SK280614B6 - Prípravok obsahujúci nanočastice majúce na svojom - Google Patents

Prípravok obsahujúci nanočastice majúce na svojom Download PDF

Info

Publication number
SK280614B6
SK280614B6 SK1424-93A SK142493A SK280614B6 SK 280614 B6 SK280614 B6 SK 280614B6 SK 142493 A SK142493 A SK 142493A SK 280614 B6 SK280614 B6 SK 280614B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
tyloxapol
nanoparticles
therapeutic
composition
particle size
Prior art date
Application number
SK1424-93A
Other languages
English (en)
Other versions
SK142493A3 (en
Inventor
Siegfried K. June
Original Assignee
Nanosystems L. L. C.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25536608&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK280614(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Nanosystems L. L. C. filed Critical Nanosystems L. L. C.
Publication of SK142493A3 publication Critical patent/SK142493A3/sk
Publication of SK280614B6 publication Critical patent/SK280614B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
    • A61K49/0476—Particles, beads, capsules, spheres
    • A61K49/0485—Nanoparticles, nanobeads, nanospheres, nanocapsules, i.e. having a size or diameter smaller than 1 micrometer
    • A61K49/049—Surface-modified nanoparticles, e.g. immune-nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Emulsifying, Dispersing, Foam-Producing Or Wetting Agents (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Radiation-Therapy Devices (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka prípravku obsahujúceho nanočastice, ktoré pozostávajú z organického, kryštalického činidla s terapeutickým alebo diagnostickým účinkom. Nanočastice majú na svojom povrchu adsorbovaný tyloxapol. Vynález sa tiež týka použitia prípravku na liečbu alebo diagnostiku choroby.
Doterajší stav techniky
Nanočastice opísané v US patente č. 5145684 sú častice, obsahujúce zle rozpustné terapeutické alebo diagnostické činidlo, na ktoré sú adsorbované nezosietené modifikátory povrchu a ktoré majú priemer častíc menší ako asi 400 nanometrov (nm).
Tyloxapol /4-(1,1,3,3-tetrametylbutyl)fenolový polymér s etylénoxidom a formaldehydom/ je neiontový kvapalný polymér alkylarylpolyetheralkoholového typu. Tyloxapol, známy tiež ako „Superinone“, je opísaný ako vhodné neiontové povrchovo aktívne činidlo v pľúcnom povrchovo aktívnom prípravku v US patente č. 4826821 a ako stabilizačné činidlo pre 2-dimetylaminoethyl-4-n-butylaminobenzoán v US patente č. 3272700.
Predložený vynález sa týka použitia tyloxapolu v nanočasticových prípravkoch. Tyloxapol môže pôsobiť ako stabilizátor a/alebo dispergátor. Tyloxapol tiež pôsobí ako modifikátor povrchu. Tyloxapol slúži ako vynikajúce z.máčacie činilo a umožňuje zvýšenú prietokovú schopnosť krvi znížením absorpcie makrofágov.
Podstata vynálezu
Predložený vynález opisuje prípravok obsahujúci nanočastice pozostávajúce z 99,9 až 10 % hmotnostných ťažko rozpustného, organického, kryštalického činidla s terapeutickým alebo diagnostickým účinkom, v ktorom: a) nanočastice majú na svojom povrchu adsorbovaný tyloxapol v množstve 0,1 až 90 % hmotnostných ako povrchový modifikátor, stabilizátor a dispergátor nanočasticového prípravku, a b) priemerná veľkosť častíc je menšia ako 400 nm.
Výhodne nanočastice obsahujú ďalší modifikátor povrchu, ktorý je s nimi spojený.
V jednom z výhodných uskutočnení vynálezu je diagnostickým činidlom etyl-3,5-diacetamido-2,4,6-tri-jódbenzoán.
Predložený vynález je tu v prvom rade opísaný v súvislosti s tyloxapolom ako povrchovým modifikátorom pre nanočastice. Viac menej sa predpokladá, že vynález môže byť uskutočnený v praxi s inými neiontovanými kvapalnými polymérmi alkylarylpolyeteralkoholového typu.
Vo výhodnom vyhotovení obsahujú nanočastice ďalší modifikátor povrchu, ktorý je s nimi spojený. Modifikátory povrchu, ktoré sú vhodné, fyzikálne adherujú k povrchu nanočastice, ale nereagujú chemicky s nanočasticou alebo vzájomne. Individuálne adsorbované molekuly modifikátora povrchu sú v podstate zbavené intramolekulámych zosietení.
Vhodné modifikátory povrchu môžu byť vybrané zo známych organických a anorganických farmaceutických prísad, ako sú polyméry, oligoméry s nízkou molekulovou hmotnosťou, prírodné produkty a povrchovo aktívne látky. Výhodnými povrchovými modifikátormi sú aniontové a neiontové povrchovo aktívne látky.
Reprezentatívnymi príkladmi povrchovo aktívnych modifikátorov sú želatína, kazeín, lecitín (fesfetidy), akáciová guma, cholesterol, tragant, stearová kyselina, benzalkoniumchlorid, stearát vápenatý, glycerylmonostearát, cetostearylalkohol, cetomacrogol, emulgovaný vosk, sorbitanestery, polyoxyetylenalkylétery, napr. macrogolétery ako je cetomacrogol 1000, polyxyetylénové deriváty ricínového oleja, polyxyetylénsorbitanové estery mastných kyselín, napr. obchodne dostupné Tweeny™, polyetylénglykoly, polyoxyetylénstearáty, koloidný oxid kremičitý, fosfáty, dodecylsulfát sodný, vápenatá soľ karboxylmetylcelulózy, sodná soľ karboxylmetylcelulózy, metylcelulóza, hydroxyetylcelulóza, hydroxypropylcelulóza, ftalát hydroxypropylcelulózy nekryštalická celulóza, kremičitan horečnato hlinitý, trietanolamin, polyvinylalkohol a polyvinylpyrolidon (PVC). Väčšina z týchto modifikátorov povrchu sú známe farmaceutické prísady a sú podrobne opísané v Handbook of Pharmaceutical Association a The Pharmaceutical Society of Great Britain, Pharmaceutical Press, 1986.
Veľmi výhodné modifikátory povrchu sú PVP, poloxaméry ako je Pluronic™ F68 a F108, ktoré sú blokovými kopolymérmi etylénoxidu a propylénoxidu, a poloxamíny, ako je Tetronic™ 908 (tiež známy ako Poloxamín 908), ktorý je tetrafunkčným blokovým kopolymérom, získaným sekvenčnou adíciou propylénoxidu a etylénoxidu k etyléndiamínu, dostupný od BASF, dextrah, lecitín, dialkylestery sodnej soli kyseliny sulfojantyrovej, ako je Aerosól OTTM, ktorý je dioktyesterom sodnej soli kyseliny sulfojantárovej, dostupný od Američan Cyanamid, Dunopol™ P, ktorý je laurylsulfát sodný, dostupný od DuPont, Triton™ X-200, ktorým je alkylarylpolyétersulfonát, dostupný od Rohm and Haas, Tween 80, ktorým je polyxyetylénsorbitanový ester mastnej kyseliny, dostupný od ICI Špeciality Chemicals, a Carbowax™ 3350 a 934, ktoré sú polyetylénglykoly dostupné od Union Carbide. Povrchové modifikátory boli nájdené ako veľmi výhodné a sú nimi Tetronic 908, Twecny™, Pluronic F-68 a PVP. Inými vhodnými povrchovými modifikátormi sú:
dekanol-N-metylglukamid, n-decyl-B-D-glukopyranosid, n-decyl-B-D-maltopyranosid, n-dodecyl-B-D-glukopyranosid, n-dodecyl-B-D-maltosid, heptanoyl-N-metylglukamid, n-heptyl-B-D-glukopyranosid, n-heptyl-B-D-tioglukosid, n-hexyl-B-D-glukopyranosid, nonanoyl-N-metylglukamid, n-nonyl-B-D-glukopyranosid, oktanoyl-N-metylglukamid, n-oktyl-B-D-glukopyranosid, oktyl-B-D-tioglukopyranosid a podobne.
Veľmi výhodné pomocné modifikátory povrchu sú tie, ktoré privádzajú rezistenciu k agregácii počas sterilizácie a sú nimi dioktysulfosukcionát (DOSS), polyetylénglykol, glycerol, dodecylsulfát sodný, dodecyltrimetylamoniumbromid a nabitý fosfolipid ako je dimyristoylfosfatidylglycerol. Povrchové modifikátory sú obchodne dostupné a/alebo môžu byť pripravené technikami, ktoré sú známe v odbore. V kombinácii je možné použiť dva alebo viac modifikátorov.
Tyloxapol, ktorý je spojený s nanočasticami môže pôsobiť ako modifikátor povrchu, ako stabilizátor a/alebo ako dispergátor. Alternatívne môže tyloxapol slúžiť na iné účely. Pri jednej realizácii predloženého vynálezu slúži tyloxapol vo všetkých troch funkciách. V inej realizácii môže tyloxapol slúžiť ako stabilizátor a/alebo dispergátor, pričom iná zlúčenina pôsobí ako modifikátor povrchu, ako to bude uvedené na inom mieste.
Nanočastice podľa predloženého vynálezu obsahujú diagnostické alebo terapeutické činidlo. Nanočastice vhodné v praktickom vyhotovení predloženého vynálezu môžu byť pripravené metódami opísanými v US patente č. 5145684. Stručne, nanočastice sa pripravia dispergáciou zle rozpustného terapeutického alebo diagnostického činidla v kvapalnom dispergačnom médiu a vlhkým mletím činidla za prítomnosti mlecieho média na zníženie veľkosti častíc kontrastného činidla na účinnú priemernú veľkosť častíc menšiu ako asi 400 nm. Veľkosť častíc môže byť znížená za prítomnosti modifikátora povrchu.
Všeobecný postup na prípravu častíc vhodný na praktické uskutočnenie podľa predloženého vynálezu je nasledovný. Terapeutické alebo diagnostické činidlo, ktoré bolo zvolené, je dostupné komerčne a/alebo môže byť pripravené opísanými známymi technikami v konvenčnej hrubej forme. Je výhodné, ale nie podstatné, ak veľkosť častíc hrubej vybranej terapeutickej alebo diagnostickej substancie, ktoré boli zvolené, bude menšia ako asi 100 pm a stanovená sieťovou analýzou. Ak je hrubá veľkosť častíc činidla väčšia než 100 pm, potom je výhodné, aby veľkosť hrubých častíc terapeutického alebo diagnostického činidla bola znížená na menej ako lOOpm použitím konvenčných mlecích metód, ako je vzdušná dýza alebo fragmentačné mletie.
Zvolené hrubé terapeutické alebo diagnostické činidlo môže potom byť pridané ku kvapalnému médiu, v ktorom je v podstate nerozpustné, pri vzniku premixu. Koncentrácia terapeutického alebo diagnostického činidla v kvapalnom médiu sa môže meniť od asi 0,1 do 60 % a výhodne je od 5 do 30 % (hmotn./hmotn.). Jc výhodné, ale nie podstatné, ak je modifikátor povrchu prítomný v premixe. Koncentrácia modifikátora povrchu sa môže meniť od asi 0,1 do 90 %, výhodne je 1 až 75 %, výhodnejšie 10 až 60 % a najvýhodnejšie 10 až 30 % hmotnostných, vzťahujúc sa na celkovú spojenú hmotnosť liečivej substancie a modifikátora povrchu. Výhodná zjavná viskozita premixovej suspenzie je menšia ako 1000 centipoisa.
Premix môže byť použitý priamo pri mokrom mletí na zníženie priemernej veľkosti častíc v disperzii na menej ako 400 nm. Výhodou je, že premix môže byť použitý priamo, ak sa použije na mletie guľový mlyn. Alternatívne môže byť terapeutické alebo diagnostické činidlo, a prípadne modifikátor povrchu, dispergované v kvapalnom médiu pri vhodnom miešaní, napr. valcového mlyna alebo mixéra typu Cowles, až do vzniku homogénnej disperzie, v ktorej nie sú pozorované žiadne veľké aglomeráty viditeľné voľným okom. Je výhodné, aby bol premix podrobený takému predbežnému predomielaciemu dispergačnému stupňu, ak sa použije na mletie mlyn recirkulačného média.
Mokré mletie môže byť vykonané v akomkoľvek vhodnom dispergačnom mlyne, ktorým je napríklad guľový mlyn, diskový mlyn, vibračný mlyn a médiovm mlyne, ako je piesočný mlyn a guľôčkový mlyn. Médiový mlyn je preferovaný vzhľadom na relatívne kratší čas mletia požadovanej na poskytnutie zamýšlaného výsledku, t. j. požadovaného zníženia veľkosti častíc. Na médiové mletie je výhodnou zjavná viskozita premixu od asi 100 do asi 1000 centipoisa. Na guľové mletie je výhodná zjavná viskozita premixu od asi 1 do asi 100 centipoisa. Takéto rozmedzie vedie k dosiahnutiu optimálnej rovnováhy medzi účinnou fragmentáciou častíc a eróziou média.
Mlecie médium pre určitý stupeň zníženia veľkosti častíc môže byť vybrané z tuhého média, výhodne v guľovej alebo časticovej forme s priemernou veľkosťou častíc menšou ako 3 mm a výhodnejšie menšou ako asi 1 mm. Takéto médium, ak je to potrebné, môže poskytovať častice podľa vynálezu za kratší čas a menej sa opotrebováva mlecie zariadenie. Výber materiálu pre mlecie médium nie je považovaný za podstatný. Výhodné média však majú hustotu väčšiu ako asi 3g/cm3. Oxid zirkonatý, ako je 95 % ZrO stabilizovaný horčíkom, silikáty zirkonu a sklenené mlecie média poskytujú častice s hladinami kontaminácie, ktoré sú považované za prijateľné na prípravu terapeutických alebo diagnostických prípravkov. Vhodnými sú však aj iné média, ako je nehrdzavejúca oceľ, oxid titaničitý, oxid hlinitý a 95 % ZrO stabilizovaný yttriom.
Čas otierania sa môže meniť v širokom rozsahu a závisí najmä od toho, aký bol zvolený konkrétny mlyn na mokré mletie. Pri guľových mlynoch môže byť čas spracovania päť dní alebo dlhší. Naopak čas spracovania menší ako 1 deň (čas zdržania od asi jednej minúty do niekoľkých hodín) poskytuje požadované výsledky použitím médiového mlyna s vysokou šmykovou hodnotou.
Veľkosť častíc musí byť znižovaná pri teplote, ktorá významne nedegraduje terapeutické alebo diagnostické činidlo. Sú preferované zvyčajne teploty spracovania nižšie ako asi 30 až 40 °C. Ak je to potrebné, môže byť spracovacie zariadenie chladené bežným chladiacim zariadením. Spôsob sa zvyčajne uskutočňuje v podmienkach teploty okolia a pri tlakoch spracovania, ktoré sú bezpečné a účinné pre proces mletia. Napríklad pracovný tlak okolia je typický pre guľové mlyny, trecie mlyny a vibračné mlyny. Spracovacie tlaky až do asi 140 kPa sú typické pre médiové mletie.
Modifíkát povrchu, pokiaľ nie je prítomný v premixe, musí byť pridaný k disperzii po otere v množstve, ako je opísané pre premix. Potom môže byť disperzia miesená, napr. intenzívnym trepaním. Prípadne môže byť disperzia podrobená stupňu spracovania ultrazvukom, napr. použitím zdroja ultrazvuku. Napríklad môže byť disperzia podrobená ultrazvukovej energii, ktorá má frekvenciu 20 až 80 kHz počas asi 1 až 120 sekúnd.
Relatívne množstvo terapeutického alebo diagnostického činidla a modifikátora povrchu sa môže meniť v širokom rozsahu a optimálne množstvo modifikátora povrchu môže závisieť napríklad od vybraného jednotlivého terapeutického alebo diagnostického činidla, kritickej miceľovej koncentrácie modifikátora povrchu, ak je tento vo forme micieľ, hydrofilne-lipofilnej rovnováhy (HLB) stabilizátora, teploty topenia stabilizátora, jeho rozpustnosti vo vode, povrchového napätia vodných roztokov stabilizátora atď. Modifikátor povrchu je výhodne prítomný v množstve asi 0,1 až 10 mg/m2 špecifického povrchu terapeutického alebo diagnostického činidla. Modifikátor povrchu môže byť prítomný v množstve 0,1 až 90 %, výhodne 1 až 75 %, výhodnejšie 10 až 60 % a najvýhodnejšie 10 až 30 % hmotnosti vo vzťahu k celkovej spojenej hmotnosti suchých častíc.
Terapeutické a diagnostické činidlá vhodné v prípravku podľa predloženého vynálezu sú tie, ktoré sú opísané v US patente č. 5145684 a v publikovanej európskej prihláške EP-0498482. Výhodné diagnostické činidlá obsahujú etyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijódbenzoán, etyl-2-(3,5-bis(acetamido)-2,4,6-trijódbenzoyloxy)butyrát, dietyl-2-(3,5-bis(acetamido)-2,4,6-trijódbenzoyloxymalonát a 6-etoxy-6-oxohexyl-3,5-bis(acetamido)-2,4,6-trijódbenzoát.
Zvlášť preferovaným diagnostickým činidlom je rôntgenové zobrazovacie činidlo etyl-3,5-diacet-amido-2,4,6-trijódbenzoán.
Ako je tu uvedené, veľkosť častíc sa týka veľkosti častíc meranej konvenčnými meracími technikami veľkosti
SK 280614 Β6 častíc, ktoré sú dobre známe odborníkom v odbore, ako je sedimentačná prietoková frakcionácia, fotónová korelačná spektroskopia alebo disková centrifúgácia. Pod „Účinnou priemernou veľkosťou častíc menšou než asi 400 nm“ sa rozumie, že aspoň 90 % častíc má veľkosť menšiu než asi 400 nm, merané uvedenými technikami. Vo výhodných vyhotoveniach vynálezu je účinná priemerná veľkosť častíc menšia než asi 300 nm, a výhodnejšie menšia než asi 250 nm. Pri niektorých vyhotoveniach vynálezu bola dosiahnutá účinná priemerná veľkosť menšia než asi 200 nm. S odkazom na účinnú priemernú veľkosť častíc má aspoň 99 % častíc veľkosť menšiu než je účinný priemer, napr. 400 nm. Pri zvlášť výhodných vyhotoveniach majú v podstate všetky častice veľkosť menšiu než 400 nm. V niektorých vyhotoveniach majú v podstate všetky častice veľkosť menšiu než 250 nm.
Predložený vynález zahŕňa nanočasticový prípravok s tyloxapolom pripojeným k jeho povrchu, ako je tu ďalej opísané, pridaný do prípravkov spolu s jedným alebo viacerými netoxickými, fyziologicky prijateľnými nosičmi, prísadami alebo vehikulami, ktoré sú tu spoločne označované ako nosiče, na parenterálnu injekciu, na orálne podanie v pevnej alebo kvapalnej forme, na rektálne alebo topické podanie alebo podobne.
Prípravky môžu byť podávané ľuďom a zvieratám buď orálne, rektálne, parenterálne (intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne), intracistemálne, intravaginálne, intraperitoneálne, lokálne (prášky, masti alebo kvapky) alebo ako bukálny alebo nosný sprej.
Prípravky vhodné na parenterálne injekcie môžu obsahovať fyziologicky prijateľné sterilné vodné alebo nevodné roztoky, disperzie, suspenzie alebo emulzie a sterilné prášky na rekonštitúciu na sterilné injekčné roztoky alebo disperzie. Príkladmi vhodných vodných a nevodných nosičov, riedidiel, rozpúšťadiel alebo vehikúl sú voda, etanol, polyoly (propylénglykol, polyetylénglykol, glycerol a podobne), ich vhodné zmesi, rastlinné oleje ako je olivový olej) a injikovateľné organické estery, ako je etyloleát. Je potrebné udržať vhodnú tekutosť, napríklad použitím poťahu, ako je lecitín, pri udržaní požadovanej veľkosti častíc v prípade disperzií a použitím povrchovo aktívnych látok.
Tieto prípravky môžu tiež obsahovať prísady, ako sú ochranné, zmáčacie, emulgačné a dispergačné činidlá. Zabránenie pôsobeniu mikroorganizmov môže byť dosiahnuté rôznymi antibakteriálnymi a antifúngálnymi činidlami, napríklad parabénmi, chlórbutanolom, fenolom, kyselinou sorbovou a podobne. Môže byť tiež potrebné použitie izotonických činidiel, napr. cukru, chloridu sodného a podobne. Predĺžená absorpcia injekčnej farmaceutickej formy môže byť dosiahnutá použitím činidiel na predĺženú absorpciu, napríklad monostearátu hlinitého a želatíny.
Pevné dávkové formy na orálne podanie majú kapsuly, tablety, pilulky, prášky a granuly. V takýchto pevných dávkových formách je aktívna zlúčenina zmiesená s aspoň jedným obvyklým dostupným nosičom (alebo prísadou), ako je citrát sodný alebo dikalciumfosfát alebo a) plnivami alebo nastavovadlami, napr. škrobmi, laktózou, cukrózou, glukózou, mannitolom a kyselinou kremičitou, b) spojivami, napr. karboxymetylcelulózou, alginátmi, želatínou, PVP, cukrózou a akáciou, c) zvlhčovadlami, napr. glycerolom, d) desintegračnými činidlami, napr. agar-agarom, uhličitanom vápenatým, zemiakovým alebo tapiokovým škrobom, alginovou kyselinou, určitými komplexmi silikátov a uličitanu sodného, e) retardérmi rozpúšťania, napr. parafínom, f) akcelerátormi absorpcie, napr. kvartémymi amóniovými zlúčeninami, g) zmáčacími činidlami, napr. cetylalkoholom a glycerolmonostearátom, h) adsorbentmi, napr. kaolínom a bentonitom a i) lubrikantmi, napr. talkom stearátom vápenatým, pevnými polyetylénglykolmi, laurylsulfátom sodným alebo ich zmesami. V prípade kapsúl, tabliet a piluliek môžu dávkové formy tiež obsahovať pufrovacie činidlá.
Pevné prípravky podobného typu môžu byť tiež použité ako náplne do mäkkých a tvrdých želatínových kapsúl pri použití prísad, ako je laktóza alebo mliečny cukor, ako aj polyetylčnglykoly s vysokou molekulovou hmotnosťou a podobne.
Pevné dávkové formy ako sú tablety, dražé, kapsuly, pilulky a granuly môžu byť pripravené s poťahmi a obalmi, ako sú enterické poťahy a iné, ktoré sú dobre známe v odbore. Môžu obsahovať zatemňujúce činidlá a môžu nimi byť aj také prípravky, ktoré uvoľňujú aktívnu zlúčeninu alebo zlúčeniny v určitej časti intestinálneho traktu riadeným spôsobom. Príkladmi poťahovacích prípravkov, ktoré môžu byť použité, sú polyméme substancie a vosky.
Aktívne zlúčeniny môžu tiež byť v mikroenkapsulovanej forme, ak je to vhodné, s jednou alebo viacerými z uvedených prísad.
Kvapalné dávkové formy na orálne podanie majú farmaceutický prijateľné emulzie, roztoky, suspenzie, sirupy a elixíry. Okrem aktívnych zlúčenín môžu kvapalné dávkové formy obsahovať inertné riedidlá bežne používané v odbore, ako je voda alebo iné rozpúšťadlá, solubilizačné činidlá a emulgátory, ako je napr. etylalkohol, izopropylalkohol, etylkarbonát, etylacetát, benzylalkohol, benzylbenzoát, propylénglykol, 1,3-butylénglykol, dimetylformamid, oleje, najmä olej bavlníkových semien, olej z podzimnice, olej z kukuričných klíčkov, olivový olej, ricínový olej a sezamový olej, glycerol, tetrahydrofúrfúrylalkohol, polyetylénglykoly, estery mastných kyselín a sorbitanu alebo zmesi týchto substancií a podobne.
Okrem uvedených inertných riedidiel môže prípravok tiež obsahovať prísady, ako sú zmáčacie činidlá, emulgačné a suspendačné činidlá, sladidlá, ochucovacie a parfumovacie činidlá.
Suspenzia okrem aktívnych zlúčenín, môže obsahovať suspendačné činidlá, ako napríklad etoxylované izostearylalkoholy, polyoxyetylénsorbitolové a sorbitánové estery, mikrokryštalickú celulózu, metahydroxid hlinitý, bentonit, agar-agar a tragant alebo zmesi týchto substancii a podobne.
Výhodné prípravky na rektálne podanie sú čapíky, ktoré môžu byť pripravené zmiesením zlúčenín podľa predloženého vynálezu s vhodnými nedráždiacimi prísadami alebo nosičmi, ako je kakaové maslo, polyetylénglykol alebo čapíkový vosk, ktoré sú pevné pri obvyklej teplote, ale pri teplote tela kvapalné, a preto sa topia v rekte alebo vaginálnej dutine a uvoľňujú aktívnu zložku.
Dávkové formy na topické podanie podľa tohto vynálezu majú masti, prášky, spreje a inhalanty. Aktívna zložka sa miesi pri sterilných podmienkach s fyziologicky prijateľným nosičom a akýmikoľvek ochrannými látkami, pufŕami alebo propelantami podľa potreby. Oftalmické prípravky, očné masti, prášky a roztoky sú tiež v rozsahu predloženého vynálezu.
Aktuálne hladiny dávky aktívnych zložiek v prípravkoch podľa predloženého vynálezu sa môžu meniť, aby sa získalo množstvo aktívnej zložky, ktoré je účinné na dosiahnutie terapeutickej odozvy jednotlivého prípravku a spôsob podávania. Zvolená hladina dávky preto závisí od požadovaného terapeutického efektu, od spôsobu podania, od požadovaného trvania liečby a iných faktorov.
Celková denná dávka zlúčenín podľa predloženého vynálezu podaná pacientovi v jednej alebo rozdelenej dávke
SK 280614 Β6 môže byť v množstvách, napríklad od asi 1 nanomolu do asi 5 mikromol/kg telesnej hmotnosti. Dávkové jednotkové prípravky môžu obsahovať také množstvá komponentov, ktoré je nutné užiť pre dosiahnutie dennej dávky. Je ale potrebné chápať, že špecifická hladina pre jednotlivého pacienta bude závisieť od mnohých faktorov, zahŕňajúcich telesnú hmotnosť, celkové zdravie, pohlavie, diétu, pomer absorpcie a exkrecie, kombináciu s inými liečivami a obtiažnosť jednotlivej liečenej choroby.
Spôsob prípravy nanočasticového prípravku podľa tohto vynálezu zahŕňa stupne zavedenia terapeutického alebo diagnostického činidla, kvapalného média, mlecieho média a pripadne povrchového modifikátora do mlecej nádoby; mokré mletie na zníženie veľkosti častíc terapeutického alebo diagnostického činidla na menej než asi 400 nm; separáciu častíc, a prípadne kvapalného média z mlecej nádoby a mlecieho média, napr. nasávaním, filtráciou alebo odparením. Ak nie je prítomný modifikátor povrchu, môže byť primiesený do častíc. Kvapalné médium, najčastejšie voda, môže slúžiť ako farmaceutický prijateľný nosič. Výhodná je realizácia pri aseptických podmienkach. Potom sa nanočasticový prípravok výhodne podrobí sterilizačnému procesu.
Spôsob výroby nanočastíc, majúcich na svojom povrchu adsorbovaný tyloxapol, zahŕňa prípravu terapeutických alebo diagnostických nanočastíc, ako je tu opísané ďalej, a ich kontakt s tyloxapolom. Kontakt môže byť zmiesením suspenzie nanočastíc s roztokom tyloxapolu počas a pri podmienkach vhodných na tvorbu prípravku nanočastíce-tyloxapol.
Koncentrácia tyloxapolu sa môže meniť od asi 0,1 do 90 % a výhodne je 1 až 75 %, výhodnejšie 10 až 60 % a najvýhodnejšie 10 až 30 % hmotnostných, vo vzťahu na celkovú kombinovanú hmotnosť liečivej substancie a tyloxapolu. Čas kontaktu môže byť od 60 sekúnd do asi 48 hodín.
Vo výhodnom vyhotovení zahŕňa spôsob ďalší prídavok iných modifikátorov povrchu spojených s nanočasticami. Spôsob je vykonávaný metódami, ktoré sú tu ďalej opísané.
Spôsob diagnostického zobrazenia na použitie v lekárskych postupoch v súlade s týmto vynálezom, zahŕňa podanie účinného, kontrast produkujúceho množstva opísaného diagnostického prípravku na kontrastné zobrazenie, do tela testovaného subjektu pri potrebe diagnostického zobrazenia. Okrem ľudských pacientov môžu byť testovaným subjektom druhy cicavcov, ako sú králiky, psi, mačky, opice, ovce, prasce, kone, hovädzí dobytok a podobne. Potom sa aspoň časť tela, obsahujúceho podané kontrastné činidlo vystaví rôntgenovým lúčom alebo magnetickému poľu na produkciu rôntgenového alebo magnetického rezonančného zobrazenia, zodpovedajúceho prítomnosti kontrastného činidla. Zobrazenie potom môže byť vizualizované.
V rontgenovom zobrazení sa transmitované žiarenie použije na získanie rádiografu, založeného na všeobecných zoslabovacích tkaninových charakteristikách. Rôntgenové lúče prechádzajú rôznymi tkanivami a sú oslabené rozptylom, t. j. odrazom, lomom alebo absorbciou energie. Určité telesné orgány, cievy a anatomické miesta majú takú malú absorpciu rôntgenového žiarenia, že rádiografy týchto telesných častí je ťažké získať. Na prekonanie týchto problémov rôntgenológovia rutinne zavádzajú médium, absorbujúce rôntgenové palúče, obsahujúce kontrastné činidlo do takýchto telesných orgánov, ciev a anatomických miest.
Akákoľvek rôntgenová vizualizačná technika, výhodne vysoko kontrastná technika, ako je počítačová tomografia, môže byť aplikovaná zvyčajným spôsobom. Alternatívne môže byť zobrazenie pozorované priamo na rôntgenovo citlivej vrstve (fosfor screen-halogenid striebornú) fotografického filmu.
Vizualizácia systémom zobrazenia magnetickou rezonanciou môže byť realizovaná komerčne dostupnými magnetickými zobrazovacími systémami, ako je Generál Electric 1.5 T Sigma imaging systém (1H rezonančnej frekvencie 63,9 megahertz (MHz)). Komerčne dostupné magnetické rezonančné zobrazujúce systémy sú typicky charakterizované silou použitého magnetického poľa, so silou poľa 2,0 Tešia ako bežným maximom a 0,2 Tešia ako bežným minimom. Pre uvedenú silu poľa má každé detegované jadro charakteristickú frekvenciu. Napríklad pri sile poľa 1,0 Tešia je rezonančná frekvencia pre vodík 42,57 MHz, pre fosfor-31 17,24 MHz a pre sodím-23 je 11,26 MHz.
Kontrastne účinné množstvo prípravku podľa predloženého vynálezu je množstvo nevyhnutné na poskytnutie vizualizácie tkaniva s napríklad magnetickým rezonančným zobrazením alebo rôntgenovým zobrazením. Spôsob určenia kontrastne účinného množstva v jednotlivom subjekte bude závisieť, ako je v obore dobre známe, od charakteru použitého magneticky reaktívneho materiálu, hmoty subjektu, ktorá sa zobrazuje, citlivosti magnetickej rezonancie alebo rôntgenového zobrazovacieho systému a podobne.
Po podaní prípravkov podľa predloženého vynálezu, sa subjekt udržiava v čase postačujúcom po podaní prípravku podľa vynálezu na jeho distribúciu subjektom a vstupu do tkaniva cicavca. Typicky je postačujúci čas asi 20 minút až 90 minút a výhodne od asi 20 minút do 60 minút.
Vynález bude teraz ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré ho však v žiadnom prípade neobmedzujú.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Zobrazovacia štúdia s tyloxapolom a etyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijódbenzoátom
Bol pripravený prípravok etyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijódbenzoátom s použitím tyloxapolu ako stabilizátora v množstvách 20 g etyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijódbenzoátu na 100 ml suspenzie a 3 g tyloxapolu na 100 ml suspenzie vo fosfátom pufrovanom salinickom roztoku (PBS). Suspenzia bola mletá 7 dní a potom bola priemerná veľkosť častíc určená svetelným rozptylom na 185 nm. Testy stability v čerstvej krysej plazme a simulovanej žalúdočnej šťave nemali žiadnu agregáciu. Prípravok bol poskytnutý na počítačovú tomografickú rôntgenovú zobrazovaciu štúdiu ako v Center for Imaging and Pharmaceutical Research (CIPR) pri Massachusetts Generál Hospital tak aj Stanford University Medical School, Department ofRadiology.
Na CIPR poskytla tyloxapolová suspenzia vynikajúce zobrazenie podpažných a subkapulámych lymfatických uzlín po injekcii do predných nožičiek samcov bielych novozélandských králikov (približná hmotnosť = 2,5 kg) počas 12 a 36 hodín po injekcii 0,5 ml ako jedinej injekcii „bolu“. V Stanforde poskytla injekcia 3 ml/kg vynikajúce zobrazenie vaskulatúry po zatemnení pečene a sleziny dlhý čas po injekcii (t. j. > 30 minút).
Príklad 2
Zobrazovacia štúdia s tyloxapolom a etyl-2-(3,5-bis(acetamido)-2,4,6-trijódbenzoyloxy)butyrátom
Prípravok etyl-2-(3,5-bis(acetamido)-2,4,6-trijódbenzoyloxy)butyrátu bol pripravený ako v príklade 1 použitím 10 g etyl-2-(3,5-bis(acetamido)-2,4,6-trijódbenzoyloxy)butyrátu na 100 ml prípravku a 3,4 g tyloxapolu na 100 ml
SK 280614 Β6 prípravku a mletím počas 14 dní. Na konci tohto procesu bola určená veľkosť častíc rozptylom svetla na 289 nm. Prípravok bol poskytnutý Stanfordu na zobrazovacie štúdie, kde intravenózna (IV) injekcia viedla k prolongovanej opacifikácii krvi a následnej koncentrácii v pečeni a slezine.
Príklad 3
Zobrazovacia štúdia s tyloxapolom a etyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trij ódbcnzoátom
Prípravok bol pripravený ako v príklade 1 použitím 10 g etyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijódbenzoánu na 100 ml prípravku a 3 g tyloxapolu na 100 ml prípravku. Po 7 dennom mletí bola veľkosť častíc určená na 170 nm rozptylom svetla. Zobrazenie na CIPR demonštruje vynikajúce zobrazenie podpažných a subkapulámych lymfatických uzlín 12 hodín po injekcii.
Príklad 4
Zobrazovacia štúdia s tyloxapolom a dietyl-2-(3,5-bis(acctamido)-2,4,6-trijódbenzoyloxy)malonátom
Prípravok bol pripravený ako v príklade 1 použitím 15 g dietyl-2-(3,5-bis(acetamido)-2,4,6-trijódbenzoyloxy)malonátu na 100 ml prípravku a 4,0 g tyloxapolu na 100 ml prípravku. Po 3 dennom mletí bola veľkosť častíc určená na 207 nm svetelným rozptylom. Zobrazenie na CIPR demonštruje vynikajúce zatemnenie podpažných a subkapulárnych lymfatických uzlín 12 hodín po injekcii 0,5 ml podanej subkutánne do prednej nožičky králikov.
Príklad 5
Zobrazovacia štúdia s tyloxapolom a 6-etoxy-6-oxohexyl-3,5-bis(acetamido)-2,4,6-trijódbenzoánom
Prípravok bol pripravený ako v príklade 4 použitím len 6-etoxy-6-oxohexyl-3,5-bis(acetamido)-2,4,6-trijódbenzoánu. Suspenzia bola mletá 3 dni a bola dosiahnutá veľkosť častíc 186 nm, ako bolo určené metódou rozptylu svetla. Zobrazenie na CIPR demosštruje vynikajúcu opacifikáciu podpažných a subskapulámych lymfatických uzlín v čase 12 hodín po injekcii 0,5 ml subkutánne do prednej nožičky králika.
Príklad 6
Počas intenzívnych štúdii, zahrnujúcich viac než 40 zle rozpustných zlúčenín, bolo zistené, že tyloxapol stabilizuje omnoho väčšie percento (asi 80 %) zlúčenín vo forme nanočastíc, ako všetky iné povrchové testované modifikátory.
Príklad 7
Tyloxapolom stabilizované nanočastice kyseliny retinovej
Tyloxapol bol zistený ako dobrý stabilizátor pre terapeutickú zlúčeninu - kyselinu retinovú. Nanočasticový prípravok (7 % kyseliny retinovej, 3 % tyloxapolu) mletý za mokra podľa techniky opísanej v US patente č. 5145684 na strednú veľkosť častíc 130 nm má strednú veľkosť častíc 145 nm o sedem mesiacov neskôr.

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Prípravok obsahujúci nanočastice pozostávajúce z
    99,9 až 10 % hmotnostných ťažko rozpustného, organického, kryštalického činidla s terapeutickým alebo diagnostickým účinkom, vyznačujúci sa tým, že nanočastice majú na svojom povrchu adsorbovaný tyloxapol v množstve 0,1 až 90 % hmotnostných ako povrchový modifikátor, stabilizátor a dispergátor nanočasticového prípravku a priemerná veľkosť častíc je menšia ako 400 nm.
  2. 2. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že nanočastice obsahujú ďalší modifikátor povrchu, ktorý je s nimi spojený.
  3. 3. Prípravok podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m , že diagnostickým činidlom je etyl-3,5-diacetamido-2,4,6-trijódbenzoán.
  4. 4. Použitie prípravku obsahujúceho nanočastice s obsahom terapeutického alebo diagnostického činidla podľa nároku 1 na prípravu liečiva na liečbu alebo diagnostiku choroby.
SK1424-93A 1992-12-15 1993-12-15 Prípravok obsahujúci nanočastice majúce na svojom SK280614B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/990,874 US5429824A (en) 1992-12-15 1992-12-15 Use of tyloxapole as a nanoparticle stabilizer and dispersant

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK142493A3 SK142493A3 (en) 1995-02-08
SK280614B6 true SK280614B6 (sk) 2000-05-16

Family

ID=25536608

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1424-93A SK280614B6 (sk) 1992-12-15 1993-12-15 Prípravok obsahujúci nanočastice majúce na svojom

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5429824A (sk)
EP (1) EP0602702B1 (sk)
JP (3) JPH06199658A (sk)
KR (1) KR100320390B1 (sk)
AT (1) ATE178788T1 (sk)
AU (1) AU665669B2 (sk)
CA (1) CA2108192C (sk)
CZ (1) CZ274793A3 (sk)
DE (1) DE69324456T2 (sk)
DK (1) DK0602702T3 (sk)
ES (1) ES2130217T3 (sk)
FI (1) FI935395A (sk)
GR (1) GR3030059T3 (sk)
HU (1) HU219333B (sk)
IL (1) IL107874A (sk)
MX (1) MX9306010A (sk)
MY (1) MY110186A (sk)
NO (1) NO310543B1 (sk)
NZ (1) NZ248726A (sk)
PH (1) PH29957A (sk)
RU (1) RU2124886C1 (sk)
SK (1) SK280614B6 (sk)
TW (1) TW440451B (sk)
UA (1) UA27760C2 (sk)

Families Citing this family (190)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5346702A (en) * 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5298262A (en) * 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5336507A (en) * 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US6090925A (en) 1993-03-09 2000-07-18 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US5981719A (en) 1993-03-09 1999-11-09 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US5503723A (en) * 1995-02-08 1996-04-02 Eastman Kodak Company Isolation of ultra small particles
US5500204A (en) * 1995-02-10 1996-03-19 Eastman Kodak Company Nanoparticulate diagnostic dimers as x-ray contrast agents for blood pool and lymphatic system imaging
AU4990696A (en) * 1995-02-24 1996-09-11 Nanosystems L.L.C. Aerosols containing nanoparticle dispersions
US5747001A (en) * 1995-02-24 1998-05-05 Nanosystems, L.L.C. Aerosols containing beclomethazone nanoparticle dispersions
US5766629A (en) 1995-08-25 1998-06-16 Sangstat Medical Corporation Oral cyclosporin formulations
US5834025A (en) * 1995-09-29 1998-11-10 Nanosystems L.L.C. Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions
US20050267302A1 (en) * 1995-12-11 2005-12-01 G.D. Searle & Co. Eplerenone crystalline form exhibiting enhanced dissolution rate
US5976573A (en) * 1996-07-03 1999-11-02 Rorer Pharmaceutical Products Inc. Aqueous-based pharmaceutical composition
US6071904A (en) * 1996-12-11 2000-06-06 Alcon Laboratories, Inc. Process for manufacturing ophthalmic suspensions
WO1998035666A1 (en) * 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
US6045829A (en) 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
US20050004049A1 (en) * 1997-03-11 2005-01-06 Elan Pharma International Limited Novel griseofulvin compositions
AU7133898A (en) * 1997-04-18 1998-11-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Nanosized aspartyl protease inhibitors
WO1998048847A1 (en) * 1997-04-25 1998-11-05 Nycomed Imaging As Nanoparticle composition containing iodinated x-ray contrast agent as stabilizer for thermal sterilization
UA72189C2 (uk) 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
US6207392B1 (en) 1997-11-25 2001-03-27 The Regents Of The University Of California Semiconductor nanocrystal probes for biological applications and process for making and using such probes
US7816403B2 (en) 1998-09-08 2010-10-19 University Of Utah Research Foundation Method of inhibiting ATF/CREB and cancer cell growth and pharmaceutical compositions for same
US20080213378A1 (en) * 1998-10-01 2008-09-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate statin formulations and novel statin combinations
US8236352B2 (en) * 1998-10-01 2012-08-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Glipizide compositions
US8293277B2 (en) 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US20040013613A1 (en) * 2001-05-18 2004-01-22 Jain Rajeev A Rapidly disintegrating solid oral dosage form
US20070160675A1 (en) * 1998-11-02 2007-07-12 Elan Corporation, Plc Nanoparticulate and controlled release compositions comprising a cephalosporin
JP4613275B2 (ja) * 1998-11-02 2011-01-12 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 多粒子改質放出組成物
US20090297602A1 (en) * 1998-11-02 2009-12-03 Devane John G Modified Release Loxoprofen Compositions
US7521068B2 (en) 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
US20040141925A1 (en) * 1998-11-12 2004-07-22 Elan Pharma International Ltd. Novel triamcinolone compositions
US6428814B1 (en) * 1999-10-08 2002-08-06 Elan Pharma International Ltd. Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers
US6375986B1 (en) 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
US6969529B2 (en) 2000-09-21 2005-11-29 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers
US20040115134A1 (en) * 1999-06-22 2004-06-17 Elan Pharma International Ltd. Novel nifedipine compositions
US6656504B1 (en) 1999-09-09 2003-12-02 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising amorphous cyclosporine and methods of making and using such compositions
UA74539C2 (en) 1999-12-08 2006-01-16 Pharmacia Corp Crystalline polymorphous forms of celecoxib (variants), a method for the preparation thereof (variants), a pharmaceutical composition (variants)
ES2236007T3 (es) * 1999-12-08 2005-07-16 Pharmacia Corporation Composiciones de inhibidor de ciclooxigenasa-2 ue tiene un efecto terapeutico rapido.
US20030083493A1 (en) * 1999-12-08 2003-05-01 Barton Kathleen P. Eplerenone drug substance having high phase purity
WO2001041535A2 (en) * 1999-12-08 2001-06-14 Pharmacia Corporation Eplerenone crystalline form
US6316029B1 (en) 2000-05-18 2001-11-13 Flak Pharma International, Ltd. Rapidly disintegrating solid oral dosage form
US6495164B1 (en) * 2000-05-25 2002-12-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. I Preparation of injectable suspensions having improved injectability
MY120279A (en) * 2000-05-26 2005-09-30 Pharmacia Corp Use of a celecoxib composition for fast pain relief
PE20020146A1 (es) * 2000-07-13 2002-03-31 Upjohn Co Formulacion oftalmica que comprende un inhibidor de ciclooxigenasa-2 (cox-2)
US7276249B2 (en) * 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US20080241070A1 (en) * 2000-09-21 2008-10-02 Elan Pharma International Ltd. Fenofibrate dosage forms
US20030224058A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US7198795B2 (en) * 2000-09-21 2007-04-03 Elan Pharma International Ltd. In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions
US7998507B2 (en) * 2000-09-21 2011-08-16 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors
JP2004518642A (ja) * 2000-12-06 2004-06-24 ファルマシア・コーポレーション ラボラトリースケールの微粉砕化プロセス
UA80393C2 (uk) * 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
US20030072807A1 (en) * 2000-12-22 2003-04-17 Wong Joseph Chung-Tak Solid particulate antifungal compositions for pharmaceutical use
US7193084B2 (en) 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US20050048126A1 (en) * 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US6977085B2 (en) * 2000-12-22 2005-12-20 Baxter International Inc. Method for preparing submicron suspensions with polymorph control
US20030096013A1 (en) * 2000-12-22 2003-05-22 Jane Werling Preparation of submicron sized particles with polymorph control
US6884436B2 (en) * 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US6869617B2 (en) * 2000-12-22 2005-03-22 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US20040256749A1 (en) * 2000-12-22 2004-12-23 Mahesh Chaubal Process for production of essentially solvent-free small particles
US20040022862A1 (en) * 2000-12-22 2004-02-05 Kipp James E. Method for preparing small particles
US9700866B2 (en) * 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US6951656B2 (en) * 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US8067032B2 (en) * 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US6976647B2 (en) * 2001-06-05 2005-12-20 Elan Pharma International, Limited System and method for milling materials
CA2451161A1 (en) * 2001-06-22 2003-01-03 Elan Pharma International, Ltd. Method for high through put screening using a small scale mill or microfluidics
US7758890B2 (en) 2001-06-23 2010-07-20 Lyotropic Therapeutics, Inc. Treatment using dantrolene
US20030054042A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
US20030095928A1 (en) * 2001-09-19 2003-05-22 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate insulin
CA2461080A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-03 Pharmacia Corporation Solid-state forms of n-(2-hydroxyacetyl)-5-(4-piperidyl)-4-(4-pyrimidinyl)-3-(4-chlorophenyl)pyrazole
MXPA04002446A (es) 2001-09-26 2004-07-23 Baxter Int Preparacion de nanoparticulas de tamano de submicras mediante dispersion y remocion de la fase liquida o solvente.
US20060003012A9 (en) * 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
DK1443912T3 (da) * 2001-10-12 2008-01-21 Elan Pharma Int Ltd Sammensætninger med en kombination af umiddelbare og kontrollerede frisætningsegenskaber
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
WO2003039601A1 (en) * 2001-11-07 2003-05-15 Imcor Pharmaceutical Company Methods for vascular imaging using nanoparticulate contrast agents
EP1455730A4 (en) * 2001-12-06 2006-01-18 Ranbaxy Lab Ltd NANOTEHOUS ISOTRETINOINE COMPOSITIONS
US20030129242A1 (en) * 2002-01-04 2003-07-10 Bosch H. William Sterile filtered nanoparticulate formulations of budesonide and beclomethasone having tyloxapol as a surface stabilizer
US20040101566A1 (en) * 2002-02-04 2004-05-27 Elan Pharma International Limited Novel benzoyl peroxide compositions
PT1471887E (pt) * 2002-02-04 2010-07-16 Elan Pharma Int Ltd ComposiãŽes de nanopartculas com lisozima como um estabilizador superficial
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
WO2003080023A2 (en) * 2002-03-20 2003-10-02 Elan Pharma International Limited Fast dissolving dosage forms having reduced friability
WO2003080027A1 (en) * 2002-03-20 2003-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
US20040076586A1 (en) * 2002-03-28 2004-04-22 Reinhard Koening Compositions and methods for delivering pharmaceutically active agents using nanoparticulates
JP4865990B2 (ja) 2002-04-12 2012-02-01 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド ナノ粒子メゲストロール製剤
US20040105889A1 (en) * 2002-12-03 2004-06-03 Elan Pharma International Limited Low viscosity liquid dosage forms
US20100226989A1 (en) * 2002-04-12 2010-09-09 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate megestrol formulations
US9101540B2 (en) 2002-04-12 2015-08-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate megestrol formulations
US7101576B2 (en) * 2002-04-12 2006-09-05 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate megestrol formulations
ATE419835T1 (de) * 2002-05-06 2009-01-15 Elan Pharma Int Ltd Nystatin-nanopartikelzusammensetzungen
US20070264348A1 (en) * 2002-05-24 2007-11-15 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US7348298B2 (en) * 2002-05-30 2008-03-25 Ashland Licensing And Intellectual Property, Llc Enhancing thermal conductivity of fluids with graphite nanoparticles and carbon nanotube
WO2003103632A1 (en) * 2002-06-10 2003-12-18 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations
WO2004006959A1 (en) * 2002-07-16 2004-01-22 Elan Pharma International, Ltd Liquid dosage compositions of stable nanoparticulate active agents
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
JP4878839B2 (ja) * 2002-09-11 2012-02-15 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド ゲル安定化ナノパーティクル活性物質組成物
AU2003268380A1 (en) * 2002-10-04 2004-05-04 Elan Pharma International Limited Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents
AU2003297260A1 (en) * 2002-11-12 2004-06-03 Elan Pharma International Ltd. Fast-disintegrating solid dosage forms being not friable and comprising pullulan
AU2003297151A1 (en) * 2002-12-17 2004-07-22 Elan Pharma International Ltd. Milling microgram quantities of nanoparticulate candidate compounds
EP1587499A1 (en) * 2003-01-31 2005-10-26 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate topiramate formulations
US20040208833A1 (en) * 2003-02-04 2004-10-21 Elan Pharma International Ltd. Novel fluticasone formulations
US8512727B2 (en) 2003-03-03 2013-08-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate meloxicam formulations
US20100297252A1 (en) 2003-03-03 2010-11-25 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate meloxicam formulations
US7235543B2 (en) 2003-03-07 2007-06-26 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
JP4589919B2 (ja) 2003-03-07 2010-12-01 シェーリング コーポレイション 高コレステロール血症の処置のための、置換アゼチジノン化合物、これらの処方物および使用
CA2503290C (en) 2003-03-10 2012-12-04 Altana Pharma Ag Novel process for the preparation of roflumilast
WO2004105809A1 (en) * 2003-05-22 2004-12-09 Elan Pharma International Ltd. Sterilization of dispersions of nanoparticulate active agents with gamma radiation
ATE415946T1 (de) * 2003-08-08 2008-12-15 Elan Pharma Int Ltd Neue metaxalon-zusammensetzungen
AU2003303744A1 (en) * 2003-10-31 2005-06-17 Elan Pharma International Ltd. Novel nimesulide compositions
ES2366646T3 (es) * 2003-11-05 2011-10-24 Elan Pharma International Limited Composiciones en forma de nanopartículas que tienen un péptido como estabilizante superficial.
WO2005060648A2 (en) * 2003-12-16 2005-07-07 Ashland Inc. Lubricants with enhanced thermal conductivity containing nanomaterial
US20060083694A1 (en) 2004-08-07 2006-04-20 Cabot Corporation Multi-component particles comprising inorganic nanoparticles distributed in an organic matrix and processes for making and using same
WO2006083326A2 (en) * 2004-08-07 2006-08-10 Cabot Corporation Gas dispersion manufacture of nanoparticulates and nanoparticulate-containing products and processing thereof
US20090155331A1 (en) * 2005-11-16 2009-06-18 Elan Pharma International Limited Injectable nanoparticulate olanzapine formulations
JP5324098B2 (ja) * 2004-11-16 2013-10-23 アルケルメス ファーマ アイルランド リミテッド 注射可能なナノ粒子のオランザピン製剤
UA89513C2 (uk) * 2004-12-03 2010-02-10 Элан Фарма Интернешнл Лтд. Стабільна композиція з наночастинок ралоксифену гідрохлориду
US20060159766A1 (en) * 2004-12-15 2006-07-20 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate tacrolimus formulations
WO2006069098A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate bicalutamide formulations
US20060165806A1 (en) * 2005-01-06 2006-07-27 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate candesartan formulations
KR20070112164A (ko) 2005-02-15 2007-11-22 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 나노입자형 벤조디아제핀의 에어로졸과 주사가능한 제제
US20080254114A1 (en) * 2005-03-03 2008-10-16 Elan Corporation Plc Controlled Release Compositions Comprising Heterocyclic Amide Derivative Nanoparticles
US20060204588A1 (en) * 2005-03-10 2006-09-14 Elan Pharma International Limited Formulations of a nanoparticulate finasteride, dutasteride or tamsulosin hydrochloride, and mixtures thereof
BRPI0606283A2 (pt) * 2005-03-16 2009-06-09 Elan Pharma Int Ltd formulações de antagonista de receptor de leucotrieno/corticosteróide em nanopartìcula
CA2601250C (en) * 2005-03-16 2014-10-28 Nycomed Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast
KR20070121759A (ko) * 2005-03-17 2007-12-27 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 나노입자형 비스포스포네이트 조성물
US8003127B2 (en) * 2005-03-23 2011-08-23 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate corticosteroid and antihistamine formulations methods of making, and methods of administering thereof
MX2007012762A (es) * 2005-04-12 2008-01-14 Elan Pharma Int Ltd Composiciones de material nanoparticulado y de liberacion controlada que comprende ciclosporina.
WO2006110809A2 (en) * 2005-04-12 2006-10-19 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate lipase inhibitor formulations
WO2006110811A1 (en) * 2005-04-12 2006-10-19 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate quinazoline derivative formulations
US20090081297A1 (en) * 2005-04-27 2009-03-26 Cook Robert O Use of surface tension reducing agents in aerosol formulations
WO2006132752A1 (en) * 2005-05-10 2006-12-14 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate and controlled release compositions comprising vitamin k2
BRPI0608771A2 (pt) * 2005-05-10 2010-01-26 Elan Pharma Int Ltd formulações de clopidogrel em nanopartìcula
US20100028439A1 (en) * 2005-05-23 2010-02-04 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate stabilized anti-hypertensive compositions
EA015102B1 (ru) * 2005-06-03 2011-06-30 Элан Фарма Интернэшнл Лтд. Препараты наночастиц мезилата иматиниба
US20060292214A1 (en) * 2005-06-03 2006-12-28 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate acetaminophen formulations
US20070042049A1 (en) * 2005-06-03 2007-02-22 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate benidipine compositions
CA2612994A1 (en) 2005-06-08 2006-12-08 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate and controlled release compositions comprising cefditoren
ATE446742T1 (de) * 2005-06-09 2009-11-15 Elan Pharma Int Ltd Nanopartikuläre ebastinformulierungen
CN101237868A (zh) * 2005-06-13 2008-08-06 伊兰制药国际有限公司 纳米粒氯吡格雷和阿司匹林组合制剂
JP2008543862A (ja) * 2005-06-15 2008-12-04 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド ナノ粒子アゼルニジピン製剤
WO2007008537A2 (en) * 2005-07-07 2007-01-18 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate clarithromycin formulations
EP1937217A2 (en) * 2005-09-13 2008-07-02 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate tadalafil formulations
EP2279727A3 (en) 2005-09-15 2011-10-05 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate aripiprazole formulations
ZA200803526B (en) * 2005-09-26 2009-10-28 Aeras Global Tb Vaccine Found Process for stabilization of bacterial cells
US7829772B2 (en) * 2005-10-27 2010-11-09 Clemson University Research Foundation Fluorescent carbon nanoparticles
EP1959966B1 (en) 2005-11-28 2020-06-03 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone formulations and methods for the making and use thereof
US8367112B2 (en) * 2006-02-28 2013-02-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate carverdilol formulations
US20070281011A1 (en) * 2006-05-30 2007-12-06 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate posaconazole formulations
KR20090045205A (ko) * 2006-06-26 2009-05-07 뮤추얼 파마슈티컬 컴퍼니 아이엔씨. 활성제 제형 및 이의 제조방법 및 사용방법
CA2657379A1 (en) * 2006-07-10 2008-01-17 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate sorafenib formulations
CL2007002689A1 (es) 2006-09-18 2008-04-18 Vitae Pharmaceuticals Inc Compuestos derivados de piperidin-1-carboxamida, inhibidores de la renina; compuestos intermediarios; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como hipertension, insuficiencia cardiaca, fibrosis cardiaca, entre otras.
DE102006054013A1 (de) * 2006-11-16 2008-05-21 Clariant International Ltd. Beschichtungsmassen enthaltend reaktive Esterwachse und Mischoxid-Nanopartikel
JP2010510988A (ja) 2006-11-28 2010-04-08 マリナス ファーマシューティカルズ ナノ粒子製剤とその製造方法およびその利用
US8722736B2 (en) 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US8426467B2 (en) 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
US8642062B2 (en) 2007-10-31 2014-02-04 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Implantable device having a slow dissolving polymer
US20090238867A1 (en) * 2007-12-13 2009-09-24 Scott Jenkins Nanoparticulate Anidulafungin Compositions and Methods for Making the Same
JP2011520779A (ja) * 2008-03-21 2011-07-21 エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド イマチニブの部位特異的送達のための組成物および使用の方法
US20090311335A1 (en) * 2008-06-12 2009-12-17 Scott Jenkins Combination of a triptan and an nsaid
TWI580441B (zh) * 2008-09-19 2017-05-01 愛爾康研究有限公司 穩定的藥學次微米懸浮液及其形成方法
US20100159010A1 (en) * 2008-12-24 2010-06-24 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Active Agent Formulations, Methods of Making, and Methods of Use
EP2448406B1 (en) 2009-02-26 2016-04-20 Relmada Therapeutics, Inc. Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use
WO2010102066A1 (en) * 2009-03-05 2010-09-10 Bend Research, Inc. Dextran polymer powder for inhalation administration of pharmaceuticals
US7828996B1 (en) * 2009-03-27 2010-11-09 Abbott Cardiovascular Systems Inc. Method for the manufacture of stable, nano-sized particles
US20100291221A1 (en) * 2009-05-15 2010-11-18 Robert Owen Cook Method of administering dose-sparing amounts of formoterol fumarate-budesonide combination particles by inhalation
US20100316725A1 (en) 2009-05-27 2010-12-16 Elan Pharma International Ltd. Reduction of flake-like aggregation in nanoparticulate active agent compositions
FR2945950A1 (fr) 2009-05-27 2010-12-03 Elan Pharma Int Ltd Compositions de nanoparticules anticancereuses et procedes pour les preparer
WO2010137335A1 (ja) * 2009-05-29 2010-12-02 江崎グリコ株式会社 α－リポ酸ナノ粒子を含有する、ターンオーバー促進用組成物
AR077692A1 (es) 2009-08-06 2011-09-14 Vitae Pharmaceuticals Inc Sales de 2-((r)-(3-clorofenil) ((r)-1-((s) -2-(metilamino)-3-((r)-tetrahidro-2h-piran-3-il) propilcarbamoil) piperidin -3-il) metoxi) etilcarbamato de metilo
WO2011068872A2 (en) 2009-12-03 2011-06-09 Alcon Research, Ltd. Carboxyvinyl polymer-containing nanoparticle suspension
WO2011146583A2 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate cinacalcet formulations
CA2842753A1 (en) 2011-07-22 2013-01-31 Chemocentryx, Inc. Polymorphic forms of the sodium salt of 4-tert-butyl-n-[4-chloro-2-(1-oxy-pyridine-4-carbonyl)-phenyl]-benzenesulfonamide
RS56023B1 (sr) 2011-07-22 2017-09-29 Chemocentryx Inc Kristalni oblik natrijumove soli 4-terc-butil-n-[4-hlor-2-(1-okso-piridin-4-karbonil)-fenil]-benzensulfonamida
KR20190075172A (ko) 2011-09-01 2019-06-28 글락소 그룹 리미티드 신규한 결정 형태
US11596599B2 (en) 2012-05-03 2023-03-07 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
US9827191B2 (en) 2012-05-03 2017-11-28 The Johns Hopkins University Compositions and methods for ophthalmic and/or other applications
JP6360039B2 (ja) 2012-05-03 2018-07-18 カラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 複数の被覆された粒子を含む組成物、医薬組成物、医薬製剤、及び当該粒子の形成方法
CA2871745C (en) 2012-05-03 2023-01-24 Kala Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical nanoparticles showing improved mucosal transport
CA2933579A1 (en) 2013-12-11 2015-06-18 University Of Massachusetts Compositions and methods for treating disease using salmonella t3ss effector protein (sipa)
KR102493854B1 (ko) 2014-06-25 2023-01-30 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 (s)-6-((1-아세틸피페리딘-4-일)아미노)-n-(3-(3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1h)-일)-2-히드록시프로필)피리미딘-4-카르복스아미드의 결정질 염
CA2960451A1 (en) 2014-09-08 2016-03-17 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Crystalline forms of 2-(4-(4-ethoxy-6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)-2-fluorophenyl)-n-(5-(1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl)isoxazol-3-yl)acetamide
US10166197B2 (en) 2015-02-13 2019-01-01 St. John's University Sugar ester nanoparticle stabilizers
CA2984421C (en) 2015-05-01 2024-04-09 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
AU2016338672A1 (en) 2015-10-16 2018-04-12 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Injectable neurosteroid formulations containing nanoparticles
KR102518846B1 (ko) 2016-08-11 2023-04-05 오비드 테라퓨틱스 인크. 간질 장애의 치료를 위한 방법 및 조성물
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
US11266662B2 (en) 2018-12-07 2022-03-08 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of postpartum depression
MX2022001553A (es) 2019-08-05 2022-04-18 Marinus Pharmaceuticals Inc Ganaxolona para su uso en el tratamiento del estado epileptico.
BR112022008294A2 (pt) 2019-11-01 2022-07-26 Aquestive Therapeutics Inc Composições de profármaco e métodos de tratamento
CA3159389A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Aquestive Therapeutics, Inc. Multimodal compositions comprising diazepam and methods of treatment
KR20220134529A (ko) 2019-12-06 2022-10-05 마리누스 파마슈티컬스 인코포레이티드 복합 결절성 경화증의 치료에 사용하기 위한 가낙솔론
WO2022155544A1 (en) 2021-01-15 2022-07-21 Aquestive Therapeutics, Inc. Prodrug compositions and methods of treatment

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB498482A (en) * 1937-07-09 1939-01-09 Walter Richardson Improvements in and relating to mowing machines
GB499299A (en) * 1937-09-09 1939-01-20 Zeiss Carl Improvements in rotating-wedge compensators
US4615879A (en) * 1983-11-14 1986-10-07 Vanderbilt University Particulate NMR contrast agents for gastrointestinal application
GB9011588D0 (en) * 1990-05-24 1990-07-11 Wellcome Found Prostaglandin analogues for use in medicine
AU642066B2 (en) * 1991-01-25 1993-10-07 Nanosystems L.L.C. X-ray contrast compositions useful in medical imaging
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
HUT70952A (en) * 1992-06-10 1995-11-28 Eastman Kodak Co Surface modified nanoparticles based on nosteroidal inflammatory drugs, process for preparing them and pharmaceutical compns. contg. them
US5298262A (en) * 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5302401A (en) * 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
US5336507A (en) * 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation

Also Published As

Publication number Publication date
PH29957A (en) 1996-09-16
EP0602702B1 (en) 1999-04-14
CA2108192C (en) 2007-07-03
DK0602702T3 (da) 1999-10-25
US5429824A (en) 1995-07-04
NO934424D0 (no) 1993-12-06
JP2010070569A (ja) 2010-04-02
MX9306010A (es) 1995-01-31
NZ248726A (en) 1997-06-24
MY110186A (en) 1998-02-28
FI935395A (fi) 1994-06-16
TW440451B (en) 2001-06-16
AU4747293A (en) 1994-06-30
ES2130217T3 (es) 1999-07-01
HU219333B (en) 2001-03-28
UA27760C2 (uk) 2000-10-16
EP0602702A1 (en) 1994-06-22
IL107874A (en) 2000-06-01
JPH06199658A (ja) 1994-07-19
CA2108192A1 (en) 1994-06-16
NO310543B1 (no) 2001-07-23
IL107874A0 (en) 1994-04-12
GR3030059T3 (en) 1999-07-30
HU9303594D0 (en) 1994-04-28
AU665669B2 (en) 1996-01-11
SK142493A3 (en) 1995-02-08
KR940013516A (ko) 1994-07-15
JP2008063348A (ja) 2008-03-21
DE69324456D1 (de) 1999-05-20
DE69324456T2 (de) 1999-10-28
CZ274793A3 (en) 1994-08-17
HUT65879A (en) 1994-07-28
NO934424L (no) 1994-06-16
ATE178788T1 (de) 1999-04-15
RU2124886C1 (ru) 1999-01-20
KR100320390B1 (ko) 2002-06-20
FI935395A0 (fi) 1993-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK280614B6 (sk) Prípravok obsahujúci nanočastice majúce na svojom
US5326552A (en) Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants
EP0498482B1 (en) X-ray contrast compositions useful in medical imaging
EP0810855B1 (en) Polyalkylene block copolymers as surface modifiers for nanoparticles
JPH10502341A (ja) 微小結晶製剤用の安定剤被膜としてのブチレンオキサイド−エチレンオキサイドブロック共重合体界面活性剤
AU673535B2 (en) Controlled precipitation of particulate diagnostic imaging contrast agents