BRPI0609071A2 - composicão estável de ciclosporina nanoparticulada, método para preparar uma ciclosporina nanoparticulada, uso da composição de ciclosporina nanoparticulada estável, e, composição de liberação controlada - Google Patents

Abstract

COMPOSIçãO ESTáVEL DE CICLOSPORINA NANOPARTICULADA, MéTODO PARA PREPARAR UMA CICLOSPORINA NANOPARTICULADA, USO DA COMPOSIçãO DE CICLOSPORINA NANOPARTICULADA ESTáVEL, E, COMPOSIçãO DE LIBERAçãO CONTROLADA. A presente invenção é dirigida a uma composição compreendendo uma ciclosporina nanoparticulada tendo melhorada biodisponibilidade. A partículas de ciclosporina nanoparticulada da composição tem um tamanho médio de partícula efeito de menos que cerca de 2000 nm em diâmetro e são utilizáveis na prevenção e tratamento de rejeição ao transplante de órgãos e doenças autoimunes, como psoríase, artrite reumatóide, e outras doenças relacionadas. A invenção também refere-se a uma composição de liberação controlada compreendendo uma ciclosporina ou uma ciclosporina nanoparticulada que, em operação, distribui a droga em um modo pulsado ou bimodal para a prevenção de tratamento de rejeição ao transplante de órgãos e doenças autoimunes, como psoríase, artrite reumatóide, e outras doenças relacionadas.

Description

"COMPOSIÇÃO ESTÁVEL DE CICLOSPORINA NANOPARTICULADA,MÉTODO PARA PREPARAR UMA CICLOSPORINANANOPARTICULADA, USO DA COMPOSIÇÃO DE CICLOSPORINANANOPARTICULADA ESTÁVEL, E, COMPOSIÇÃO DE LIBERAÇÃOCONTROLADA"

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a nova composição para uso naprevenção e tratamento de rejeição ao transplante de órgãos e doençasautoimunes como psoríase, artrite reumatóide, e outras doenças relacionadas emétodos para fabricar e usar a composição. A composição compreendeciclosporina. A ciclosporina pode existir em forma nanoparticulada, isto estáem partículas tendo um tamanho de partícula médio efetivo de menos que2000 nm em diâmetro. A composição pode ser formulada para permitir aliberação controlada da ciclosporina.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

A. Antecedentes com relação à ciclosporina

As composições da invenção compreendem uma ciclosporina.As ciclosporinas são uma classe grande de compostos peptídeos tendoutilidade farmacêutica, por exemplo, atividade imunossupressora, anti-inflamatória, e/ou anti-parasítica e/ou atividade em anular a resistência atumor para a terapia com fármacos anti-neoplásicos ou citostáticos. Aciclosporina é um agente imunossupressor polipeptídeo não ribossômicocíclico, consistindo de 11 aminoácidos. Ela é produzida como um metabólitopelo fungo ascomicete Beauveria nívea. As ciclosporinas incluem, porexemplo, metabólitos fóngicos de ocorrência natural, como a ciclosporina A,B, C, D e G, assim como uma ampla variedade de ciclosporinas sintéticas esemi-sintéticas, por exemplo, as di-hidro- e iso-ciclosporinas.

As ciclosporinas foram descritas em, por exemplo, PatentesUS 5.756.450 para " Water Soluble Monoesters as Solubisers forPharmacologically Active Compounds and Pharmaceutieal Exeipients andNovel Cyeloporine Galenie Forms;" 5.759.997 para "Cyclosporin GalenicForms; 5.977.066 para "Cyclosporin Galenie Forms"; 6.239.124 para"Pharmaceutical Compositions for the Treatment of Transplant Rejeetion orAutoimmune or Inflammatory Conditions Comprising Cyclosporin A and 40-0-(2-hydroxyethy l)-rapamycin;" 6.262.022 para "PharmaceuticalCompositions Containing Cyclosporin as the Active Agent;" 6.306.825 para"Cyclosporin Galenic Forms;" 6.432.445 para "Pharmaceutical CapsulesComprising a Cyclosporin;" 6.455.518 para "Pharmaceutical Compositionsfor the Treatment of Transplant Rejection or Autoimmune or InflammatoryConditions Comprising Cyclosporin A and 40-0- (2-hydroxyethyl)-rapamycin;" 6.468.968 para "Cyclosporin Galenic Forms"; 6.475.519 para"Oil-free Pharmaceutical Compositions Containing Cyclosporin Α;"6.486.124 para "Cyclosporin Compositions and Processes Therefor;"6.582.718 para "Cyclosporin Compositions;' 6.620.325 para "PurificationProcess para Cyclosporin;" e 6.723.339 para "Oil-free PharmaceuticalCompositions Containing Cyclosporin A."

Ciclosporina foi demonstrada para suprimir alguma imunidadehumoral e, em uma maior extensão, reações mediadas por células comorejeição a aloenxerto, hipersensibilidade retardada, encefalomielite alérgicaexperimental, artrite de adjuvante de Freund, e doença de enxerto versushospedeiro em muitas espécies animais para vários órgãos. Ela foi usada emtransplante de órgãos pós-alogênico para reduzir a atividade do sistema imunedo paciente para abaixar o risco de rejeição a órgãos no caso de transplantesde pele, coração, rim, pulmão, pâncreas, medula óssea e intestino delgado. 1Além de remédio para transplante, ciclosporina é também usada notratamento de psoríase e artrite reumatóide e doenças relacionadas, apesar desomente em casos severos, e foi investigada para uso no tratamento de muitosoutros distúrbios autoimunes. Com freqüência ela é tomada em conjunto comcorticosteróides. Mais recentemente, ciclosporina foi usada com sucesso notratamento de pacientes sofrendo de colite ulcerativa.

A evidência experimental sugere que a eficácia de ciclosporinaé devido a inibição específica e reversível de linfócitos imunocompetentes nafase G0 - ou Gi do ciclo celular. Os linfócitos T são preferivelmenteinibidores. A célula auxiliar T é o alvo principal, apesar da célula supressoraT também poder ser suprimida. A ciclosporina também inibe a produção delinfocinas e liberação incluindo interleucina -2 ou fator de crescimento decélulas T (TCGF). Pensa-se que a ciclosporina liga à proteína citossólicaciclofílina (imunofilina) de linfócitos imunocompetentes, especialmente T1linfócitos. Este complexo de ciclosporina e ciclofílina inibe a calcineurina,que sob circunstâncias normais é responsável pela ativação da transcrição deinterleucina-2. Ela também inibe a produção de linfocinas e liberação deinterleucina, e assim leva a uma função reduzida de células T efetuadoras.Nenhum efeito funcional em sobre células fagocíticas (mudanças emsecreções de enzima não alteradas, migração quemotática de granulócitos,migração de macrófagos, depuração de carbono in vivo) ou tumor (taxa decrescimento, metástase) pode ser detectado em animais. A ciclosporina nãoprovoca supressão de medula óssea em modelos de animal ou homem.

Quimicamente5 a ciclosporina é designada como [ R -[ R*,R *-(E)]]-cíclico (L- alanil-D-alanil- N-metil-L-leucil- N -metil-L-leucil- N-metil-L-valil-3- hidroxi- N ,4-dimetil-L-2-amino-6-octenoil-L-(alfa)-amino-butiril-N - metilglicil- N -metil-L-leucil-L-valil- N-metil-L-leucil). A fórmulamolecular de ciclosporina é C62HiiiNiiOi2 com um peso molecular de1202,63.

A estrutura química de ciclosporina (também conhecida comociclosporina A) é<formula>formula see original document page 5</formula>

em que NEORAL® tem aumentada biodisponibilidade comparado comSANDIMMUNE®. A terapia adjunta com corticosteróides adrenais érecomendada. Os fármacos genéricos de ciclosporina tem sido produzidos porempresas como Sangstat, Abbott Laboratories e Gengraf. Uma emulsão tópicade ciclosporina para o tratamento de ceratoconjuntivite sicca foicomercializada sob o nome comercial RESTASIS®.

A absorção de ciclosporina do trato gastrointestinal éincompleta e variável. As concentrações de pico (Cmax ) no sangue e plasmasão obtidas a cerca de 3,5 horas. Cmax e para sob a curva de concentração/tempo no plasma ou sangue (AUC) aumentam com a dose administrada; parasangue, a relação é curvilinear (parabólica) entre 0 e 1400 mg. Cmax éaproximadamente 1,0 ng/mL/ mg de dose para plasma e 2.7-1.4 ng/mL/mg dedose para sangue (para doses baixas a elevadas). Comparado com umainfusão intravenosa, a biodisponibilidade absoluta de solução oral é deaproximadamente 30% com base nos resultados em 2 pacientes.

A ciclosporina é distribuída em grande parte fora do volumede sangue. No sangue, a distribuição é dependente da concentração.Aproximadamente 33%-47% está no plasma, 4%-9% em linfócitos, 5%-12%em granulócitos, e 41%-58% em eritrócitos. Em altas concentrações, aabsorção por leucócitos e eritrócitos se torna saturada. No plasma,aproximadamente 90% ficam ligados a proteínas, primariamentelipoproteínas.

As ciclosporinas são de um valor terapêutico elevado para aprevenção de rejeição ao transplante de órgãos, e o tratamento de doençasautoimunes como psoríase e artrite reumatóide. No entanto, as ciclosporinasapresentam dificuldades altamente específicas em relação à administraçãoincluindo particularmente problemas de estabilidade, biodisponibilidade dadroga, e variabilidade em resposta à dose inter- e intra-pacientes. Além disso,porque ciclosporina é praticamente insolúvel em água, os comprimidos deciclosporina convencionais dissolvem o fármaco em co-solventespotencialmente tóxicos, por exemplo propileno glicol. A dose diária deciclosporina deve ser dada em duas doses divididas, e deve ser administradaem um esquema consistente com relação à hora do dia e com relação àsrefeições.

Assim, existe a necessidade na técnica para composições deciclosporina que superem estes e outros problemas associados com seu uso. Apresente invenção então refere-se a uma composição para a liberaçãocontrolada de uma ciclosporina. A presente invenção também refere-se a umaformulação nanoparticulada de ciclosporina tendo melhoradabiodisponibilidade. A presente invenção também refere-se a uma composiçãopara a liberação controlada de uma ciclosporina nanoparticulada.Particularmente, a presente invenção refere-se a composições de liberaçãocontrolada que, em operação, liberam uma ciclosporina em um modo pulsátilou em uma ordem zero constante ou uma composição nanoparticulada deliberação imediata com melhorada biodisponibilidade. A presente invençãoainda refere-se a formas de dosagem orais sólidas contendo esta composiçãode liberação controlada ou liberação imediata.

B. Antecedentes com relação a composições nanoparticuladas

As composições nanoparticuladas, primeiro descritas empatente US 5 145.684 (a patente '684) são partículas consistindo de um agenteterapêutico ou diagnóstico fracamente solúvel tendo adsorvido sobre a suasuperfície um estabilizador de superfície não reticulado. A patente '684 nãodescreve composições de ciclosporinas nanoparticuladas.

Os métodos para fabricar composições nanoparticuladas sãodescritos em, por exemplo, Patentes US 5.518.187 e 5.862.999, ambas para"Method of Grinding Pharmaceutical Substances;" Patente US 5.718.388,para "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances;" e PatenteUS 5.510.118 para "Process of Preparing Therapeutic CompositionsContainingNanoparticles."

As composições nanoparticuladas são também descritas, porexemplo, em Patentes US Nos. 5.298.262 para "Use of Ionic Cloud PointModifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization;" 5.302.401para "Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization;"5.318.767 para "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medicai Imaging;"5.326.552 para "Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood PoolContrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants;"5.328.404 para "Method of X-Ray Imaging Using Iodinated AromaticPropanedioates;" 5.336.507 para "Use of Charged Phospholipids to ReduceNanoparticle Aggregation;" 5.340.564 para "Formulations Comprising OlinIO-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stability;" 5.346.702 para"Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Minimize NanoparticulateAggregation During Sterilization;" 5.349.957 para "Preparation and MagneticProperties of Very Small Magnetic-Dextran Particles;" 5.352.459 para "Useof Purified Surfaee Modifiers to Prevent Particle Aggregation DuringSterilization;" 5.399.363 e 5.494.683. ambas para "Surface ModifiedAnticancer Nanoparticles;" 5.401.492 para "Water Insoluble Non- MagneticManganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents;"5.429.824 para "Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer;" 5.447.710para "Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast AgentsUsing High Molecular Weight Non-ionic Surfactants;" 5.451.393 para "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medicai Imaging;" 5.466.440 para"Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents inCombination with Pharmaceutieally Aeeeptable Clays;" 5.470.583 para"Method of Preparing Nanopartiele Compositions Containing ChargedPhospholipids to Reduee Aggregation;" 5.472.683 para "NanoparticulateDiagnostie Mixed Carbamie Anhydrides as X-Ray Contrast Agents paraBlood Pool and Lymphatie System Imaging;" 5.500.204 para"Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for BloodPool and Lymphatic System Imaging;" 5.518.738 para "NanoparticulateNSAID Formulations;" 5.521.218 para "Nanoparticulate IododipamideDerivatives for Use as X-Ray Contrast Agents;" 5.525.328 para"Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents forBlood Pool and Lymphatic System Imaging;" 5.543.133 para "Process ofPreparing X- Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles;"5.552.160 para "Surface Modified NSAID Nanoparticles;" 5.560.931 para"Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in DigestibleOils or Fatty Acids;" 5.565.188 para "Polyalkylene Block Copolymers asSurface Modifiers for Nanoparticles;" 5.569.448 para "Sulfated Non-ionicBlock Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings para NanoparticleCompositions;" 5.571.536 para "Formulations of Compounds asNanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids;" 5.573.749para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X- RayContrast Agents para Blood Pool and Lymphatic System Imaging;" 5.573.750para "Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents;" 5.573.783 para"Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats;"5.580.579 para "Site- specific Adhesion Within the GI Tract UsingNanoparticles Stabilized by High Molecular Weight. Linear Poly(ethyleneOxide) Polymers;" 5.585.108 para "Formulations of Oral GastrointestinalTherapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically AeceptableClays;" 5.587.143 para "Butylene Oxide-Ethylene Oxide Bloek CopolymersSurfaetants as Stabilizer Coatings for Nanopartieulate Compositions;"5.591.456 para "Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose asDispersion Stabilizer;" 5.593.657 para "Novel Barium Salt FormulationsStabilized by Non-ionic and Anionie Stabilizers;" 5.622.938 para "SugarBased Surfaetant for Nanoerystals;" 5.628.981 para "Improved Formulationsof Oral Gastrointestinal Diagnostie X-Ray Contrast Agents and OralGastrointestinal Therapeutie Agents;" 5.643.552 para "NanoparticulateDiagnostie Mixed Carbonie Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for BloodPool and Lymphatie System Imaging;" 5.718.388 para "Continuous Methodof Grinding Pharmaceutieal Substanees;" 5.718.919 para "NanoparticlesContaining the R(-)Enantiomer of Ibuprofen;" 5.747.001 para "AerosolsContaining Beelomethasone Nanopartiele Dispersions;" 5.834.025 para"Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate FormulationIndueed Adverse Physiological Reaetions;" 6.045.829 para "NanocrystallineFormulations of Human Immunodeficieney Virus (HIV) Protease InhibitorsUsing Cellulosic Surfaee Stabilizers;" 6.068.858 para "Methods of MakingNanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV)Protease Inhibitors Using Cellulosic Surfaee Stabilizers;" 6.153.225 para"Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen;" 6.165.506 para "NewSolid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen;" 6.221.400 para "Methods ofTreating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of HumanImmunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors;" 6.264.922 para"Nebulized Aerosols Containing Nanoparticle Dispersions;" 6.267.989 para"Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation inNanoparticle Compositions;" 6.270.806 para "Use of PEG-Derivatized Lipidsas Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions;" 6.316.029 para"Rapidly Disintegrating Solid Oral Dosage Form." 6.375.986 para "SolidDose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combinationof a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccinate;"6.428.814 para "Bioadhesive Nanopartieulate Compositions Having CationicSurfaee Stabilizers;" 6.431.478 para " Small Seale Mill;" e 6.432.381 para"Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or LowerGastrointestinal Tract." todas sendo especificamente incorporadas porreferência. Além disso, o pedido de Patente U.S. 20020012675 Al, publicadoem 31 de janeiro de 2002. para "Controlled Release NanoparticulateCompositions." descreve composições nanoparticuladas, sendoespecificamente incorporado por referência.

As composições de partículas pequenas amorfas são descritas,por exemplo, na patente U.S. Nos. 4.783.484 para "Particulate Compositionand Use Thereof as Antimicrobial Agent;" 4.826.689 para "Method forMaking Uniformly Sized Particles from Water-Insoluble OrganicCompounds;" 4.997.454 para "Method for Making Uniformly-Sized ParticlesFrom Insoluble Compounds;" 5.741.522 para "Ultrasmall. Non-aggregatedPorous Particles of Uniform Size para Entrapping Gas Bubbles Within andMethods;" and 5.776.496. para "Ultrasmall Porous Particles para EnhancingUltrasound Back Scatter."

Porque a ciclosporina é praticamente insolúvel em água, abiodisponibilidade significante pode ser problemática. Existe a necessidade natécnica para formulações de ciclosporina nanoparticuladas que superem este eoutros problemas associados com o uso de ciclosporina na prevenção etratamento de rejeição ao transplante de órgãos e doenças autoimunes comopsoríase, artrite reumatóide, e outras doenças relacionadas. A presenteinvenção atende a esta necessidade.

A presente invenção, então, refere-se a uma composição deciclosporina nanoparticulada para a prevenção e tratamento de rejeição aotransplante de órgãos e doenças autoimunes como psoríase, artritereumatóide, e outras doenças relacionadas. Como descrito aqui, a presenteinvenção ainda refere-se a uma composição de liberação controladacompreendendo esta ciclosporina nanoparticulada.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a uma composiçãonanoparticulada compreendendo ciclosporina. A composição compreendepartículas de ciclosporina nanoparticulada e pelo menos um estabilizador desuperfície adsorvido sobre a superfície das partículas de ciclosporina. Aspartículas de ciclosporina nanoparticulada têm um tamanho de partículamédio efetivo de menos do que cerca de 2,000 nm de diâmetro.

A forma de dosagem preferida da invenção é uma forma dedosagem sólida, apesar de que qualquer forma de dosagem farmaceuticamenteaceitável poder ser usada.

Outro aspecto da invenção é dirigido a uma composiçãofarmacêutica compreendendo partículas de ciclosporina nanoparticulada epelo menos um estabilizador de superfície, um veículo farmaceuticamenteaceitável, assim como quaisquer excipientes desejados.

Outro aspecto da invenção é dirigido a uma composição deciclosporina nanoparticulada, tendo um melhorado perfil farmacocinéticocomo comparado com as convencionais formulações de ciclosporina.

Outra forma de realização da invenção é dirigida a umacomposição de ciclosporina nanoparticulada compreendendo um ou maisadicionais compostos utilizáveis na prevenção e tratamento de rejeição aotransplante de órgãos e doenças autoimunes como psoríase, artritereumatóide, e outras doenças relacionadas.

Esta invenção ainda descreve um método de fabricar acomposição inventiva de ciclosporina nanoparticulada. Este métodocompreende contatar a ciclosporina nanoparticulada com pelo menos umestabilizador de superfície durante um tempo e sob condições suficientes paraprover uma composição estabilizada de ciclosporina nanoparticulada.

A presente invenção é também dirigida a métodos detratamento incluindo mas não limitado a, prevenção e tratamento de rejeiçãoao transplante de órgãos e doenças autoimunes como psoríase, artritereumatóide, e outras doenças relacionadas usando a nova composição deciclosporina nanoparticulada descrita aqui. Estes métodos compreendemadministrar a um indivíduo uma quantidade terapeuticamente efetiva de umaciclosporina nanoparticulada. Outros métodos de tratamento usando ascomposições nanoparticuladas da invenção são conhecidos dos versados.

A presente invenção ainda refere-se a uma composição deliberação controlada compreendendo a ciclosporina ou uma ciclosporinananoparticulada que em operação produz um perfil do plasmasubstancialmente similar ao perfil do plasma produzido pela administração deduas ou mais formas de dosagem de liberação imediata (IR) dadasseqüencialmente.

Os regimes de dosagem freqüente convencionais em que umaforma de dosagem IR é administrada em intervalos periódicos tipicamente dálugar a um perfil pulsátil no plasma. Neste caso, um pico na concentração dofármaco no plasma é observado após administração de cada dose IR comdepressões (regiões de baixa concentração do fármaco) desenvolvendo entrepontos no tempo de administração consecutivos. Estes regimes de dosagem (eseu resultante perfil pulsátil no plasma) têm efeitos terapêuticos efarmacológicos particulares associados com os mesmos. Por exemplo, operíodo de remoção provido pela queda da concentração no plasma do agenteativo entre picos foi pensado como sendo um fator de contribuição emredução ou prevenção da tolerância do paciente a vários tipos de fármacos.

A presente invenção ainda refere-se a composição de liberaçãocontrolada compreendendo ciclosporina ou de uma ciclosporinananoparticulada que em operação produz um perfil do plasma que elimina os"picos" e "depressões" produzidos pela administração de duas ou mais formasde dosagem IR dadas seqüencialmente se um tal perfil for benéfico. Este tipode perfil pode ser obtido usando um mecanismo de liberação controlada quepermite a distribuição de "ordem zero".

Composições de liberação controlada modificadasmultiparticuladas similares às descritas aqui são descritas e reivindicadas emPatentes US Nos. 6.228.398 e 6.730.325 para Devane et al; ambas sendoincorporadas por referência aqui. Toda a técnica anterior relevante nestecampo também pode ser encontrada aqui.

É um outro objeto da invenção prover uma composição deliberação controlada que em operação distribui a ciclosporina ou de umaciclosporina nanoparticulada em um modo pulsátil ou um modo de ordemzero.

Outro objeto da invenção consiste em prover uma composiçãode liberação controlada que substancialmente imita os efeitos farmacológicose terapêuticos produzidos pela administração de duas ou mais formas dedosagem IR dadas seqüencialmente.

Outro objeto da invenção consiste em prover uma composiçãode liberação controlada que substancialmente reduz ou elimina odesenvolvimento da tolerância do paciente à ciclosporina ou uma ciclosporinananoparticulada presente em uma composição.

Outro objeto da invenção consiste em prover uma composiçãode liberação controlada em que a primeira porção da composição, isto é, aciclosporina ou de uma ciclosporina nanoparticulada, é liberadaimediatamente quando da administração e uma segunda porção do ingredienteativo é liberada rapidamente após um período de atraso inicial em um modobimodal.

Outro objeto da invenção é para formular a dosagem na formade uma formulação erodível, uma formulação controlada na difusão, ou umaformulação controlada osmótica.

Outro objeto da invenção consiste em prover uma composiçãode liberação controlada capaz de liberar uma ciclosporina ou de umaciclosporina nanoparticulada, em um modo bimodal ou multi-modal em que aprimeira porção do agente ativo é liberada ou imediatamente ou após umtempo de atraso para prover um pulso de liberação do fármaco e uma ou maisadicionais porções da ciclosporina ou da ciclosporina nanoparticulada éliberada, após um intervalo de tempo respectivo, para prover pulsos adicionaisde liberação do fármaco durante um período de até vinte e quatro horas.

Outro objeto da invenção consiste em prover formas dedosagem orais sólidas compreendendo uma composição de liberaçãocontrolada compreendendo a ciclosporina ou de uma ciclosporinananoparticulada.

Outros objetos da invenção incluem provisão de uma forma dedosagem diária única de uma ciclosporina ou uma ciclosporinananoparticulada que, em operação, produz um perfil do plasmasubstancialmente similar ao perfil do plasma produzido pela administração deduas formas de dosagem de liberação imediata dadas seqüencialmente e ummétodo para prevenção e tratamento de rejeição ao transplante de órgãos edoenças autoimunes como psoríase, artrite reumatóide, e outras doençasrelacionadas com base na administração de uma tal forma de dosagem.

Os objetos acima são realizados por uma composição deliberação controlada tendo um primeiro componente compreendendo umaprimeira população de uma ciclosporina ou uma ciclosporina nanoparticulada,e pelo menos um componente ou formulação subseqüente compreendendouma população subseqüente de ciclosporina ou de uma ciclosporinananoparticulada. As partículas contendo ingredientes do componentesubseqüente ainda compreendem um constituinte de liberação modificadacompreendendo um revestimento de liberação ou material de matriz deliberação, ou ambos. Após a distribuição oral, a composição em operaçãodistribui a ciclosporina ou de uma ciclosporina nanoparticulada, em um modopulsátil ou de ordem zero.

A presente invenção utiliza distribuição de liberaçãocontrolada de ciclosporina ou de uma ciclosporina nanoparticulada, a partir deuma formulação de dosagem oral sólida para permitir dosagem menosfreqüente do que antes, e preferivelmente uma administração vez por dia,aumentando adesão e conveniência do paciente. O mecanismo de liberaçãocontrolada deve preferivelmente usar, mas não ser limitado a, uma formulaçãoerodível, uma formulação controlada na difusão e uma formulação controladaosmótica. A porção da dose total pode ser liberada imediatamente parapermitir um rápido início do efeito. A invenção deve ser utilizável na melhorada adesão, e, assim, o resultado terapêutico para tais tratamentos requerendo aciclosporina ou de uma ciclosporina nanoparticulada, incluindo mas nãolimitado a, prevenção e tratamento de rejeição ao transplante de órgãos edoenças autoimunes como psoríase, artrite reumatóide, e outras doençasrelacionadas. Esta abordagem deve substituir comprimidos e soluçãoconvencionais de ciclosporina, que são administrados duas vezes por diacomo uma terapia adjuntiva na prevenção e tratamento de rejeição aotransplante de órgãos e doenças autoimunes como psoríase, artritereumatóide, e outras doenças relacionadas.

A presente invenção também refere-se a uma composição deliberação controlada modificada para a liberação controlada de umaciclosporina ou de uma ciclosporina nanoparticulada. Em particular, apresente invenção refere-se a uma composição de liberação controlada que emoperação da ciclosporina ou de uma ciclosporina nanoparticulada, opera emum modo pulsátil ou de ordem zero, preferivelmente durante um período deaté vinte e quatro horas. A presente invenção ainda refere-se a formas dedosagem orais sólidas contendo a composição de liberação controlada.

As formulações de liberação controlada preferidas sãoformulações erodíveis, formulações controladas na difusão e formulaçõescontroladas osmóticas. De acordo com a invenção, a porção da dose totalpode ser liberada imediatamente para permitir um rápido início do efeito, coma porção restante da dose total liberada durante um período de tempoprolongado. A invenção deve ser utilizável para prover adesão e, assim,resultados terapêuticos para todos os tratamento s requerendo umaciclosporina ou uma ciclosporina nanoparticulada incluindo, mas nãolimitados a, prevenção e tratamento de rejeição ao transplante de órgãos edoenças autoimunes como psoríase, artrite reumatóide, e outras doençasrelacionadas.

Ambas as descrição geral acima e a seguinte descriçãodetalhada são exemplares e explanatórias e são destinadas a prover outraexplanação da invenção como reivindicada. Outros objetos, vantagens, easpectos novos serão prontamente evidentes para os versados na técnica apartir da seguinte descrição detalhada da invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

I. Composições de ciclosporina nanoparticulada

A presente invenção é dirigida a uma composiçãonanoparticulada compreendendo uma ciclosporina. A composiçãocompreende uma ciclosporina e preferivelmente pelo menos um estabilizadorde superfície adsorvido sobre a superfície do fármaco. As partículas deciclosporina têm um tamanho de partícula médio efetivo de menos do quecerca de 2000 nm de diâmetro. Por "tamanho médio de partícula efetivo " demenos do que uma quantidade especificada, significa-se que pelo menos 50%das partículas tem um tamanho de partícula de menos do que cerca estaquantidade.

Como ensinado pela patente '684, e como exemplificado nosexemplos abaixo, nem toda combinação de estabilizador de superfície eagente ativo irá resultar em uma composição nanoparticulada estável.Descobriu-se de modo surpreendente, que formulações nanoparticuladasestáveis de ciclosporina podem ser feitas.

Vantagens da formulação nanoparticulada de ciclosporina dainvenção incluem, mas não são limitadas a: (1) comprimido menor ou outrostamanhos de forma de dosagem sólida; (2) doses menores de fármacorequeridas para obter o mesmo efeito farmacológico como comparado com asformas microcristalinas convencionais de ciclosporina; (3) biodisponibilidadeaumentada como comparado a formas microcristalinas convencionais deciclosporina; (4) perfis farmacocinéticos melhorado; (5) uma taxa aumentadade dissolução para composições de ciclosporina como comparado a formasmicrocristalinas convencionais da mesma ciclosporina; e (6) as composiçõesde ciclosporina podem ser usadas em conjunto com outros agentes ativosutilizáveis na prevenção e tratamento de rejeição ao transplante de órgãos edoenças autoimunes como psoríase, artrite reumatóide, e outras doençasrelacionadas.

A presente invenção também inclui uma composição deciclosporina nanoparticulada junto com um ou mais carreadores, adjuvantes,ou veículos não tóxicos, fisiologicamente aceitáveis, coletivamente referidoscomo carreadores. As composições podem ser formuladas para administraçãopor injeção parental (por exemplo, intravenosa, intramuscular, ousubcutânea), administração oral em forma sólida, líquida ou aerossol, vaginal,nasal, retal, ocular, local (pós, ungüentos, ou colírio), bucal, intracisternal,intraperitoneal, ou tópica, e semelhantes.

A forma de dosagem preferida da invenção é uma forma dedosagem sólida, apesar de qualquer forma de dosagem farmaceuticamenteaceitável poder ser usada. As formas de dosagem sólidas exemplares incluem,mas não são limitadas a, comprimidos, cápsulas, saches, pastilhas, pós,pílulas, ou grânulos, e a forma de dosagem sólida pode ser, por exemplo, umaforma de dosagem de fusão rápida, forma de dosagem de liberaçãocontrolada, forma de dosagem liofilizada, forma de dosagem de liberaçãoretardada, forma de dosagem de liberação estendida, forma de dosagem deliberação pulsátil, e forma de dosagem de liberação controlada e liberaçãoimediata mista, ou uma combinação das mesmas. Uma formulação decomprimido de dose sólida é preferida.

A. Características preferidas das composições de ciclosporina nanoparticuladada invenção

1. Biodisponibilidade aumentada

A formulação de ciclosporina nanoparticulada da invenção éproposta para exibir aumentada biodisponibilidade, e requer doses menorescomo comparado a formulações convencionais anteriores de ciclosporina.

2. Perfil de dissolução da composição de ciclosporina da invenção

A composição de ciclosporina nanoparticulada da invenção éproposta para ter perfil de dissolução inesperadamente dramático. Adissolução rápida de um agente ativo administrado é preferível, como umadissolução mais rápida geralmente leva a um início mais rápida de ação emaior biodisponibilidade. Para melhorar o perfil de dissolução ebiodisponibilidade da ciclosporina, ela deve ser utilizável para aumentar adissolução do fármaco de modo que ele irá atingir um nível próximo a 100%.

A composição de ciclosporina da invenção preferivelmentetem um perfil de dissolução em que em cerca de 5 minutos pelo menos cercade 20% de uma composição são dissolvidos. Em outras formas de realizaçãoda invenção, pelo menos cerca de 30% ou cerca de 40% da composição deciclosporina são dissolvidos em cerca de 5 minutos. Em ainda outras formasde realização da invenção, preferivelmente pelo menos 40%, cerca de 50%,cerca de 60%, cerca de 70%, ou cerca de 80% da composição de ciclosporinasão dissolvidos em cerca de 10 minutos. Finalmente, em outra forma derealização da invenção, preferivelmente pelo menos cerca de 70%, cerca de80%, cerca de 90%, ou cerca de 100% da composição de ciclosporina sãodissolvidos em 20 minutos.

Dissolução é preferivelmente medida em um meio que édiscriminatório. Este meio de dissolução irá produzir duas curvas dedissolução muito diferentes para dois produtos tendo perfis de dissoluçãomuito diferentes em sucos gástricos; isto é, o meio de dissolução é previsor dadissolução in vivo de uma composição. Um meio exemplar de dissolução éum meio aquoso contendo o tensoativo lauril sulfato de sódio a 0,025 M.Determinação da quantidade dissolvida pode ser realizada porespectrofotometria. O método de lâmina giratória (Farmacopéia Européia)pode ser usado para medir a dissolução.

3. Redispersibilidade das composições de ciclosporina da invenção

Um aspecto adicional da composição de ciclosporina dainvenção é que a composição redispersa de modo que o tamanho de partículamédio efetivo das partículas redispersas de ciclosporina é menor do que cercade 2 mícrons de diâmetro. Isto é significante, pois se quando daadministração, as composições de ciclosporina da invenção não redispersaremem um tamanho substancialmente nanoparticulado, então a forma de dosagempode perder os benefícios proporcionados pela formulação de umaciclosporina em um tamanho nanoparticulado.

Isto é porque as composições nanoparticuladas de agente ativose beneficiam do tamanho de partícula pequeno do agente ativo; se o agenteativo não dispersar em tamanhos de partícula pequenos quando daadministração, então "grumos" ou partículas de agente ativo aglomeradas sãoformadas, devido à energia livre na superfície extremamente elevada dosistema nanoparticulado e a força de acionamento termodinâmico de modo aobter uma redução global na energia livre. Com a formulação destaspartículas aglomeradas, a biodisponibilidade da forma de dosagem pode cairbem abaixo da observada com as dispersões líquidas do agente ativonanoparticulado.

Em outras formas de realização da invenção, as partículas deciclosporina redispersas da invenção tem um tamanho de partícula médioefetivo de menos do que cerca de 1900 nm de diâmetro, menos do que cercade 1800 nm, menos do que cerca de 1700 nm, menos do que cerca de 1600nm, menos do que cerca de 1500 nm, menos do que cerca de 1400 nm, menosdo que cerca de 1300 nm, menos do que cerca de 1200 nm, menos do quecerca de 1100 nm, menos do que cerca de 1000 nm, menos do que cerca de900 nm, menos do que cerca de 800 nm, menos do que cerca de 700 nm,menos do que cerca de 600 nm, menos do que cerca de 500 nm, menos do quecerca de 400 nm, menos do que cerca de 300 nm, menos do que cerca de 250nm, menos do que cerca de 200 nm, menos do que cerca de 150 nm, menosdo que cerca de 100 nm, menos do que cerca de 75 nm, ou menos do quecerca de 50 nm, como medido por métodos de dispersão de luz, microscopia,ou outros métodos apropriados.

4. Ciclosporina usada em conjunto com outros agentes ativos

A composição de ciclosporina da invenção podeadicionalmente compreender um ou mais compostos utilizáveis na prevençãoe tratamento de rejeição ao transplante de órgãos e doenças autoimunes comopsoríase, artrite reumatóide, e outras doenças relacionadas, ou umacomposição de ciclosporina pode ser administrada em conjunto com talcomposto. Exemplos de tais compostos incluem, mas não são limitados acorticosteróides, antralina, calcipotrieno, alcatrão, ácido siáclico,esteróides,tazaroteno, metotrexato, retinóides orais, fármacos não esteroidais, anti-inflamatórios, azulfidina, corticosteróides, ouro, e hidroxicloroquina.

B. Composição nanoparticulada de ciclosporina

A invenção provê uma composição compreendendo aspartículas de ciclosporina e pelo menos um estabilizador de superfície. Osestabilizadores de superfície preferivelmente são adsorvidos sobre, ouassociados com, a superfície da partículas de ciclosporina. Os estabilizadoresde superfície especialmente utilizáveis aqui preferivelmente fisicamenteaderem sobre, ou se associam com a superfície das partículas de ciclosporinananoparticulada, mas não reagem quimicamente com as partículas deciclosporina ou sozinhas. As moléculas individualmente adsorvidas doestabilizador de superfície são essencialmente livres de reticulaçõesintermoleculares.

A presente invenção também inclui a composição deciclosporina junto com um ou mais carreadores fisiologicamente aceitáveis,não tóxicos, adjuvantes, ou veículos, coletivamente referidos comocarreadores. A composição pode ser formulada para injeção parenteral (porexemplo, intravenosa, intramuscular, ou subcutânea), administração oral emforma sólida, líquida ou aerossol, vaginal, nasal, retal, ocular, local (pós,ungüentos ou colírio), administração bucal, intracisternal, intraperitoneal, outópica, e semelhantes

1. Estabilizadores de superfície

A escolha do estabilizador de superfície para uma ciclosporinanão é trivial e requereu uma experimentação extensiva de modo a realizaruma formulação desejável. Assim, a presente invenção é dirigida à descobertasurpreendente de que as composições de ciclosporina nanoparticulada podemser feitas.

Combinações de mais do que um estabilizador de superfíciepodem ser usadas na invenção. Os estabilizadores de superfície utilizáveis,que podem ser empregados na invenção incluem, mas não são limitadas a,excipientes farmacêuticos orgânicos e inorgânicos conhecidos. Estesexcipientes incluem vários polímeros, oligômeros de baixo peso molecular,produtos naturais e tensoativos. Os estabilizadores de superfície incluemtensoativos não iônico, aniônico, catiônico, iônico, e zwitteriônico.Exemplos representativos de estabilizadores de superfícieincluem hidroxipropil metilcelulose (agora conhecido como hipromelose),hidroxipropilcelulose, polivinilpirrolidona, sulfato de lauril de sódio,dioctilsulfosuccinato, gelatina, caseína, lecitina (fosfatídeos), dextrano, gomaacácia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloreto de benzalcônio,estearato de cálcio, monoestearato de glicerol, álcool cetoestearílico, ceraemulsificante de cetomacrogol, ésteres sorbitano, éteres de polioxietilenoalquílico (por exemplo, éteres macrogol como cetomacrogol 1000), derivadosde óleo de rícino polioxietileno, ésteres de ácido graxo de polioxietilenosorbitano (por exemplo, os Tweens® comercialmente disponíveis como porexemplo, Tween 20® e Tween 80® (ICI Speciality Chemicals)); polietilenoglicóis (por exemplo, Carbowaxs 3550® e 934® (Union Carbide)), estearatosde polioxietileno, dióxido de silício coloidal, fosfatos, carboximetilcelulose decálcio, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, hidroxietilcelulose,ftalato de hipromelose, celulose não cristalina, silicato de magnésio alumínio,trietanolamina, álcool polivinílico (PVA), polímero de 4-(l,l,3,3-tetrametilbutil)-fenol com óxido de etileno e formaldeído (também conhecidocomo tiloxapol, superiona, e triton), poloxâmeros (por exemplo, PluronicsF68® e F108®, que são copolímeros em bloco de óxido de etileno e óxido depropileno); poloxaminas (por exemplo, Tetronic 908®, também conhecidocomo Poloxamine 908®, que é um copolímero em bloco tetrafuncionalderivado de adição seqüencial de óxido de propileno e óxido de etileno paraetilenodiamina (BASF Wyandotte Corporação, Parsippany, NJ.)); Tetronic1508® (T-1508) (BASF Wyandotte Corporação ), Tritons X-200®, que é umsulfonato alquil aril poliéter (Rohm and Haas); Crodestas F-110®, que é umamistura de estearato de sacarose e distearato de sacarose (Croda Inc.); p-isononilfenoxipoli-(glicidol), também conhecido como Olin- ÍOG® ouSurfactant 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas SL-40® (Croda,Inc.); e SA90HC0, que é C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2(Eastman Kodak Co.); decanoil-N-metilglucamida; β-D-glucopiranosídeo den-decila; β-D-maltopiranosídeo de n-decila; β-D-glucopiranosídeo de n-dodecila; β-D-maltosídeo de n-dodecila; heptanoil-N-metilglucamida; n-heptilβ-D-glucopiranosídeo; β-D-tioglucosídeo de n-heptila; β-D-glucopiranosídeo de n-hexila; nonanoil-N-metilglucamida; β-D-glucopiranosídeo de n-noíla; octanoil-N-metilglucamida; n-octil^-D-glucopiranosídeo; β-D-tioglucopiranosídeo de octila; PEG-fosfolipídeo, PEG-colesterol, derivado de PEG-colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E,lisozima, copolímeros aleatórios de vinil pirrolidona e acetato de vinila, eoutros.

Exemplos de estabilizadores de superfície catiônicosutilizáveis incluem, mas não são limitados a, polímeros, biopolímeros,polissacarídeos, celulósicos, alginatos, fosfolipídeos, e compostos nãopoliméricos, como estabilizadores zwitteriônico, poli-n-metilpiridínio, cloretode antriul piridínio, fosfolipídeos catiônicos, quitosana, polilisina,polivinilimidazol, polibreno, metacrilato de polimetila brometo detrimetilamônio brometo (PMMTMABr), brometo de hexildesiltrimetilamônio(HDMAB), e sulfato de dimetil metacrilato de polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetila.

Outros estabilizadores catiônicos utilizáveis incluem, mas nãosão limitados para, lipídeos catiônicos, sulfônio, fosfônio, e compostos deamônio quaternário, como cloreto de esteariltrimetilamônio, brometo debenzil-di(2-cloroetil) etilamônio, cloreto ou brometo de coco trimetil amônio,cloreto ou brometo de coco metil dihidroxietil amônio, cloreto de decil trietilamônio, cloreto ou brometo de decil dimetil hidroxietil amônio, cloreto oubrometo de Ci2-i5dimetil hidroxietil amônio, cloreto ou brometo de cocodimetil hidroxietil amônio, sulfato de metil miristil trimetil amônio, cloreto oubrometo de lauril dimetil benzil amônio, cloreto ou brometo de lauril dimetil(etenóxi)4 amônio, cloreto de N-alquil (Ci2-i8)dimetilbenzil amônio, cloreto deN-alquil (Ci4.]8)dimetil-benzilamônio, cloreto de N-tetradecilidmetilbenzilamônio monoidratado, cloreto de dimetil didecil amônio, cloreto de N-alquil e(C12-14) dimetil l-naftilmetil amônio, halogeneto de trimetilamônio, sais dealquil-trimetilamônio e sais de dialquil-dimetilamônio, cloreto de lauriltrimetil amônio, sal de alquiamidoalquildialquilamônio etoxilado e/ou um saltrialquil amônio etoxilado, cloreto de dialquilbenzeno dialquilamônio, cloretode N-didecildimetil amônio, N-tetradecildimetilbenzil amônio, cloretomonoidratado, cloreto de N-alquil(Ci2-i4) dimetil 1-naftilmetil amônio ecloreto de dodecildimetilbenzil amônio, cloreto de dialquil benzenoalquilamônio, cloreto de lauril trimetil amônio, cloreto de alquilbenzil metilamônio, brometo de alquil benzil dimetil amônio, brometos de C12, C15, C17trimetil amônio, cloreto de dodecilbenzil trietil amônio, cloreto de poli-dialildimetilamônio (DADMAC), cloretos de dimetil amônio, halogenídeosde alquildimetilamônio, cloreto de tricetil metil amônio, brometo dedeciltrimetilamônio, brometo de dodeciltrietilamônio, brometo detetradeciltrimetilamônio, cloreto de metil trioctilamônio (ALIQUAT 336™),POLYQUAT 10™, brometo de tetrabutilamônio, brometo de benziltrimetilamônio, ésteres colina (como ésteres colina de ácidos graxos), cloretode benzalcônio, compostos de cloreto de estearalcônio (como cloreto deesteariltrimônio e cloreto de di- estearildimônio), brometo ou cloreto de cetilpiridínio, sais de halogenetos de polioxietilalquilaminas quaternizados,MIRAPOL™ e ALKAQUAT™ (Alkaril Chemical Company), sais de alquilpiridínio; aminas, como alquilaminas, dialquilaminas, alcanolaminas,polietilenopoliaminas, acrilatos de Ν,Ν-dialquilaminoalquila, e vinil piridina,sais de amina, como acetato de lauril amina, acetato de estearil amina, salalquilpiridínio, e sal alquilimidazólio, e óxidos de amina; sais de imidaazolínio; acrilamidas quaternários protonados; polímeros quaternáriosmetilados, como poli[cloreto de dialil dimetilamônio] e poli-[cloreto de N-metil vinil piridínio]; e guar catiônico.Tais estabilizadores de superfície catiônicos exemplares eoutros utilizáveis estabilizadores de superfície catiônicos são descritos em J.Cross e E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biologieal Evaluation(Mareei Dekker, 1994); P. e D. Rubingh (editor), Catiônieo Surfactants:Physieal Chemistry (Mareei Dekker, 1991); e J. Richmond, CationieSurfaetants: Organie Chemistry, (Mareei Dekker, 1990).

Estabilizadores não poliméricos de superfície são qualquer umdos compostos não poliméricos, como cloreto de benzalcônio, um compostocarbônio, um composto fosfônio, um composto oxônio, um composto halônio,um composto organometálico catiônico, um composto fosforoso quaternário,um composto piridínio, um composto anilínio, um composto de amônio, umcomposto hidroxilamônio, um composto amônio primário, um compostoamônio secundário, um composto de amônio terciário, e compostos amônioquaternários da fórmula NRiR2R3R4^. Para compostos da fórmulaNR1R2R3R4(+).

(i) nenhum dentre R1-R4 são CH3;

(ii) um dentre R1-R4 é CH3;

(iii) três dentre R1-R4 são CH3;

(iv) todos dentre R1-R4 são CH3;

(v) dois dentre RrR4 são CH3, um dentre RrR4 é C6H5CH2, eum dentre RrR4 é uma cadeia alquila de sete átomos de carbono ou menos;

(vi) dois dentre RrR4 são CH3, um dentre RrR4 é C6H5CH2, eum dentre RrR4 é uma cadeia alquila de dezenove átomos de carbono oumais;

(vii) dois dentre RrR4 são CH3 e um dentre R1-R4 é o grupoC6H5(CH2)n, onde n>l;

(viii) dois dentre RrR4 são CH3, um dentre RrR4 é C6H5CH2,e um dentre RrR4 compreende pelo menos um heteroátomo;

(ix) dois dentre RrR4 são CH3, um dentre RrR4 é C6H5CH2, eum dentre R1-R4 compreende pelo menos um halogênio;

(x) dois dentre RrR4 são CH3, um dentre RrR4 é C6H5CH2, eum dentre RrR4 compreende pelo menos um fragmento cíclico;

(xi) dois dentre RrR4 são CH3 e um dentre RrR4 é um anelfenila; ou

(xii) dois dentre RrR4 são CH3 e dois dentre Ri-R4 sãofragmentos puramente alifáticos.

Tais compostos incluem, mas não são limitados a, cloreto debehenalcônio, cloreto de benzetônio, cloreto de cetilpiridínio, cloreto debehentrimônio, cloreto de lauralcônio, cloreto de cetalcônio, brometo decetrimônio, cloreto de cetrimônio, hidrofluoreto de cetilamina, cloreto decloralilmetenamina (Quaternium-15), cloreto de diestearildimônio(Quatemium-5), cloreto de dodecil dimetil etilbenzil amônio (Quaternium-14), Quaternium-22, Quaternium-26, Quaternium-18 hectorita, cloridrato dedimetilaminoetilcloreto, cloridrato de cisteína, fosfato de éter dietanolamônioPOE (10) oletílico, fosfato de éter dietanolamônio POE (3) oleílico, cloreto desebo alcônio, dioctadecilamôniobentonita de dimetila, cloreto deestearalcônio, brometo de domifeno, benzoato de denatônio, cloreto demiristalcônio, cloreto de laurtrimônio, dicloridrato de etilenodiamina,cloridrato de guanidina, piridoxina HCl, cloridrato de iofetamina, cloridratode meglumina, cloreto de metilbenzetônio, brometo de mirtrimônio, cloretode oleiltrimônio, polyquaternium-1, cloridrato de procaína, cocobetaína,bentonita estearalcônio, estearalcôniohectonita, dihidrofluoreto de esteariltrihidroxietil propilenodiamina, cloreto de sebotrimônio, e brometo dehexadeciltrimetil amônio.

Os estabilizadores de superfície são comercialmentedisponíveis e/ou podem ser preparados por técnicas conhecidas na técnica. Amaior parte destes estabilizadores de superfície são excipientes farmacêuticosconhecidos e são descritos em detalhes em Handbook of PharmaceuticalExcipients, publicados conjuntamente pela American PharmaceuticalAssociation and The Pharmaceutical Society of Great Britain (ThePharmaceutical Press, 2000), especificamente incorporadas por referência.

2. Outros excipientes farmacêuticos

A composição farmacêutica de acordo com a invençãotambém pode compreender um ou mais agentes de ligação, agentes de carga,agentes lubrificantes, agentes de colocação e suspensão, adoçantes, agentesaromatizantes, conservantes, tampões, agentes umectantes, desintegrantes,agentes efervescentes, e outros excipientes. Tais excipientes são conhecidosna técnica.

Exemplos de agentes de carga são lactose monoidratada,anidro de lactose, e vários amidos; exemplos de agentes de ligação são váriasceluloses e polivinilpirrolidona reticuladas, celulose microcristalina, comoAvicel® PHlOl e Avicel® PHl02, celulose microcristalina, e celulosemicrocristalina silicificada (ProSolv SMCC™).

Lubrificantes apropriados, incluindo agentes que atuam sobrea escoabilidade do pó a ser comprimido, são dióxido de silício coloidal, comoAerosil® 200, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato decálcio, e sílica gel.

Exemplos de adoçantes incluem qualquer adoçante natural ouartificial, como sacarose, xilitol, sacarina de sódio, ciclamato, aspartame, eacesulfame. Exemplos de agentes aromatizantes são Magnasweet® (marcaregistrada de MAFCO), aroma de goma-de-mascar, aromas de frutas e outros.

Exemplos de conservantes são sorbato de potássio,metilparabeno, propilparabeno, ácido benzóico e seus sais, outros ésteres deácido parahidroxibenzóico como butilparabeno, álcoois como álcool etílico oubenzílico, compostos fenólico como fenol, ou compostos quaternários comocloreto de benzalcônio.

Diluentes apropriados incluem cargas inertesfarmaceuticamente aceitáveis, como celulose microcristalina, lactose, fosfatode cálcio dibásico, sacarídeos, e/ou misturas de qualquer um dos acima.Exemplos de diluentes incluem celulose microcristalina, como Avicel®PHlOl e Avicel® PH102; lactose como lactose monoidratada, anidro delactose, e Pharmatose® DCL21; fosfato de cálcio dibásico comoEmcompress®; manitol; amido; sorbitol; sacarose; e glucose.

Desintegrantes apropriados incluem pirrolidona polivinillevemente reticulada, amido de milho, amido de batata, amido de milho, eamidos modificados, croscarmelose de sódio, povidona reticulada, glicolatode amido de sódio, e misturas dos mesmos.

Exemplos de agentes efervescentes são pares efervescentescomo um ácido orgânico e um carbonato ou bicarbonato. Ácidos orgânicosapropriados incluem, por exemplo, ácidos cítrico, tartárico, málico, fumárico,adípico, succínico, e algínico e anidridos e sais de ácido. Carbonatos ebicarbonatos apropriados incluem, por exemplo, carbonato de sódio,bicarbonato de sódio, carbonato de potássio, bicarbonato de potássio,carbonato de magnésio, carbonato de glicina de sódio, carbonato de L-lisina, ecarbonato de arginina. Alternativamente, somente o componente debicarbonato de sódio do par efervescente pode estar presente.

3. Tamanho de partícula de ciclosporina nanoparticulada

As composições da invenção contém partículas de ciclosporinananoparticulada que tem um tamanho de partícula médio efetivo de menos doque cerca de 2000 nm (isto é, 2 mícrons) de diâmetro, menos do que cerca de1900 nm, menos do que cerca de 1800 nm, menos do que cerca de 1700 nm,menos do que cerca de 1600 nm, menos do que cerca de 1500 nm, menos doque cerca de 1400 nm, menos do que cerca de 1300 nm, menos do que cercade 1200 nm, menos do que cerca de 1100 nm, menos do que cerca de 1000nm, menos do que cerca de 900 nm, menos do que cerca de 800 nm, menosdo que cerca de 700 nm, menos do que cerca de 600 nm, menos do que cercade 500 nm, menos do que cerca de 400 nm, menos do que cerca de 300 nm,menos do que cerca de 250 nm, menos do que cerca de 200 nm, menos do quecerca de 150 nm, menos do que cerca de 100 nm, menos do que cerca de 75nm, ou menos do que cerca de 50 nm, como medido por métodos de dispersãode luz, microscopia, ou outros métodos apropriados.

Por "um tamanho de partícula médio efetivo de menos do que"uma quantidade especificada, significa-se que pelo menos 50% das partículasde ciclosporina tem um tamanho de partícula de menos do que cerca de 2000nm de diâmetro, 1900 nm, 1800 nm, etc., quando medido pelas técnicasnotadas acima. Preferivelmente, pelo menos cerca de 70%, cerca de 90%, oucerca de 95% das partículas de ciclosporina tem um tamanho de partícula demenos do que o médio eficaz, isto é, menos do que cerca de 2000 nm dediâmetro, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, etc.

Na presente invenção, o valor para D50 de uma composição deciclosporina nanoparticulada é o tamanho de partícula abaixo do qual 50%das partículas de ciclosporina estão, como expresso em peso. Similarmente,D90 é o tamanho de partícula abaixo do que 90% das partículas deciclosporinas estão, como expresso em peso.

4. Concentração de ciclosporina e estabilizadores de superfície

As quantidades relativas de ciclosporina e um ou maisestabilizadores de superfície podem variar amplamente. A quantidade ótimados componentes individuais pode depender, por exemplo, da ciclosporinaparticular selecionada, o equilíbrio lipofílico hidrofílico (HLB), ponto defusão, e a tensão da superfície de soluções em água do estabilizador, etc.

A concentração da ciclosporina pode variar de cerca de 99,5%a cerca de 0,001%, de cerca de 95% a cerca de 0,1%, ou de cerca de 90% acerca de 0,5%, em peso, com base no peso total combinado da ciclosporina epelo menos um estabilizador de superfície, não incluindo outros excipientes.

A concentração de pelo menos um estabilizador de superfíciepode variar de cerca de 0,5% a cerca de 99,999%, de cerca de 5,0% a cerca de99,9%, ou de cerca de 10% a cerca de 99,5%, em peso, com base no pesoseco total combinado da ciclosporina e pelo menos um estabilizador desuperfície, não incluindo outros excipientes.

5. Formulações de comprimido de ciclosporina nanoparticulada exemplares

Várias formulações de comprimido de ciclosporina exemplaressão apresentadas abaixo. Estes exemplos não se destinam a limitar asreivindicações em qualquer aspecto, mas ao contrário fornecem formulaçõesde comprimidos exemplares de ciclosporina que podem ser utilizadas nosmétodos da invenção. Tais comprimidos exemplares também podemcompreender um agente de revestimento.

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C. Métodos de fabricar composições de ciclosporina nanoparticulada

A composição de ciclosporina nanoparticulada pode ser feitausando, por exemplo, técnicas de moagem, homogeneização, precipitação,congelamento, ou emulsão de gabarito. Métodos exemplares de fabricarcomposições nanoparticuladas são descritos na patente '684. Métodos defabricar composições nanoparticuladas são também descritos em PatentesU.S. 5.518.187 para "Method of Grinding Pharmaceutical Substances;"Patente US 5.718.388 para "Continuous method of Grinding PharmaceuticalSubstances;" Patente US 5.862.999 para "Method of Grinding PharmaceuticalSubstances;" Patente US 5.665.331 para " Co-Microprecipitation ofnanaparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers;"Patente US 5.662.883 para "Co-Microprecipitation of nanaparticulatePharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers;" Patente US5.560.932 para "Microprecipitation of nanaparticulate PharmaceuticalAgents;" Patente US 5.543. 133 para "Process of Preparing X-Ray ContrastCompositions Containing Nanoparticles;" Patente US 5.534.270 para"Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles;" Patente US 5.510.118 para"Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles;"e Patente US 5.470.583 para "Method of Preparing NanoparticleCompositions Containing Charged Phospholipids for reducing Aggregations,"todas sendo especificamente incorporadas por referência.

A resultante composição de ciclosporina nanoparticulada oudispersão pode ser utilizada em formulações de dosagem sólidas ou líquidas,como dispersões líquidas, géis, aerossóis, ungüentos, cremes, formulações deliberação controlada, formulações de fusão rápida, formulações liofilizadas,comprimidos, cápsulas, formulações de liberação retardada, formulações deliberação estendida, formulações de liberação pulsátil, formulações deliberação imediata e liberação controlada mistas, etc.

1. Moagem para obter as dispersões de ciclosporina nanoparticulada

Moagem de ciclosporina para obter uma dispersãonanoparticulada compreende dispersar as partículas de ciclosporina em ummeio líquido de dispersão em que a ciclosporina é fracamente solúvel,seguido por aplicação de meios mecânicos na presença de meio de trituraçãopara reduzir o tamanho de partícula da ciclosporina no desejado tamanho departícula médio efetivo. O meio de dispersão pode ser, por exemplo, água,óleo de cártamo, etanol, t-butanol, glicerina, polietileno glicol (PEG), hexano,ou glicol. Um meio de dispersão preferido é água.

As partículas de ciclosporina podem ser reduzidas em tamanhona presença de pelo menos um estabilizador de superfície. Alternativamente,partículas de ciclosporina podem ser contatadas com um ou maisestabilizadores de superfície após atrito. Outros compostos, como umdiluente, podem ser adicionados a uma composição de ciclosporina/estabilizador de superfície durante o processo de redução de tamanho. Adispersão pode ser fabricada continuamente ou em um modo em batelada.

2. Precipitação para obter uma composição nanoparticulada de ciclosporina

Outro método de formação da composição de ciclosporinananoparticulada desejada é por microprecipitação. Este é um método depreparação de dispersões estáveis de agentes ativos fracamente solúveis napresença de um ou mais estabilizadores de superfície e um ou mais agentestensoativos de melhora da estabilidade de colóides isentos de quaisquersolventes tóxicos em traços ou impurezas de metal pesado solubilizadas. Estemétodo compreende, por exemplo: (1) dissolver uma ciclosporina em umsolvente apropriado; (2) adicionar a formulação da etapa (1) a uma soluçãocompreendendo pelo menos um estabilizador de superfície; e (3) precipitar aformulação da etapa (2) usando um não solvente apropriado. O método podeser seguido por remoção de qualquer sal formado, se presente, por diálise oudiafiltração e concentração da dispersão por meios convencionais.

3. Homogeneização para obter composições de ciclosporina nanoparticulada

Os métodos de homogeneização exemplares de preparação dascomposições nanoparticuladas de agente ativo são descritos em Patentes U.S.5.510.118, para "Process of Preparing Therapeutic Compositions ContainingNanoparticles."

Este método compreende dispersar as partículas de umaciclosporina em um meio de dispersão líquido, seguido por submeter adispersão à homogeneização para reduzir o tamanho de partícula de umaciclosporina no tamanho de partícula médio efetivo desejado. As partículas deciclosporina podem ser reduzidas em tamanho na presença de pelo menos umestabilizador de superfície. Alternativamente, as partículas de ciclosporinapodem ser contatadas com um ou mais estabilizadores de superfície ou antesou após atrito. Outros compostos, como um diluente, podem ser adicionados auma composição de ciclosporina/ estabilizador de superfície ou antes,durante, ou após o processo de redução de tamanho. Dispersões podem serfabricadas continuamente ou em um modo em batelada.

4. Metodologias criogênicas para obter composições de ciclosporinananoparticulada

Outro método de formar a desejada composição deciclosporina nanoparticulada é por congelamento com pulverização emlíquido (SFL). Esta tecnologia compreende uma solução orgânica ouorganoaquosa de ciclosporina com estabilizadores, que é injetada em umlíquido criogênico como nitrogênio líquido. As gotículas da solução deciclosporina congelam em uma taxa suficiente para minimizar a cristalizaçãoe crescimento de partículas, assim formulando partículas de ciclosporinananoestruturadas. Dependendo da escolha do sistema solvente e condições deprocessamento, as partículas de ciclosporina nanoparticulada podem ter umamorfologia de partícula variada. Em uma etapa de isolamento, o nitrogênio esolvente são removidos sob condições que evitam a aglomeração oumaturação das partículas de ciclosporina.

Como uma tecnologia complementar para SFL, congelamentoultra rápido (URF) também pode ser usado para criar partículasnanoestruturadas equivalente de ciclosporina com área de superfície muitomelhorada. URF compreende tomar uma solução miscível em água, anidra,orgânica ou organoaquosa de derivado de com estabilizadores e aplicação domesmo sobre um substrato criogênico. O solvente é então removido, pormeios como liofilização ou secagem por congelamento atmosférica com oderivado de PG nanoestruturado resultante restante.

5. Metodologias de emulsão para obter composições de ciclosporinananoparticulada

Outro método de formar a desejada composição deciclosporina nanoparticulada é por emulsão por gabarito. Emulsão porgabarito cria partículas nanoestruturadas de ciclosporina com distribuiçãocontrolada de tamanho de partícula e desempenho de dissolução rápido. Ométodo compreende uma emulsão óleo em água que é preparada, entãointumescida com solução não -aquosa compreendendo a ciclosporina eestabilizadores. A distribuição de tamanho de partícula das partículas deciclosporina é um resultado direto do tamanho das gotículas de emulsão antesda carga com ciclosporina, uma propriedade que pode ser controlada eotimizada neste processo. Além disso, através do uso selecionado de solventese estabilizadores, a estabilidade da emulsão é obtida sem ou com maturaçãoOstwald suprimida. Subseqüentemente, o solvente e água são removidos, e aspartículas nanoestruturadas de ciclosporina estabilizadas são recuperadas.Várias morfologias de partículas de ciclosporina podem ser obtidas porcontrole apropriado de condições de processamento.

D. Métodos de usar as composições de ciclosporina nanoparticulada dainvenção

A invenção provê um método de aumentar abiodisponibilidade de uma ciclosporina em um indivíduo. Este métodocompreende administrar oralmente a um indivíduo uma quantidade efetiva deuma composição compreendendo a ciclosporina. A composição deciclosporina, de acordo com a prática padrão farmacocinética, tem umabiodisponibilidade que é cerca de 50% maior do que uma forma de dosagemconvencional, cerca de 40% maior, cerca de 30% maior, cerca de 20% oucerca de 10% maior.

A composição da invenção é utilizável na prevenção etratamento de rejeição ao transplante de órgãos e doenças autoimunes comopsoríase, artrite reumatóide, e outras doenças relacionadas.

Os compostos da invenção de ciclosporina podem seradministrados a um indivíduo via quaisquer meios convencionais incluindo,mas não limitado a, oralmente, retalmente, ocularmente, parenteralmente (porexemplo, intravenosa, intramuscular, ou subcutânea), intracisternalmente,pulmonar, intravaginalmente, intraperitonealmente, localmente (por exemplo,pós, ungüentos ou colírio), ou como uma pulverização bucal ou nasal. Comousado aqui, o termo "indivíduo" é usada para significar um animal,preferivelmente um mamífero, incluindo um humano ou não humano. Ostermos paciente e indivíduo podem ser usados de modo interpermutável.

Composições apropriadas para injeção parenteral podemcompreender soluções aquosas ou não aquosas, estéreis, fisiologicamenteaceitáveis, dispersões, suspensões ou emulsões, e pós estéreis parareconstituição em soluções ou dispersões injetáveis estéreis. Os exemplos decarreadores apropriados, aquosos e não aquosos, diluentes, solventes, ouveículos incluindo água, etanol, polióis (propilenoglicol, polietileno -glicol,glicerol, e outros), suas misturas apropriadas, óleos vegetais (como azeite deoliva, e ésteres orgânicos injetáveis como oleato de etila. A fluidez apropriadapode ser mantida por exemplo, pelo uso de um revestimento como lecitina,pela manutenção do requerido tamanho de partícula no caso de dispersões, epelo uso de tensoativos.

As composições de ciclosporina nanoparticulada tambémpodem conter adjuvantes como agentes conservantes, umectantes,emulsificantes e dispersantes. A prevenção do crescimento demicroorganismos pode ser assegurada por vários agentes antibacterianos eantifugicos, como parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, e outros.Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos, como açúcares, cloretode sódio, e outros. A absorção prolongada da forma farmacêutica injetávelpode ser obtida pelo uso de agentes de retardo de absorção, comomonoestearato de alumínio e gelatina.

As formas de dosagem sólidas para administração oralincluem, mas não são limitadas a, cápsulas, comprimidos, pílulas, pós, egrânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o agente ativo é misturado compelo menos um dos seguintes: (a) um ou mais excipientes inertes (oucarreadores ), como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio ; (b) cargas ouextensores, como amidos, lactose, sacarose, glucose, manitol, e ácido silícico;(c) aglutinantes, como carboximetilcelulose, alginatos, gelatina,polivinilpirrolidona, sacarose, e acácia; (d) umectantes, como glicerol; (e)agentes disintegrantes, como agar-agar, carbonato de cálcio, amido de batataou tapioca, ácido algínico, alguns silicatos complexos e carbonato de sódio;(f) retardantes de solução, como parafina; (g) aceleradores de absorção, comocompostos de amônio quaternário; (h) agentes umectantes, como álcoolcetílico e monoestearato de glicerol; (i) adsorventes, como caulim e bentonita;e G) lubrificantes, como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio,polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, ou suas misturas. Paracápsulas, comprimidos, e pílulas, as formas de dosagem também podemcompreender agentes de tampão..

As formas de dosagem líquidas para administração oralincluem emulsões farmaceuticamente aceitáveis, soluções, suspensões,xaropes, e elixires. Além de uma ciclosporina, As formas de dosagem líquidaspodem compreender diluentes líquidos comumente usados na técnica, comoágua ou outros solventes, agentes solubilizantes, e emulsificadores. Osemulsificadores exemplares são álcool etílico, álcool isopropílico, carbonatode etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila,propilenoglicol, 1,3- butilenoglicol, dimetilformamida, óleos, como óleo desemente de algodão, óleo de nozes trituradas, óleo de germe de milho, azeitede oliva, óleo de rícino, e óleo de sésamo, glicerol, álcooltetrahidrofurfurílico, polietileno glicóis, ésteres de ácido graxo de sorbitano,ou misturas destas substâncias e outros.

Além destes diluentes inertes, a composição também podeincluir adjuvantes, com agentes umectantes, agentes emulsificantes e desuspensão, agentes adoçantes, aromatizantes e perfumantes

Uma "quantidade terapeuticamente efetiva ' como usado aquicom relação a ciclosporina, deve significar que dosagem que provê a respostafarmacológico específica para a ciclosporina é administrada em um númerosignificante de indivíduos em necessidade de tais tratamentos. Deve-seenfatizar que 'uma quantidade terapeuticamente efetiva administrada a umindivíduo em particular em um caso particular nem sempre será efetiva notratamento das doenças descritas aqui, mesmo se tal dosagem for considerada'uma quantidade terapeuticamente efetiva ' pelo versado na técnica. Deve serainda entendido que as dosagens de ciclosporina são, em casos particulares,medidas como dosagens orais ou com referência a níveis de fármacos comomedidos no sangue.

Um versado na técnica irá notar que as quantidades efetivas deuma ciclosporina podem ser determinadas empiricamente e podem serempregadas em forma pura ou, onde tais formas existem, em um salfarmaceuticamente aceitável, éster, ou forma de profármaco. Os níveis dedosagem reais de uma ciclosporina nas composições nanoparticuladas dainvenção podem ser variados para obter uma quantidade de uma ciclosporinaque é efetiva para obter a resposta desejada terapêutica para uma composiçãoe método de administração particulares O nível de dosagem selecionado assimdepende do efeito desejado terapêutico, a via de administração, a potência daciclosporina administrada, a duração de tratamento desejada, e outros fatores.

As composições de unidade de dosagem podem conter estasquantidades de tais seus submúltiplos, como podem ser usadas para completara dose diária. Será entendido, no entanto, que o nível de dose específico paraqualquer paciente particular irá depender de vários fatores: o tipo e grau daresposta celular ou fisiológica a ser obtida, a atividade do agente específico oucomposição empregados; os agentes específicos ou composição empregados;a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, e dieta do paciente; o tempo deadministração, via de administração, e taxa de excreção do agente; a duraçãodo tratamento; fármacos usados em combinação ou coincidentes com o agenteespecífico; e fatores semelhantes bem conhecidos nas técnicas médicas.II. Composições de ciclosporina de liberação controlada

Composições de liberação controlada compreendendociclosporina são descritas. Composições de liberação controladacompreendendo ciclosporina nanoparticulada são também descritas.

A. Composições de ciclosporina de liberação controlada multiparticuladas

Os objetos acima são realizados por uma composição deliberação controlada tendo um primeiro componente compreendendo umaprimeira população de uma ciclosporina ou de uma ciclosporinananoparticulada, e um componente subseqüente compreendendo umapopulação subseqüente de ciclosporina ou ciclosporina nanoparticulada. Aspartículas contendo ingredientes do componente subseqüente são revestidascom um revestimento de liberação modificada. Alternativamente ouadicionalmente, a população subseqüente de ciclosporina ou ciclosporinananoparticulada contendo partículas ainda compreende o material de matrizde liberação modificada. Após distribuição oral, a composição em operaçãodistribui a ciclosporina em um modo pulsátil ou de ordem zero.

Em uma forma de realização preferida, a composição deliberação controlada da presente invenção compreende um primeirocomponente que é um componente de liberação imediata.

O revestimento de liberação modificada aplicado to thepopulação subseqüente de uma ciclosporina ou de uma ciclosporinananoparticulada causes um intervalo de tempo entre a liberação de agenteativo de uma primeira população de partículas contendo ciclosporina ativas ea liberação de agente ativo da população subseqüente de partículas contendociclosporina ativas. Similarmente, a presença de um material de matriz deliberação modificada na população subseqüente de partículas contendociclosporina ativas causa um intervalo de tempo entre a liberação deciclosporina de uma primeira população de partículas contendo ciclosporina ea liberação de ingrediente ativo da população subseqüente de partículascontendo ingrediente ativo. A duração do intervalo de tempo pode ser variadapor alteração de uma composição e/ou a quantidade do revestimento deliberação modificada e/ou alteração de uma composição e/ou quantidade dematerial de matriz de liberação modificada utilizado. Assim, a duração dointervalo de tempo pode ser projetada para imitar o desejado perfil do plasma.

Porque o perfil do plasma produzido pela composição deliberação controlada quando da administração é substancialmente similar aoperfil do plasma produzido pela administração de duas ou mais formas dedosagem IR dadas seqüencialmente, a composição de liberação controlada dapresente invenção é particularmente utilizável para administrar umaciclosporina ou uma ciclosporina nanoparticulada para a qual a tolerância dopaciente pode ser problemática. Esta composição de liberação controlada éassim vantajosa para a redução ou minimização do desenvolvimento datolerância do paciente ao ingrediente ativo em uma composição.

Em uma forma de realização preferida da presente invenção,ciclosporina ou uma ciclosporina nanoparticulada e a composição emoperação distribui a ciclosporina em um modo bimodal ou pulsátil ou deordem zero. Esta composição em operação produz um perfil do plasma quesubstancialmente imita o obtido pela administração seqüencial de duas dosesIR como, por exemplo, em um regime de tratamento típico.

A presente invenção ainda refere-se a uma composição deliberação controlada compreendendo a ciclosporina ou uma ciclosporinananoparticulada que, em operação, produz um perfil do plasma que elimina os"picos" e "depressões" produzidos pela administração de duas ou mais formasde dosagem IR dadas seqüencialmente se um tal perfil for benéfico. Este tipode perfil pode ser obtido usando um mecanismo de liberação controlada quepermite a distribuição de "ordem zero".

A presente invenção também provê formas de dosagem oraissólidas compreendendo a composição de acordo com a invenção.O termo "particulado" como usado aqui refere-se a um estadode matéria que é caracterizado pela presença de partículas discretas, pelotas,contas ou grânulos sem levar em conta seu tamanho, forma ou morfologia. Otermo "multiparticulada" como usado aqui significa uma pluralidade departículas discretas ou agregadas, pelotas, contas, grânulos ou suas misturas,sem levar em conta seu tamanho, forma ou morfologia.

O termo "liberação modificada" como usado aqui com relaçãoao revestimento ou material de revestimento ou usado em qualquer outrocontexto, significa uma liberação que não é uma liberação imediata e éconsiderada como englobando liberação controlada, liberação sustentada eliberação retardada.

O termo "retardo no tempo" como usado aqui refere-se àduração de tempo entre a administração da composição e a liberação daciclosporina de um componente particular.

O termo "intervalo de tempo" como usado aqui refere-se aotempo entre a distribuição da ciclosporina de um componente e a distribuiçãosubseqüente de ciclosporina de outro componente.

O termo "erodível" como usado aqui refere-se a formulaçõesque podem gastas, diminuídas ou deterioradas pela ação de substâncias dentrodo corpo.

O termo "controlado por difusão" como usado aqui refere-se aformulações que podem se espalhar como resultado de seu movimentoespontâneo, por exemplo, de uma região de maior concentração para umaregião de menor.

O termo "controlado por osmótico" como usado aqui refere-sea formulações que podem se espalhar como resultado de seu movimentoatravés de uma membrana semi-permeável em uma solução de maiorconcentração que tende a equalizar as concentrações da formulação nos doislados da membrana.O ingrediente ativo em cada componente pode ser igual oudiferente. Por exemplo, uma composição pode compreender um primeirocomponente contendo ciclosporina, e o componente subseqüente podecompreender um segundo ingrediente ativo que deve ser desejável paraterapias de combinação. De fato, dois ou mais ingrediente ativos podem serincorporados no mesmo componente quando os ingredientes ativos sãocompatíveis entre si. Um composto de fármaco presente em um componentede uma composição pode ser acompanhado por, por exemplo, um compostomelhorador ou um composto sensibilizador em outro componente de umacomposição, a fim de modificar a biodisponibilidade ou efeito terapêutico docomposto de fármaco.

Como usado aqui, o termo "melhorador" refere-se a umcomposto que é capaz de melhorar a absorção e/ou a biodisponibilidade deum ingrediente ativo por promoção do transporte direto através do tratogastrointestinal em um animal, como um humano. Os melhoradores incluemmas não são limitadas ácidos graxos de cadeia média; sais, ésteres, éteres eseis derivados, incluindo glicerídeos e triglicerídeos; tensoativos não iônicoscomo os que podem ser preparados por reação de óxido de etileno com umácido graxo, um álcool graxo, um alquilfenol ou um sorbitano ou éster deácido graxo glicerol; inibidores de citocromo P450, inibidores de P-glicoproteina e outros; e misturas de dois ou mais destes agentes.

A quantidade do ingrediente ativo contido em umacomposição e em formas de dosagem feitas a partir do mesmo pode seralocada de modo uniforme através de populações de partículas diferentescompreendendo os componentes de uma composição e contidas nas formas dedosagem feitas a partir dos mesmos. Em uma forma de realização, oingrediente ativo contido nas partículas do primeiro componente compreendeuma porção menor da quantidade total de ingrediente ativo em umacomposição ou forma de dosagem, e a quantidade do ingrediente ativo nosoutros componentes compreende uma porção maior da quantidade total deingrediente ativo em uma composição ou forma de dosagem. Em uma talforma de realização compreendendo dois componentes, cerca de 20% daquantidade total do ingrediente ativo estão contidos nas partículas do primeirocomponente, e cerca de 80% da quantidade total do ingrediente ativo estãocontidos nas partículas do segundo componente.

A proporção da ciclosporina ou da ciclosporinananoparticulada contida em cada componente pode ser igual ou diferentesdependendo do desejado regime de dosagem. A ciclosporina está presente noprimeiro componente e no segundo componente em qualquer quantidadesuficiente para elicitar uma resposta terapêutica. Uma ciclosporina, quandoaplicável, pode estar presente ou na forma de um enanciômerosubstancialmente opticamente puro ou como uma mistura, racêmica ou outra,de enanciômeros. A ciclosporina está preferivelmente presente em umacomposição em uma quantidade de 0,1-500 mg, preferivelmente naquantidade de 1-100 mg. A ciclosporina está preferivelmente presente noprimeiro componente em uma quantidade de 0,5-60 mg; mais preferivelmentea ciclosporina, está presente no primeiro componente em uma quantidade de2,5-30 mg. A ciclosporina está presente nos componentes subseqüentes emuma quantidade em uma faixa similar à descrita para o primeiro componente.

As características de liberação no tempo para a distribuição daciclosporina ou da ciclosporina nanoparticulada de cada um dos componentespodem ser variadas por modificação de uma composição de cada componente,incluindo a modificação de qualquer um dos excipientes ou revestimentos quepodem estar presentes. Em particular, a liberação da ciclosporina pode sercontrolada por mudança da composição e/ou a quantidade do revestimento deliberação modificada sobre as partículas, se este revestimento estiver presente.Se mais de um componente de liberação modificada estiver presente, orevestimento de liberação modificada para cada um destes componentes podeser igual ou diferente. Similarmente, quando a liberação modificada éfacilitada pela inclusão do material de matriz de liberação modificada, aliberação do ingrediente ativo pode ser controlada pela escolha e quantidadede material de matriz de liberação modificada utilizado. O revestimento deliberação modificada pode estar presente, em cada componente, em qualquerquantidade que é suficiente para dar o desejado tempo de retardo para cadacomponente particular. O revestimento de liberação modificada pode ser pré-fixado, em cada componente, em qualquer quantidade que é suficiente paradar o desejado intervalo de tempo entre os componentes.

O intervalo de tempo ou tempo de retardo para uma liberaçãoda ciclosporina ou da ciclosporina nanoparticulada de cada componentetambém pode ser variado por modificação da composição de cada um doscomponentes, incluindo modificar quaisquer excipientes e revestimentos quepodem estar presentes. Por exemplo, o primeiro componente pode ser umcomponente de liberação imediata, em que a ciclosporina é liberadaimediatamente quando da administração. Alternativamente, o primeirocomponente pode ser, por exemplo, um componente de liberação imediataretardada no tempo, em que a ciclosporina é liberada substancialmente em suatotalidade imediatamente após um retardo de tempo. O componentesubseqüente pode ser, por exemplo, um componente de liberação imediataretardada no tempo, como acima descrito ou, alternativamente, umcomponente de liberação sustentada ou liberação estendida retardada notempo, em que a ciclosporina é liberada em um modo controlado durante umperíodo de tempo estendido.

Como será notado pelo versado na técnica, a natureza exata dacurva de concentração no plasma será influenciada pela combinação de todostestes fatores acima descritos. Em particular, o intervalo de tempo entre adistribuição (e assim também o início de ação) da ciclosporina em cadacomponente pode ser controlado por variação da composição e revestimento(se presente) de cada um dos componentes. Assim por variação de umacomposição de cada componente (incluindo a quantidade e natureza do(s)ingrediente (s) ativo(s)) e por variação do intervalo de tempo, numerososperfis no plasma e liberação podem ser obtidos. Dependendo da duração dointervalo de tempo entre a liberação da ciclosporina de cada componente e anatureza da liberação da ciclosporina de cada componente (isto é liberaçãoimediata, liberação sustentada etc.), os pulsos no perfil do plasma podem serpicos bem separados e claramente definidos (por exemplo quando o intervalode tempo é longo) ou os pulsos podem ser superimpostos em um grau (porexemplo quando o intervalo de tempo é curto).

Em uma forma de realização preferida, a composição deliberação controlada de acordo com a presente invenção tem um componentede liberação imediata e pelo menos um componente de liberação modificada,e o componente de liberação imediata compreendendo uma primeirapopulação de partículas contendo ingrediente ativo e os componentes deliberação modificada compreendendo populações subseqüentes de partículascontendo ingrediente ativo. Os componentes subseqüentes de liberaçãomodificada podem compreender um revestimento de liberação controlada.Adicionalmente ou alternativamente, os componentes subseqüentes deliberação modificada podem compreender um material de matriz de liberaçãomodificada. Em operação, a administração de uma tal composição deliberação modificada multiparticulada tendo, por exemplo, um únicocomponente de liberação modificada resulta em uma concentração pulsátilcaracterística nos níveis no plasma da ciclosporina ou da ciclosporinananoparticulada em que o componente de liberação imediata de umacomposição ocasiona um primeiro pico no perfil do plasma e o componentede liberação modificada ocasiona um segundo pico no perfil do plasma.Formas de realização da invenção compreendendo mais do que umcomponente de liberação modificada ocasionam outros picos no perfil doplasma.

Este perfil do plasma produzido a partir da administração daunidade de dosagem única é vantajoso quando é desejável distribuir dois (oumais) pulsos de ingrediente ativo sem a necessidade de administração de duas(ou mais) unidades de dosagem. Adicionalmente, no caso de tratamento derejeição ao transplante de órgãos e doenças autoimunes, é particularmenteutilizável possuir um tal perfil bimodal no plasma. Por exemplo, um regimede tratamento típico com ciclosporina consiste de administração de duas dosesde uma formulação de liberação imediata de dosagem dada com intervalo dequatro horas. Este tipo de regime foi verificado como sendo terapeuticamenteefetivo, sendo amplamente usado. Como previamente mencionado, odesenvolvimento da tolerância do paciente é um efeito adverso às vezesassociado com tratamentos com ciclosporina. Acredita-se que as depressõesno perfil do plasma entre as duas concentrações de plasma de pico sãovantajosas na redução do desenvolvimento da tolerância do paciente ao proverum período de erosão da ciclosporina.

Além disso, um sistema de distribuição tendo uma distribuiçãode ordem zero ou ordem pseudo-zero que elimina ou minimiza a relação"pico" ou "depressão" é também descrito.

Qualquer material de revestimento que modifique a liberaçãoda ciclosporina ou da ciclosporina nanoparticulada no modo desejado podeser usado. Em particular, materiais de revestimento apropriados para uso naprática da invenção incluem mas não são limitadas a materiais derevestimento polímero, como acetato ftalato de celulose, acetato trimaleato decelulose, ftalato de hidroxi propil metilcelulose, ftalato de polivinil acetato,copolímeros de metacrilato de amônio como os vendidos sob a marcaregistrada EudragitRTM. RS e RL, ácido poliacrílico e copolímerospoliacrilato e metacrilato como os vendidos sob a marca registrada Eudragit Se L, acetato de polivinil acetaldietilamino, succinato de acetato dehidroxipropil metilcelulose, shellac; hidrogéis e materiais formadores de gel,como polímeros carboxivinil, alginato de sódio, carmelose de sódio,carmellose de cálcio, carboximetil amido de sódio, álcool polivinílico,hidroxietil celulose, metil celulose, gelatina, amido, e polímeros reticulados àbase de celulose—em que o grau de reticulação é baixo de modo a facilitar aadsorção de água e expansão da matriz de polímero, hidroxipropil celulose,hidroxipropil metilcelulose, polivinilpirrolidona, amido reticulado, celulosemicrocristalina, quitina, copolímero aminoacrilato-metacrilato(Eudragit.RTM. RS-PM, Rohm & Haas), pululano, colágeno, caseína, agar,goma arábica, carboximetil celulose de sódio, (polímeros hidrofílicosintumescíveis) poli(metacrilato de hidroxialquila) (peso molecular cerca de 5k-5.000 k), polivinilpirrolidona (peso molecular cerca de 10 k-360 k),hidrogéis aniônico e catiônico, álcool polivinílico tendo um teor baixo deacetato residual, uma mistura intumescível de agar e carboximetil celulose,copolímeros de anidrido maleico e estireno, etileno, propileno ou isobutileno,pectina (peso molecular cerca de 30 k-300 k), polissacarídeos como agar,acácia, caraia, tragacanto, alginas e guar, poliacrilamidas, Poliox.RTM.,óxidos de polietileno (peso molecular cerca de 100 k-5.000 k),AquaKeep.RTM. polímeros acrilato, diésteres de poliglucano, álcoolpolivinílico reticulado e poli N-vinil-2-pirrolidona, amido glucolato de sódio(por exemplo Explotab.RTM.; Edward Mandell C. Ltd.); polímeroshidrofílicos como polissacarídeos, metil celulose, carboximetil celulose desódio ou cálcio, hidroxipropil metil celulose, hidroxipropil celulose,hidroxietil celulose, nitro celulose, carboximetil celulose, éteres de celulose,óxidos de polietileno (por exemplo Poliox.RTM., Union Carbide), metil etilcelulose, etilhidroxi etilcelulose, acetato de celulose, butirato de celulose,propionato de celulose, gelatina, colágeno, amido, maltodextrina, pululano,polivinil pirrolidona, álcool polivinílico, acetato de polivinila, ésteres de ácidograxo de glicerol, poliacrilamida, ácido poliacrilico, copolímeros de ácidometacrílico ou ácido metacrílico (por exemplo Eudragit.RTM., Rohm andHaas), outros derivados de ácido acrílico, ésteres de sorbitano, gomasnaturais, lecitinas, pectina, alginatos, alginato de amônia, alginatos de sódio,cálcio, potássio, alginato de propileno glicol, agar, e gomas como arábica,caraia, feijão alfarroba, tragacanto, carragenanos, guar, xantano,escleroglucano e misturas e suas combinações. Como será notado peloversado na técnica, excipientes como plastificantes, lubrificantes, solventes eoutros podem ser adicionados ao revestimento. Apropriados plastificantesincluem por exemplo monoglicerídeos acetilados; glicolato de butil ftalilbutila; tartrato de dibutila; ftalato de dietila; ftalato de dimetila; glicolato etilftalil etila; glicerina; propileno glicol; triacetina; citrato; tripropioina;diacetina; ftalato de dibutila; monoglicerídeo de acetila; polietileno glicóis;óleo de rícino; citrato de trietila; álcoois poliídricos, glicerol, ésteres deacetato, triacetato de glicerol, citrato de acetil trietila, ftalato de dibenzila,ftalato de dihexila, ftalato de butil octila, ftalato de diisononila, octil ftalato debutila, azelato de dioctila, talato epoxidado, trimelitato de triisoctila, ftalato dedietilhexila, ftalato de di-n-octila ftalato de, di-i-octila, ftalato de di-i-decila,ftalato de di-n-undecila, ftalato de di-n-tridecila, trimelitato de tri- 2-etilhexila, adipato de di-2-etilhexila, sebaçato de di-2-etilhexila, azelato de di-2- etilhexila, sebaçato de dibutila.

Quando o componente de liberação modificada compreende omaterial de matriz de liberação modificada, qualquer material apropriado dematriz de liberação modificada ou combinação apropriada de material dematriz de liberação modificada pode ser usado. Estes materiais sãoconhecidos dos versados na técnica. O termo "material de matriz de liberaçãomodificada" como usado aqui inclui polímeros hidrofílicos, polímeroshidrofóbicos e suas misturas que são capazes de modificar a liberação de umaciclosporina ou de uma ciclosporina nanoparticulada dispersa no mesmo invitro ou in vivo. Materiais de matriz de liberação modificados apropriadospara a prática da presente invenção incluem mas não são limitados a celulosemicrocristalina, carboximetilcelulose de sódio, hidoxialquilceluloses comohidroxipropilmetilcelulose e hidroxipropilcelulose, óxido de polietileno,alquilceluloses como metilcelulose e etilcelulose, polietileno glicol,polivinilpirrolidona, acetato de celulose, acetato butirato de celulose, acetatoftalato de celulose, acetato trimelitato de celulose, acetato ftalato depolivinila, metacrilatos de polialquila, acetato de polivinila e sua mistura.

Uma composição de liberação controlada de acordo com apresente invenção pode ser incorporada em qualquer forma de dosagemapropriada que facilita a liberação do ingrediente ativo em um modo pulsátilou de ordem zero. Tipicamente, a forma de dosagem pode ser uma misturadas populações diferentes de partículas contendo ciclosporina que completama liberação imediata e os componentes de liberação modificada, a misturasendo cheia em cápsulas apropriadas, como cápsulas de gelatina duras oumoles. Alternativamente, as populações individuais diferentes de partículascontendo ingrediente ativo podem ser comprimidas (opcionalmente comexcipientes adicionais) em mini- comprimidos que podem sersubseqüentemente colocados em cápsulas nas proporções apropriadas. Outraforma de dosagem apropriada é a de um comprimido de múltiplas camadas.

Neste caso o primeiro componente da composição de liberação controladapode ser comprimido em uma camada, com o segundo componente sendosubseqüentemente adicionado como uma segunda camada do comprimido demúltiplas camadas. As populações de partículas contendo ciclosporinacompletando a composição da invenção ainda podem ser incluídas em formasde dosagem rapidamente dissolvendo como uma forma efervescente dedosagem ou forma de dosagem de fusão rápida.

A composição de acordo com invenção compreende pelomenos duas populações de partículas contendo ciclosporina que temdiferenças nos perfis de dissolução in vitro.Preferivelmente, em operação, a composição da invenção e asformas de dosagem orais sólidas contendo a composição liberando aciclosporina ou a ciclosporina nanoparticulada de modo que substancialmentetoda a ciclosporina contida no primeiro componente é liberada antes daliberação da ciclosporina do segundo componente. Quando o primeirocomponente compreende um componente IR, por exemplo, é preferível que aliberação da ciclosporina do segundo componente seja retardada atésubstancialmente toda a ciclosporina no componente IR ter sido liberada. Aliberação da ciclosporina do segundo componente pode ser retardada comodetalhado acima pelo uso de um revestimento de liberação modificada e/ouum material de matriz de liberação modificada.

Mais preferivelmente, quando é desejável minimizar atolerância do paciente ao prover um regime de dosagem que facilita a erosãode uma primeira dose da ciclosporina ou da ciclosporina nanoparticulada deum sistema do paciente, a liberação da ciclosporina do segundo componente éretardada até substancialmente toda a ciclosporina contida no primeirocomponente tenha sido liberada, e ainda retardada até pelo menos uma porçãoda ciclosporina liberada do primeiro componente tenha sido depurada dosistema do paciente. Em uma forma de realização preferida, a liberação daciclosporina do segundo componente de uma composição em operação ésubstancialmente, se não completamente, retardada durante um período depelo menos cerca de duas horas após administração da composição.

A liberação de ciclosporina do fármaco do segundocomponente de uma composição em operação é substancialmente, se nãocompletamente, retardada durante um período de pelo menos cerca de quatrohoras, preferivelmente cerca de quatro horas, após administração dacomposição.

B. Outros Mecanismos de liberação para composições de ciclosporina deliberação controladaComo descrito aqui, a invenção inclui vários tipos de sistemasde liberação controlada pelos quais o fármaco ativo pode ser distribuído emum modo pulsátil ou de ordem zero. Estes sistemas incluem, mas não sãolimitadas a: películas com o fármaco em uma matriz de polímero (dispositivosmonolíticos); o fármaco contido pelo polímero (dispositivos de reservatório);partículas coloidais poliméricas ou microencapsulados (micropartículas,microesferas ou nanopartículas) na forma de dispositivos de reservatório ematriz; fármacos contidos por um polímero contendo um aditivo hidrofílicoe/ou lixiviável, por exemplo, um segundo polímero, tensoativo ouplastificante, etc. para dar um dispositivo poroso, ou um dispositivo em que aliberação do fármaco pode ser osmoticamente 'controlada ' (ambosdispositivos de reservatório e de matriz); revestimentos entéricos (ionizar edissolver em um pH apropriado); polímeros (solúveis) com (covalentemente)moléculas de fármacos 'pendentes fixadas; dispositivos onde a taxa deliberação é controlada dinamicamente: por exemplo, a bomba osmótica.

O mecanismo de distribuição da invenção irá controlar a taxade liberação do fármaco. Enquanto alguns mecanismos irão liberar o fármacoem uma taxa constante (ordem zero), outros irão variar com uma função detempo dependendo de fatores como mudança dos gradientes de concentraçãoou lixívia aditiva levando à porosidade, etc.

Polímeros usados em revestimentos de liberação sustentadasão necessariamente biocompatíveis, e idealmente biodegradáveis. Exemplosde ambos polímeros de ocorrência natural, como Aquacoat® (FMCCorporation, Food & Pharmaceutical Products Division, Philadelphia, USA)(etilcelulose mecanicamente esferonizada em dispersões de pseudo-látex deum tamanho sub-micrônico, de base aquosa,), como também polímerossintéticos como a faixa Eudragit® (Rohm Pharma, Weiterstadt.) decopolímeros poli(acrilato, metacrilato) são conhecidos na técnica.

1. Dispositivos de reservatórioUma abordagem típica para a liberação controlada consiste emencapsular ou conter o fármaco completamente (por exemplo, como umnúcleo), em uma película ou revestimento de polímero (isto é, microcápsulasou núcleos revestidos por pulverização/coletor).

Os vários fatores que podem afetar o processo de difusãopodem ser prontamente aplicados aos dispositivos de reservatório (porexemplo, os efeitos de aditivos, funcionalidade de polímero (e, assim, pH dasolução de imersão), porosidade, condições de moldagem de película, etc.) e,assim, a escolha do polímero deve ser uma consideração importante nodesenvolvimento de dispositivos de reservatório. Modelagem dascaracterísticas de liberação de dispositivos de reservatório (e dispositivosmonolíticos) em que o transporte do fármaco é por um mecanismo solução-difusão assim tipicamente envolve uma solução para a segunda Lei de Fick(condições em estado não estável, fluxo dependente da concentração) para ascondições de limite relevantes. Quando o dispositivo contém agente ativodissolvido, a taxa de liberação diminui exponencialmente com tempo àmedida que a concentração (atividade) do agente (isto é, a força deacionamento para a liberação) no dispositivo diminui (isto é, liberação deprimeira ordem). Se, no entanto, o agente ativo está em uma suspensãosaturada, então a força de acionamento para liberação é mantida constante(ordem zero) até o dispositivo não estar mais saturado. Alternativamente acinética de taxa de liberação pode ser controlada por dessorção e uma funçãoda raiz quadrada de tempo.

As propriedades de transporte de comprimidos revestidospodem ser melhoradas comparadas com películas sem polímeros, devido ànatureza encerrada do núcleo do comprimido (permeante) que pode permitir oacúmulo interno de uma pressão osmótica que irá então atuar para formar opermeante para fora do comprimido.

O efeito de água deionizada sobre comprimidos contendo salrevestidos de elastômero de silicone contendo poli(etileno glicol) (PEG)-, etambém os efeitos de água sobre películas livres foi investigado. A liberaçãode sal dos comprimidos foi verificada como sendo uma mistura de difusãoatravés de poros cheios com água, formados por hidratação do revestimento, ebombeamento osmótico. O transporte de KCl através de películas contendoapenas 10% PEG foi negligenciável, apesar de um intumescimento extensivoser observado em películas livres similares, indicando que a porosidade foinecessária para a liberação do KCl que então ocorreu por " difusão de trans-poros". Os comprimidos de sal revestidos, conformados como discos, foramverificados como intumescendo em água deionizada e mudando de forma emum esferóide oblato como um resultado de acúmulo de pressão hidrostáticainterna; a mudança em forma provendo um meio para medir a "força" gerada.Como pode ser esperado, a força osmótica diminuiu com níveis aumentadosde teor de PEG. Os menores níveis de PEG permitiram que a água fosseembebida através do polímero hidratado; enquanto a porosidade resultante dorevestimento dissolvendo em maiores níveis de teor de PEG (20 a 40%)permitiu que a pressão fosse aliviada pelo fluxo de KCl.

Métodos e equações foram desenvolvidos, que pormonitoração (independentemente) da liberação de dois diferentes sais (porexemplo, KCl e NaCl) permitiram o cálculo de grandezas relativas de modoque tanto o bombeamento osmótico e como a difusão trans-poroscontribuíram para a liberação de sal do comprimido. Em níveis de PEGbaixos, o fluxo osmótico foi aumentado em uma maior extensão do que com adifusão trans-poros devido à geração de apenas uma densidade numérica deporo baixa: a uma carga de 20%, ambos mecanismos contribuíram de modoaproximadamente igual para a liberação. O acúmulo de pressão hidrostática,no entanto, diminuiu o fluxo de entrada osmótico, e o bombeamentoosmótico. Em maiores cargas de PEG, a película hidratada foi mais porosa emenos resistente ao fluxo de saída de sal. Assim, apesar do bombeamentoosmótico aumentar (comparado com uma menor carga), a difusão trans-porosfoi o mecanismo de liberação dominante. Um mecanismo de liberaçãoosmótica também foi registrado para microcápsulas contendo um núcleosolúvel em água.

2. Dispositivos monolíticos (Dispositivos de matriz)

Os dispositivos monolíticos (matriz) são possivelmente osmais comuns dentre os dispositivos para controlar a liberação de fármacos.Isto é possivelmente porque eles são relativamente fáceis de fabricar,comparado com os dispositivos de reservatório, e assim não se tem o perigode uma dosagem elevada acidental que poderia resultar da ruptura damembrana do dispositivo de reservatório. Em tal dispositivo, o agente ativoestá presente como uma dispersão na matriz de polímero, e são tipicamenteformados pela compressão da mistura de polímero/fármaco ou por dissoluçãoou fusão. As propriedades de liberação de dosagem de dispositivosmonolíticos podem ser dependentes da solubilidade do fármaco na matriz depolímero ou, no caso de matrizes porosas, a solubilidade na solução deimersão dentro da rede de poros das partículas e também a tortuosidade darede (em uma maior extensão do que a permeabilidade da película),dependente de se o fármaco é disperso no polímero ou dissolvido nopolímero. Para cargas baixas de fármaco, (0 a 5% peso/volume), o fármacoserá liberado por um mecanismo de solução-difusão (na ausência de poros).Em cargas maiores (5 a 10% peso/volume), o mecanismo de liberação serácomplicado pela presença de cavidades formadas próximas da superfície dodispositivo à medida que o fármaco é perdido: estas cavidades cheias comfluido aumentando a taxa de liberação do fármaco.

È comum adicionar um plastificante (por exemplo, umpoli(etileno glicol)), ou tensoativo, ou adjuvante (isto é, um ingrediente queaumenta a eficácia), aos dispositivos de matriz (e dispositivos de reservatório)como um meio para melhorar a permeabilidade (apesar de que, em contraste,o plastificante poder ser fugidio, e simplesmente servir para auxiliar aformação de película e, assim, diminuir a permeabilidade -uma propriedadenormalmente mais desejável em revestimentos de tintas poliméricas). Deve-senotar que a lixívia de PEG atuou para aumentar a permeabilidade de películas(etil celulose) linearmente como uma função da carga PEG por aumento daporosidade, no entanto, as películas retiveram suas propriedades de barreira,não permitindo o transporte de eletrólito. Foi deduzido que o aumento de suapermeabilidade foi um resultado da diminuição efetiva na espessura causadapela lixívia de PEG. Isto foi evidenciado dos gráficos do fluxo de permeantecumulativo por área unitária como uma função de tempo e a espessurarecíproca da película em uma carga PEG de 50% peso / volume; gráficosmostrando uma relação linear entre a taxa de permeação e a espessura depelícula recíproca, como esperado para um mecanismo de transporte do tipode solução - difusão (Fickiano) em uma membrana homogênea. Aextrapolação das regiões lineares dos gráficos para o eixo geométrico detempo dá interceptos positivos no eixo geométrico do tempo: cuja grandezadiminuiu para zero com espessura de película decrescente. Estes intervalos detempo mudados foram atribuídos à ocorrência de dois fluxos difusionaisdurante os estágios anteriores da experiência (o fluxo do "fármaco" e tambémo fluxo de PEG) e também para um intervalo de tempo mais comum durante oqual a concentração do permeante na película é cumulativa. Cafeína, quandousada como um permeante, mostrou tempos de intervalo negativos. Nenhumaexplicação para isto está para aparecer, mas foi notado que a cafeínademonstrou um coeficiente de divisão baixo no sistema, e que isto foi tambémum aspecto da permeação de anilina através das películas de polietileno quemostraram um intervalo de tempo negativo similar.

Os efeitos de tensoativos adicionados em dispositivos dematriz (hidrofóbico) foram investigados. Pensa-se que tensoativo podeaumentar a taxa de liberação do fármaco por três mecanismos possíveis: (i)solubilização aumentada, (ii) 'umectabilidade' melhorada no meio dedissolução, e (iii) formação de poros como um resultado de lixívia detensoativo. Para o sistema estudado (Eudragit® RL 100 e RS 100 plastificadopor sorbitol, Flurbiprofen como o fármaco, e a faixa de tensoativos) concluiu-se que a umectação melhorada do comprimido levou a uma melhora somenteparcial na liberação do fármaco (implicando que a liberação foi de difusão,em vez de dissolução, controlada ), apesar do efeito ser maior para EudragitRS do que Eudragit® RL, enquanto a maior influência sobre a liberação foipelos tensoativos que foram mais solúveis devido à formação de "disrupções"na matriz permitindo o acesso ao meio de dissolução para dentro da matriz.Isto é de relevância ótima para um estudo de películas de látex que podem serapropriadas para revestimentos farmacêuticos, devido à facilidade com queum látex de polímero pode ser preparado com tensoativo, em oposição a semtensoativo. As diferenças foram encontradas entre os dois polímeros - comsomente o e Eudragit® RS mostrando interações entre os tensoativosaniônico/catiônico e fármaco. Isto foi atribuído aos níveis diferentes de íonsde amônio quaternário no polímero.

Os dispositivos compósitos consistido da matrizpolímero/fármaco revestida em um polímero não contendo fármaco tambémexistem. Este dispositivo foi construído a partir de látices aquosos Eudragit®,e verificou-se que dão uma liberação de ordem zero por difusão do fármaco apartir do núcleo através do envoltório. Similarmente, um núcleo de polímerocontendo o fármaco foi produzido, mas este foi revestido com um envoltórioque foi erodido pelo fluido gástrico. A taxa de liberação do fármaco foiverificada como sendo relativamente linear (uma função do processo dedifusão limitador de taxa através do envoltório) e inversamente proporcional àespessura do envoltório, enquanto a liberação do núcleo sozinho foi verificadacomo diminuindo com o tempo.

3. MicroesferasMétodos para a preparação de microesferas ocas('microbalões') com o fármaco disperso no envoltório da esfera, e tambémmicroesferas de tipo de matriz altamente porosas ('microesponjas') foramdescritas. As microesponjas foram preparadas por dissolução do fármaco epolímero em etanol. Na adição de água, o etanol difundiu das gotículas daemulsão deixando uma partícula altamente porosa.

As microesferas ocas foram formadas por preparação de umasolução de etanol/diclorometano contendo o fármaco e polímero. Ao despejarágua, estas formaram uma emulsão contendo as partículas depolímero/fármaco/solvente dispersas, por um processo de tipo coacervação doqual o etanol (um bom solvente para o polímero) rapidamente difundiu,precipitando o polímero na superfície da gotícula para dar uma partícula deenvoltório duro encerrando o fármaco, dissolvida no diclorometano. Nesteponto, uma fase de gás de diclorometano foi gerada na partícula que, apósdifusão através do envoltório, foi observada como borbulhando na superfícieda fase aquosa. A esfera oca, em pressão reduzida, então cheia com água, quepode ser removida durante um período de secagem. (Não foi encontradofármaco na água.) Um uso sugerido das microesferas foi como dispositivosflutuantes de distribuição de fármacos para uso estômago.

4. Dispositivos pendentes

Um meio de fixar uma faixa de fármacos como analgésicos eantidepressivos, etc., por meios de uma ligação éster a partículas de látex deéster de poli(acrilato) preparadas por polimerização em emulsão aquosa foidesenvolvido. Estes látices, quando passados através de uma resina de trocaiônica como que os grupos terminais de polímero foram convertidos para quesua forma de ácido forte pudesse "auto-catalisar" a liberação do fármaco porhidrólise da ligação éster.

Os fármacos foram fixados aos polímeros, e tambémmonômeros foram sintetizados com um fármaco pendente fixado. O grupo depesquisa também preparou suas próprias formas de dosagem em que ofármaco é ligado a um polímero biocompatível por uma ligação química lábil,por exemplo polianidridos preparados a partir de anidrido substituído (elemesmo preparado por reação de um cloreto de ácido com o fármaco: cloretode metacriloíla e o sal de sódio de ácido metóxi benzóico) foram usados paraformar uma matriz com um segundo polímero (Eudragit® RL) que liberou ofármaco em hidrólise no fluido gástrico. O uso de bases de Schiff poliméricasapropriadas para uso como carreadores de aminas farmacêuticas também foidescrito.

5. Películas entéricas

Os revestimentos entéricos de polímeros sensíveis a pH.Tipicamente, os polímeros foram carboxilados e interagem (intumescem)muito pouco com água em pH baixo, enquanto em pH elevado os polímerosionizam causando intumescimento ou dissolução do polímero. Osrevestimentos podem, assim ser projetados para permanecer intactos no meioácido do estômago (protegendo ou o fármaco deste meio ou o estômago dofármaco), mas para dissolver no meio mais alcalino no intestino.

6. Dispositivos osmoticamente controlados

A bomba osmótica é similar a um dispositivo de reservatóriomas contém um agente osmótico (por exemplo, o agente ativo em forma desal) que atua para embeber água do meio circundante via uma membranasemi-permeável. Este dispositivo, chamado a "bomba osmótica elementar" foidescrito. A pressão é gerada dentro do dispositivo que força o agente ativopara fora do dispositivo via um orifício (de um tamanho projetado paraminimizar a difusão do soluto, enquanto evitando o acúmulo de um topo depressão hidrostática que tem o efeito de diminuir a pressão osmótica e mudaras dimensões {volume} do dispositivo). Enquanto o volume interno dodispositivo permanece constante, e se tem um excesso de sólido (soluçãosaturada) no dispositivo, então a taxa de liberação permanece constantedistribuindo um volume igual para o volume de absorção de solvente.

7. Dispositivos de liberação eletricamente estimulados

Os dispositivos monolíticos foram preparados usando géispolieletrólitos que intumesceram quando, por exemplo, um estímulo elétricoexterno foi aplicado, causando uma mudança no pH. A liberação pode sermodulada, pela corrente, dando um perfil de liberação pulsátil.

8. Hidrogéis

Os hidrogéis encontram uso em várias aplicações biomédicas,além de seu uso em matrizes de fármacos (por exemplo lentes de contatogelatinosas, e vários implantes "moles", etc).

C. Métodos de usar composições de liberação controlada ciclosporina

A presente invenção ainda provê um método de tratar umpaciente sofrendo de rejeição ao transplante de órgãos, ou doençasautoimunes como psoríase, artrite reumatóide, e outras doenças relacionadasusando uma ciclosporina ou uma ciclosporina nanoparticuladacompreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente efetivada forma de dosagem sólida oral de uma ciclosporina para prover umadistribuição pulsada ou bimodal ou de ordem zero da ciclosporina. Vantagensda presente invenção incluem a redução da freqüência de dosagem requeridapor regimes de IR múltiplos convencionais enquanto ainda mantendo osbenefícios derivados de um perfil pulsátil no plasma ou eliminando ouminimizando a relação de "pico" para "depressão". Esta freqüência dedosagem reduzida é vantajosa em termos de adesão do paciente de modo a teruma formulação que pode ser administrada em freqüência reduzida. Aredução na freqüência da dosagem torna possível, por utilização da presenteinvenção, contribuir para reduzir os custos com os cuidados com a saúde porredução da quantidade de tempo gasto pelos agentes de saúde com aadministração de fármacos.

Nos seguintes exemplos todas as porcentagens são expressasem peso por peso, salvo especificado em contrário. O termo "água purificada"como usado em todos os exemplos se refere à água que foi purificada porpassagem através de um sistema de filtração de água. Deve-se entender que osexemplos são para fins ilustrativos apenas, e não devem ser interpretadoscomo limitando o espírito e escopo da invenção, como definida pelo escopodas reivindicações que seguem.

EXEMPLO 1

Composição de liberação modificada multiparticuladacontendo ciclosporina

A composição multiparticulada de liberação modificada deacordo com a presente invenção compreendendo um componente de liberaçãoimediata e um componente de liberação modificada contendo ciclosporina épreparada como a seguir

(a) Componente de liberação imediata

A solução de ciclosporina (50:50 mistura racêmica) épreparada de acordo com qualquer uma das formulações dadas na Tabela 1. Asolução de metilfenidato é então revestida sobre sementes incomparáveis emum nível de aproximadamente 16,9% de ganho de peso de sólidos usando, porexemplo, um aparelho de revestimento de leito fluido Glatt GPCG3 (Glatt,Protech Ltd., Leicester, UK) para formar as partículas IR do componente deliberação imediata.

TABELA 1

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(b) Componente de liberação modificada

As partículas de liberação retardada contendo ciclosporina sãopreparadas por revestimento de partículas de liberação imediata preparadas deacordo com Exemplo l(a) acima com o revestimento de uma solução deliberação modificada como detalhado em Tabela 2. As partículas de liberaçãoimediata são revestidas em níveis variados de até aproximadamente 30% deganho de peso, usando, por exemplo, um aparelho de leito fluido.

TABELA 2

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.sup.1 Talco é simultaneamente aplicado durante revestimentopara formulações em colunas (i), (iv) e (vi),

(c) Encapsulação de partículas de liberação imediata e retardada

As partículas de liberação imediata e retardada preparadas deacordo com Exemplo l(a) e (b) acima são encapsuladas em cápsulas degelatina dura de tamanho 2, em uma potência de dosagem de 20 mg globalusando, por exemplo, um aparelho de encapsulação Bosch GKF 4000S. Apotência de dosagem global de 20 mg de ciclosporina foi de 10 mg decomponente de liberação imediata e 10 mg do componente de liberaçãomodificada.

EXEMPLO 2

Composição de liberação modificada multiparticuladacontendo ciclosporina

As composições de liberação modificada multiparticuladas deciclosporina de acordo com a presente invenção tendo um componente deliberação imediata e um componente de liberação modificada tendo ummaterial de matriz de liberação modificada são preparadas de acordo comformulações mostradas em Tabela 3 (a) e (b).

TABELA 3 (a)

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TABELA 3 (b)

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Será evidente para os versados na técnica que váriasmodificações e variações podem ser feitas nos métodos e composições dapresente invenção sem sair do espírito ou escopo da invenção. Assim,pretende-se que a presente invenção cubra a modificação e variações dainvenção desde que estejam dentro do escopo das reivindicações anexas eseus equivalentes.

Além disso, será evidente para o versado na técnica queciclosporina em forma nanoparticulada pode ser usada em substituição daciclosporina nos exemplos acima. Além disso, as partículas de liberaçãomodificada ainda podem incluir uma camada adicional de ciclosporina ouciclosporina nanoparticulada revestida no topo da porção de liberaçãomodificada, a camada adicional permitindo a liberação imediata daciclosporina ou ciclosporina nanoparticulada.

Claims (26)

1. Composição estável de ciclosporina nanoparticulada,caracterizada pelo fato de compreender:(a) partículas de uma ciclosporina; e(b) associado com a sua superfície pelo menos umestabilizador de superfície, em que as partículas de ciclosporina tem umtamanho de partícula médio efetivo de menos do que cerca de 2000 nm dediâmetro.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que a referida partícula de ciclosporina nanoparticulada éselecionada dentre o grupo consistindo de da fase cristalina, uma fase amorfa,uma fase semi-cristalina, uma fase semi-amorfa e suas misturas.

3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que a composição é formulada para administração em uma formaselecionada dentre o grupo consistindo de comprimidos orais, cápsulas,saches, soluções, dispersões e suas misturas.

4. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que a composição ainda compreende um ou mais excipientesfarmaceuticamente aceitáveis, carreadores, ou uma combinação dos mesmos.

5. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que ciclosporina está presente em uma quantidade consistindo decerca de 99,5% a cerca de 0,001% por peso, com base no peso combinadototal de ciclosporina e pelo menos um estabilizador de superfície, nãoincluindo outros excipientes.

6. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que pelo menos um estabilizador de superfície está presente emuma quantidade de cerca de 0,5% a cerca de 99,999% por peso com base nopeso seco combinado total de ciclosporina e pelo menos um estabilizador desuperfície, não incluindo outros excipientes.

7. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizadapelo fato de que o estabilizador de superfície é selecionado dentre o grupoconsistindo de um estabilizador de superfície aniônico, um estabilizador desuperfície catiônico, um estabilizador de superfície zwitteriônico, e umestabilizador de superfície iônico.

8. Composição de acordo com a reivindicação 1 caracterizadapelo fato de compreender:(a) cerca de 50 a cerca de 500 g/kg ciclosporina;(b) cerca de 10 a cerca de 70 g/kg hipromelose;(c) cerca de 1 a cerca de 10 g/kg docusato sódico;(d) cerca de 100 a cerca de 500 g/kg sacarose;(e) cerca de 1 a cerca de 40 g/kg lauril sulfato de sódio;(f) cerca de 50 a cerca de 400 g/kg lactose monoidratada;(g) cerca de 50 a cerca de 300 g/kg celulose microcristalinasilicificada;(h) cerca de 20 a cerca de 300 g/kg crospovidona; e(i) cerca de 0,5 a cerca de 5 g/kg estearato de magnésio.

9. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizadapelo fato de ainda compreender um agente de revestimento.

10. Composição de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de compreender os seguintes componentes:(a) cerca de 100 a cerca de 300 g/kg ciclosporina;(b) cerca de 30 a cerca de 50 g/kg hipromelose;(c) cerca de 0,5 a cerca de 10 g/kg docusato sódico;(d) cerca de 100 a cerca de 300 g/kg sacarose;(e) cerca de 1 a cerca de 30 g/kg lauril sulfato de sódio;(f) cerca de 100 a cerca de 300 g/kg lactose monoidratada;(g) cerca de 50 a cerca de 200 g/kg celulose microcristalinasilicificada;(h) cerca de 50 a cerca de 200 g/kg crospovidona; e(i) cerca de 0,5 a cerca de 5 g/kg estearato de magnésio.

11. Composição de acordo com a reivindicação 10,caracterizada pelo fato de ainda compreender um agente de revestimento.

12. Composição de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de ser formulada em uma forma de dosagemselecionada dentre o grupo consistindo de dispersões líquidas, géis, aerossóis,ungüentos, cremes, formulações de liberação controlada, formulações defusão rápida, formulações liofilizadas, comprimidos, cápsulas, formulações deliberação retardada, formulações de liberação estendida, formulações deliberação pulsátil, e formulações de liberação imediata e liberação controladamistas.

13. Composição de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de compreender adicionalmente um ou mais agentesativos utilizáveis para a prevenção e tratamento de rejeição ao transplante deórgãos e doenças autoimunes como psoríase, artrite reumatóide, e outrasdoenças relacionadas.

14. Composição de acordo com a reivindicação 13,caracterizada pelo fato de que referido um ou mais agentes ativos éselecionado dentre o grupo consistindo de corticosteróides, antralina,calcipotrieno, alcatrão, ácido siáclico, esteróides, tazaroteno, metotrexato,retinóides orais, fármacos anti-inflamatórios não esteroidais, azulfidina,corticosteróides, ouro, e hidroxicloroquina.

15. Método para preparar uma ciclosporina nanoparticulada,caracterizado pelo fato de compreender contatar as partículas de umaciclosporina com pelo menos um estabilizador de superfície durante umtempo e sob condições suficientes para prover uma composição deciclosporina nanoparticulada tendo um tamanho de partícula médio efetivo demenos do que cerca de 2000 nm de diâmetro.

16. Método de acordo com a reivindicação 15, caracterizadopelo fato de que referido contato compreende:(a) dissolver as partículas de ciclosporina em um solvente;(b) adicionar pelo menos um estabilizador de superfície à mesma;(c) precipitar a ciclosporina solubilizada com pelo menos umestabilizador absorvido sobre a mesma por adição de um não solvente.

17. Uso da composição de ciclosporina nanoparticuladaestável, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento paraa prevenção e/ou tratamento de rejeição ao transplante de órgãos e doençasautoimunes, em que a referida composição compreende partículas de umaciclosporina e, associado com a sua superfície, pelo menos um estabilizadorde superfície, em que as partículas tem um tamanho de partícula efetivo demenos do que cerca de 2000 nm de diâmetro.

18. Composição de liberação controlada, caracterizada pelofato de compreender: (A) uma primeira população de partículas contendociclosporina que permite a liberação imediata ou imediata retardada dereferida ciclosporina na mesma e (B) pelo menos uma população subseqüentede partículas contendo ciclosporina que permite a liberação modificada deciclosporina da mesma; referida composição permitindo a distribuição deciclosporina em um modo pulsátil após a distribuição oral.

19. Composição de acordo com a reivindicação 18,caracterizada pelo fato de que a liberação modificada é obtida usando umrevestimento de liberação modificada, um material de matriz de liberaçãomodificada, ou ambos.

20. Composição de acordo com a reivindicação 18,caracterizada pelo fato de que a quantidade de ingrediente ativo contida namesma é de cerca de 0,1 mg a cerca de 1 g.

21. Composição de acordo com a reivindicação 18,caracterizada pelo fato de que a composição está contida em uma cápsula degelatina dura ou gelatina mole.

22. Uso de uma composição como definida na reivindicação 18, caracterizado pelo fato de ser na preparação de um medicamento para aprevenção e/ou tratamento de rejeição ao transplante de órgãos e doençasautoimunes.

23. Composição, caracterizada pelo fato de compreender: (A)partículas contendo ciclosporina que permitem a liberação modificada deciclosporina da mesma; e (B) a camada de ciclosporina revestida no topo dereferidas partículas que permite a liberação imediata da ciclosporina.

24. Composição de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que permite a liberação modificada de referidaciclosporina.

25. Composição de acordo com a reivindicação 24,caracterizada pelo fato de que a referida liberação modificada é obtida usandoum revestimento de liberação modificada, um material de matriz de liberaçãomodificada, ou ambos.

26. Composição de acordo com a reivindicação 1,caracterizada pelo fato de que a referida composição compreende partículasde liberação imediata.