JPH04317053A - 医療用画像形成に有用なｘ線コントラスト組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は医療用Ｘ線画像形成のた
めのＸ線コントラスト組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】Ｘ線画像形成（造影）はよく知られてお
り、人体の各種疾病状態の早期発見及び診断にとって極
めて価値ある方法である。医療用Ｘ線画像形成操作にお
いて画像の増強のためのコントラスト剤は広く用いられ
ている。医療用画像形成におけるコントラスト剤及び媒
体についての優れたバックグラウンドはＤ．Ｐ．Ｓｗａ
ｎｓｏｎ等、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ　　ｉｎ
　　Ｍｅｄｉｃａｌ　　Ｉｍａｇｉｎｇ，１９９０，Ｍ
ａｃＭｉｌｌａｎ　　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　　Ｃｏｍ
ｐａｎｙにより与えられる。

【０００３】簡単にいえば、Ｘ線画像形成においては、
透過放射線を用いて全組織による減衰特性に基づく放射
線写真を形成する。Ｘ線は各種組織を通過して、散乱、
すなわち、反射もしくは屈折もしくはエネルギー吸収に
より減衰する。しかしながら、ある種の人体の器官、管
及び解剖学上の部位はＸ線放射線をほとんど吸収しない
のでこれらの人体部位の放射線写真を得るのは困難であ
る。この課題を克服するために、放射線技師は日常的に
コントラスト剤を含有するＸ線吸収媒体をかかる人体の
器官、管及び解剖学上の部位に導入する。

【０００４】現在利用可能なＸ線コントラスト剤は、一
般にある部位に向けての配送又は区隔化に欠ける。その
結果、大量のコントラスト剤が画像形成に通常必要とさ
れる。特定の生物学的又は解剖学的区隔、例えば、血液
プール、肝臓、腎臓又は脾臓にコントラスト剤を限定す
るのが望ましいであろう。こうすれば、所望のコントラ
スト増強を達成するために投与される必要のあるコント
ラスト剤の総量が減少するであろう。主血管の最高増強
は、コントラスト媒体の脈内注入又はボーラス注射に続
く最初の約２分間内におこるいわゆる脈内相のコントラ
スト媒体動力学の間におこる。このことは、静脈内コン
トラスト媒体のプラズマ濃度が、脈内混合、循環から介
在空間及び腎性排出への媒体の毛細拡散の結果として急
速に減少するためである。その結果血管の画像形成は僅
かな時間内、典型的にＸ線コントラスト剤の注入もしく
は注射後数分内に行わなければならない。現在、さらに
長時間に亘って脈管構造の良好なコントラスト画像を与
える、血管画像形成用Ｘ線コントラスト剤は市販されて
いない。したがって、脈管構造を適切に可視化するのに
複数回の注射を必要とすることが多い。さらに、現在実
施されているような動脈造影は、所定脈管域を十分に可
視化するには経皮的もしくは外科的カテーテル法、Ｘ線
透視局在及び複数回のボーラス動脈投与が必要とされる
のが普通である。

【０００５】特に転移の早期発見のための、肝臓、腎臓
及び脾臓の可視化を改良することに対するニーズがあっ
たので、単核食細胞系（ＭＰＳ）による増殖用のコント
ラスト媒体を開発する数々の試みがなされている。Ｈａ
ｎｄｂｏｏｋ　　ｏｆ　　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　
　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、第７３巻、放射線コント
ラスト剤、第１３章、“Ｐａｒｔｉｃｕｌａｔｅ　　Ｓ
ｕｓｐｅｎｓｉｏｎｓ　　ａｓＣｏｎｔｒａｓｔ　　Ｍ
ｅｄｉａ”，Ｖｉｏｌａｎｔｅ及びＦｉｓｃｈｅｒは、
かかる媒体を配合する際の問題点及び複雑さについて述
べかつ分析している。肝臓及び脾臓のＭＰＳは食菌作用
により粒子をトラップすることが知られているので、特
定形態、例えば、ヨウ化オイル、例えば、けし種オイル
のヨウ化エチルエステル類の乳化物、及び水溶性ヨウ化
コントラスト剤を含有するリポソーム形態のコントラス
ト剤が肝臓及び脾臓の可視化用に提案されている。しか
しながら、乳化物は静脈内投与及び皮下投与の双方で許
容しがたい程毒性になる傾向があり、リポソームは十分
なコントラスト増強を達成するには許容しがたい程大量
の脂質を必要とする。リポソーム及び乳化物が向けられ
ているＭＰＳ又はＫｕｐｐｆｅｒ細胞は全細胞母集団の
約５％を構成し、残りは肝細胞である。

【０００６】サブミクロンの無機感放射線二酸化トリウ
ム粒子が肝臓の可視化に用いられており臨床試験におい
て効果的なコントラスト増強を示している。しかしなが
ら、これらは極めて長時間粒子を肝臓中に保留するので
これらの使用は中止されている。トリウム特有の放射能
と組み合さってこのことは新生物及び線維症をはじめと
する重大な悪影響を与えることになる。

【０００７】Ｖｉｏｌａｎｔｅ等の米国特許第４，８２
６，６８９号明細書は、水不溶性有機化合物からの均一
サイズの非結晶性無定形粒子であって、その有機化合物
が有機溶媒中に溶解しているものの製造方法を開示して
いる。一実施態様においては、ヨードパラミドエチルエ
ステルがジメチルスルホキシドに溶解している。しかし
ながら、米国特許第４，８２６，６８９号明細書に記載
されているような粒子製造用の溶媒沈澱法は溶媒汚染さ
れた粒子を与える傾向がある。かかる溶媒は毒性である
ことが多く、しかも診断画像形成用に薬学上許容可能レ
ベルまで十分に除去することは、不可能ではないとして
も極めて困難であることがある。さらに、無定形材料及
び配合物は許容しがたい程安定性が乏しく及び／又は寿
命が短い傾向がある。

【０００８】モトヤマ等の米国特許第４，５４０，６０
２号明細書は固体状薬剤が水溶性高分子量物質の水溶液
中で微粉砕できること及びかかる湿式粉砕の結果、薬剤
は直径が０．５μｍ〜５μｍ以下の範囲の微細粒子に形
成されることを開示している。しかしながら、約４００
ｎｍ未満の平均粒子サイズを有する粒子が得られるとい
う示唆は全くない。実際には、モトヤマ等により開示さ
れた湿式粉砕操作法を再現しても、得られる粒子は１μ
ｍよりはるかに大きい平均粒子サイズを有する。

【０００９】ＰＣＴ／ＥＰ９０／０００５３明細書は、
肝臓及び脾臓の可視化用のコントラスト剤として有用で
あると報告されている不溶性ヨード化カルボン酸エステ
ル類について述べている。開示エステル類の中で１．０
ミクロンのオーダーの平均直径の粒子が、肝臓及び脾臓
の網内皮系によりとり上げられたと報告されている。し
かしながら、かかる粒子は米国特許第４，８２６，６８
９号明細書に記載されているような慣用の機械的圧潰法
もしくは噴霧乾燥法又は溶媒沈澱法により製造される。

【００１０】

【発明が解決しようとする課題】現在のところ、肝臓及
び脾臓の画像形成用の市販Ｘ線コントラスト剤で完全に
満足できるものはない。肝臓及び脾臓用に提案されたコ
ントラスト剤及び／又は組成物の各々は何らかの欠点を
有する。

【００１１】脈管、解剖組織上の部位並びに肝臓及び脾
臓のような人体の器官の画像形成用の改良Ｘ線コントラ
スト組成物を提供することが望ましい。さらに、長期間
にわたって血液プールを効果的に画像形成する静脈投与
Ｘ線コントラスト組成物を提供することが極めて望まし
い。

【００１２】

【課題を解決するための手段】表面改質結晶性ナノ粒子
の水不溶性Ｘ線コントラスト剤は、格別解像力のある画
像を与え、特定の組織又は流動体部位、例えば、血液プ
ール、肝臓、腎臓、骨髄、リンパ結節及び脾臓への搬送
が高められるように配合することができるとの知見を得
た。さらに、好ましいＸ線コントラスト剤は静脈投与さ
れた際、著しく長い期間にわたって血管系内の血液プー
ルを効果的に画像形成する。

【００１３】さらに詳細には、本発明によれば、４００
ｎｍ未満の有効平均粒子サイズを維持するのに十分な量
の表面改質剤をその表面上に吸着せしめている非感放射
線結晶性有機Ｘ線コントラスト剤より実質的になる粒子
、並びにそれら粒子のための薬学的に許容可能なキヤリ
アを含んでなるＸ線コントラスト組成物が提供される。

【００１４】本発明によれば、効果的コントラストを生
じる量の上記Ｘ線コントラスト組成物を試験対象の人体
に投与することを含んでなるＸ線診断用画像の形成方法
も提供される。

【００１５】本発明はさらに、非感放射線有機Ｘ線コン
トラスト剤、液状媒体、粉砕媒体及び場合により表面改
質剤を粉砕容器中へ導入する工程；前記コントラスト剤
を粉砕し次いで表面改質剤が粉砕中に存在しなかった場
合は表面改質剤を前記液状媒体と混合して約４００ｎｍ
未満の平均サイズを有する粒子を形成する工程；及び前
記粒子を前記粉砕容器及び媒体から分離する工程を含む
上記のＸ線コントラスト剤の製造方法を提供する。

【００１６】

【本発明の利点】本発明の利点は、予期せざる程長い期
間、例えば、２時間又はそれ以上の期間、血管内の血液
プールを効果的に画像形成するＸ線コントラスト組成物
が提供されることである。

【００１７】本発明の別の利点は、特定の解剖組織上の
部位、例えば、血管系内の血液プール、肝臓、腎臓、骨
髄、リンパ結節又は脾臓への搬送が高められたＸ線コン
トラスト組成物が提供されることである。このために少
量のコントラスト剤で部位の画像形成を高めることが可
能になる。

【００１８】本発明の別の有利な特徴は、解剖学的写真
の撮影中にカテーテル法を必要としない、静脈注射可能
なＸ線コントラスト組成物を提供することである。

【００１９】本発明の更に別の有利な特徴は、現存する
Ｘ線コントラスト剤及び／又はそれらの誘導体を高装填
して配合することができるＸ線コントラスト組成物を提
供することである。

【００２０】なおさらに別の有利点は、特定のヨウ素含
有量により測定されるように、所望レベルのコントラス
トが、慣用の、例えば、ポリマー性キヤリアを含有する
従来技術の組成物と比較してより少い量の本発明のＸ線
コントラスト組成物を用いて達成できることである。

【００２１】

【実施態様】本発明のＸ線コントラスト組成物は、４０
０ｎｍ未満の有効平均粒子サイズを維持するのに十分な
量の表面改質剤をその表面上に吸着せしめている有機Ｘ
線コントラスト剤粒子を含んでなる。

【００２２】本発明の実施に有用なＸ線コントラスト剤
は非感放射線であり、別個の結晶性相の有機物質として
存在する。結晶性相は、前記の米国特許第４，８２６，
６８９号明細書に記載されているような溶媒沈澱から得
られる無定形又は非結晶性相とは異なる。有機物質は１
種又はそれ以上の適切な結晶性相中に存在することがで
きる。本発明は広範囲の結晶性、非感放射線Ｘ線コント
ラスト剤を用いて実施することができる。しかしながら
、Ｘ線コントラスト剤は少くとも１種の液状媒体への溶
解性が低くしかも分散性がなければならない。“溶解性
が低い”とはコントラスト剤の液状分散媒体例えば、水
への溶解性が約１０ｍｇ／ｍＬ未満、好ましくは約１ｍ
ｇ／ｍＬ未満であることを意味する。好ましい液状分散
媒体は水である。さらに、本発明は他の液状媒体を用い
て実施することができ、これら媒体に対し選択されたＸ
線コントラスト剤は溶解性が低くしかも分散可能であり
、例えば、水性塩水溶液、例えばリン酸塩緩衝サリーン
（ＰＢＳ）、プラズマ、混合水溶性及び非水溶性液溶液
、例えば、水及びアルコール、並びに適切な非水性溶媒
、例えば、アルコール、グリセロール等が含まれる。

【００２３】Ｘ線コントラスト剤はヨード化（ヨウ素化
）化合物であってよい。このヨード化化合物は芳香族又
は非芳香族であってよい。芳香族化合物が好ましい。 ヨード化化合物は、１分子当り１個、２個、３個又はそ
れ以上の沃素原子を含有することがある。好ましい種は
１分子当り少くとも２個、さらに好ましくは少くとも３
個の沃素原子を含有する。選択されたヨード化化合物は
、化合物の溶解性に関与しない置換基、例えば、アルキ
ルウレイド、アルコキシアシルアミド、ヒドロキシアセ
トアミド、ブチロラクトアミド、スクシンイミド、トリ
フルオロアセトアミド、カルボキシ、カルボキシアミド
、ヒドロキシ、アルコキシ、アシルアミノ等の置換基を
含有してもよい。

【００２４】好ましいクラスのコントラスト剤としては
、ヨード化芳香族酸の各種エステル類及びアミド類が挙
げられる。これらのエステル類は好ましくはアルキル又
は置換アルキルエステル類である。アミド類は第一アミ
ド又は第二アミド、好ましくはアルキル又は置換アルキ
ルアミドである。例えば、コントラスト剤は、置換トリ
ヨード安息香酸、例えば、アシル、カルバミル及び／又
はアシルメチル置換トリヨード安息香酸のエステル又は
アミドであってよい。ヨード化芳香族酸の代表例として
は（これらに限られないが）ジアトリゾイック酸、メト
リゾイック酸、イオタラミック酸、トリメシック酸、イ
オキサグリック酸（ヘキサブリックス）、イオキシタラ
ミック酸、テトラヨードテレフタール酸等が挙げられる
。ヨードアミド及びイオピロールの低溶解性誘導体が本
発明において使用できることが意図されている。

【００２５】本発明はまた、ヒドロキシル化非イオン性
Ｘ線コントラスト剤の低溶解性誘導体、例えば、エステ
ル及びエーテル誘導体を用いて実施することもできる。 非イオン性コントラスト剤としては（これらに限られな
いが）、メトリズアミド；イオグリナイド；イオパミド
ール；イオプロマイド；イオグルアミド；イオヘキソー
ル；及び米国特許第４，２５０，１１３号明細書に記載
されている他の化合物；イオヴェルソール、及び米国特
許第４，３９６，５９８号明細書に記載されている他の
化合物；非イオン性トリヨード化化合物、例えば、Ｉｎ
ｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ　　Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ、１９
巻、１９８４年７月〜８月に記載されているようなもの
；及び非イオン性ダイマー、例えば、Ｒａｄｉｏｌｏｇ
ｙ，１４２：１１５〜１１８、１９８２年１月に記載さ
れているようなものが挙げられる。本発明は、ヨードメ
タンスルホンアミド、ヨード化芳香族グルコアニリド、
２−ケトグロンアミド、逆アミド、ペプチド、カルバメ
ート、エステル、グリコシド及びグルコース誘導体、ベ
ンゾアミド誘導体、イソフタルアミド、ビス化合物、及
びビスポリヒドロキシル化アシルアミド、例えば、Ｈａ
ｎｄｂｏｏｋ　　ｏｆＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　　Ｐ
ｈａｒｍｃｏｌｏｇｙの第７３巻、ｅｎｔｉｔｌｅｄ　
　Ｒａｄｉｏｃｏｎｔｒａｓｔ　　Ａｇｅｎｔｓ，Ｍ．
Ｓｏｖａｋ編、１９８４年、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒ
ｌａｇ，Ｂｅｒｌｉｎ、５６〜７３頁に記載されている
ようなものの低溶解性誘導体を用いて実施することがで
きる。

【００２６】前記のヨード化分子の多くは、例えモノマ
ー形であっても、ダイマー（ビス化合物とも称すること
がある）、トリマー（トリス化合物と称することがある
）等として、当該技術分野で知られた技法で製造するこ
ともできる。本発明は低溶解性ヨード化化合物をモノマ
ー、ダイマー、トリマー及びポリマー形で用いて実施す
ることができることを意図している。代表的化合物は先
に引用したＳｏｖａｋ、４０〜５３頁に記載されている
。

【００２７】好ましいコントラスト剤は以下の構造式を
有する：

【００２８】

【化３】

【００２９】前記構造中、Ｒは、

【化４】 であり、前記式中、Ｒ１　はアルキルであり、Ｒ２　及
びＲ３　は独立してＨ又はアルキルである、であってよ
い。各アルキル基は独立して１〜２０個、好ましくは１
〜８個、さらに好ましくは１〜４個の炭素原子を含んで
よい。アルキレン基は好ましくは１〜４個の炭素原子を
含む、例えば、メチレン、エチレン、プロピレン等でよ
い。

【００３０】特に好ましいコントラスト剤はジアトリゾ
イック酸のエチルエステル、すなわち、上記構造式Ａ（
式中、Ｒ＝−ＯＣＨ２　ＣＨ３　）を有する、エチル−
３，５−ビス（アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨ
ードベンゾエートもしくはエチルジアトリゾエートとし
ても知られている、エチル−３，５−ジアセトアミド−
２，４，６−トリヨードベンゾエート（ＷＩＮ８８８３
）；ジアトリゾイック酸のエチルグリコレートエステル
、すなわち、上記構造式Ａ（式中、

【化５】 を有する、エチルジアトリゾリシアセテートとしても知
られているエチル−（３，５−ビス（アセチルアミノ）
−２，４，６−トリヨードベンゾイルオキシ）アセテー
ト（ＷＩＮ１２９０１）；及びエチル−２−ジアトリゾ
キシブチレートとしても知られているエチル−２−（３
，５−ビス（アセチルアミノ）−２，４，６−トリヨー
ドベンゾイルオキシ）ブチレート（ＷＩＮ１６３１８）
が挙げられる。

【００３１】さらに、本発明はＰＣＴ／ＥＰ９０／００
０５３に記載されている水不溶性ヨード化カーボネート
エステルと関連して実施することができる。

【００３２】前記のＸ線コントラスト剤は既知化合物で
あるか及び／又は当該技術分野において知られた方法に
より製造することができる。例えば、酸類、例えば前記
のヨード化芳香族酸の水不溶性エステル及び最終アミド
は当該技術分野において知られる慣用のアルキル化法又
はアミド化法により製造することができる。出発材料と
して使用できる前記酸類及び他の酸類は市販されており
、そして／又は当該技術分野において知られる方法によ
り製造することができる。以下の実施例には既知合成法
の具体例が含まれている。

【００３３】本発明の実施に有用な粒子としては表面改
質剤を含む。本明細書において有用な表面改質剤は、Ｘ
線コントラスト剤の表面に物理的に接着するが、改質剤
又はそれ自身と化学的に反応はしない。表面改質剤の個
々に吸着した分子は実質的に分子間架橋は含まない。適
切な表面改質剤は既知の有機及び無機の薬学的賦形剤、
例えば、各種ポリマー、低分子量オリゴマー、天然物及
び界面活性剤から選ぶことができる。好ましい表面改質
剤としては非イオン性及びアニオン性界面活性剤が挙げ
られる。表面改質剤の代表的例としてはゼラチン、カゼ
イン、レシチン（ホスファタイド）、ゴムアカシア、コ
レステロール、トラガカント、ステアリン酸、ベンゾア
ルコニウムクロライド、カルシウムステアレート、グリ
セリルモノステアレート、セトステアリルアルコール、
セトマクロゴル乳化ワックス、ソルビタンエステル、ポ
リオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、マクロゴ
ルエーテル、例えば、セトマクロゴル１０００、ポリオ
キシエチレンカスターオイル誘導体、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル、例えば、市販のＴｗｅｅ
ｎｓ、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレンス
テアレート、コロイドルシリコンジオキシド、ホスフェ
ート、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセル
ロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース
、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースフタレート、非結晶性セルロース、マ
グネシウムアルミニウムシリケート、トリエタノールア
ミン、ポリビニルアルコール、及びポリビニルピロリド
ン（ＰＶＰ）が挙げられる。これらの表面改質剤のほと
んどは既知の薬学的賦形剤であり、Ｈａｎｄｂｏｏｋ　
　ｏｆ　　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　　Ｅｘｃｉ
ｐｉｅｎｔｓ（Ａｍｅｒｉｃａｎ　　Ｐｈａｒｍａｃｅ
ｕｔｉｃａｌ　　Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ及びＰｈａｒ
ｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　　Ｓｏｃｉｅｔｙ　　ｏｆ　　
Ｇｒｅａｔ　　Ｂｒｉｔａｉｎ，ｔｈｅ　　Ｐｈａｒｍ
ａｃｅｕｔｉｃａｌ　　Ｐｒｅｓｓ，１９８６により合
同出版）に詳細に述べられている。

【００３４】特に好ましい表面改質剤としてはポリビニ
ルピロリドン、チロキサポール（ｔｙｌｏｘａｐｏｌ）
、ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒｓ）、例えば、Ｐ
ｌｕｒｏｎｉｃ　　Ｆ６８及びＦ１０８（エチレンオキ
シド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマーであ
る）、及びポリオキサミン、例えば、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ
９０８（Ｐｏｌｏｘａｍｉｎｅ９０８としても知られて
おり、ＢＡＳＦから入手可能の、エチレンジアミンへの
プロピレンオキシド及びエチレンオキシドの連続添加か
ら誘導される四機能性ブロックコポリマーである）、デ
キストラン、レシチン、ナトリウムスルホコハク酸のジ
アルキルエステル、例えば、Ａｅｒｏｓｏｌ　　ＯＴ（
Ａｍｅｒｉｃａｎ　　Ｃｙａｎａｍｉｄから入手可能な
ナトリウムスルホコハク酸のジオクチルエステルである
）、Ｄｕｐｏｎａｌ　　Ｐ（ＤｕＰｏｎｔから入手可能
なラウリル硫酸ナトリウム）、Ｔｒｉｔｏｎ　　Ｘ−２
００（Ｒｏｈｍ　　ａｎｄ　　Ｈａｓｓから入手可能な
アルキルアリールポリエーテルスルホネートである）、
Ｔｗｅｅｎ８０（ＩＣＩ　　Ｓｐｅｃｉａｌｔｙ　　Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌｓから入手可能なポリオキシエチレンソ
ルビタン脂肪酸エステルである）及びＣａｒｂｏｗａｘ
３３５０及び９３４（Ｕｎｉｏｎ　　Ｃａｒｂｉｄｅか
ら入手可能なポリエチレングリコールである）が挙げら
れる。特に有用であることが判明している表面改質剤と
してはＴｅｔｒｏｎｉｃ９０８，Ｔｗｅｅｎｓ，Ｐｌｕ
ｒｏｎｉｃ　　Ｆ−６８及びポリビニルピロリドンが挙
げられる。

【００３５】他の有用な表面改質剤としては以下のもの
が挙げられる： デカノイル−Ｎ−メチルグルカミド； ｎ−デシル　　β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−デシル
　　β−Ｄ−マルトピラノシド；ｎ−ドデシル　　β−
Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ドデシル　　β−Ｄ−マル
トシド；ヘプタノイル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−ヘ
プチル　　β−Ｄ−グルコピラノシド；ｎ−ヘプチル　
　β−Ｄ−チオグルコシド；ｎ−ヘキシル　　β−Ｄ−
グルコピラノシド；ノナノイル−Ｎ−メチルグルカミド
； ｎ−ノニル　　β−Ｄ−グルコピラノシド；オクタノイ
ル−Ｎ−メチルグルカミド；ｎ−オクチル　　β−Ｄ−
グルコピラノシド；オクチル　　β−Ｄ−チオグルコピ
ラノシド；等

【００３６】特に好ましいクラスの表面改
質剤としては式：

【化６】 前記式中、Ｌは、

【化７】 であり、Ｌ′は化学結合、−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＨ−，
−ＣＯＮＨ−又は−ＳＯ２　ＮＨ−であり；Ｒは疎水性
の置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換
のシクロアルキル又は置換もしくは非置換のアリール基
であり；Ｒ１　及びＲ２　の各々は独立して水素又は炭
素原子数１〜４個のアルキル基であり；ａ及びｂの各々
は独立して０又は１〜３の整数（ａ及びｂの合計が３以
下であるという条件で）であり、そしてｘ及びｙの各々
は独立して３〜７の整数である、を有する水溶性もしく
は水分散性化合物が挙げられる。

【００３７】このクラス内の好ましい化合物は、Ｒが６
〜３６個の炭素原子を含有し、例えば、Ｒが６〜１８個
の炭素原子を含有するｎ−アルキル基であり、Ｒ１　及
びＲ２　の各々が独立してメチル、エチル、プロピル又
はブチル基でありそしてａが０でありｂが０である前記
構造と一致する。このクラスの表面改質剤は適切なジカ
ルボン酸エステルを適切なモノサッカライドアミンと、
好ましくは溶媒の不存在に１４０〜２００℃の反応温度
で反応させることにより製造することができる。

【００３８】表面改質剤は市販されているか及び／又は
当該技術分野において知られた方法により製造すること
ができる。２種又はそれ以上の表面改質剤を組合せて使
用することができる。

【００３９】本発明の実施に有用な粒子は低溶解性Ｘ線
コントラスト剤を液状分散媒体中に分散し、次いでコン
トラスト剤を粉砕媒体の存在下で湿式粉砕してコントラ
スト剤の粒子サイズを約４００ｎｍ未満の有効平均粒子
サイズまで減少させることにより製造することができる
。 粒子は表面改質剤の存在下でそのサイズを減少させるこ
とができる。あるいは、粒子を磨砕後表面改質剤と接触
させることができる。

【００４０】本発明の実施において有用な粒子の一般的
製造方法は後に述べる。選ばれたＸ線コントラスト剤は
市販されており、そして／または前記のように当該技術
分野において知られる方法により、慣用の粗形状で製造
される。選ばれた粗Ｘ線コントラスト剤の粒子サイズは
シーブ分析により測定されたものとして約１００μｍ未
満であることが必須ではないが好ましい。コントラスト
剤の粗粒子サイズが約１００μｍより大きい場合は、コ
ントラスト剤の粗粒子を、慣用の粉砕法、例えば、エア
ジェット又は破砕粉砕法を用いてそのサイズを１００μ
ｍ未満まで減じるのが好ましい。

【００４１】選ばれた粗画像形成剤を次に、形成剤が実
質的に不溶な液状媒体に添加してプレミックスを生成す
ることができる。液状媒体中の形成剤濃度は約０．１〜
６０％まで変動することができるが、好ましくは５〜３
０％（ｗ／ｗ）である。表面改質剤がプレミックス中に
存在することが必須ではないが好ましい。表面改質剤の
濃度は、薬剤物質及び表面改質剤の総量に基づいて約０
．１〜９０％まで変動することができるが、好ましくは
１〜７５％、さらに好ましくは２０〜６０％である。 プレミックス懸濁体の見かけの粘度は約１０００センチ
ポアズ未満が好ましい。

【００４２】プレミックスを湿式粉砕により直接用いて
分散体中の平均粒子サイズを４００ｎｍ未満まで減少さ
せることができる。ボールミルを破砕用に用いた場合は
プレミックスを直接用いることが好ましい。あるいは薬
剤物質及び、場合により表面改質剤を、適切な攪拌、例
えば、ローラーミル又はＣｏｗｌｅｓタイプのミキサー
を用いて、肉眼では大きな塊が見えない均一分散体が認
められるまで液状媒体中に分散させることができる。再
循環媒体ミルを破砕用に用いる場合には、このような予
備粉砕分散工程にプレミックスを付すことが好ましい。

【００４３】湿式粉砕は、任意の適切な分散ミル、例え
ば、ボールミル、破砕ミル、振動ミル、並びにサンドミ
ル及びビーズミルのような媒体ミルを用いて行うことが
できる。媒体ミルは、所望結果、すなわち、粒子サイズ
の所望の低減が得られるのに必要な粉砕時間が比較的短
いので好ましい。媒体ミルの場合は、プレミックスの見
かけの粘度は好ましくは約１００〜約１０００センチポ
アズである。ボールミルの場合は、プレミックスの見か
けの粘度は約１から約１００センチポアズである。この
ような範囲にあれば、効率的粒子粉砕と媒体腐蝕との間
に最適のバランスが得られる傾向がある。

【００４４】粒子サイズ低減工程用の粉砕媒体は、約３
ｍｍ、さらに好ましくは約１ｍｍ未満の平均サイズを有
する形状の好ましくは球状の又は微細状の硬質媒体から
選ぶことができる。かかる媒体は、より短い処理時間で
本発明粒子を与えしかもミル装置を摩耗させることも少
くできるので望ましい。粉砕媒体用材料の選択は限定的
であるとは信じられていない。しかしながら、好ましい
媒体は約３ｇ／ｃｍ３　より大きい密度を有する。ジル
コニウムオキシド、例えば、マグネシウムで安定化され
た９５％　　ＺｒＯ、ジルコニウムシリケート、及びガ
ラス粉砕媒体は、Ｘ線コントラスト組成物の製造用に許
容可能と考えられる程度の汚染レベルを有する粒子を与
えるという知見を我々は得た。しかしながら、他の媒体
、例えば、ステンレススチール、チタニア、アルミナ及
びイットリウムで安定化された９５％　　ＺｒＯが有用
であると信じられている。

【００４５】破砕時間は広く変動することがあり、主に
選ばれた特定の湿式粉砕ミルに依存する。ボールミルの
場合は、５日間又はそれ以上にわたる処理時間が必要で
あろう。一方、高剪断媒体ミルを用いる場合は１日未満
（約１分から数時間の滞在時間）の処理時間で所望結果
が得られている。

【００４６】粒子は、画像形成剤を有意に崩壊させない
温度でサイズを低減させなければならない。約３０〜４
０℃未満の処理温度が通常好ましい。必要に応じて、処
理装置を慣用の冷却装置で冷却することができる。本方
法は周囲温度の条件下及び粉砕工程にとって安全かつ効
果的な処理圧力下で実施するのが都合がよい。例えば、
ボールミル、破砕ミル及び振動ミルの典型では周囲処理
圧力である。約２０ｐｓｉ　（１．４ｋｇ／ｃｍ２　）
までの処理圧力が媒体ミルの典型である。

【００４７】表面改質剤は、プレミックス中に存在しな
い場合には、破砕後、プレミックスについて前記した量
分散体に添加しなければならない。したがって、分散体
は、例えば、激しく振盪することにより混合することが
できる。場合により、分散体は、例えば、超音波出力サ
プライを用いて高周波工程にかけることができる。例え
ば、分散体は２０〜８０ｋＨｚ　の振動数の超音波エネ
ルギーに約１〜１２０秒かけることができる。

【００４８】画像形成剤と表面改質剤の相対量は広く変
動してよく、表面改質剤の最適量は、例えば、選ばれた
特定の画像形成剤及び表面改質剤、ミセルを形成する場
合は表面改質剤の臨界ミセル濃度、安定剤の親水性親油
性バランス（ＨＬＢ）、安定剤の融点、その水溶解性、
安定剤水溶液の表面張力等々に依存することがある。表
面改質剤は、画像形成剤の表面積１平方メートル当り約
０．１〜１０ｍｇの量存在するのが好ましい。表面改質
剤は乾燥粒子の全量に基づいて０．１〜９０重量％、好
ましくは１０〜６０重量％、さらに好ましくは１０〜３
０重量％存在することができる。

【００４９】出願人は簡易なスクリーニング法を開発し
たが、その方法によれば、両立可能な表面改質剤及び画
像形成剤を選んで所望粒子の安定な分散体を得ることが
できる。先ず第一に、対象とする画像形成剤の粗粒子を
、実質的には不溶性の液体、例えば、水中に５％（ｗ／
ｖ）で分散させ、次いで、ＤＹＮＯ−ＭＩＬＬ（ＭＯＤ
ＥＬ　　ＫＤＬ．　　Ｗｉｌｌｙ　　Ａ．Ｂａｃｈｏｆ
ｆｅｎ　　ＡＧ　　Ｍａｓｃｈｉｎｅｎｆａｂｒｉｋよ
り入手可能）中で６０分間以下の粉砕条件で粉砕する：

【００５０】粉砕容器：水ジャケットステンレススチー
ルチャンバー プレミックス流速：２５０ｍＬ／分 粉砕容器の可能容量：５５５ｍＬ 媒体容量：４７２ｍＬ 媒体タイプ：０．５〜０．７５ｍｍの無鉛シリカガラス
ビーズ（Ｇｌｅｎ　　Ｍｉｌｌｓ，Ｉｎｃ．より配布）
再循環時間：２４０分 滞留時間：６０分 羽根車スピード：３０００ＲＰＭ；接線スピード１９５
２フィート／分（５９５ｍ／分） 粉砕容器冷却液：水 冷却液温度：５０°Ｆ（１０℃）

【００５１】粉砕材料を次にいくつかの部分に分け、表
面改質剤を、画像形成剤及び表面改質剤の合計量に基づ
いて２，１０及び５０重量％の濃度で添加する。この分
散体を次に超音波（１分間、２０ｋＨｚ　）にかけて塊
を分散させ、次いで光学顕微鏡（１０００×倍率）での
検査により粒子サイズ分析をする。安定な分散体が認め
られた場合は、次に特定の画像形成剤及び表面改質剤の
組み合せの調製法を上記教示に従って最適なものにする
ことができる。“安定な”とは分散体が肉眼で見えるよ
うな凝集物又は粒子塊を調製後少くとも１５分間、好ま
しくは少くとも２日又はそれ以上示さないことを意味す
る。 さらに、好ましい粒子は以下のもの、すなわち、ＰＢＳ
、シュミレート化ＧＩ液体及びプラズマの少くとも１種
又はそれ以上中に分散した場合全く凝集物もしくは粒子
塊を示さない。

【００５２】本明細書において使用されるものとして、
粒子サイズは、当業者によく知られた慣用の粒子サイズ
測定法、例えば、沈降フィールドフロー分別、フォトン
コリレーション分光法又はディスク遠心分離により測定
された数平均粒子サイズを指すものである。“約４００
ｎｍ未満の有効平均粒子サイズ”とは、少くとも９０％
の粒子が、前記方法により測定した場合約４００ｎｍ未
満の平均粒子サイズを有することを意味する。本発明の
好ましい実施態様において、有効平均粒子サイズは約２
５０ｎｍ未満である。本発明のいくつかの実施態様にお
いて約２００ｎｍ未満の有効平均粒子サイズが達成され
た。有効平均粒子サイズについては、少くとも粒子の９
５％、さらに好ましくは少くとも粒子の９９％が有効平
均値、すなわち４００ｎｍ未満の粒子サイズを有するこ
とが好ましい。特に好ましい実施態様において、実質的
にすべての粒子が４００ｎｍ未満のサイズを有する。あ
る実施態様においては実質的にすべての粒子が２５０ｎ
ｍ未満のサイズを有する。

【００５３】以下の実施例に示したように、Ｔｅｔｒｏ
ｎｉｃ−９０８をその表面上に吸着せしめた結晶性エチ
ル−３，５−ジアセトアミド−２，４，６−トリヨード
ベンゾエートからなる粒子（１６６及び１８８ｎｍの平
均粒子）を含んでなる本発明のＸ線コントラスト組成物
が、血液プール及び脾臓の画像形成において特に有用で
あった。Ｔｅｔｒｏｎｉｃ−９０８をその表面上に吸着
せしめたジアトリゾイック酸のエチルグリコレートエス
テルの結晶からなる粒子（２３８ｎｍの平均粒子）を含
んでなるＸ線コントラスト組成物が肝臓の画像形成に特
に有用であった。リンパ結節の効果的画像形成は、Ｔｅ
ｔｒｏｎｉｃ−９０８をその表面上に吸着せしめた結晶
性エチル−３，５−ジアセトアミド−２，４，６−トリ
ヨードベンゾエートからなる、サイズが１７０〜３１５
ｎｍの範囲の粒子を含んでなるＸ線コントラスト組成物
を用いて達成された。

【００５４】何故、前記微細粒子の安定な非凝塊性分散
体が、本発明方法による湿式粉砕法によれば狭い粒子サ
イズ分布で得られるのかは完全に理解されていない。出
願人は理論的メカニズムにより束縛されるのを欲しない
が、静脈投与については、画像形成剤と関連する平均粒
子サイズ、選ばれた表面改質剤及び表面改質剤が粒子に
吸着されたままで残留する程度により、画像形成剤が血
液プールに残留するかあるいは特定部位に向けられるか
、すなわち、ＭＰＳにより取り上げられるかに影響する
ことが考えられる。ある種のより小さい粒子、例えば、
約２００ｎｍ未満の平均粒子を有するある種の粒子は血
液プール中に優先的に再循環する傾向があると信じられ
ている。より大きい粒子は、肝臓、脾臓及び骨髄のＭＰ
Ｓにより優先的に取り上げられると信じられている。

【００５５】本発明のＸ線コントラスト組成物は前記粒
子及びそのキヤリアを含んでなる。例えば、粒子は、Ｘ
線コントラスト剤用のキヤリアとして作用する水性液体
中に分散させることができる。他の適切なキヤリアとし
ては液状キヤリア、例えば、水性溶媒と非水性溶媒の混
合物、例えば、水とアルコール類、及び適切な非水性溶
媒、例えばアルコール；ゲル類；気体、例えば、空気；
並びに粉末が挙げられる。Ｘ線コントラスト組成物は前
記粒子の約１〜９９．９、好ましくは２〜４５、さらに
好ましくは１０〜２５重量％を占めることがあり、組成
物の残りはキヤリア、添加物等である。組成物が凍結乾
燥状態の場合は約１００重量％までが粒子の組成物が意
図される。

【００５６】本発明のＸ線コントラスト組成物の調製方
法には、非感放射線Ｘ線コントラスト剤、液状媒体、粉
砕媒体、及び場合により表面改質剤を粉砕容器中へ導入
する工程；湿式粉砕して前記コントラスト剤の粒子サイ
ズを約４００ｎｍ未満まで低減させる工程；並びに粒子
及び場合により液状媒体を粉砕容器及び粉砕媒体から、
例えば、吸引、濾過又は蒸発により分離する工程を含む
。 表面改質剤が湿式粉砕の際存在しない場合は、その後に
粒子と混合することができる。液状媒体（ほとんどの場
合水であるが）は薬学的に許容しうるキヤリアとして役
立つことができる。本方法は無菌状態で行うのが好まし
い。その後、Ｘ線コントラスト組成物を殺菌工程にかけ
るのが好ましい。殺菌は、ポリエチレングリコール、例
えば、ＰＥＧ４００（Ｊ．Ｔ．Ｂａｋｅｒ　　Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ　　Ｃｏ．，から入手可能）、ドデシル硫酸ナ
トリウム及び／又はカプリル酸の存在下で行うことがで
き、こうすれば殺菌中の粒子サイズの成長を最少にする
ことができる。

【００５７】投与すべきコントラスト剤の服用量は、十
分なコントラスト増強効果が得られるように、当業者に
知られている方法により選択することができる。典型的
服用量は、多くの画像形成用途について、対象物の人の
体重の１キログラム当り５０〜３５０ｍｇのヨウ素の範
囲内で変動してもよい。ある用途、例えば、リンパ写真
については低服用量、例えば、０．５〜２０ｍｇＩ／ｋ
ｇが効果的である。

【００５８】Ｘ線コントラスト組成物は、Ｘ線コントラ
スト剤の性質を制御及び／又は高揚するために用いられ
る１種又はそれ以上の慣用の添加物を含有することがで
きる。例えば、増量剤、例えば、デキストランもしくは
ヒト血清アルブミン、緩衝液、粘度調節剤、懸濁剤、解
膠剤、凝固防止剤、混合剤及び他の薬剤等を添加するこ
とができる。具体的添加物のリストを一部挙げれば、ガ
ム、砂糖、例えば、デキストラン、ヒト血清アルブミン
、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、寒天、デキストリ
ン、ペクチン及びナトリウムカルボキシメチルセルロー
スが挙げられる。このような添加剤、表面活性剤、保存
剤等を本発明組成物に包含させてもよい。

【００５９】本発明による、医療操作に用いるための診
断用画像形成方法は、Ｘ線を必要としている試験物体の
人体に、効果的コントラスト生成量の前記Ｘ線コントラ
スト組成物を投与することからなる。人間の患者の他に
、試験物体としては、哺乳動物種、例えば、ラビット、
犬、猫、さる、羊、豚、馬、仔牛等も挙げることができ
る。その後に、投与されたコントラスト剤を含む体の少
くとも一部をＸ線に露らしてコントラスト剤の存在に相
当するＸ線画像パターンを生成する。次にこの画像パタ
ーンを可視化する。例えば、Ｘ線可視化法、好ましくは
高コントラスト法、例えば、コンピューターによる断層
Ｘ線写真を常法で応用することができる。あるいは、画
像パターンを直接、感Ｘ線ホスファースクリーン−ハロ
ゲン化銀写真フィルムを組合せたものを用いて観察する
ことができる。

【００６０】本発明組成物は操作法及び検査される組織
の解剖学的配向性次第で各種のルートで投与することが
できる。適切な投与ルートとしては、カテーテルによる
血管内（動脈又は静脈）投与、静脈注射、直腸投与、皮
下投与、筋肉内投与、病巣内投与、鞘内投与、クモ膜下
槽内投与、経口投与、吸入投与、人体腔内への直接投与
、例えば、関節造影等が挙げられる。

【００６１】先に検討した好ましい用途、すなわち、血
液プール、肝臓、脾臓及びリンパ結節の画像形成の他に
、本発明のＸ線コントラスト組成物は、血管造影コント
ラスト媒体、尿路造影媒体、脊髄造影コントラスト媒体
、胃腸コントラスト媒体、胆嚢造影及び胆道膵管造影コ
ントラスト媒体、関節造影コントラスト媒体並びに気管
支造影コントラスト媒体として有用であることも期待さ
れる。

【００６２】本発明は、Ｖｉｏｌａｎｔｅ等の米国特許
第４，８２６，６８９号明細書に記載されているような
、非結晶性の溶媒汚染粒子が形成される溶媒沈澱法によ
り調製される組成物と比較して重要な利点を有する。 前述したように、かかる溶媒は毒性のことが多く、実施
するのに薬学的に許容しうるレベルまで十分に除去する
のは不可能ではないとしても極めて困難である。薬学的
に許容しうるレベルまで溶媒を除去することは極めてコ
ストが高いので商業上の観点から許容できないことが多
い。Ｖｉｏｌａｎｔｅ等は、粒子製造のための化学沈澱
操作法は、従来法により水不溶性で放射線不透過のコン
トラスト材料の均一粒子を得る問題を回避するために開
発されたことを教示している。事実、この特許は、粒子
サイズを改良しかつ制御する物理的方法は疑問があり、
すなわち、許容しがたい程広範囲の粒子直径及び毒性を
もったものが製造されることを示唆することにより本発
明をティーチアウェイ（ｔｅａｃｈ　　ａｗａｙ、可能
性のないもの）としている。

【００６３】さらに、リポソーム及び乳剤と比較すると
、微細コントラスト剤を含有する本発明によるＸ線組成
物ははるかに高いヨウ素含有量を有する。特定量のヨウ
素により得られるものとして、所望レベルのコントラス
トを得るためにはより少量の材料を使用することができ
る。さらに本発明によるＸ線組成物は、従来技術の脂質
性で無定形の組成物より一般に保存性がより安定してい
る。

【００６４】以下の例により本発明をさらに説明する。 例１ ＷＩＮ８８８３の合成 エチル　　３，５−ジアセトアミド−２，４，６−トリ
ヨードベンゾエート 乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド８．１１Ｌにジアト
リゾイック酸１．０１ｋｇ（１．６５モル）を添加した
。 激しく攪拌した懸濁液に注意深く粉砕炭酸カリウム２７
４ｇ（１．９９モル）を添加した。添加中、相当量の気
体が発生した。すべての懸濁固体が溶液になる前に、第
二の固体が炭酸塩添加の終点まで形成しはじめた。混合
物を３０分間室温で攪拌した。ヨウ化エチル（６０８ｇ
、３．９０モル）を滴加し、次いで混合物を一晩室温で
攪拌し、この時点で反応混合物はほとんど均一であった
。反応物を水２５Ｌ中に注ぎ、ろ過しついで固体を水洗
し、減圧下６０℃で乾燥すると白色固体９６２ｇ（９１
％収率）、ｍｐ２８０〜２９０℃が得られた。 分析： Ｃ１３Ｈ１３Ｉ３　Ｎ２　Ｏ４　についての計算値／実
験値：Ｃ　　２４．３２／２４．２７；Ｈ　　２．０５
／１．９３；Ｎ　　４．３６／４．２８。

【００６５】ＷＩＮ８８８３のナノ結晶性配合物の製造
ＷＩＮ８８８３のナノ粒子の配合物は、ＷＩＮ８８８３
　　１２．０ｇ、Ｔｅｔｒｏｎｉｃ９０８界面活性剤（
ＢＡＳＦ）２．０ｇ及び１ｍｍ　　ＺｒＯビーズ（Ｚｉ
ｒｃｏａ，Ｉｎｃ．）１００ｍＬを２００ｍＬの広口ガ
ラスビン（Ｑｏｒｐａｋ）中に入れることにより調製し
た。ＺｒＯビーズは、脱イオン化水中、１１５ｒｐｍで
２４時間ローリングし、続いて１Ｍ　　Ｈ２　ＳＯ４　
中で１時間ローリングすることにより前処理し、大量の
蒸留水で洗浄し、次いで風乾した。脱イオン化水６０ｍ
Ｌを添加し次いで混合物をＵ．Ｓ．Ｓｔｏｎｅｗａｒｅ
　　ｊａｒ　　ｍｉｌｌ（モデル＃７８４　　ＣＶＭ）
を用いて１４日間１１５ｒｐｍ　でローリングした。こ
の操作の最後に微細物の懸濁物を１ｍｍ　　ＺｒＯ媒体
から吸引及び／又はろ過により（以下参照）除去し、次
いで褐色の１２０ｍＬ容量のガラスビン中に置いた。こ
の懸濁液を次に一連のフィルター（１０μ、５μ、３μ
の孔サイズ）を介して、重力（Ｎｕｃｌｅｏｐｏｒｅ“
ｐｏｌｙｃａｒｂｏｎａｔｅ”フィルター、Ｍｉｃｒｏ
ｓｔａｒ，Ｉｎｃ．）下で粗くろ過して殺菌プラスチッ
ク管（Ｋｉｍｂｌｅ、頂点が平坦で、目盛付き）中に入
れた。

【００６６】ＷＩＮ８８８３のナノ結晶性配合物の特性
前記のようにして調製されたＷＩＮ８８８３の懸濁液を
、粒子サイズ及びゼータポテンシャルについてＭａｌｖ
ｅｒｎ　　Ｚｅｔａ　　Ｓｉｚｅｒ　　ＩＩＩ　計器（
Ｍａｌｖｅｒｎ　　Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｌｔｄ．
）を用いて特性化した。分析のために、少量の懸濁物を
ｐＨ＝７．０の約２０ｍＬの２５ｍＭリン酸塩緩衝剤へ
添加した。この希釈試料を次に、フォトン関連分析法に
よる分析のために光散乱セル中に導入した。サイズは強
度値として報告され、平均直径１６６ｎｍでゼータポテ
ンシャル−２．３ｍＶであることが判明した。粒子サイ
ズ分布は驚く程狭かった。

【００６７】これらの試料をさらに、シュミレートされ
た胃液（すなわち、ペプシンを含有し、ＨＣｌで２．５
にｐＨを調整したもので米国特許明細書により調製した
もの）、リン酸塩緩衝サリーン（すなわち、Ｃｅｌｌｇ
ｒｏから入手される、０．９％ＮａＣｌを含有する２５
ｍＭリン酸ナトリウム溶液）、及びラットプラズマ（す
なわち、Ｓｐｒａｇｕｅ　　Ｄａｗｌｅｙの雄の白ラッ
トから得られるプラズマ）に露らした際の物理的安定性
についてさらに検討した。各液体に添加されたこれらの
試料の顕微鏡観察により、凝集物又は凝固物は生じてい
ないことが確認された。

【００６８】水中の、ナノ結晶性ＷＩＮ８８８３；１０
％　　ＷＩＮ８８８３，２％　　Ｔｅｔｒｏｎｉｃ９０
８を用いる生体内画像形成試験 ＷＩＮ８８８３の懸濁液を、ＷＩＮ８８８３　　６．０
ｇ及びＴ９０８　　１．２ｇを用いた（すなわち、１０
％　　ＷＩＮ８８８３；ｗｔ／ｖｏｌ　）以外は前記と
同様にして調製した。この懸濁液の特性を上記のように
調べたところ平均粒子サイズ１６６ｎｍ及びゼータポテ
ンシャル−２．３ｍＶを示した。さらにこの配合物をす
べての液体安定性試験にかけたが、マウスへの注射後悪
影響は認められなかった。ラビットのコンピューター化
断層撮影（ＣＴ）画像形成への影響を調べるために、約
３ｋｇのラビットの耳静脈に注射でこの配合物を注入し
た。注射後５分、３０分及び１時間経過後に、腎臓、脾
臓及び肝臓の部分の画像形成をした。投与量を化合物０
．３ｍＬ／ｋｇ〜３．０ｍＬ／ｋｇ（３０ｍｇ／ｋｇ〜
３００ｍｇ／ｋｇ）まで変化させたが、これらはＸ線コ
ントラスト増強においては重要な考慮すべき事項である
。

【００６９】画像は、血液プール、肝臓及び脾臓におい
て特に注射後５分でＸ線濃度が高くなることを実証した
。この効果は血液プール中では注射後３０分で消失し、
注射後１時間では実質的に見分けられなかった。肝臓内
のコントラストの増強はこの時間経過後も実質的に一定
のままであった。脾臓は時間と共にＸ線濃度が増加する
傾向がある。最低投与量はこの方法で最低限有用であり
、一方、中間投与量（すなわち、２ｍＬ／ｋｇ又は２０
０ｍｇ／ｋｇ）は幾分効果的であり、そして最高投与量
（すなわち、３ｍＬ／ｋｇ又は３００ｍｇ／ｋｇ）が血
液プールを表わすのには最良であった。

【００７０】例２ 水中のナノ結晶性ＷＩＮ８８８３；２０％　　ＷＩＮ８
８８３，３．３％　　Ｔ９０８を用いる生体内画像形成
ＷＩＮ８８８３の懸濁液を、８日間粉砕した以外は前記
例１と同様にして調製した。この懸濁液の特性を上記例
１と同様に調べたところ平均粒子サイズ１８０ｎｍを示
した。各種液体中での安定性を例１と同様に測定した。 ＰＢＳ及びラットプラズマ中での安定性及びＧＩ液中で
の僅かな凝集が認められた。ラビットのコンピューター
化断層撮影（ＣＴ）画像形成への影響を調べるために、
約３ｋｇのラビットの耳静脈に注射でこの配合物を注入
した。注射後５分、３０分及び１時間経過後に、腎臓、
脾臓、肝臓及び肺の部分の画像形成をした。投与量はそ
れぞれ（０．５ｍＬ／ｋｇ、１．０ｍＬ／ｋｇ、１．５
ｍＬ／ｋｇ）、（１００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ
及び３００ｍｇ／ｋｇの化合物）（５９ｍｇＩ／ｋｇ、
１１８ｍｇＩ／ｋｇ及び１７６ｍｇＩ／ｋｇ）と変動さ
せた。

【００７１】画像は、血液プール、肝臓及び脾臓におい
て特に注射後５分でＸ線濃度が高くなることを実証した
。心臓室内の胸腔の画像中には血液プールでの増強が容
易に認められた。この効果は血液プール中では注射後３
０分で大巾に消失し、注射後１時間では実質的に見分け
られなかった。肝臓内のコントラストの増強はこの時間
経過後も実質的に一定のままであった。脾臓は時間と共
にＸ線濃度が増加する傾向がある。これらの効果はすべ
ての投与量で投与量の減少と共に濃度も減少した。注射
後７日及び２２日で撮った画像は明らかに脾臓内でＸ線
濃度の減少を示した。

【００７２】例３ ＰＢＳの、ナノ結晶性ＷＩＮ８８８３；２０％　　ＷＩ
Ｎ８８８３，３．３％　　Ｔ９０８を用いる生体内画像
形成試験 ＷＩＮ８８８３の懸濁液を、水の代りにＰＢＳを用いた
以外は前記と同様にして調製した。ＰＢＳはｐＨを制御
し血液との適切な当オスモル濃度を達成するために用い
た。これらの粒子の特性を上記例１のように調べたとこ
ろ平均粒子サイズ１５９ｎｍ及びゼータポテンシャル−
３．５ｍＶを示した。この懸濁液のｐＨは９．５であり
、オスモル濃度は２４９ｍＯｓｍ／ｋｇと測定された。 ＧＩ液体中には僅かに凝集物が認められたが、ＰＢＳ又
はラットプラズマへの懸濁液の添加によっては凝集物又
は凝塊物は生じなかった。ラビットのコンピューター化
断層撮影（ＣＴ）画像形成への影響を調べるために、約
３ｋｇのラビットの耳静脈に注射でこの配合物を注入し
た。注射後５分、３０分及び１時間経過後に、腎臓、脾
臓、肝臓及び肺腔の部分を画像形成をした。０．５ｍＬ
／ｋｇ、１．０ｍＬ／ｋｇ及び１．５ｍＬ／ｋｇ（１０
０ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇ、及び３００ｍｇ／ｋ
ｇの化合物）（５９ｍｇＩ／ｋｇ、１１８ｍｇＩ／ｋｇ
、及び１７６ｍｇＩ／ｋｇ）の投与量でそれぞれ投与し
た。

【００７３】画像は、血液プール、肝臓及び脾臓におい
てＸ線濃度が高くなることを実証した。脾臓中での効果
は注射後５分では明瞭ではなかったが、一方血液プール
は、心臓室及び腹腔及び胸腔すべての主血管により実証
されたように、劇的に増強した。脾臓は時間と共に増強
し続けたが（すなわち、注射後３０分）、一方血液プー
ルは時間が経過してもほとんど一定であり、例１及び例
２で認められた効果より改良された本配合物の特性（血
液プール画像形成）を示した。肝臓での強度も同様にこ
の時間にわたってほとんど一定であった。注射後１時間
で、肝臓及び血液プールは濃度が薄くなりはじめたが、
一方、脾臓は増強されたままであった。注射後７日及び
２２日での画像は実際時間と共に前画像形成Ｘ線濃度へ
戻った。

【００７４】例４ ナノ結晶性ＷＩＮ８８８３；２０％　　ＷＩＮ８８８３
，３．３％　　Ｔ９０８、リン酸塩緩衝液を用いる生体
内画像形成試験 ＷＩＮ８８８３の懸濁液を、適切濃度のリン酸塩緩衝液
（０．１Ｍ、ｐＨ＝７．５）を、水だけでなく溶液相と
して用いた他は例１と同様にして製造した。これにより
、生物学的に許容可能なｐＨ（すなわち、ｐＨ＝７．５
）及びオスモル濃度（すなわち、３４４ｍＯｓｍ／ｋｇ
）の懸濁液が得られた。さらに、粉砕時間を２２時間に
減らした。この懸濁液の特性を例１のようにして調べた
ところ、平均粒子サイズ２５８ｎｍであることが判明し
た。

【００７５】この配合物を例２及び例３に記載したよう
に画像形成した。画像は、注射後５分で血液プールにつ
いては極めて僅かな増強、肝臓については劇的な増強そ
して脾臓及び腎臓についてはいく分かの増強を示した。 このことは、部分的にはこれらの配合物の粒子サイズか
ら得られるものと考えられる有意の効果を表している。 実験中、注射により死に致ったラビットは認められなか
った。注射後５分では血液プール中に存在したかもしれ
ない増強は注射後３０分では存在しなかった。肝臓での
増強及び腎臓での増強は注射後３０分及び１時間では明
瞭なままだったが、１時間後には消失した。

【００７６】例５ ナノ結晶性ＷＩＮ８８８３；１０％　　ＷＩＮ８８８３
，１％界面活性剤、１％Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ２０（
すなわち、Ｔｗｅｅｎ２０）及び５％マンニトールを用
いる生体内画像形成試験

【００７７】ＷＩＮ８８８３の懸濁液を、僅か６ｇのＷ
ＩＮ８８８３（すなわち、１０％ＷＩＮ８８８３）を使
用し、使用した界面活性剤が、アルキル鎖（尾部）及び
親水性部分（すなわち頭部基）として２アクリル糖類成
分を０．６ｇ／６０ｍＬ及びＰｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ２
０（Ｔｗｅｅｎ２０）を０．６ｇ／６０ｍＬで含む構造
を有するＣ１８Ｈ３７−ＣＨ２　（ＣＯＮ（ＣＨ３　）
ＣＨ２　（ＣＨＯＨ）４　ＣＨ２　ＯＨ）２　を包含す
る以外は例１に記載したように製造した。さらに最初の
粉砕工程が完了してから懸濁液に５％マンニトールを添
加することにより血液との当オスモル濃度を達成した。 この懸濁液の特性を例１に記載したように調べたところ
平均粒子サイズ１９４ｎｍが判明した。例１のように液
体安定性を調べたが、懸濁液はＧＩ，ＰＢＳ及びラット
プラズマ中で安定であることが判明した。

【００７８】中位投与量（すなわち、１．５ｍＬ／ｋｇ
動物）のみを投与した以外は例１と同様にこの配合物の
画像形成を行った。画像は、５分後、３０分後、１時間
後に肝臓についてのＸ線コントラストが増強されたが血
液プールの増強は全く認められなかったことを実証して
いる。この配合物の投与はラビットに悪影響を与えなか
った。

【００７９】例６ ＷＩＮ１２９０１の合成 エチル　　（３，５−ビス（アセチルアミノ）−２，４
，６−トリヨードベンゾイルオキシ）アセテートＮ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１７５ｍＬにナトリ
ウムジアトリゾエート６３．６ｇ（０．１００モル）及
びエチルクロロアセテート１４．７ｇ（０．１２０モル
）を添加し、この混合物を蒸気浴上で６時間加熱した。 反応物を熱いうち濾過し、濾液を室温まで冷却し次いで
水で５００ｍＬまで希釈した。この混合物を冷却、濾過
し、次いで収集固体を水洗した。次に固体を３５０ｍＬ
の熱ＤＭＦ中に溶解し、濾過し等量の水に添加した。 混合物を冷却し、濾過し水洗し、固体を１００℃で一晩
乾燥して、白色粉末５３．０ｇ（７６％収率）、ｍｐ２
６９．５〜２７０．５℃を得た。 分析 Ｃ１５Ｈ１５Ｉ３　Ｎ２　Ｏ６　としての計算値／実験
値：Ｃ　　２５．７３／２５．８０；Ｈ　　２．１５／
２．７７；Ｉ　　５４．４／５３．８。

【００８０】水中のナノ結晶性ＷＩＮ１２９０１；１０
％　　ＷＩＮ１２９０１，２％　　Ｔ９０８を用いる生
体内画像形成試験 ＷＩＮの懸濁液を、ＷＩＮ１２９０１（すなわち、１０
％　　ＷＩＮ１２９０１）６ｇ及びＴ９０８（すなわち
、２％　　Ｔ９０８）１．２ｇを用いた他は例１と同様
にして調製した。この懸濁液を４日間粉砕した。これら
の粒子の特性を例１のように調べた。平均粒子サイズは
２３８ｎｍであった。例１に記載したような液体安定性
試験により、ＧＩ，ＰＢＳ及びラットプラズマでの安定
性が示唆された。

【００８１】この配合物を例１に記載したように画像形
成した。画像は注射後５分で血液プールでのＸ線コント
ラスト、肝臓コントラスト及び腎臓コントラストが増強
されたこと、注射後３０分で肝臓及び腎臓でのコントラ
ストが増強されたこと、注射１時間後には肝臓及び腎臓
での増強が幾分消失したことを実証した。肝臓中の濃度
は特に著しかった。

【００８２】例７ ＷＩＮ１２９０１；２０％　　ＷＩＮ１２９０１，３．
３％　　Ｔ９０８，１００ｍＭリン酸塩緩衝液を用いる
生体内画像形成試験 ＷＩＮ１２９０１の懸濁液を、水の代りにｐＨ＝６．５
の１００ｍＭリン酸緩衝液を用いた他は例１と同様に調
製した。これはこの配合物のｐＨ及びオスモル濃度を制
御するために用いた。これらの粒子の特性を例１のよう
にして調べたが平均サイズは２８９ｎｍであった。試料
のｐＨは６．５であり、オスモル濃度は３４４ｍＯｓｍ
／ｋｇであった。液体安定性を例１のように測定した。 この配合物はＰＢＳ，ＧＩ及びラットプラズマに安定で
あることが判明した。

【００８３】この配合物を、１．５ｍＬ／ｋｇ動物の体
重の投与量で投与した以外は例１のようにして画像形成
した。画像は、注射後５分及び３０分で肝臓の画像が増
強されたが、血液は実質的に全く増強されなかったこと
を実証した。脾臓での保持は最少で注射後１時間で消失
した。腎臓での増強は注射後３０分及び６０分で認めら
れた。肝臓は注射後１時間で元のＸ線濃度になったよう
であった。

【００８４】例８ ＷＩＮ１６３１８の合成 エチル　　２−（３，５−ビス（アセチルアミノ）−２
，４，６−トリヨードベンゾイルオキシ）アセテート乾
燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５００ｍＬにナトリウ
ムジアトリゾエート１５９ｇ（０．２５０モル）及びエ
チル　　２−ブロモブチレート５４．５ｇ（０．２８０
モル）を添加し、この混合物を蒸気浴上で２０時間加熱
し、室温まで冷却し次いで３Ｌの希水酸化アンモニウム
中に注いだ。この固体をさらに５０％水性エタノール（
脱色炭素で処理した後に）から再結晶して精製し、これ
らを１００℃で一晩乾燥して、白色粉末１２１ｇ（６６
％）、ｍｐ２８８〜２９０℃（分解）を得た。 分析 Ｃ１７Ｈ１９Ｉ３　Ｎ２　Ｏ６　としての計算値／実験
値：Ｃ　　２８．０５／２８．３６；Ｈ　　２．６３／
２．５５；Ｉ　　５２．３／５２．３。

【００８５】ナノ結晶性ＷＩＮ１６３１８；１０％　　
ＷＩＮ１６３１８，２％Ｔｗｅｅｎ８０　　１００ｍＭ
リン酸塩を用いる生体内画像形成試験 ＷＩＮ１６３１８のナノ粒状性懸濁液を、ＷＩＮ１６３
１８（すなわち、１０％ＷＩＮ１６３１８）６ｇ及び別
の界面活性剤、すなわち、Ｔｗｅｅｎ８０（すなわち、
２％　　Ｔｗｅｅｎ８０）１．２ｇを用いた他は例１と
同様にして調製し、液相を１００ｍＭリン酸塩緩衝液（
ｐＨ＝７．５）とした。これは配合物のｐＨ及びオスモ
ル濃度を制御するために行った。これらの粒子の特性を
例１のように調べた。１４日間の粉砕後の平均粒子サイ
ズは２１９ｎｍであった。配合物のｐＨは７．８であり
、オスモル濃度は３４８ｍＯｓｍ／ｋｇであった。例１
に記載したように液体安定性を試験したが、ＰＢＳ及び
ラットプラズマでの安定性が実証された。

【００８６】例９ ナノ結晶性ＷＩＮ８８８３を用いるリンパ管造影例１の
ようにして調製した懸濁液を用いて、コンピューター化
断層撮影（ＣＴ）によりリンパ系（約３ｋｇのラビット
）を画像形成した。この懸濁液をラビットの足パッドを
介して０．０３ｍＬ／ｋｇ動物の体重で経皮投与し、次
いで投与９時間後に造影した。ＣＴ画像はこの配合物を
注射されたラビットの解剖学的部位からクリアランスに
帰因するリンパ結節のＸ線コントラストの増強を示した
。増強濃度は１週間の間認められ、その後はリンパ結節
のＸ線濃度は正常レベルに戻った。

【００８７】例１０ 粒子サイズ１６９ｎｍの例３において述べたようにして
調製した配合物を３ｍＬ／ｋｇ（１００ｍｇ／ｋｇ化合
物；３５２ｍｇＩ／ｋｇ）でラビット中で画像形成した
。この投与量での血液プールでの画像形成は化合物の投
与後少くとも２時間までは優れていた。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　４００ｎｍ未満の有効平均粒子サイズ
   を維持するのに十分な量の表面改質剤をその表面上に吸
   着せしめている非感放射線結晶性有機Ｘ線コントラスト
   剤より実質的になる粒子、並びにそれら粒子のための薬
   学的に許容可能なキヤリアを含んでなるＸ線コントラス
   ト組成物。
2. 【請求項２】　　前記粒子が３００ｎｍ未満の有効粒子
   サイズを有する請求項１記載の組成物。
3. 【請求項３】　　前記粒子が２００ｎｍ未満の有効粒子
   サイズを有する請求項１記載の組成物。
4. 【請求項４】　　前記粒子が１００ｎｍ未満の有効粒子
   サイズを有する請求項１記載の組成物。
5. 【請求項５】　　前記Ｘ線コントラスト剤がヨウ化芳香
   族化合物である請求項１ないし４のいずれか記載の組成
   物。
6. 【請求項６】　　前記Ｘ線コントラスト剤がヨウ化芳香
   族酸のエステル又はアミドである請求項１ないし５のい
   ずれか記載の組成物。
7. 【請求項７】　　前記Ｘ線コントラスト剤がエチル−３
   ，５−ジアセトアミド−２，４，６−トリヨードベンゾ
   エート、エチル（３，５−ビス（アセチルアミノ）−２
   ，４，６−トリヨードベンゾイルオキシ）アセテート又
   はエチル−２−（３，５−ビス（アセチルアミノ）−２
   ，４，６−トリヨードベンゾイルオキシ）ブチレートで
   ある請求項１ないし６のいずれか記載の組成物。
8. 【請求項８】　　前記キヤリアが水性液体である請求項
   １ないし７のいずれか記載の組成物。
9. 【請求項９】　　前記表面改質剤が、プロピレンオキシ
   ド及びエチレンオキシドのエチレンジアミンへの逐次添
   加から誘導される四官能性ブロックコポリマーである請
   求項１ないし８のいずれか記載の組成物。
10. 【請求項１０】　　前記表面改質剤が式：【化１】 前記式中、Ｌは、 【化２】 であり、Ｌ′は化学結合、−Ｏ−，−Ｓ−，−ＮＨ−，
    −ＣＯＮＨ−又は−ＳＯ２　ＮＨ−であり；Ｒは疏水性
    の置換もしくは非置換のアルキル、置換もしくは非置換
    のシクロアルキル、又は置換もしくは非置換のアリール
    基であり；Ｒ１　及びＲ２　の各々は独立して水素又は
    炭素原子数１〜４個のアルキル基であり、ａ及びｂの各
    々は独立して、ａ及びｂの合計が３以下であるという条
    件で、０又は１〜３の整数であり；そしてｘ及びｙの各
    々は独立して３〜７の整数である、を有する請求項１な
    いし８のいずれか記載の組成物。
11. 【請求項１１】　　請求項１ないし１０のいずれかに定
    義したＸ線コントラスト組成物のコントラスト生成有効
    量を試験対象体に投与することを含んでなるＸ線医療診
    断用画像の形成方法。
12. 【請求項１２】　　非感放射線有機Ｘ線コントラスト剤
    、液状媒体、３ｍｍ未満の平均サイズの硬質粉砕媒体及
    び場合により表面改質剤を粉砕容器中へ導入する工程；
    前記コントラスト剤を湿潤粉砕し次いで表面改質剤が粉
    砕中に存在しなかった場合は表面改質剤を前記液状媒体
    と混合して約４００ｎｍ未満の平均サイズを有する粒子
    を形成する工程；及び前記粒子を前記粉砕容器及び媒体
    から分離する工程、を含むＸ線コントラスト組成物の製
    造方法。