥形態の場合には、粒子の約１００重量％までの組成物が考えられる。投与される造影剤の量は、斯界の当業者に知られる技術に従い十分な造影増強効果が得られるように選択される。多くの写真の適用に於いて典型的な投与量は、被試験者の体重１キログラムにつきヨウ素量が２０〜４５０ｍｇになる範囲であることができる。例えばリンパ造影等の幾つかの適応に於いては、例えば０．５〜２０mg I/kg といった低量の投与が効果的である。血液プール写真用には、投与量は体重１キログラムにつきヨウ素量が５０〜４５０ｍｇになる範囲であることができ、体重１キログラムにつきヨウ素量が１００〜２５０ｍｇであることが好ましい。Ｘ線造影用組成物はＸ線造影剤の特性を制御及び／又は増強するために使用される１種又はそれ以上の通常の添加剤を包含することができる。例えば、デキストラン又はヒト血清アルブミン等の増粘剤、緩衝剤、粘度調整剤、懸濁剤、解こう剤、抗クロッグ剤、混合剤及び他の薬剤等を添加することが可能である。ある特定の添加剤の部分的リストには、ガム、デキストラン等の糖、ヒト血清アルブミン、ゼラチン、アルギン酸塩、寒天、デキストリン、ペクチン及びカルボキシメチルセルロースナトリウムが含まれる。かかる添加剤、界面活性剤、保存剤等を本発明の組成物に包含させることができる。本発明に於ける医療手段に使用される写真診断方法は、Ｘ線撮影を必要とする被試験体に効果造影生成量の上述のＸ線造影用組成物を投与することを含む。人間の患者に加え、被試験体は、兎、犬、猫、猿、羊、豚、馬、ウシ科動物等のほ乳類種を含むことができる。その後、投与された造影剤を含有する身体の少なくとも１部がＸ線に晒され、造影剤の存在に対応するＸ線写真パターンが形成される。次に、かかる写真パターンを視覚化することができる。例えば、全てのＸ線視覚化技術、好ましくはコンピュータによる断層Ｘ線写真法等の高造影技術、を通常の方法で適用することが可能である。その代わりに、写真パターンをＸ線感応燐光スクリーン−ハロゲン化銀写真フィルムの組み合わせにより直接観察することも可能である。本発明の組成物を、方法様式及び検査される組織の解剖学的状態に依存して様々なルートによって投与することができる。適切な投与ルートには、カテーテルを使用した導管（動脈又は静脈）投与、静脈内投与、直腸投与、皮下投与、筋肉内投与、病巣内投与、包膜内投与、腔内投与、経口投与、吸引投与、例えば関節検査法による腹腔への直接投与等が含まれる。血液プール及びリンパ系写真といった好ましい適用に加えて、本発明のＸ線造影用組成物はまた全ての臓器又は体腔に対する造影剤として有用である。例えは、本発明の組成物は、血管造影媒体、尿路造影媒体、脊髄造影媒体、胃腸造影媒体、胆嚢及び胆管造影媒体、関節造影媒体、子宮卵管造影媒体、口腔造影媒体及び気管支造影媒体として有用である。以下の例が本発明を更に例証する。例１−化合物３の調製ドライＤＭＦ（１２００ｍｌ）中で攪拌されているジアトリゾン酸ナトリウム（１５０ｇ、２３５ｍｍｏｌ）の溶液に2-ブロモヘプタノン酸エチル（４３ｇ、２５８．２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を９０℃で一晩加熱し、次に６０℃まで冷却し、反応混合物を水（２０リットル）中にゆっくりと注いだ。得られた白色沈殿物をろ過により採取し、高真空下で９０℃で乾燥させて分析的に純粋な生成物、ｍｐ２５０〜２５７℃、１３５ｇを得た。質量分析（ＭＳ）及び¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）分光データは所望される物質と一致していた。Ｃ₂₀Ｈ₂₅Ｉ₃Ｎ₂ Ｏ₆の計算値：Ｃ３１．１６；Ｈ３．２５；Ｉ４９．４４；Ｎ３．６４、実際：Ｃ３０．８６；Ｈ３．１３；Ｉ４９．０８；Ｎ３．６０。例２化合物１の調製ドライＤＭＦ（１２００ｍｌ）中で攪拌されているジアトリゾン酸ナトリウム（１００ｇ、１５９．３ｍｍｏｌ）の溶液に2-ブロモ吉草酸エチル（３９．３ｇ、１８７．８ｍｍｏｌ）を加え、次にこの混合物を９０℃で一晩加熱した。６０ ℃まで冷却した後、混合物を攪拌しながら水（２０リットル）中にゆっくりと注いだ。得られた白色沈殿物をろ過により採取し、水で洗浄し、（高真空下、９０ ℃）で乾燥させて９８ｇの粗生成物を得た。この物質を最初はＤＭＦ／Ｈ₂Ｏ、次にＤＭＦ／ＣＨ₃ＯＨ（１：２）により再結晶化させて、分析的に純粋な生成物、ｍｐ＞２７０℃、を得た。ＭＳ及び¹Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ）分光データは所望される物質と一致していた。Ｃ₁₈Ｈ₂₁Ｉ₃Ｎ₂Ｏ₆の計算値：Ｃ２９．１１；Ｈ２．８３；Ｉ５１．３０；Ｎ３．７７、実際：Ｃ２８．８８；Ｈ２．８０；Ｉ５０．９４；Ｎ３．６８。例３化合物２の調製上述の例１及び２に記述したものと類似の方法を用いて、分析的に純粋な化合物２、ｍｐ２６３〜２６５℃、を調製した。ＭＳ及び¹Ｈ−ＮＭＲ分光データ（３００ＭＨｚ）は所望される物質と一致した。Ｃ₁₉Ｈ₂₃Ｉ₃Ｎ₂Ｏ₆の％計算値／実際：Ｃ３０．１５／３０．２２；Ｈ３．０４／３．００；Ｉ５０．３５／５０．１９；Ｎ３．７０／３．６６。化合物２の水性可溶度は、2-(3,5-ビス(アセチルアミノ)-2,4,6-トリヨードベンゾイルオキシ)酪酸エチルの可溶度より約４０倍低かった。これは粒状薬剤適応における意義ある特長である。例４化合物４の調製上述の例１及び２に記述したものと類似の方法を用いて、分析的に純粋な化合物４、ｍｐ２２０〜２２２℃、を調製した。ＭＳ及び¹Ｈ−ＮＭＲ分光データ（３００ＭＨｚ）は所望される物質と一致した。Ｃ₂₁Ｈ₂₇Ｉ₃Ｎ₂Ｏ₆の％計算値／実際：Ｃ３２．１９／３２．１１；Ｈ３．４４／３．３６；Ｉ４８．５５／４８．４２；Ｎ３．５７／３．５５。例５化合物５の調製上述の例１及び２に記述したものと類似の方法を用いて、分析的に純粋な化合物５、ｍｐ２２５〜２２８℃、を調製した。ＭＳ及び¹Ｈ−ＮＭＲ分光データ（３００ＭＨｚ）は所望される物質と一致した。Ｃ₂₃Ｈ₃₁Ｉ₃Ｎ₂Ｏ₆ の％計算値／実際：Ｃ３３．９８／３４．００，Ｈ３．８２／３．８４；Ｉ４６．８７／４６．８３，Ｎ３．４５／３．３１。例６化合物６の調製上述の例１及び２に記述したものと類似の方法を用いて、分析的に純粋な化合物６、ｍｐ２２８〜２３１℃、を調製した。ＭＳ及び¹Ｈ−ＮＭＲ分光データ（３００ＭＨｚ）は所望される物質と一致した。Ｃ₂₅Ｈ₃₅Ｉ₃Ｎ₂Ｏ₆の％計算値／実際：Ｃ３５．７０／３５．７８；Ｈ４．１７／４．２２；Ｉ４５．３１／４５．３７；Ｎ３．３３／３．２５。例７化合物７の調製上述の例１及び２に記述したものと類似の方法を用いて、化合物７、ｍｐ＞１６０℃、を調製した。Ｃ₂₇Ｈ₃₉Ｉ₃Ｎ₂Ｏ₆の％計算値／実際：Ｃ３７．３１／４０．５０；Ｈ４．４９／５．１１；Ｉ４３．８４／３８．３７；Ｎ３．２２／２．７７。例８化合物８の調製上述の例１及び２に記述したものと類似の方法を用いて、分析的に純粋な化合物８、ｍｐ２３２〜２３３℃、を調製した。ＭＳ及び¹Ｈ−ＮＭＲ分光データ（３００ＭＨｚ）は所望される構造と一致した。例９〜１１ −プルロニック F68、プルロニック F108 、又はテトロニック T-908 を使用したナノ粒子化合物２造影剤の調製ケイ酸ジルコニウムのビーズ（直径１．１ｍｍ）約１２ｍｌの入った３つの１．５オンス茶色ガラス性ボトルのそれぞれに最終懸濁液の１５％（ｗ／ｖ）を占めるのに十分な量の化合物２を加えた。ボトルＡには３％（ｗ／ｖ）のプルロニック F68を加えた。ボトルＢには３％（ｗ／ｖ）のプルロニック F108 を加えた。ボトルＣには３％（ｗ／ｖ）のテトロニック T-908を加えた。得られた懸濁液をローラミルを使用して約１５０ｒｐｍで合計９日間粉砕した。様々な期間において得られた粒子径の概算は以下に詳細に示されている：０．１％（ｗ／ｖ）ＤＯＳＳは曇り点変化剤としてF108及びT908サンプルのオートクレーブに添加した。これらの例は加熱オートクレーブに対する優れた安定性及び保存安定性と同様にF108及びT908による化合物２の小粒子の予期せぬ安定化を証明するものである。オートクレーブ後の２００ｎｍ未満の粒子径の安定化は極めてまれなものである。例１２〜１３ −プルロニック F108 を使用したナノ粒子化合物２造影剤の調製及び血液プール写真無菌条件の中、ケイ酸ジルコニウムのビーズ（直径１．１ｍｍ）の存在下で１５％の化合物２を４％のプルロニック F-108と共に３日間粉砕した。他の塩又は界面活性剤は加えなかった。光散乱法によって測定された得られたナノ粒子懸濁液の平均粒子径は１６２ｎｍであった。この検体の造影有効性に関し、マサチューセッツ州、チャールスタウン、マサチューセッツGeneral HospitalのCenter for Imaging and Pharmaceutical Rese arch（CIPR）にて試験を行った。３ｍｌ／ｋｇの投与量で検体をニュージーランド白色ウサギに遅丸薬剤注射(slow bolus injenction)した。肝臓、膵臓、並びに大動脈及び左心室にて測定した血液プールの混濁化を、注射後、５、１５、３０、６０及び１２０分において、東芝900S Imager ＣＴスキャナー及び付帯ソフトウェアを使用したコンピュータ連動断層撮影（ＣＴ）にて測定した。この分析による結果は、この化合物２の製剤が３０分を越える優れた血液プール混濁化、続いて１２０分間の非常に良好な肝臓及び非常に良好な膵臓混濁化を生じ得ることを示した。注射後２４時間の写真は肝臓及び膵臓からの部分的な消滅と共に血液からの完全な消滅を示した。例１４〜１５ −プルロニック F108 及びＰＥＧ 400を使用したナノ粒子化合物２造影剤のオートクレーブ可能製剤の調製及びリンパ管造影写真プルロニック F-108の存在下で化合物２をケイ酸ジルコニウムのビーズ（直径１．１ｍｍ）と共に３日間粉砕した。最終粒子径は２３５ｎｍと測定された。この時点で、最終的に１５％（ｗ／ｖ）のWIN 70146 、３％（ｗ／ｖ）のプルロニック F-108、及び１０％（ｗ／ｖ）のＰＥＧ 400が製剤に含有されるように無菌ＰＥＧ 400を懸濁液に加えた。この製剤を次に通常の条件、つまり１２１℃で２０分間、の下でオートクレーブにかけ、２４８ｎｍの最終粒子径を得た。血液プール写真には上述のプロトコール（３ｍｌ／ｋｇ）を使用し、リンパ管造影には足に２回注射（０．２５ｍｌ）することにより、ニュージーランド白色ウサギの血液プール及びリンパ管造影における製剤の評価をCIPRにて行った。その結果は、化合物２が少なくとも３０分間の血液プール懸濁化能力を有し、このタイプのものにあっては現在の最高の懸濁化レベルを達せられる優れたリンパ管造影剤であることを示した。東芝900S Imager ＣＴスキャナーを用いてスキャンを行い、像密度をウサギと同時に像化したヨウ化基準から計算した。上述のエステル、つまりR¹がＨである、の酸は斯界に知られる従来の技術を用いて調製することが可能である。その酸及び塩はＸ線造影組成物、特にナノ粒子Ｘ線造影組成物における湿潤剤及び／又は表面改質剤として特に有用である。本発明を幾つかの好ましい具体例を特に参照して詳細に説明したが、本発明の趣旨及び範囲内に於いて変形及び修正を為すことが可能であることは理解されよう。

【手続補正書】特許法第１８４条の８【提出日】１９９６年７月１０日【補正内容】特許請求の範囲１．ここで、ｎは３から２０までの整数であり、 R¹は、Ｈ又はアルキル基であり、 R⁶及びR⁷は、それぞれ独立して、アルキル基である、構造を有するジアトリゾキシエステル造影剤の造影効果量をほ乳類に投与することを含むほ乳類の血液プール又はリンパ系の医療診断用Ｘ線写真方法。２．R¹はＣ₂Ｈ₅であることを特徴とする特許請求の範囲１記載の方法。３．ｎは３から１５の整数であることを特徴とする特許請求の範囲１記載の方法。４．造影剤はアルキル基が３から１４個の炭素原子を有する2-(3,5- ビス(アセチルアミノ)-2,4,6-トリヨードベンゾイルオキシ)アルカノン酸エチルであることを特徴とする特許請求の範囲１記載の方法。５．造影剤はアルキル基が３から１４個の炭素原子を有する2-(3,5- ビス(アセチルアミノ)-2,4,6-トリヨードベンゾイルオキシ)ヘキサン酸エチルであることを特徴とする特許請求の範囲４記載の方法。６．ここで、ｎは５から２０までの整数であり、 R¹は、Ｈ又はアルキル基であり、 R⁶及びR⁷は、それぞれ独立して、アルキル基である、構造を有する化合物。７．R¹はＣ₂Ｈ₅であることを特徴とする特許請求の範囲６記載の化合物。８．ｎは５から１４の整数であることを特徴とする特許請求の範囲６記載の化合物。９．アルキル基が７から１４個の炭素原子を有する2-(3,5-ビス(アセチルアミノ )-2,4,6-トリヨードベンゾイルオキシ）アルカノン酸エチルであることを特徴とする特許請求の範囲６記載の化合物。１０．特許請求の範囲６乃至９何れか１つに記載の化合物を含むＸ線造影組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＦＩ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者イリグ，カールアールアメリカ合衆国，ペンシルベニア州 19460，フェニックスビル，ジョナサン・ドライヴ 25番 (72)発明者オシフォ，イレネグベケイアメリカ合衆国，ペンシルベニア州 19382，ウエスト・チェスター，クイーン・レーン 1184番，アパートメント３ (72)発明者カウルフィールド，トマスエスアメリカ合衆国，ペンシルベニア州 19403，オーデュボン，アップルデイル・ロード 2951番

Claims

【特許請求の範囲】１．ここで、ｎは３から２０までの整数であり、 R¹は、Ｈ、アルキル基、フロロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシアルキル基、又はアセタミドアルキル基であり、 R²,R³及びR⁴は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル基、フロロアルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アシルアミノ基、アセタミドアルキル基、-COO- アルキル基、-COO- アリール基、-COO- アラルキル基、シアノ基、スルホニル基、カルボキシアミド基、又はスルホンアミド基であり、 R⁵は、Ｈ、アルキル基、フロロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アシルアミノ基、アセタミドアルキル基、シアノ基、スルホニル基、カルボキシアミド基、又はスルホンアミド基であり、 R⁶及びR⁷は、それぞれ独立して、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、又はアラルキル基であり、 R⁸及びR⁹は、それぞれ独立して、Ｈ、又は-COR⁶基である、構造を有するジアトリゾキシエステル造影剤の造影効果量をほ乳類に投与することを含むほ乳類の血液プール又はリンパ系の医療診断用Ｘ線写真方法。２．R¹はＣ₂Ｈ₅であることを特徴とする特許請求の範囲１記載の方法。３．R²〜R⁵はそれぞれＨであることを特徴とする特許請求の範囲１記載の方法。４．ｎは３から１５の整数であることを特徴とする特許請求の範囲１記載の方法。５．R¹はＣ₂Ｈ₅であり、R²〜R⁵はＨであることを特徴とする特許請求の範囲１記載の方法。６．ここで、ｎは５から２０までの整数であり、 R¹は、Ｈ、アルキル基、フロロアルキル基、シクロアルキル基、アリール基、アラルキル基、アルコキシアルキル基、又はアセタミドアルキル基であり、 R²,R³及びR⁴は、それぞれ独立して、Ｈ、アルキル基、フロロアルキル基、アルコキシ基、アリールオキシ基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アシルアミノ基、アセタミドアルキル基、-COO- アルキル基、-COO- アリール基、-COO- アラルキル基、シアノ基、スルホニル基、カルボキシアミド基、又はスルホンアミド基であり、 R⁵は、Ｈ、アルキル基、フロロアルキル基、ハロゲン、ヒドロキシ基、アシルアミノ基、アセタミドアルキル基、シアノ基、スルホニル基、カルボキシアミド基、又はスルホンアミド基であり、 R⁶及びR⁷は、それぞれ独立して、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、又はアラルキル基であり、 R⁸及ひR⁹は、それぞれ独立して、Ｈ、又は-COR⁶基である、構造を有する化合物。７．R¹はＣ₂Ｈ₅であることを特徴とする特許請求の範囲６記載の化合物。８．R²〜R⁵はそれぞれＨであることを特徴とする特許請求の範囲６記載の化合物。９．ｎは５から１４の整数であることを特徴とする特許請求の範囲６記載の化合物。１０．R¹はＣ₂Ｈ₅であり、R²〜R⁵はＨであることを特徴とする特許請求の範囲６記載の化合物。１１．特許請求の範囲６記載の化合物を含むことを特徴とするＸ線造影組成物。１２．薬学上許容できる担体を更に含むことを特徴とする特許請求の範囲１１記載のＸ線造影組成物。１３．造影増強効果量の特許請求の範囲１１記載のＸ線造影組成物をほ乳類の体に投与することを含む医療診断用Ｘ線写真方法。