SK281608B6 - Povrchovo modifikované protirakovinové nanočastice, kompozície s ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Povrchovo modifikované protirakovinové nanočastice, kompozície s ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK281608B6
SK281608B6 SK681-93A SK68193A SK281608B6 SK 281608 B6 SK281608 B6 SK 281608B6 SK 68193 A SK68193 A SK 68193A SK 281608 B6 SK281608 B6 SK 281608B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
particles
surface modifier
particles according
cancer
particle size
Prior art date
Application number
SK681-93A
Other languages
English (en)
Other versions
SK68193A3 (en
Inventor
Gary G. Liversidge
Elaine Liversidge
Pramod Sarpotdar
Original Assignee
Elan Pharma International, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25425237&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK281608(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Elan Pharma International, Ltd. filed Critical Elan Pharma International, Ltd.
Publication of SK68193A3 publication Critical patent/SK68193A3/sk
Publication of SK281608B6 publication Critical patent/SK281608B6/sk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y5/00—Nanobiotechnology or nanomedicine, e.g. protein engineering or drug delivery
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6923—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being an inorganic particle, e.g. ceramic particles, silica particles, ferrite or synsorb
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/69—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit
    • A61K47/6921—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere
    • A61K47/6927—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores
    • A61K47/6929—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the conjugate being characterised by physical or galenical forms, e.g. emulsion, particle, inclusion complex, stent or kit the form being a particulate, a powder, an adsorbate, a bead or a sphere the form being a solid microparticle having no hollow or gas-filled cores the form being a nanoparticle, e.g. an immuno-nanoparticle
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0409—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is not a halogenated organic compound
    • A61K49/0414—Particles, beads, capsules or spheres
    • A61K49/0423—Nanoparticles, nanobeads, nanospheres, nanocapsules, i.e. having a size or diameter smaller than 1 micrometer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0409—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is not a halogenated organic compound
    • A61K49/0414—Particles, beads, capsules or spheres
    • A61K49/0423—Nanoparticles, nanobeads, nanospheres, nanocapsules, i.e. having a size or diameter smaller than 1 micrometer
    • A61K49/0428—Surface-modified nanoparticles, e.g. immuno-nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/04—X-ray contrast preparations
    • A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
    • A61K49/0447—Physical forms of mixtures of two different X-ray contrast-enhancing agents, containing at least one X-ray contrast-enhancing agent which is a halogenated organic compound
    • A61K49/0476—Particles, beads, capsules, spheres
    • A61K49/0485—Nanoparticles, nanobeads, nanospheres, nanocapsules, i.e. having a size or diameter smaller than 1 micrometer
    • A61K49/049—Surface-modified nanoparticles, e.g. immune-nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Ceramic Engineering (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Dispergovateľné častice pozostávajúce v podstate z kryštalického protirakovinového prostriedku, ktorý má na svojom povrchu adsorbovaný povrchový modifikátor v množstve postačujúcom na udržanie priemernej účinnej veľkosti častíc, ktorá je menšia ako približne 1000 nm. Protirakovinové kompozície, ktoré obsahujú tieto častice, majú zníženú toxicitu a/alebo zvýšenú účinnosť a možno ich aplikovať intravenóznymi bolusovými injekciami.ŕ

Description

Oblasť techniky
Tento vynález sa týka protirakovinových prostriedkov, ktoré sú vo forme častíc, protirakovinových kompozícií, ktoré obsahujú tieto častice a ich použitia.
Doterajší stav techniky
Terapeutický index je ukazovateľ, ktorý vyjadruje, ako selektívna je liečivá látka pri dosahovaní svojich žiaducich účinkov. Môže sa vyjadriť ako pomer strednej letálnej dávky ku strednej účinnej dávke, to znamená ako LD5o/ED5O (pozri Goodman a Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 8. vyd., str. 68 a 69). Prakticky všetky protirakovinové prípravky majú nízky terapeutický index, napríklad menší než asi 1,0. Zvýšený terapeutický index, napríklad v dôsledku zníženia toxicity alebo zvýšenia účinnosti, by poskytol väčšiu voľnosť lekárom pri plnení ich úlohy podávať liečivé látky proti rakovine pacientovi, ktorý potrebuje takéto ošetrenie. Preto spôsoby znižovania toxicity a/alebo zvyšovania účinnosti liečiv proti rakovine, a tým zvyšovanie terapeutických indexov takýchto účinných látok, by mali veľký význam pri liečbe rôznych druhov rakoviny.
Okrem toho liečivé látky slabo rozpustné vo vode, ako napríklad protirakovinové prípravky slabo rozpustné vo vode, sa nezavádzajú ľahko injekčnou cestou ako intravenózne (IV) bolusové injekcie. Príprava injektovateľných foriem slabo rozpustných liečiv predstavuje veľmi nepríjemný problém. Bolo by veľmi želateľné dosiahnuť, aby sa slabo rozpustné liečivé látky, ako sú napríklad slabo rozpustné protirakovinové prípravky, získavali vo forme, ktorú je možné zaviesť ako intravenóznu bolusovú injekciu.
Podstata vynálezu
Autori tohto vynálezu objavili, že prostriedky účinné proti rakovine, ktoré obsahujú protirakovinové prípravky vo forme povrchovo modifikovaných nanočastíc, prejavujú zníženú toxicitu a/alebo zvýšenú účinnosť.
Vynález sa týka najmä častíc, ktoré pozostávajú v podstate z kryštalických prostriedkov účinných proti rakovine s povrchovým modifikátorom adsorbovaným na svojom povrchu v množstve, ktoré postačuje na udržanie strednej účinnej veľkosti častic menšej než približne 1000 nm.
Vynález sa ďalej týka kompozície účinnej proti rakovine, ktorá obsahuje častice opísané.
Ďalším uskutočnením tohto vynálezu je použitie opísanej protirakovinovej kompozície na liečenie rakoviny, podaním účinného množstva kompozície cicavcovi.
Ďalším uskutočnením tohto vynálezu je použitie protirakovinového prostriedku na liečenie rakoviny, podaním účinného množstva protirakovinového prostriedku, pričom jeho účinnosť sa zvyšuje a/alebo toxicita protirakovinového prostriedku sa znižuje podaním tohto prostriedku vo forme častíc podľa vynálezu.
Výhodou tohto vynálezu je, že sa získavajú protirakovinové kompozície so zníženou toxicitou.
Ďalšou výhodnou vlastnosťou tohto vynálezu je, že sa získavajú protirakovinové kompozície so zlepšenou účinnosťou.
Ďalšou výhodnou vlastnosťou tohto vynálezu je, že sa získavajú kompozície so slabo rozpustnými protirakovinovými prostriedkami, ktoré možno podávať IV. bolusovou injekciou.
Ďalšou výhodnou vlastnosťou tohto vynálezu je, že sa získavajú kompozície obsahujúce slabo rozpustné protirakovinové prostriedky s predĺženou cirkuláciou v krvnom riečisku po IV. bolusovej injekcii.
Ďalšie výhodné vlastnosti budú zrejmé na základe nasledujúcich opisov výhodných uskutočnení.
Opis výhodných uskutočnení
Tento vynález je založený čiastočne na zistení, že povrchovo modifikované nanočastice látky účinnej proti rakovine prejavujú zníženú toxicitu a/alebo zvýšenú účinnosť. Aj keď je tu vynález opisovaný predovšetkým v súvislosti s výhodnou skupinou liečivých látok, to znamená prípravkov účinných proti rakovine vrátane prípravkov znižujúcich imunitu, je tiež vhodný v súvislosti s účinnými látkami slabo rozpustnými vo vode, najmä látkami s nízkymi terapeutickými indexmi z iných skupín liečivých látok.
Častice podľa tohto vynálezu zahŕňajú protirakovinové prípravky. Protirakovinový prípravok je prítomný v jednej alebo v niekoľkých oddelených kryštalických fázach. Kryštalické fázy sa odlišujú od amorfnej, to znamená nekryštalickej fázy, ktorá sa získava konvenčnými technikami zrážania z rozpúšťadla pri príprave častíc so submikrónovým rozmedzím veľkostí, ako je opísané napríklad v US patente č. 4,826,689.
Vynález sa môže vykonávať s rôznymi prípravkami účinnými proti rakovine, ale protirakovinový prípravok musí byť slabo rozpustný a dispergovateľný aspoň v jednom kvapalnom médiu. Výraz „slabo rozpustný” znamená, že liečivá látka má rozpustnosť v kvapalnom dispergačnom prostredí, napríklad vo vode menšiu ako asi 10 mg/ml a výhodne menej ako 1 mg/ml pri teplote spracovania, napríklad pri teplote miestnosti. Výhodným kvapalným dispergačným prostredím je voda. Tento vynález sa však môže vykonávať aj v iných kvapalných prostrediach, v ktorých je protirakovinový prípravok dispergovateľný vrátane napríklad vodných roztokov solí, saflorového oleja a rozpúšťadiel, ako je etanol, t-butanol, hexán a glykol. Hodnota pH vodného disperzného média sa môže upraviť technickými postupmi, ktoré sú známe v odbore.
Protirakovinový prípravok je vhodné voliť z alkylačných činidiel, antimetabolitov, prírodných produktov, hormónov, antagonistov a rôznych činidiel, napríklad rádiosenzibilizátorov.
Príkladom alkylačných činidiel sú alkylačné činidlá, ktoré obsahujú bis-(2-chlóretyl)-aminoskupinu, ako je napríklad chlórmetín, chlorambucil, melfalan, uramustin, mannomustin, extramustinfosfát, mechloretaminoxid, cyklofosfamid, ifosfamid a trifosfamid;
alkylačné činidlá obsahujúce substituovanú aziridínovú skupinu, ako napríklad tretamín, tiotepa, triazichon a mitomycín;
alkylačné činidlá typu alkylsulfonátu, ako napríklad busulfan, piposulfán a piposulfám;
alkylačné deriváty N-alkyl-N-nitrózomočoviny, ako napríklad karmustin, lomustin, semustin alebo streptozotocin; a alkylačné činidlá typu mitobronitolu, dakarbazínu a prokarbazínu.
Príkladmi antimetabolitov sú analógy kyseliny listovej, ako napríklad methotrexát, pyrimidínové analógy, ako napríklad fluóruracil, floxuridin, tegafúr, cytarabin, idoxuridin a flucytozín; a purínové deriváty, ako napríklad merkaptopurín, tioguanín, azatioprin, tiamiprin, vidarabin, pentostatin a puromycín.
SK 281608 Β6
Príkladmi prírodných produktov sú alkaloidy zo zimozeleňa, ako napríklad vinblastin a vinkristin; epipodofylotoxíny, ako napríklad etopozid atenipozid, antibiotiká, ako napríklad adriamycín, daunomycín, doktinomycín, daunorubicín, doxorubicín, mithramycín, bleomycín a mitomycin;
enzýmy, ako napríklad L-asparagináza; látky modifikujúce biologickú ozvu, ako napríklad a-interferón;
kamptotecín; taxol; a retinoidy, ako napríklad kyselina retinová.
Príkladmi hormónov a antagonistov sú adrenokortikosteroidy, ako napríklad prednison;
progestiny, ako napríklad hydroxyprogesterón-kaproát, medroxyprogesterón-acetát a megestrol-acetát; estragóny, ako napríklad dietylstilbestrol a etinylestradiol; antigestrogény, ako napríklad tamoxifén;
androgény, ako napríklad testosterón-propionát a fluoxymesterón;
antiandrogény, ako napríklad flutamid; analógy hormónov uvoľňujúcich gonadotropín, ako napríklad leuprolid.
Príkladmi rôznych činidiel sú rádiosenzibilizátory, ako napríklad l,2,4-benzotriazín-3-amin-l,4-dioxid (SR 4889) a l,2,4-benzotriazin-7-amín-l,4-dioxid(WIN 59075); platinové koordinačné komplexy, ako napríklad cis-platina a karboplatina;
antracéndióny, ako napríklad mitoxantrón; substituované močoviny, ako napríklad hydroxymočovina; a adrenokortikálne supresíva, ako napríklad mitotan a aminoglutetimid.
Okrem toho prípravkami účinnými proti rakovine môžu byť liečivé látky znižujúce imunitu, ako napríklad cyklosporín, azatioprin, sulfasalazin, metoxsalen a talidomid.
Protirakovinové prípravky, ktoré sú vhodné na realizáciu tohto vynálezu, sú známe zlúčeniny, alebo sa môžu vyrobiť technickými postupmi, ktoré sú známe v odbore.
Protirakovinový prípravok sa môže používať samostatne alebo v kombinácii s jedným alebo väčším počtom iných prípravkov účinných proti rakovine.
Častice podľa tohto vynálezu obsahujú protirakovinový prípravok, ktorý je opísaný a ktorý má na svojom povrchu adsorbovaný povrchový modifikátor. Za vhodné povrchové modifikátory sa pokladajú látky, ktoré sa fyzikálne zachytia na povrchu protirakovinového prípravku, ktoré sa ale na tento protirakovinový prípravok neviažu chemicky.
Vhodné povrchové modifikátory sa môžu vybrať spomedzi známych organických a anorganických farmaceutický vhodných pomocných látok. Medzi takéto pomocné látky patria rôzne polyméry, oligoméry s nízkou molekulovou hmotnosťou, prírodné produkty a povrchovo aktívne látky. Výhodné povrchové modifikátory zahŕňajú neiónové a aniónové povrchovo aktívne látky. Reprezentatívne príklady pomocných látok zahŕňajú želatínu, kazeín, lecitín (fosfatidy), arabskú gumu, cholesterol, tragakant, kyselinu stearovú, benzalkóniumchlorid, stearan vápenatý, glycerylmonostearát, cetostearylalkohol, cetomakrogolový emulgačný vosk, estery sorbitanu, polyoxyetylénalkylétery, napríklad étery makrogolu, ako je cetomakrogol 1000, polyoxyetyIónové deriváty ricínového oleja, sorbitanové polyoxyetylénestery mastných kyselín, napríklad obchodne dostupné Tweens™, polyetylénglykoly, polyoxyetylénstearáty, koloidný oxid kremičitý, fosfáty, dodecylsulfát sodný, vápenatú soľ karboxymetylcelulózy, nátriumkarboxymetylcelulózu, metylcelulózu, hydroxyetylcelulózu, hydroxypropylcelulózu, ftalát hydroxypropylmetylcelulózy, nekryšta lickú celulózu, kremičitan horečnato-hlinitý, trietanolamín, polyvinylalkohol (PVA) a polyvinylpyrolidón (PVP). Väčšina týchto pomocných látok je podrobne opísaná v publikácii Handbook of Pharmaceutical Excipients, ktorú spoločne publikovali organizácie Američan Pharmaceutical Association a The Pharmaceutical Society of Great Britain, the Pharmaceutical Press (1986). Povrchové modifikátory sú obchodne dostupné alebo sa môžu vyrobiť technikami, ktoré sú známe v odbore. Môže sa tiež používať kombinácia dvoch alebo väčšieho počtu povrchových modifikátorov.
Medzi zvlášť výhodné povrchové modifikátory patrí polyvinylpyrolidón, tyloxapol, polaxoméry, napríklad Pluronic™ F68, F108 a F127, čo sú blokové kopolyméry etylénoxidu a propylénoxidu, dostupné od firmy BASF, a poloxamíny, ako napríklad Tetronic™ 908 (T908), čo je tetrafunkčný blokový kopolymér získaný sekvenčnou adíciou etylénoxidu a propylénoxidu na etyléndiamín, ktorý je dostupný od firmy BASF, dextrán, lecitín, Aerosól OT™ (AOT), čo je dioktylester sodnej soli kyseliny sulfojantárovej, ktorý je dostupný od firmy Američan Cyanamid, Duponol™ P, čo je laurylsulfát sodný dostupný od firmy DuPont, Triton™ X-200, čo je alkylarlypolyétersulfonát dostupný od firmy Rohm and Haas, Tween 20,40,60 a 80, čo sú sorbitanové polyoxyetylénestery mastných kyselín dostupné od firmy ICI Špeciality Chemicals, Span 20, 40, 60 a 80, čo sú sorbitanové estery mastných kyselín, Arlacel 20, 40,60 a 80, čo sú sorbitanestery mastných kyselín dostupné od firmy Hercules Inc., Carbowax™ 3550 a 934, čo sú polyetylénglykoly dostupné od firmy Union Carbide, Crodesta™ F-110, čo je zmes sacharózostearátu a sacharózodistearátu dostupná od firmy Croda Inc., Crodesta SL-40 dostupná od firmy Croda Inc., hexadecyltrimetylamóniumchlorid (CTAC), hovädzie albumínové sérum a SA90HCÓ, čo j e zlúčenina vzorca CI8H37CH2(CON(CH3)CH2(CHOH)4CH2OH)2. Medzi povrchové modifikátory považované za zvlášť vhodné patrí polyvinylpyrolidón, Pluronic F-108, polyvinylalkohol a arabská guma.
Povrchový modifikátor je adsorbovaný na povrchu protirakovinového prípravku v množstve, ktoré postačuje na udržanie strednej účinnej veľkosti častíc, ktorá je menšia ako asi 1000 nm. Povrchový modifikátor nereaguje chemicky s protirakovinovým prípravkom alebo sám so sebou. Okrem toho jednotlivé adsorbované molekuly povrchového modifikátoru v podstate neobsahujú medzimolekulové zosieťovacie väzby.
Výraz veľkosť častíc vo význame, v ktorom sa používa tu, predstavuje číselnú priemernú veľkosť častíc meranú konvenčnými technikami merania veľkosti častíc známymi odborníkom, ako je napríklad sedimentačná frakcionácia tokom v poli, fotónová korelačná spektroskopia alebo diskové centrifijgovanie. Výraz „priemerná účinná veľkosť častíc menšia než približne 1000 nm” znamená, že aspoň 90 % častíc má číselnú priemernú veľkosť častíc menšiu ako 1000 nm, keď sa meranie vykonáva uvedenými technikami. Pri zvlášť výhodných uskutočneniach tohto vynálezu je priemerná účinná veľkosť častíc menšia ako približne 400 nm. Pri niektorých uskutočneniach tohto vynálezu je priemerná účinná veľkosť častíc menšia ako približne 300 nm. V súvislosti s priemernou veľkosťou častic je výhodné, aby aspoň 95 % a s väčšou výhodou aspoň 99 % častíc malo veľkosť menšiu než je účinný priemer, napríklad 1000 nm. Pri zvlášť výhodnom uskutočnení majú v podstate všetky častice veľkosť menšiu ako 1000 nm.
Motoyama a kol. v US patente č. 4,540,602 uvádza, že pevná liečivá látka sa môže spracovať na prach vo vodnom
SK 281608 Β6 roztoku vysokomolekulárnej látky rozpustnej vo vode a že výsledkom takéhoto mokrého mletia je liečivá látka spracovaná na jemne rozomleté častice s priemerom od 0,5 pm alebo menej ako 5 pm. Nikde však nie je uvedené, že by bolo možné získať častice s priemernou veľkosťou menšou ako asi 1 pm. Pokusy reprodukovať spôsob mokrého mletia, ktoré opisuje Motoyama a kol., viedli k časticiam, ktorých priemerná veľkosť je oveľa väčšia ako 1 pm.
Častice podľa tohto vynálezu sa môžu pripravovať spôsobom, ktorý zahŕňa stupne rozptýlenia protirakovinového prípravku v kvapalnom prostredí a aplikáciu mechanického prostriedku v prítomnosti mlecieho prostredia, aby sa znížila veľkosť častíc protirakovinového prípravku na priemernú účinnú veľkosť častíc menšiu ako približne 1000 pm. Veľkosť častíc sa môže znížiť v prítomnosti povrchového modifikátora. Pri inej realizácii sa častice môžu uvádzať do styku s povrchovým modifikátorom po rozotrení.
Všeobecný spôsob prípravy častíc podľa tohto vynálezu sa uvádza ďalej. Zvolený protirakovinový prípravok sa získa v obchode alebo sa vyrobí technickými postupmi známymi v odbore v konvenčnej hrubej forme. Je výhodné, ale nie podstatné, aby veľkosť častíc zvoleného hrubého protirakovinového prípravku bola menšia ako približne 100 pm podľa stanovenia sitovou analýzou. Ak veľkosť častíc protirakovinového prípravku v surovom stave je väčšia ako zhruba 100 pm, potom je výhodné, aby sa znížila veľkosť častíc protirakovinového prípravku na menej ako 100 pm použitím obvyklého spôsobu mletia, ako napríklad vzdušnoprúdového alebo fragmentačného mletia.
Zvolený hrubý protirakovinový prípravok sa potom môže pridať do kvapaliny, v ktorej je v podstate nerozpustný, čím sa získa premix. Koncentrácia protirakovinového prípravku v kvapalnom prostredí sa môže meniť od približne 0,1 do zhruba 60% hmotnostných, výhodne od 5 do 30 % hmotnostných. Je výhodné, ale nie podstatné, aby sa v premixe nachádzal povrchový modifikátor. Koncentrácia povrchového modifikátora sa môže meniť od približne 0,1 do zhruba 90 % hmotnostných, výhodne od 1 do 75 % hmotnostných, najlepšie od 20 do 60 % hmotnostných na základe celkovej kombinovanej hmotnosti liečivej látky a povrchového modifikátora. Výhodná viskozita premixovej suspenzie je menšia ako 1000 mPa.s.
Premix sa môže použiť priamo tak, že sa podrobí pôsobeniu mechanického zariadenia, ktorým sa zníži stredná veľkosť častíc v disperzii na menej než 1000 nm. Je výhodné, ak sa premix použije priamo, pokiaľ sa na roztieranie používa guľový mlyn. Alternatívne možno protirakovinový prípravok a prípadne povrchový modifikátor dispergovať v kvapalnom prostredí použitím vhodného miešania, pôsobením napríklad valcového mlyna alebo mixéru typu Cowles, kým sa nedosiahne homogénna disperzia, v ktorej nie sú voľným okom viditeľné žiadne veľké aglomeráty. Je výhodné, aby sa premix podrobil takému kroku dispergovania predmletím, keď sa na rozotieranie používa mlyn s recirkulačným prostredím.
Mechanickým prostriedkom, ktorý sa používa na zníženie veľkosti častíc protirakovinového prípravku, je výhodne dispergačný mlyn. Medzi vhodné dispergačné mlyny patrí guľový mlyn, rozotierací mlyn, vibračný mlyn, planétový mlyn, mlyny využívajúce médiá, ako je pieskový mlyn a perličkový mlyn. Mlyny využívajúce médiá sú výhodné pre relatívne kratší čas mletia potrebný na dosiahnutie zamýšľaného výsledku, teda na požadované zníženie veľkosti častíc. Pre mlyny využívajúce médiá je zdanlivá viskozita premixu výhodne od približne 100 do zhruba 1000 mPa.s. Pre guľové mlyny je zdanlivá viskozita premi xu výhodne od približne 1 až do zhruba 100 mPa.s. Takéto rozmedzie väčšinou poskytuje optimálnu rovnováhu medzi účinnou fragmentárnou častíc a eróziou média.
Mlecie prostredie na krok znižovania veľkosti častíc možno vybrať z tuhých médií, výhodne guľovitej alebo časticovej formy, ktorá má priemernú veľkosť menšiu ako zhruba 3 mm a najlepšie menšiu ako približne 1 mm. Takýmto médiom možno získať vhodné častice podľa vynálezu za kratší Čas spracovania a dochádza k menšiemu opotrebovaniu mlecieho zariadenia. Výber materiálu pre mlecie prostredie sa nezdá byť rozhodujúcim. Na prípravu farmaceutických prípravkov sa však považuje za prijateľné mlecie prostredie obsahujúce oxid zirkónatý, ako napríklad 95 % oxid zirkónatý stabilizovaný oxidom horečnatým, kremičitan zirkoničitý alebo sklo, ktoré poskytujú častice s nižšou úrovňou znečistenia. Ďalej sa predpokladá, že sú vhodné aj iné prostredia, ako je nehrdzavejúca oceľ, oxid titaničitý, oxid hlinitý a 95 % oxid zirkónatý stabilizovaný ytriom. Výhodné prostredie má hustotu väčšiu ako približne 2,5 g/cm3.
Čas rozomieľania sa môže meniť a závisí predovšetkým od konkrétneho mechanického zariadenia a zvolených podmienok spracovania. Pri guľových mlynoch môže byť čas spracovania až 5 dní alebo dlhší. Oproti tomu čas spracovania kratší ako 1 deň (čas zotrvania 1 minúta až niekoľko hodín) poskytuje požadované výsledky použitím mlyna využívajúceho prostredie, ktoré má vysoký strih.
Častice sa musia podrobiť úprave vedúcej k zníženiu svojej veľkosti pri teplote, ktorá nespôsobuje významnú degradáciu protirakovinového prípravku. Obyčajne sú výhodné teploty pri spracovaní menšie ako približne 30 až 40 °C. Podľa potreby zariadenie na spracovanie môže byť chladené obvyklým chladiacim zariadením. Tento spôsob sa bežne realizuje pri teplote prostredia a pri prevádzkovom tlaku, ktorý je bezpečný a účinný na proces mletia. Napríklad prevádzkové tlaky zodpovedajúce tlaku v miestnosti sú obvyklé pre guľové mlyny, rozotieracie mlyny a mlyny vibračné. Prevádzkové tlaky pri spracovaní až do
1,4 kg/cm2 sú typické na mletie pôsobením média.
Povrchové modifikátory, pokiaľ nie sú prítomné v premixe, sa musia pridať k disperzii po rozotrení v množstve, ktoré je uvedené pre premix. Potom sa disperzia môže miešať, napríklad intenzívnym trepaním. Podľa potreby sa disperzia môže podrobiť kroku sonifikácie, napríklad pôsobením zdroja ultrazvukovej energie. Disperzia sa môže napríklad podrobiť pôsobeniu ultrazvukovej energie s frekvenciou 20 až 80 kHz na približne 1 až 120 sekúnd.
Relatívne množstvo protirakovinového prípravku a povrchového modifikátora sa môže rôzne meniť. Optimálne množstvo povrchového modifikátora môže závisieť napríklad od jednotlivého protirakovinového prípravku a zvoleného povrchového modifikátora, kritickej micelámej koncentrácie povrchového modifikátora, ak tvorí micely, plochy povrchu protirakovinového prípravku a podobne. Povrchový modifikátor je výhodne prítomný v množstve od 0,1 do 10 mg na štvorcový meter plochy povrchu protirakovinového prípravku. Povrchový modifikátor môže byť prítomný v množstve od 0,1 do 90 % hmotnostných, výhodne od 0,5 do 80 % hmotnostných a zvlášť výhodne od 1 do 60 % hmotnostných na základe celkovej hmotnosti suchých častíc.
Bol vyvinutý jednoduchý spôsob orientačnej skúšky, pri ktorej sa môžu vybrať kompatibilné povrchové modifikátory a protirakovinové prípravky, ktoré poskytujú stabilné disperzie požadovaných častíc. Najskôr sa hrubé častice protirakovinového prípravku dispergujú v kvapaline, v ktorej je protirakovinový prípravok prakticky nerozpustný, na príklad vo vode, na hmotnostno-objemovú koncentráciu 2 % a potom sa melú 120 hodín vo valcovom mlyne za nasledujúcich podmienok mletia:
Mlecia nádoba: 250 ml sklená nádoba Využiteľný objem mlecej nádoby: 250 ml Objem média: 120 ml
Typ média: 1,0 mm guľky vopred vyčisteného oxidu zirkónatého (distribuované firmou Zircoa Inc.)
Čas mletia: 120 hodín Objem suspenzie: 60 ml Frekvencia otáčok: 92 za minútu Teplota: teplota v miestnosti
Suspenzia sa oddelí od mlecieho prostredia bežným spôsobom, napríklad vyliatím suspenzie z nádoby alebo použitím pipety. Oddelená suspenzia sa potom rozdelí na rovnaké diely a povrchový modifikátor sa pridáva v koncentrácii medzi 2 a 50 % hmotnostnými na základe celkovej hmotnosti kombinácie protirakovinového prípravku a povrchového modifikátora. Disperzia sa potom podrobí pôsobeniu ultrazvuku (1 minútu pri frekvencii 20 kHz) alebo vírivého pohybu použitím zariadenia s väčším počtom trubíc, vytvárajúceho vírivý pohyb počas 1 minúty, aby sa dispergovali aglomeráty, a potom sa stanoví veľkosť častíc, napríklad fotónovou korelačnou spektroskopiou (PCS) alebo vyšetrením použitím optického mikroskopu (zväčšujúceho 1000-krát). Ak je disperzia stabilná, potom sa spôsob prípravy kombinácie zvoleného protirakovinového prípravku a povrchového modifikátora môže optimalizovať podľa uvedených údajov. Výrazom stabilný sa vyjadruje, že disperzia neprejavuje flokuláciu alebo nenastáva aglomerácia častíc viditeľná voľným okom, a pri použití mikroskopu, ktorý zväčšuje aspoň 1000-krát, počas najmenej 15 minút a výhodne počas aspoň 2 dní alebo dlhšie po príprave. Okrem toho výhodné častice neprejavujú flokuláciu alebo aglomeráciu, pokiaľ sú rozptýlené v 0,1 N kyseline chlorovodíkovej a/alebo fyziologickom roztoku tlmenom fosfátom (PBS - phosphate buffered saline) s hodnotou pH 7,4, alebo v plazme potkanov.
Výsledná disperzia je stabilná a pozostáva z kvapalného média a opísaných častíc. Disperzia nanočastíc protirakovinového prípravku s modifikovaným povrchom môže byť nastriekaná ako povlak na guľovú plochu častíc cukru alebo na farmaceutické pomocné látky vo fluidnom rozprašovacom obaľovacom zariadení pomocou techník, ktoré sú dobre známe v odbore.
Protirakovinové farmaceutické kompozície podľa tohto vynálezu zahŕňajú častice opísané a ich farmaceutický prijateľný nosič. Vhodné farmaceutický prijateľné nosiče sú dobre známe odborníkom v odbore. Patria sem netoxické fyziologicky prijateľné nosiče, adjuvans alebo vehikulá na parenterálne injekcie, na orálne podanie v tuhej alebo kvapalnej forme, na rektálne podanie, nazálne podanie, intramuskuláme podanie, subkutánne podanie a podobne.
Spôsob ošetrovania cicavcov opísanými prostriedkami obsahuje krok, pri ktorom sa cicavcovi potrebujúcemu takéto ošetrenie podáva účinné množstvo opísanej protirakovinovej kompozície. Zvolená dávka protirakovinového prípravku je účinná na dosiahnutie požadovanej terapeutickej ozvy na konkrétny prostriedok a spôsob podania. Zvolenú dávku môže ľahko stanoviť odborník v odbore a závisí od konkrétneho protirakovinového prípravku, požadovaného terapeutického účinku, cesty podania, požadovanej dĺžky liečenia a ďalších faktorov.
Osobitne výhodným znakom je, že protirakovinové kompozície podľa tohto vynálezu prejavujú zníženú toxicitu alebo zvýšenú účinnosť, ako je ilustrované na príkladoch, ktoré sa uvádzajú ďalej. Okrem toho častice podľa tohto vynálezu prejavujú predĺženú cirkuláciu v krvnom riečisku.
Okrem toho protirakovinové prípravky, ktoré sa dosiaľ nemohli podávať vo forme injekcií, keď sa pripravia ako nanočastice a spracujú sa na protirakovinové kompozície podľa tohto vynálezu, môžu sa účinne podávať injekciami, napríklad ako intravenózna bolusová injekcia.
Nasledujúce príklady ďalej ilustrujú tento vynález.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 až 4: Nanočastice piposulfánu
Príklad 1
Piposulfán (kúpený od firmy Eastman Kodak) sa pomlel v zmesi 0,33 % polyoxyetylénsorbitan monooleátu, Tween 80 (ICI Americas Inc., Wilmington, Delaware, USA) a 0,67 % sorbitan monooleátu, Span 80 (ICI) s použitím guľôčok oxidu zirkónatého s priemerom 1 mm počas približne 96 hodín, čím sa získali častice s priemerom približne 240 nm. Konečná koncentrácia piposulfánu v suspenzii bola 10 mg/ml. Častice boli stabilné na flokuláciu alebo agregáciu v plazme potkanov.
Podmienky mletia:
Hrubá suspenzia piposulfánu sa pripravila pridaním 300 mg liečivej látky do jantárovej fľaše s objemom 120 ml, ktorá bola predtým naplnená 60 ml predčistených guľôčok oxidu zirkónatého s priemerom 1 mm (Zircoa Inc;, Solon, Ohio, USA) a 30 ml 1 % roztoku Tween 80 a Span 80 (v pomere 1 : 2). Roztok povrchovo aktívnych látok-sa pripravil presným navážením 333 mg Tween 80 a 667 mg Span 80 do volumetrickej nádoby a potom pridaním sterilnej vody na injekciu, aby sa rozpustili alebo dispergovali povrchovo aktívne látky. Potom sa pridalo dostatočné množstvo vody na dosiahnutie konečného objemu 100 ml. Guľky oxidu zirkónatého sa vyčistili najskôr opláchnutím 1 N kyselinou sírovou a potom niekoľkonásobným opláchnutím deionizovanou vodou. Médium sa vysušilo vo vákuovej peci pri teplote približne 100 °C cez noc.
Uzatvorený primárny zásobník sa vložil do sekundárneho hliníkového plášťa s výstelkou, aby sa zabezpečilo dobré tesnenie. Mletie prebiehalo vo valcovom mlyne (US Stoneware, Mawah, New Jersey, USA) pri 144 ot./min. počas približne 96 hodín. Na konci času mletia sa suspenzia oddelila od média a stanovila sa veľkosť častíc použitím pristroja pracujúceho na báze fotónovej korelačnej spektroskopie (PCS). Stabilita týchto častíc v plazme potkanov sa skúšala optickým mikroskopom pri 1000-násobnom zväčšení. Konečná hodnota pH prostriedku bola 6.
Kontrola A (nemletá), hrubá suspenzia obsahujúca 40 mg sypkého piposulfánu sa dispergovala vo vode v prítomnosti 3 % etanolu a 1 % Tween 80. Táto suspenzia sa nedala podávať intravenózne.
V príklade 1 sa uskutočnila štúdia účinnosti na samiciach myší (priemerná hmotnosť 22 g), ktorým bol v dni 0 implantovaný prsný adenokarcinóm č. 16/C v rannom štádiu. Prostriedok sa aplikoval injekčné od dňa 1 ďalších niekoľko dní. Protinádorový účinok sa hodnotil sledovaním hmotnosti nádoru a jeho porovnávaním s výsledkami u kontrolných zvierat. Výsledky boli nasledovné:
SK 281608 Β6
Liečba Cesta podania* Caková dávka (mg/kg) «straty hmotnosti T/C % Log 10 úhynu buniek
Konlrota - - *5,5 - -
Príklad 1 IV 356 -M 0 2,75
(243 nm) IV 220 -5.5 2 2.75
IV 137 -13 2 2,25
IV 85 0 18 1,0
Kontrola A SC 800 •10.8 0 2.1
* Podanie: IV = intravenózne, SC = subkutánne
V príklade 1 sa aplikovala priamo suspenzia obsahujúca 10 mg/ml. V tomto prípade sa neprejavuje akútna toxicita po injekcii 78 mg/kg v jedinej dávke.
T/C = hmotnosť zhubného nádoru u kontrolných zvierat ako hodnota vyjadrená v percentách. Nižšie hodnoty naznačujú vyššiu účinnosť, hodnota 0 % svedči o vyliečení. Prípravok s hodnotou menšou ako 10 % sa považuje za vysoko účinný, 10 až 42 % mierne účinný a nad 42 % neúčinný.
Log 10 úhynu buniek = (T-C)/3,32 (Td), kde T znamená čas v dňoch, za ktorý stredný zhubný nádor dosiahne u liečených zvierat hmotnosť 1000 mg, C znamená čas v dňoch, za ktorý stredný zhubný nádor dosiahne hmotnosť 1000 mg u kontrolných zvierat a Td znamená čas zdvojnásobenia objemu nádoru v dňoch. Uzdravené zvieratá (tie, ktoré sa zbavili zhubného nádoru) sú vylúčené z výpočtu (T -C).
Príklad 1 dokazuje, že kompozícia podľa tohto vynálezu mala zníženú toxicitu a zvýšenú účinnosť v porovnaní s kompozíciou podľa doterajšieho stavu techniky a možno ju podávať intravenóznymi bolusovými injekciami.
Príklady 2 až 4
Spôsob mletia opísaný v príklade 1 sa opakoval s tým rozdielom, že pomer medzi Tween 80 a Span 80 bol 2 : 1. Výsledná priemerná veľkosť častíc bola 297 nm.
Spôsob mletia opísaný v príklade 1 sa opakoval s tým rozdielom, že pomer medzi Tween 80 a Span 80 bol 1 : 1. Výsledná priemerná veľkosť častíc bola 380 nm.
Spôsob mletia opísaný v príklade 1 sa opakoval s tým rozdielom, že povrchový modifikátor obsahoval Tween 80 a Span 60 v pomere 1:1. Výsledná stredná veľkosť častíc bola 301 nm.
Stabilné nanočastice piposulfánu sa tiež pripravili použitím hovädzieho albuminového séra ako povrchového modifikátora.
Príklady 5 až 7: Nanočastice kamptotecínu
Príklad 5
Približne 60 ml predčistených guliek oxidu zirkónatého (s priemerom 1 mm) sa umiestnilo do širokohrdlovej jantárovej nádoby s guľatým dnom. Pridalo sa 0,35 g Tetronic 908 (BASF) a potom 0,35 g kamptotecínu (Sigma Chemicals, čistota 95 %). K tejto zmesi sa pridalo 35 ml vody do injekcií (Abbott). Nádoba sa uzatvorila a umiestnila na valcový mlyn. Mletie sa vykonávalo rotáciou nádoby pri frekvencii 100 otáčok za minútu počas 7 dní.
Na konci mletia sa odobrala alikvotná časť (100 μί), ktorá sa použila na kontrolu veľkosti častíc na zariadení Malvem Zetasizer. Zistilo sa, že častice mali priemernú veľkosť 240 nm.
Príklad 6
Opakoval sa príklad 5 s tým rozdielom, že Tetronic 908 sa nahradil polyvinylalkoholom (molekulová hmotnosť 30 000 až 70 000). Konečná veľkosť častíc bola 256 nm.
Príklad 7
Opakoval sa príklad 5 s tým rozdielom, že Tetronic 908 sa nahradil arabskou gumou. Konečná veľkosť častíc bola 298 nm.
Účinnosť prípravkov obsahujúcich nanokamptotecín sa vyhodnotila na dvoch nádoroch myší, a to na prsnom adenokarcinóme č. 16/C a adenokarcinóme kanálika slinivky brušnej č. 03. Protinádorový účinok sa hodnotil sledovaním hmotnosti nádoru u experimentálnych a kontrolných zvierat.
1. Štúdie účinnosti na adenokarcinóme kanálika slinivky brušnej č. 03:
Príklad Ceeta podania Dávka (mgAg) «straty hmotnosti Uhynutia pri podávaní feSva T/C %
Kontrola B SC 80 -24,1 6Λ -
SC 40,2 -21,8 5/5 -
SC 26,7 -18,2 5/5 -
SC 18 •10,0 1/5 62
6 IV 83,1 -16.7 1/4 U
IV 78,2 -14.6 1/4 56
IV 48,6 -8.3 0/4 0
M 24,3 -4,2 0/4 18
Konlrota a PVA IV »β,3 0/4 100
7 IV 93,5 -18,7 1/4 7
IV 46.8 -14,6 CM 17
IV 23,4 •8,3 0/4 11
Konlrota 8 arabetou gumou IV 0,0 CM 60
Kontrolný prípravok B obsahuje 1 % surového kamptotecínu v 3 % etanole a 1 % Tween 20. Kontrolný prostriedok B sa dal podávať len subkutánne a aj pri najnižšej subkutánnej dávke (18 mg/kg) bol neúčinný. Kontrolný prípravok B bol toxický pre 1/5 testovaných zvierat. Naproti tomu dávky nanokamptotecínových prípravkov podľa tohto vynálezu v rozmedzí od 24 do 93 mg/kg sa podávali intravenózne a ukázalo sa, že sú bezpečné a účinné.
2. Štúdie účinnosti na modeli myšacieho nádoru - prsného adenokarcinómu č. 16/C
PriWad Ceeta podania MM (mo*g) «straty hmotnosti Uhynutia pri podávaní Hefiva T/C %
Kontrola B SC 60 -23,5 5/5 -
Príklad Cwta podaní· Dávka (mpftg) «siroty hmotnort Uhynutia pri podávaní Itettra T/C %
SC 30 -20,9 5/5
SC IS 163 3β 14*
6 IV M -17,4 05 23
IV 33 -18,7 1Λ 33
IV 16 -U 0β 63
Kortrota«T606 IV - *4,3 02 100
6 IV 65 •21,7 5/5
IV 33 -15,7 0/5 100
Konta·· PVA IV - *4.3 0/2 100
SK 281608 Β6 ** % T/C pre kontrolné zvieratá sa určilo podľa zvierat, ktoré prežili, N = 2.
Kontroly s T908 a polyvinylalkoholom (PVA) pozostávali z 1 % vodných roztokov príslušných povrchových modifikátorov. Kontrolný prostriedok B sa injektoval subkutánne a bol toxický pri všetkých testovaných dávkach. Učinné dávky nanokamptotecínových prípravkov podľa tohto vynálezu sa podávali intravenózne.
3. Klírens krvi a zhubného nádoru
Aby sa určilo, či zvýšená účinnosť súvisela so zmenami farmakokinetických vlastností, študoval sa krvný klírens a distribúcia nádorov na modeli myšacieho nádoru - prsného adenokarcinómu č. 16/C.
Myšiam trpiacim zhubným nádorom sa do chvostovej žily podalo injekciou 10 mg/ml kamptotecínového prípravku podľa príkladov 5 a 6 a kontrola, ktorou bolo 5 mg/ml kamptotecínu solubilizovaného prídavkom 0,1 N roztoku hydroxidu sodného. Po rôznych časových obdobiach uplynutých od aplikácie injekcie, to znamená po 5 min., 30 min., 60 min, 2 h, 4 h, 8 h, 16 h, 24 h a 48 h, sa zvieratá eutanizovali, odobrala sa vzorka krvi a vybral sa zhubný nádor. Koncentrácie liečiv vo vzorke sa stanovili kvantitatívne pomocou HPLC. Výsledky ukazujú, že kompozície podľa tohto vynálezu ovplyvňujú klírens liečiva z krvného riečiska a nádoru.
Tlfl - lov nádor
Prípravok Krv Nádor
Príklad 6 18h >48 h
PrfMadS 13 h >48h
Kontrole 1,6 h 13,6 h
Keď sa kamptotecín spracuje podľa tohto vynálezu, polčas jeho vylúčenia z krvi a čas zotrvania kamptotecínu v zhubnom nádore sa významne predĺžili. Z toho sa dá vyvodiť záver, že farmakokinetické parametre nanočasticových prípravkov kamptotecínu sú v priamom vzťahu k zlepšenému účinku liečiva.
Príklady 8 až 10: Nanočastice etopozidu
Príklad 8
Opakoval sa príklad 5 s tým rozdielom, že 1,7 g etopozidu sa skombinovalo s 1,7 g PVA a čas mletia bol 14 dní. Konečná veľkosť častíc bola 310 nm. Častice boli stabilné v kyseline a v plazme.
Príklad 9
Opakoval sa príklad 8 s tým rozdielom, že PVA sa nahradil Pluronicom F-108 (BASF). Konečná veľkosť častíc bola 312 nm. Častice boli stabilné v kyseline a plazme.
Príklad 10
Etopozid (2 %) sa mlel v sterilnej vode počas 7 dní. Potom sa pripravila zmes v pomere 1 : 1 z pomletej suspenzie a 2% roztoku Pluronicu F127. Zmes sa vystavila pôsobeniu vírivých síl a zmerala sa veľkosť častíc. Konečná veľkosť častíc bola 277 nm. Suspenzia bola stabilná v simulovanej žalúdočnej šťave, fyziologickom roztoku tlmenom fosfátom (pH 7,4) a plazme potkanov.
Štúdie účinnosti
Nanoetopozidové prípravky sa hodnotili v dvoch oddelených štúdiách účinnosti na adenokarcinóme kanálika slinivky brušnej č. 03 (PANC č. 03). Kontrolný prostriedok C je 2 % nevodný roztok etopozidu pripravený podľa predpisu opísaného v Physicians’ Desk Reference, 46. vyd., str. 741 až 743. Ako je opísané, protinádorový účinok sa hodnotil sledovaním hmotnosti nádoru u experimentálnych a kontrolných zvierat. Tieto štúdie dokazujú, že etopozidové prípravky podľa tohto vynálezu poskytujú prostriedok na podávanie vysokých dávok liečiva bez príznakov ťažkej toxickej reakcie.
1. Štúdie účinnosti pre nanoetopozid na modeli myšacieho nádoru PANC č. 03
Príklad Ceata podania Dávka (mgftg) %rtraty hmotoMfl Uhynutia pri podávaní fettra T/C K
Kontrola C IV 120 -24Λ 0/5 4,0
IV 75 Λ0 W5 20,0
7 IV 160 -IM 18.0
IV 100 W Ort 32,0
IV 62 0/5 42,0
8 IV 160 -IM 0/5 28,0
IV 100 +2Λ 0/5 35,0
IV 62 +4,0 0/5 35,0
0 IV 170 -184 1Ä 16
IV 85 2Λ (V5 35
IV 43 ♦M 0/5 41
Príklady 11 až 16: Nanočastice taxolu
Príkladll
Do jantárovej nádoby s objemom 30 ml sa dalo približne 18 ml predčisteného oxidu zirkónatého (s priemerom častíc 1 mm). Potom sa pridalo 240 mg taxolu (Sigma Chemicals) a 180 mg Tween 20. Nakoniec sa do nádoby dalo 12 ml vody na injekcie, nádoba sa uzavrela a pripevnila na valcový mlyn na 11 dní. Konečná veľkosť častíc bola 327 nm. Prípravok bol stabilný pri pôsobení fyziologického roztoku tlmeného fosfátom (pH 7,4) a plazmy potkanov.
Príklad 12
Opakoval sa príklad 11 s tým rozdielom, že Tween 20 sa nahradil polyvinylalkoholom (molekulová hmotnosť 30 000 až 70 000). Konečná veľkosť častíc bola 365 nm.
Uvedené vzorky sa hodnotia štúdiami účinnosti na myšiach trpiacich prsným adenokarcinómom č. 16/C v rannom štádiu. Protinádorová účinnosť sa hodnotila porovnaním hmotnosti nádorov u zvierat liečených taxolom a hmotnosti nádorov neliečených zvierat Toxicita sa hodnotila na základe štúdií s intervalmi dávok, pričom koncovými bodmi bolo uhynutie a strata hmotnosti. Všetky vzorky sa aplikovali intravenóznymi injekciami.
Príklad Dávka (mgAo) Hstroty tmotnocS Uhynutia pri pcdtari fe&va Stredná vefkosť nádoru v deA 11 T/C %
Kontrola D - +6.1 - 1539 mg -
Príklad 11 106,5 -M 0/5 1528 mg 13
Príklad 12 108,5 -3,0 0/5 201 mg 98
SK 281608 Β6
Kontrolná vzorka taxolu (NCI) nebola k dispozícii. Ale jediná dávka taxolu formulovaného v Cremophore EL spôsobuje okamžité uhynutie pri celkovej dávke 25 mg/kg. Taxol formulovaný v kompozíciách podľa tohto vynálezu sa však dal injekčné aplikovať v dávke 88 mg/kg bez toho, aby sa prejavili nepriaznivé účinky.
Suspenzia taxolu, pripravená podobným spôsobom ako v príklade 11, sa spracovala oddelene s niekoľkými povrchovými modifikátormi. Po pridaní nového povrchového modifikátora sa zmes vystavila pôsobeniu vírivých síl a hodnotila sa veľkosť častíc a stabilita kvapaliny. Všetky suspenzie obsahovali 1 % taxolu a 0,75 % Tween 20. Výsledky boli nasledovné:
Prfktad/povrchový modifikátor Koncentrácia % Vefkocf (nm) Stabift· tekutiny
PBS plazma potkana
13CTAC 0.25 364 OK HokuMcia
14AOT 0,25 322 SA· SA
15F68 0.5 297 SA/OK SA/OK
18T908 0,5 313 SA/OK SA/OK
*SA = slabá agregácia
Príklady 17 a 18: Nanočastice WIN 59075
Približne 60 ml predčisteného oxidu zirkónatého (s veľkosťou častíc 1 mm) sa umiestnilo do jantárovej nádoby s objemom 120 ml. Potom sa pridalo 1,5 g WIN 59075 a
28,5 ml vody do injekcii. Nádoba sa uzavrela, umiestnila na valcový mlyn na 48 hodín pri 95 ot./min. Fotónovou korelačnou spektroskopickou analýzou sa určila veľkosť častíc 322 nm, našli sa však príznaky prítomnosti väčších častíc. Mletie pokračovalo ďalších 5 dní.
Štúdie sa uskutočnili zmiešaním 0,5 ml pripravenej suspenzie WIN 59075 s 0,5 ml 6 % roztoku povrchového modifikátora. Konečná koncentrácia liečiva bola 2,5 % a povrchového modifikátora 3%. Na nanosuspenzie WIN 59075 stabilizované povrchovým modifikátorom sa potom pôsobilo buď fyziologickým roztokom tlmeným fosfátom (pH 7,0), alebo 0,1 N kyselinou chlorovodíkovou (pH 1). Optickým pozorovaním v mikroskope sa stanovila stabilita tekutiny. Výsledky sú nasledovné:
Príklad Povrchový modifikátor Stabffia Ľudská plazma
pHI pH 7
17 PVP (12 000) (BASF) dobrá dobrá dobrá
18 arabská guma (AWrtch) • SA/OK SA/OK
Konštatovalo sa, že je možné pripraviť stabilné nanočastice WIN 59075.
Príklady 19 až 22: Nanočastice SR 4889
7,5 ml predčisteného média tvoreného oxidom zirkónatým (s časticami veľkosti 1 mm) sa vložilo do jantárovej nádoby s objemom 15 ml spolu s 18,75 mg SR 4889 a 3,75 ml vody. Po jedenásťdňovom mletí sa nanosuspenzia oddelila od média. Ku každému 100 μί dielu suspenzie sa pridalo 100 μί 2 % roztoku povrchovo aktívnej látky, čím sa dosiahla konečná koncentrácia 0,25 % liečiva a 1 % povrchovo aktívnej látky. Zmes sa vystavila pôsobeniu vírivých síl a analyzovala sa na veľkosť častíc. Stabilita tekuti ny sa hodnotila mikroskopicky zmiešaním 10 μί suspenzie s 90 μί plazmy potkana. Výsledky sú nasledovné:
Príklad Povrchový modMcátor Veftosf častíc (nm) StaMKa tekutiny, plazma potkana
19 PVP (12 000) 134 dobrá
20 arabská guma 344 SA/OK
21 Tween 80 128 dobrá
22 T908 130 agregáty
Príklad 23: Nanočastice kyseliny retinovej ml predčisteného média tvoreného oxidom zirkónatým sa vložilo do 60 ml jantárovej nádoby. Potom sa pridal 1 g kyseliny trans-retinovej (Sigma), 470 mg tyloxapolu a 15 ml vody. Zmes sa mlela vo valcovom mlyne 15 dní. Konečná veľkosť častíc bola 140 nm. Nanosuspenzia bola stabilná pri pôsobení plazmy potkana aj simulovanej žalúdočnej šťavy.
Vynález bol podrobne opísaný s konkrétnymi odkazmi na isté výhodné uskutočnenia, ale treba chápať, že možno uskutočniť variácie a modifikácie v duchu a v rámci rozsahu vynálezu.

Claims (15)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Povrchovo modifikované protirakovinové nanočastice, vyznačujúce sa tým,že pozostávajú v podstate z kryštalického liečiva účinného pri liečbe rakoviny citlivej na liečbu týmto liečivom, pričom liečivo má rozpustnosť vo vode menšiu ako 10 mg/ml a má na svojom povrchu adsorbovaný nezosietený povrchový modifikátor v množstve 0,1 až 90 % hmotnostných dostačujúci na udržanie priemernej účinnej veľkosti častíc menšej ako asi 1000 nm, pričom liečivo je vybrané zo skupiny pozostávajúcej z alkylačných činidiel vybraných zo skupiny pozostávajúcej z alkylačných činidiel s bis-(2-chlóretyl)-aminoskupinou, alkylačných činidiel so substituovanou aziridinovou skupinou, alkylsulfonátov a N-alkyl-N-nitrózomočovín; antimetabolitov; prírodných produktov vybraných zo skupiny pozostávajúcej zo zimozeleňových alkaloidov, epipofylotoxínov, adriamycínu, daunomycínu, doktinomycínu, daunorubicínu, doxorubicínu, mitramycínu, bleomycinu, mitomycinu, enzýmov, modifikátorov biologickej ozvy, kamptotecínu, taxolu a retinoidov; hormónov a antagonistov; rádiosenzibilizátorov, platinových koordinačných komplexov; antracéndiónov; a adrenokortikálnych supresív.
  2. 2. Častice podľa nároku 1, vyznačujúce sa t ý m , že majú priemernú účinnú veľkosť menšiu ako 400 nm.
  3. 3. Častice podľa nároku 1, vyznačujúce sa t ý m , že majú priemernú účinnú veľkosť menšiu ako 300 nm.
  4. 4. Častice podľa nároku 1, vyznačujúce sa t ý m , že uvedený povrchový modifikátor je prítomný v množstve 1 až 75 % hmotnostných.
  5. 5. Častice podľa nároku 1, vyznačujúce sa t ý m , že uvedený protirakovinový prostriedok je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z piposulfánu, piposulfámu, kamptotecínu, etopozidu, taxolu, 1,2,4-benzotriazín-3-amín-l,4-dioxidu, l,2,4-benzotriazín-7-amín-l,4-dioxidu a kyseliny retinovej.
  6. 6. Častice podľa nároku 1, vyznačujúce sa t ý m , že uvedený povrchový modifikátor je vybraný zo skupiny pozostávajúcej z polyvinylalkoholu, tetrafunk8 čného blokového kopolyméru získaného sekvenčnou adíciou etylénoxidu a propylénoxidu na etyléndiamín, arabskej gumy, blokového kopolyméru etylénoxidu a propylénoxidu, sorbitanového polyetylénesteru mastnej kyseliny a sorbitanových esterov mastnej kyseliny.
  7. 7. Častice podľa nároku 1, vyznačujúce sa t ý m , že uvedeným protirakovinovým prostriedkom je taxol a uvedený povrchový modifikátor obsahuje sorbitanový polyoxyetylénester mastnej kyseliny.
  8. 8. Protirakovinová kompozícia, vyznačujúca sa t ý m , že obsahuje častice podľa nároku 1.
  9. 9. Použitie častíc podľa nároku 1 na výrobu protirakovinovej kompozície so zvýšenou účinnosťou a zníženou toxicitou na liečenie rakoviny.
  10. 10. Častice podľa nároku 1, vyznačujúce sa t ý m , že uvedeným povrchovým modifikátorom je povrchovo aktívna látka.
  11. 11. Častice podľa nároku 1, vyznačujúce sa t ý m , že modifikátorom je neiónová povrchovo aktívna látka.
  12. 12. Častice podľa nároku 1, vyznačujúce sa t ý m , že uvedeným povrchovým modifikátorom je aniónová povrchovo aktívna látka.
  13. 13. Častice podľa nároku 1, vyznačujúce sa t ý m , že uvedený povrchový modifikátor je vybraný zo skupiny pozostávajúcej zo želatíny, kazeínu, arabskej gumy, cholesterolu, tragakantu, kyseliny stearovej, benzalkónium chloridu, stearanu vápenatého, glycerylmonostearátu, cetostearylalkoholu, cetomakrogolového emulgačného vosku, sorbitanových esterov, polyoxyetylénalkyléterov, polyoxyetylénových derivátov ricínového oleja, sorbitanových polyoxyetylénesterov mastných kyselín, polyetylénglykolov, polyoxyetylénstearátov, koloidného oxidu kremičitého, fosfátov, dodecylsulfátu sodného, vápenatej soli karboxymetylcelulózy, sodnej soli karboxymetylcelulózy, metylcelulózy, hydroxyetylcelulózy, hydroxypropylcelulózy, hydroxypropylmetylcelulózoftalátu, nekryštalickej celulózy, kremičitanu horečnato-hlinitého, trietanolamínu, polyvinylalkoholu, polyvinylpyrolidónu, poloxomérov, tyloxapolu, poloxamínov, dextránu, dioktylesteru sodnej soli kyseliny sulfojantárovej, laurylsulfátu sodného, alkylarylpolyétersulfonátu, zmesi sacharózostearátu a sacharózodistearátu, hexadecyltrimetylamónium chloridu, hovädzieho sérového albumínu a CigH37CH2(CON(CH3)CH2(CHOH)4CH2OH)2.
  14. 14. Častice podľa nároku 1, vyznačujúce sa t ý m , že uvedený povrchový modifikátor je prítomný v množstve 10 až 60 % hmotnostných na základe celkovej hmotnosti suchých častíc.
  15. 15. Častice podľa nároku 1, vyznačujúce sa t ý m , že uvedený povrchový modifikátor je prítomný v množstve 10 až 30 % hmotnostných na základe celkovej hmotnosti suchých častíc.
SK681-93A 1992-07-01 1993-06-30 Povrchovo modifikované protirakovinové nanočastice, kompozície s ich obsahom a ich použitie SK281608B6 (sk)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/908,125 US5399363A (en) 1991-01-25 1992-07-01 Surface modified anticancer nanoparticles

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK68193A3 SK68193A3 (en) 1994-02-02
SK281608B6 true SK281608B6 (sk) 2001-05-10

Family

ID=25425237

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK681-93A SK281608B6 (sk) 1992-07-01 1993-06-30 Povrchovo modifikované protirakovinové nanočastice, kompozície s ich obsahom a ich použitie

Country Status (24)

Country Link
US (2) US5399363A (sk)
EP (1) EP0577215B1 (sk)
JP (3) JPH07165562A (sk)
KR (1) KR940001881A (sk)
CN (1) CN1063630C (sk)
AT (1) ATE190835T1 (sk)
AU (1) AU675432B2 (sk)
CA (1) CA2098242C (sk)
CZ (1) CZ131693A3 (sk)
DE (1) DE69328136T2 (sk)
DK (1) DK0577215T3 (sk)
ES (1) ES2143488T3 (sk)
FI (1) FI933040A (sk)
HU (1) HUT64832A (sk)
IL (1) IL106198A0 (sk)
MX (1) MX9303950A (sk)
MY (1) MY109946A (sk)
NO (1) NO308193B1 (sk)
NZ (1) NZ248042A (sk)
RU (1) RU2130781C1 (sk)
SG (1) SG55089A1 (sk)
SK (1) SK281608B6 (sk)
TW (1) TW281631B (sk)
UA (1) UA27746C2 (sk)

Families Citing this family (573)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6515009B1 (en) 1991-09-27 2003-02-04 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5811447A (en) 1993-01-28 1998-09-22 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6306421B1 (en) 1992-09-25 2001-10-23 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6395494B1 (en) 1993-05-13 2002-05-28 Neorx Corporation Method to determine TGF-β
US6251920B1 (en) 1993-05-13 2001-06-26 Neorx Corporation Prevention and treatment of cardiovascular pathologies
US6277410B1 (en) * 1992-10-08 2001-08-21 Supratek Pharma Inc. Copolymer compositions for oral delivery
FR2697752B1 (fr) * 1992-11-10 1995-04-14 Rhone Poulenc Rorer Sa Compositions antitumorales contenant des dérivés du taxane.
US5298262A (en) * 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5346702A (en) * 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
FR2698871B1 (fr) 1992-12-09 1995-02-24 Rhone Poulenc Rorer Sa Nouveau taxoïdes, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
US5981568A (en) 1993-01-28 1999-11-09 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6663881B2 (en) 1993-01-28 2003-12-16 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US6491938B2 (en) 1993-05-13 2002-12-10 Neorx Corporation Therapeutic inhibitor of vascular smooth muscle cells
US5525559A (en) * 1993-02-13 1996-06-11 Tioxide Specialties Limited Preparation of mixed powders
US20030133955A1 (en) * 1993-02-22 2003-07-17 American Bioscience, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US5439686A (en) * 1993-02-22 1995-08-08 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods for in vivo delivery of substantially water insoluble pharmacologically active agents and compositions useful therefor
US6537579B1 (en) 1993-02-22 2003-03-25 American Bioscience, Inc. Compositions and methods for administration of pharmacologically active compounds
US6096331A (en) 1993-02-22 2000-08-01 Vivorx Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions useful for administration of chemotherapeutic agents
US20030068362A1 (en) * 1993-02-22 2003-04-10 American Bioscience, Inc. Methods and formulations for the delivery of pharmacologically active agents
US6753006B1 (en) * 1993-02-22 2004-06-22 American Bioscience, Inc. Paclitaxel-containing formulations
US6749868B1 (en) 1993-02-22 2004-06-15 American Bioscience, Inc. Protein stabilized pharmacologically active agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US20070122465A1 (en) * 1993-02-22 2007-05-31 Desai Neil P Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
US5629327A (en) * 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US6114355A (en) * 1993-03-01 2000-09-05 D'amato; Robert Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US8143283B1 (en) * 1993-03-01 2012-03-27 The Children's Medical Center Corporation Methods for treating blood-born tumors with thalidomide
US6228879B1 (en) 1997-10-16 2001-05-08 The Children's Medical Center Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
US5849263A (en) * 1993-03-30 1998-12-15 Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority Pharmaceutical compositions containing alkylaryl polyether alcohol polymer
US5830436A (en) * 1993-03-30 1998-11-03 Duke University Method of mucociliary clearance in cystic fibrosis patients using alkylaryl polyether alcohol polymers
US5840277A (en) * 1993-03-30 1998-11-24 Charlotte Hospital Authority Treatment of chronic pulmonary inflammation
CH686761A5 (de) 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
US6441026B1 (en) 1993-11-08 2002-08-27 Aventis Pharma S.A. Antitumor compositions containing taxane derivatives
US5534270A (en) * 1995-02-09 1996-07-09 Nanosystems Llc Method of preparing stable drug nanoparticles
US5573783A (en) * 1995-02-13 1996-11-12 Nano Systems L.L.C. Redispersible nanoparticulate film matrices with protective overcoats
US5510118A (en) * 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
DE69633222T2 (de) * 1995-02-24 2005-09-08 Elan Pharma International Ltd. Nanopartikel-dispersionen enthaltende aerosole
DE19512484A1 (de) * 1995-04-04 1996-10-17 Bayer Ag Kohlenhydratmodifizierte Cytostatika
US5731325A (en) * 1995-06-06 1998-03-24 Andrulis Pharmaceuticals Corp. Treatment of melanomas with thalidomide alone or in combination with other anti-melanoma agents
US7833543B2 (en) * 1995-06-07 2010-11-16 Durect Corporation High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device
US6413536B1 (en) 1995-06-07 2002-07-02 Southern Biosystems, Inc. High viscosity liquid controlled delivery system and medical or surgical device
AU6546496A (en) * 1995-07-26 1997-02-26 Nanosystems L.L.C. Methacrylate backbone surfactants in nanoparticulate formulations
US6391338B1 (en) 1995-09-07 2002-05-21 Biovail Technologies Ltd. System for rendering substantially non-dissoluble bio-affecting agents bio-available
US5834025A (en) * 1995-09-29 1998-11-10 Nanosystems L.L.C. Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions
US6346510B1 (en) * 1995-10-23 2002-02-12 The Children's Medical Center Corporation Therapeutic antiangiogenic endostatin compositions
US5955509A (en) * 1996-05-01 1999-09-21 Board Of Regents, The University Of Texas System pH dependent polymer micelles
ATE302599T1 (de) * 1996-05-24 2005-09-15 Angiotech Pharm Inc Zubereitungen und verfahren zur behandlung oder prävention von krankheiten der körperpassagewege
US20030195848A1 (en) * 1996-06-05 2003-10-16 David Felger Method of billing a purchase made over a computer network
CA2258744A1 (en) * 1996-06-27 1997-12-31 G.D. Searle And Co. Particles comprising amphiphilic copolymers, having a cross-linked shell domain and an interior core domain, useful for pharmaceutical and other applications
US6465016B2 (en) 1996-08-22 2002-10-15 Research Triangle Pharmaceuticals Cyclosporiine particles
US7255877B2 (en) * 1996-08-22 2007-08-14 Jagotec Ag Fenofibrate microparticles
US8137684B2 (en) * 1996-10-01 2012-03-20 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
EP1586322B1 (en) * 1996-11-05 2008-08-20 The Children's Medical Center Corporation Compositions comprising thalodimide and dexamethasone for the treatment of cancer& x9;
US6515016B2 (en) 1996-12-02 2003-02-04 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis
FR2759293B1 (fr) * 1997-02-11 1999-04-30 Ethypharm Lab Prod Ethiques Microgranules contenant du cisplatine, procede de fabrication, preparation pharmaceutique et utilisation en polychimiotherapie ou en association avec une radiotherapie
WO1998035666A1 (en) * 1997-02-13 1998-08-20 Nanosystems Llc Formulations of nanoparticle naproxen tablets
US6045829A (en) 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
JP2001513110A (ja) * 1997-03-07 2001-08-28 サノフィ−シンテラボ インコーポレイティド 腫瘍治療方法
US20050004049A1 (en) * 1997-03-11 2005-01-06 Elan Pharma International Limited Novel griseofulvin compositions
WO1998047499A1 (en) * 1997-04-22 1998-10-29 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha Flutamide preparations and method for manufacturing the same
US20020039594A1 (en) * 1997-05-13 2002-04-04 Evan C. Unger Solid porous matrices and methods of making and using the same
US20060025328A1 (en) * 1997-05-28 2006-02-02 Burns Patrick J Compositions suitable for controlled release of the hormone GnRH and its analogs
US6051558A (en) * 1997-05-28 2000-04-18 Southern Biosystems, Inc. Compositions suitable for controlled release of the hormone GnRH and its analogs
US20030199425A1 (en) * 1997-06-27 2003-10-23 Desai Neil P. Compositions and methods for treatment of hyperplasia
US8853260B2 (en) * 1997-06-27 2014-10-07 Abraxis Bioscience, Llc Formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
NZ502500A (en) * 1997-06-27 2002-03-28 Vivorx Pharmaceuticals Inc Novel formulations of pharmacological agents, methods for the preparation thereof and methods for the use thereof
UA72189C2 (uk) 1997-11-17 2005-02-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Фармацевтична композиція, що містить водну суспензію субмікронних ефірів 9-гідроксирисперидон жирних кислот
US20020147143A1 (en) 1998-03-18 2002-10-10 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of lung cancer
US6673828B1 (en) 1998-05-11 2004-01-06 Children's Medical Center Corporation Analogs of 2-Phthalimidinoglutaric acid
EP1079808B1 (en) 1998-05-29 2004-02-11 Skyepharma Canada Inc. Thermoprotected microparticle compositions and process for terminal steam sterilization thereof
US6153225A (en) * 1998-08-13 2000-11-28 Elan Pharma International Limited Injectable formulations of nanoparticulate naproxen
WO2000010531A1 (en) * 1998-08-19 2000-03-02 Rtp Pharma Inc. Injectable aqueous dispersions of propofol
US6350786B1 (en) 1998-09-22 2002-02-26 Hoffmann-La Roche Inc. Stable complexes of poorly soluble compounds in ionic polymers
US20030235557A1 (en) 1998-09-30 2003-12-25 Corixa Corporation Compositions and methods for WT1 specific immunotherapy
US8293277B2 (en) * 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US20080213378A1 (en) * 1998-10-01 2008-09-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate statin formulations and novel statin combinations
US20040013613A1 (en) * 2001-05-18 2004-01-22 Jain Rajeev A Rapidly disintegrating solid oral dosage form
US8236352B2 (en) * 1998-10-01 2012-08-07 Alkermes Pharma Ireland Limited Glipizide compositions
EP2266542A3 (en) * 1998-10-01 2013-07-31 Elan Pharma International Limited Controlled release nanoparticulate compositions
US20070160675A1 (en) * 1998-11-02 2007-07-12 Elan Corporation, Plc Nanoparticulate and controlled release compositions comprising a cephalosporin
US20090297602A1 (en) * 1998-11-02 2009-12-03 Devane John G Modified Release Loxoprofen Compositions
IL142896A0 (en) * 1998-11-02 2002-04-21 Elan Corp Plc Multiparticulate modified release composition
US6428814B1 (en) 1999-10-08 2002-08-06 Elan Pharma International Ltd. Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers
US6375986B1 (en) 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
US20040141925A1 (en) * 1998-11-12 2004-07-22 Elan Pharma International Ltd. Novel triamcinolone compositions
US6969529B2 (en) * 2000-09-21 2005-11-29 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers
US7521068B2 (en) * 1998-11-12 2009-04-21 Elan Pharma International Ltd. Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs
US6984404B1 (en) 1998-11-18 2006-01-10 University Of Florida Research Foundation, Inc. Methods for preparing coated drug particles and pharmaceutical formulations thereof
PL201578B1 (pl) 1998-11-20 2009-04-30 Skyepharma Canada Inc Stała terapeutyczna postać dawkowania nierozpuszczalnego lub słabo rozpuszczalnego w wodzie związku
US20040009535A1 (en) 1998-11-27 2004-01-15 Celltech R&D, Inc. Compositions and methods for increasing bone mineralization
NZ552959A (en) 1998-11-27 2008-06-30 Darwin Discovery Ltd Compositions and methods for increasing bone mineralization
DE19856432A1 (de) 1998-12-08 2000-06-15 Basf Ag Nanopartikuläre Kern-Schale Systeme sowie deren Verwendung in pharmazeutischen und kosmetischen Zubereitungen
US6040330A (en) * 1999-01-08 2000-03-21 Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical formulations of taxanes
US6267989B1 (en) 1999-03-08 2001-07-31 Klan Pharma International Ltd. Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions
EP1754488A1 (en) 1999-05-24 2007-02-21 Introgen Therapeutics, Inc. Methods and compositions for non-viral gene therapy for treatment of hyperproliferative diseases
US6444223B1 (en) 1999-05-28 2002-09-03 Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. Method of producing submicron particles of a labile agent and use thereof
US6406745B1 (en) * 1999-06-07 2002-06-18 Nanosphere, Inc. Methods for coating particles and particles produced thereby
US20040115134A1 (en) * 1999-06-22 2004-06-17 Elan Pharma International Ltd. Novel nifedipine compositions
US20090104273A1 (en) * 1999-06-22 2009-04-23 Elan Pharma International Ltd. Novel nifedipine compositions
US6656504B1 (en) * 1999-09-09 2003-12-02 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions comprising amorphous cyclosporine and methods of making and using such compositions
EP1214059B1 (en) * 1999-09-21 2005-05-25 Skyepharma Canada Inc. Surface modified particulate compositions of biologically active substances
EP1229934B1 (en) 1999-10-01 2014-03-05 Immunogen, Inc. Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents
US20040009229A1 (en) * 2000-01-05 2004-01-15 Unger Evan Charles Stabilized nanoparticle formulations of camptotheca derivatives
WO2001054663A2 (en) 2000-01-31 2001-08-02 Collaborative Technologies, Inc. Surfactant free topical compositions and method for rapid preparation thereof
GB0002952D0 (en) * 2000-02-09 2000-03-29 Pharma Mar Sa Process for producing kahalalide F compounds
WO2001062778A2 (en) 2000-02-23 2001-08-30 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Tumour-specific animal proteins
US20040002068A1 (en) 2000-03-01 2004-01-01 Corixa Corporation Compositions and methods for the detection, diagnosis and therapy of hematological malignancies
US6316029B1 (en) 2000-05-18 2001-11-13 Flak Pharma International, Ltd. Rapidly disintegrating solid oral dosage form
US20040156872A1 (en) * 2000-05-18 2004-08-12 Elan Pharma International Ltd. Novel nimesulide compositions
US10293056B1 (en) 2000-05-24 2019-05-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for non-viral gene therapy for treatment of hyperproliferative diseases
ATE442866T1 (de) 2000-06-20 2009-10-15 Corixa Corp Fusionsproteine aus mycobakterium tuberculosis
ATE396265T1 (de) 2000-06-28 2008-06-15 Corixa Corp Zusammensetzungen und verfahren für therapie und diagnose von lungenkrebs
US7198795B2 (en) * 2000-09-21 2007-04-03 Elan Pharma International Ltd. In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions
US7276249B2 (en) * 2002-05-24 2007-10-02 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US20030224058A1 (en) * 2002-05-24 2003-12-04 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US7998507B2 (en) * 2000-09-21 2011-08-16 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors
US20080241070A1 (en) * 2000-09-21 2008-10-02 Elan Pharma International Ltd. Fenofibrate dosage forms
WO2002032400A1 (en) * 2000-10-16 2002-04-25 Neopharm, Inc. Liposomal formulation of mitoxantrone
AU2002253795B2 (en) * 2000-11-30 2007-02-01 The Children's Medical Center Corporation Synthesis of 4-Amino-Thalidomide enantiomers
US20020183271A1 (en) * 2000-12-07 2002-12-05 Sunil Chada Methods of treatment involving human MDA-7
US6623761B2 (en) 2000-12-22 2003-09-23 Hassan Emadeldin M. Method of making nanoparticles of substantially water insoluble materials
US7193084B2 (en) * 2000-12-22 2007-03-20 Baxter International Inc. Polymorphic form of itraconazole
US6869617B2 (en) * 2000-12-22 2005-03-22 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US20030096013A1 (en) * 2000-12-22 2003-05-22 Jane Werling Preparation of submicron sized particles with polymorph control
US6884436B2 (en) * 2000-12-22 2005-04-26 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particle suspensions
US9700866B2 (en) * 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US20040256749A1 (en) * 2000-12-22 2004-12-23 Mahesh Chaubal Process for production of essentially solvent-free small particles
US8067032B2 (en) * 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US6951656B2 (en) * 2000-12-22 2005-10-04 Baxter International Inc. Microprecipitation method for preparing submicron suspensions
US20040022862A1 (en) * 2000-12-22 2004-02-05 Kipp James E. Method for preparing small particles
US20030072807A1 (en) * 2000-12-22 2003-04-17 Wong Joseph Chung-Tak Solid particulate antifungal compositions for pharmaceutical use
US6977085B2 (en) * 2000-12-22 2005-12-20 Baxter International Inc. Method for preparing submicron suspensions with polymorph control
US20050048126A1 (en) * 2000-12-22 2005-03-03 Barrett Rabinow Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug
US20060287254A1 (en) * 2001-01-26 2006-12-21 Schering Corporation Use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia
CA2563051A1 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 Schering Corporation Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
US6497896B2 (en) 2001-02-12 2002-12-24 Supergen, Inc. Method for administering camptothecins via injection of a pharmaceutical composition comprising microdroplets containing a camptothecin
US6509027B2 (en) 2001-02-12 2003-01-21 Supergen, Inc. Injectable pharmaceutical composition comprising coated particles of camptothecin
US20020150615A1 (en) * 2001-02-12 2002-10-17 Howard Sands Injectable pharmaceutical composition comprising microdroplets of a camptothecin
JP4308902B2 (ja) 2001-04-03 2009-08-05 シェーリング コーポレイション 増大したバイオアベイラビリティーを有する抗真菌組成物
WO2002089747A2 (en) 2001-05-09 2002-11-14 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of prostate cancer
US6976647B2 (en) * 2001-06-05 2005-12-20 Elan Pharma International, Limited System and method for milling materials
DE60203506T2 (de) * 2001-06-22 2006-02-16 Marie Lindner Screening-verfahren mit hohem durchsatz (hts) unter verwendung von labormühlen oder microfluidics
US20030054042A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-20 Elaine Liversidge Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations
CA2460867C (en) * 2001-09-19 2011-04-12 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate insulin formulations
US7053080B2 (en) * 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
DE60216300T2 (de) * 2001-09-21 2007-06-28 Schering Corp. Behandlung von xanthom mittels azetidinon-derivate als hemmer der sterol absorption
CA2461349C (en) * 2001-09-26 2011-11-29 Baxter International Inc. Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal
US20060003012A9 (en) * 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
US6908626B2 (en) * 2001-10-12 2005-06-21 Elan Pharma International Ltd. Compositions having a combination of immediate release and controlled release characteristics
AU2002362836B2 (en) * 2001-10-15 2008-05-22 Crititech, Inc. Compositions and methods for delivery of poorly water soluble drugs and methods of treatment
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
US20030152519A1 (en) * 2001-11-07 2003-08-14 Reinhard Koenig Methods for vascular imaging using nanoparticulate contrast agents
MXPA04005497A (es) * 2001-12-06 2004-10-11 Ranbaxy Lab Ltd Composiciones nanoparticuladas de isotretinoin.
UA76810C2 (uk) * 2001-12-10 2006-09-15 Мерк Енд Ко., Інк. Фармацевтична композиція антагоніста рецептора тахікініну у формі наночастинок
CA2860702C (en) 2001-12-17 2019-02-26 Corixa Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of inflammatory bowel disease
IL162183A0 (en) * 2001-12-21 2005-11-20 Celator Technologies Inc Polymer-lipid delivery vehicles and methods for the preparation thereof
US20030129242A1 (en) * 2002-01-04 2003-07-10 Bosch H. William Sterile filtered nanoparticulate formulations of budesonide and beclomethasone having tyloxapol as a surface stabilizer
CA2475092C (en) 2002-02-04 2012-05-01 Christian F. Wertz Nanoparticulate compositions having lysozyme as a surface stabilizer
US20040101566A1 (en) * 2002-02-04 2004-05-27 Elan Pharma International Limited Novel benzoyl peroxide compositions
US20030164219A1 (en) * 2002-02-20 2003-09-04 Joerg Brahm Headliner/duct assembly and welding process therefor
AU2003228267A1 (en) * 2002-03-05 2003-09-22 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of enhancing immune induction involving mda-7
EP1490030B2 (en) * 2002-03-20 2010-07-14 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
EP1800666A1 (en) * 2002-03-20 2007-06-27 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
US20080220075A1 (en) * 2002-03-20 2008-09-11 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors
CA2479735C (en) * 2002-03-20 2011-05-17 Elan Pharma International Ltd. Fast dissolving dosage forms having reduced friability
US20040076586A1 (en) * 2002-03-28 2004-04-22 Reinhard Koening Compositions and methods for delivering pharmaceutically active agents using nanoparticulates
WO2003087763A2 (en) 2002-04-03 2003-10-23 Celltech R & D, Inc. Association of polymorphisms in the sost gene region with bone mineral density
WO2003086278A2 (en) 2002-04-05 2003-10-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Intrapleural single-chain urokinase alone or complexed to its soluble receptor protects against pleural adhesions
US20040105889A1 (en) * 2002-12-03 2004-06-03 Elan Pharma International Limited Low viscosity liquid dosage forms
US9101540B2 (en) 2002-04-12 2015-08-11 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate megestrol formulations
ATE539737T1 (de) * 2002-04-12 2012-01-15 Alkermes Pharma Ireland Ltd Nanopartikuläre megestrol- formulierungen
US20100226989A1 (en) * 2002-04-12 2010-09-09 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate megestrol formulations
US7101576B2 (en) * 2002-04-12 2006-09-05 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate megestrol formulations
EP1503737B1 (en) * 2002-05-06 2009-01-07 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate nystatin formulations
US20070264348A1 (en) * 2002-05-24 2007-11-15 Elan Pharma International, Ltd. Nanoparticulate fibrate formulations
US8313760B2 (en) * 2002-05-24 2012-11-20 Angiotech International Ag Compositions and methods for coating medical implants
EP1509256B1 (en) * 2002-05-24 2009-07-22 Angiotech International Ag Compositions and methods for coating medical implants
KR100530369B1 (ko) * 2002-05-27 2005-11-22 이영환 항암물질에 나노입자를 결합시킨 주사 제형의 약물 시스템
EP1511467A1 (en) * 2002-06-10 2005-03-09 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations
AU2003245313A1 (en) * 2002-06-10 2003-12-22 Elan Pharma International, Ltd Nanoparticulate formulations comprising hmg coa reductase inhibitor derivatives (statins), novel combinations thereof as well as manufacturing of these pharmaceutical compositions
US20040001889A1 (en) 2002-06-25 2004-01-01 Guohua Chen Short duration depot formulations
JP4776229B2 (ja) * 2002-07-16 2011-09-21 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 安定なナノ粒子活性物質の液体投与組成物
JP2006500349A (ja) 2002-08-12 2006-01-05 ファイザー・プロダクツ・インク 半順序薬剤およびポリマーの医薬組成物
EP2269618A1 (en) 2002-08-12 2011-01-05 Jennerex Biotherapeutics ULC An oncolytic vaccinia virus for use in combination with a chemotherapy for treating cancer.
WO2005000265A2 (en) * 2002-09-11 2005-01-06 Elan Pharma International Ltd. Gel-stabilized nanoparticulate active agent compositions
CA2500908A1 (en) * 2002-10-04 2004-04-22 Elan Pharma International Limited Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents
US6966990B2 (en) 2002-10-11 2005-11-22 Ferro Corporation Composite particles and method for preparing
GB0304367D0 (en) * 2003-02-26 2003-04-02 Pharma Mar Sau Methods for treating psoriasis
JP4776233B2 (ja) * 2002-11-12 2011-09-21 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 摩損しにくくかつプルランを含む速崩壊性固形製剤
EP1935407A1 (en) * 2002-12-03 2008-06-25 Elan Pharma International Limited Low viscosity liquid dosage forms
CN104587479A (zh) * 2002-12-09 2015-05-06 阿布拉西斯生物科学有限责任公司 组合物和传递药剂的方法
ATE482695T1 (de) * 2002-12-13 2010-10-15 Durect Corp Orale darreichungsform mit flüssigen hochviskosen trägersystemen
WO2004058216A2 (en) * 2002-12-17 2004-07-15 Elan Pharma International Ltd. Milling microgram quantities of nanoparticulate candidate compounds
US7960522B2 (en) 2003-01-06 2011-06-14 Corixa Corporation Certain aminoalkyl glucosaminide phosphate compounds and their use
PT1589934E (pt) 2003-01-06 2016-01-26 Corixa Corp Determinados compostos de fosfato de aminoalquil glucosaminida e seu uso
EP1587499A1 (en) * 2003-01-31 2005-10-26 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate topiramate formulations
US20040208833A1 (en) * 2003-02-04 2004-10-21 Elan Pharma International Ltd. Novel fluticasone formulations
US6931888B2 (en) 2003-02-07 2005-08-23 Ferro Corporation Lyophilization method and apparatus for producing particles
US7083748B2 (en) * 2003-02-07 2006-08-01 Ferro Corporation Method and apparatus for continuous particle production using supercritical fluid
JP2006523227A (ja) * 2003-03-03 2006-10-12 ボード オブ リージェンツ ザ ユニバーシティー オブ テキサス システム Ｍｄａ−７を含む方法および組成物
US8512727B2 (en) 2003-03-03 2013-08-20 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate meloxicam formulations
US20100297252A1 (en) 2003-03-03 2010-11-25 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate meloxicam formulations
CN1756756A (zh) * 2003-03-07 2006-04-05 先灵公司 取代的2－吖丁啶酮化合物、其制剂及其治疗高胆甾醇血症的用途
CN100439361C (zh) 2003-03-07 2008-12-03 先灵公司 取代的2-吖丁啶酮化合物、其制剂及其治疗高胆甾醇血症的用途
US7459442B2 (en) * 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
JP4927535B2 (ja) * 2003-04-03 2012-05-09 ジェシー エル エス オウ 腫瘍を標的指向化する薬物を封入した粒子
US20060008531A1 (en) * 2003-05-08 2006-01-12 Ferro Corporation Method for producing solid-lipid composite drug particles
DE10323597A1 (de) * 2003-05-19 2004-12-09 Aesculap Ag & Co. Kg Medizintechnisches Produkt, Verfahren zu seiner Herstellung und Verwendung
BRPI0410646A (pt) * 2003-05-20 2006-07-04 Ranbaxy Lab Ltd composições farmacêuticas de acitretina e processo para sua preparação
US7842232B2 (en) * 2003-05-22 2010-11-30 Elan Pharma International, Ltd. Sterilization of dispersions of nanoparticulate active agents with gamma radiation
ES2586401T3 (es) 2003-06-16 2016-10-14 Ucb Pharma S.A. Anticuerpos específicos para la esclerostina y métodos para aumentar la mineralización ósea
US20050106310A1 (en) * 2003-07-02 2005-05-19 Green John H. Designed particle agglomeration
WO2005007196A2 (en) 2003-07-16 2005-01-27 Protiva Biotherapeutics, Inc. Lipid encapsulated interfering rna
DE602004018150D1 (de) * 2003-08-08 2009-01-15 Elan Pharma Int Ltd Neue metaxalon-zusammensetzungen
US7419996B2 (en) * 2003-08-13 2008-09-02 The University Of Houston Parenteral and oral formulations of benzimidazoles
GB0327723D0 (en) * 2003-09-15 2003-12-31 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
AU2004285468B2 (en) 2003-10-22 2011-02-24 Fred Hutchinson Cancer Research Center Methods, compositions and devices for inducing stasis in cells, tissues, organs, and organisms
JP4787165B2 (ja) * 2003-11-05 2011-10-05 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 表面安定剤としてペプチドを有するナノ粒子組成物
WO2005051444A2 (en) * 2003-11-20 2005-06-09 Angiotech International Ag Soft tissue implants and anti-scarring agents
CN1878602A (zh) * 2003-11-28 2006-12-13 三菱化学株式会社 有机化合物微粒的制造方法
WO2005082396A2 (en) * 2003-12-01 2005-09-09 Introgen Therapeutics, Inc. Use of mda-7 to inhibit infection by pathogenic organisms
US20070281041A1 (en) * 2004-03-02 2007-12-06 Introgen Therapeutics, Inc. Compositions and Methods Involving MDA-7 for the Treatment of Cancer
US7611630B2 (en) * 2004-03-30 2009-11-03 Bend Research, Inc. Method and device for evaluation of pharmaceutical compositions
US20050220866A1 (en) * 2004-04-02 2005-10-06 Dr. Reddy's Laboratories Limited Novel capsule formulations of etoposide for oral use
US20080199493A1 (en) 2004-05-25 2008-08-21 Picker Louis J Siv and Hiv Vaccination Using Rhcmv- and Hcmv-Based Vaccine Vectors
US7871632B2 (en) 2004-07-12 2011-01-18 Adventrx Pharmaceuticals, Inc. Compositions for delivering highly water soluble drugs
WO2006023286A2 (en) * 2004-08-19 2006-03-02 Alza Corporation Controlled release nanoparticle active agent formulation dosage forms and methods
WO2006028074A1 (ja) * 2004-09-07 2006-03-16 Mitsubishi Chemical Corporation 微粒子化された物質の製造方法および微粒子化された物質
SI2767292T1 (sl) * 2004-09-17 2017-01-31 Durect Corporation Pripravek, ki vsebuje lokalni anestetik SAIB, s podaljšanim sproščanjem
AU2005290238A1 (en) 2004-09-18 2006-04-06 Department Of Veterans Affairs Therapeutic agents trageting the NCCa-ATP channel and methods of use thereof
CA2580606A1 (en) 2004-09-18 2006-03-30 University Of Maryland, Baltimore Therapeutic agents targeting the ncca-atp channel and methods of use thereof
US20090155331A1 (en) * 2005-11-16 2009-06-18 Elan Pharma International Limited Injectable nanoparticulate olanzapine formulations
EP2623095A1 (en) * 2004-11-16 2013-08-07 Elan Pharma International Limited Injectable nanoparticulate olanzapine formulations
UA89513C2 (uk) * 2004-12-03 2010-02-10 Элан Фарма Интернешнл Лтд. Стабільна композиція з наночастинок ралоксифену гідрохлориду
AU2005316473B2 (en) * 2004-12-15 2011-07-14 Elan Pharma International Ltd. Nanoparticulate tacrolimus formulations
US20060159767A1 (en) * 2004-12-22 2006-07-20 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate bicalutamide formulations
EP1835890A2 (en) * 2005-01-06 2007-09-26 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate candesartan formulations
CA2597329C (en) * 2005-02-08 2016-10-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Compositions and methods involving mda-7 for the treatment of cancer
JP2008530134A (ja) 2005-02-15 2008-08-07 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド ナノ粒子ベンゾジアゼピンのエアロゾル製剤および注射用製剤
DK2301531T3 (en) 2005-02-18 2018-07-30 Abraxis Bioscience Llc COMBINATIONS AND WAYS FOR ADMINISTRATING THERAPEUTIC SUBSTANCES AND COMBINATION THERAPY
US8735394B2 (en) 2005-02-18 2014-05-27 Abraxis Bioscience, Llc Combinations and modes of administration of therapeutic agents and combination therapy
JP2008531591A (ja) * 2005-02-24 2008-08-14 エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド ドセタキセルおよびそれらの類似体のナノ粒子製剤
AU2005100176A4 (en) * 2005-03-01 2005-04-07 Gym Tv Pty Ltd Garbage bin clip
WO2006096462A1 (en) * 2005-03-03 2006-09-14 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate compositions of heterocyclic amide derivatives
WO2006099121A2 (en) * 2005-03-10 2006-09-21 Elan Pharma International Limited Formulations of a nanoparticulate finasteride, dutasteride and tamsulosin hydrochloride, and mixtures thereof
CN101175480A (zh) * 2005-03-16 2008-05-07 伊兰制药国际有限公司 纳米微粒白三烯受体拮抗剂/皮质类固醇制剂
JP2008533173A (ja) * 2005-03-17 2008-08-21 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド ナノ粒子ビスホスホネート組成物
WO2006101972A2 (en) * 2005-03-17 2006-09-28 Elan Pharma International Limited Injectable compositions of nanoparticulate immunosuppressive compounds
WO2006102494A2 (en) * 2005-03-23 2006-09-28 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate corticosteroid and antihistamine formulations
EP2386314A1 (en) 2005-03-31 2011-11-16 GlaxoSmithKline Biologicals SA Vaccines against chlamydial infection
US20060246141A1 (en) * 2005-04-12 2006-11-02 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate lipase inhibitor formulations
MX2007012762A (es) * 2005-04-12 2008-01-14 Elan Pharma Int Ltd Composiciones de material nanoparticulado y de liberacion controlada que comprende ciclosporina.
EA014611B1 (ru) * 2005-04-12 2010-12-30 Элан Фарма Интернэшнл Лтд. Готовые формы из наночастиц производных хиназолина
WO2007012979A2 (en) 2005-04-22 2007-02-01 Universite De Geneve Polylactide compositions and uses thereof
ITMI20050739A1 (it) * 2005-04-22 2006-10-23 Effebi Spa Piastrina di connsessione valvola-attuatore
CN101273055B (zh) 2005-04-29 2016-03-16 葛兰素史密丝克莱恩生物有限公司 用于预防或治疗结核分枝杆菌感染的新方法
US7592429B2 (en) 2005-05-03 2009-09-22 Ucb Sa Sclerostin-binding antibody
US8003108B2 (en) 2005-05-03 2011-08-23 Amgen Inc. Sclerostin epitopes
WO2006132752A1 (en) * 2005-05-10 2006-12-14 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate and controlled release compositions comprising vitamin k2
JP2008540550A (ja) * 2005-05-10 2008-11-20 エラン・ファルマ・インターナショナル・リミテッド ビタミンｋ２を含むナノ粒子および制御放出組成物
US20100028439A1 (en) * 2005-05-23 2010-02-04 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate stabilized anti-hypertensive compositions
KR20080017065A (ko) * 2005-06-03 2008-02-25 엘란 파마 인터내셔널 리미티드 나노입자형 아세트아미노펜 제제
US20070042049A1 (en) * 2005-06-03 2007-02-22 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate benidipine compositions
EA015102B1 (ru) * 2005-06-03 2011-06-30 Элан Фарма Интернэшнл Лтд. Препараты наночастиц мезилата иматиниба
CA2612994A1 (en) 2005-06-08 2006-12-08 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate and controlled release compositions comprising cefditoren
US20070059371A1 (en) * 2005-06-09 2007-03-15 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate ebastine formulations
EA200800041A1 (ru) * 2005-06-13 2008-04-28 Элан Фарма Интернэшнл Лтд. Составы с наночастицами клопидогреля, содержащие комбинацию клопидогреля и аспирина
KR20080027340A (ko) * 2005-06-14 2008-03-26 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 약물-약물 상호작용을 최소화하기 위한 제약학적 제형
US20060280787A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof
JP2008543862A (ja) * 2005-06-15 2008-12-04 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド ナノ粒子アゼルニジピン製剤
JP2008546796A (ja) * 2005-06-22 2008-12-25 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド ナノ微粒子メゲストロール製剤
CA2614412A1 (en) * 2005-07-07 2007-01-18 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate clarithromycin formulations
US20070027105A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Alza Corporation Peroxide removal from drug delivery vehicle
WO2007016597A2 (en) * 2005-07-29 2007-02-08 The Regents Of The University Of California Targeting tnf-alpha converting enzyme (tace)-dependent growth factor shedding in cancer therapy
GB0516549D0 (en) * 2005-08-12 2005-09-21 Sulaiman Brian Milling system
EP1933857A2 (en) * 2005-09-07 2008-06-25 Jennerex Biotherapeutics ULC Systemic treatment of metastatic and/or systemically-disseminated cancers using gm-csf-expressing poxviruses
US8980246B2 (en) 2005-09-07 2015-03-17 Sillajen Biotherapeutics, Inc. Oncolytic vaccinia virus cancer therapy
CA2622200A1 (en) * 2005-09-13 2007-03-22 Elan Pharma International, Limited Nanoparticulate tadalafil formulations
JP2009508859A (ja) * 2005-09-15 2009-03-05 エラン ファーマ インターナショナル リミテッド ナノ粒子アリピプラゾール製剤
EP1933811A2 (en) * 2005-09-30 2008-06-25 Alza Corporation Banded controlled release nanoparticle active agent formulation dosage forms and methods
CA2628630A1 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Baxter International Inc. Compositions of lipoxygenase inhibitors
CN101360422B (zh) 2005-11-23 2013-10-23 得克萨斯大学体系董事会 致癌Ras特异性细胞毒化合物及其使用方法
AP3071A (en) * 2005-11-28 2014-12-31 Marinus Pharmaceuticals Ganaxolone formulations and methods for the makingand use thereof
US20090062341A1 (en) 2005-11-28 2009-03-05 Dalton James T Nuclear receptor binding agents
EP2441846A3 (en) 2006-01-09 2012-07-25 The Regents Of the University of California Immunostimulatory combinations of TNFRSF, TLR, NLR, RHR, purinergic receptor, and cytokine receptor agoinsts for vaccines and tumor immunotherapy
WO2007092944A2 (en) * 2006-02-08 2007-08-16 Introgen Therapeutics, Inc. Compositions and methods involving gene therapy and proteasome modulation
US8367112B2 (en) * 2006-02-28 2013-02-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Nanoparticulate carverdilol formulations
US20080166411A1 (en) * 2006-04-10 2008-07-10 Pfizer Inc Injectable Depot Formulations And Methods For Providing Sustained Release Of Poorly Soluble Drugs Comprising Nanoparticles
RU2432168C2 (ru) * 2006-04-24 2011-10-27 Брусе Медикал Аб Противораковые средства на основе полимеров
JP4204634B2 (ja) * 2006-05-15 2009-01-07 株式会社荏原製作所 難水溶性医薬
JP2009538927A (ja) * 2006-05-30 2009-11-12 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド ナノ粒子状のポサコナゾール製剤
EP2049084A2 (en) * 2006-07-10 2009-04-22 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate sorafenib formulations
CL2007002567A1 (es) 2006-09-08 2008-02-01 Amgen Inc Proteinas aisladas de enlace a activina a humana.
US8080645B2 (en) 2007-10-01 2011-12-20 Longhorn Vaccines & Diagnostics Llc Biological specimen collection/transport compositions and methods
US8652782B2 (en) 2006-09-12 2014-02-18 Longhorn Vaccines & Diagnostics, Llc Compositions and methods for detecting, identifying and quantitating mycobacterial-specific nucleic acids
US8097419B2 (en) 2006-09-12 2012-01-17 Longhorn Vaccines & Diagnostics Llc Compositions and method for rapid, real-time detection of influenza A virus (H1N1) swine 2009
US9481912B2 (en) 2006-09-12 2016-11-01 Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc Compositions and methods for detecting and identifying nucleic acid sequences in biological samples
EP2839837B1 (en) 2006-09-15 2019-05-08 Children's Hospital of Eastern Ontario Research Institute Inc. Oncolytic farmington rhabdovirus
EP2145001A2 (en) 2006-09-19 2010-01-20 Asuragen, Inc. Mir-15, mir-26, mir -31,mir -145, mir-147, mir-188, mir-215, mir-216 mir-331, mmu-mir-292-3p regulated genes and pathways as targets for therapeutic intervention
JP2010504318A (ja) * 2006-09-22 2010-02-12 ラボファーム インコーポレイテッド ｐＨ標的化薬剤送達のための組成物及び方法
WO2008070350A2 (en) 2006-10-27 2008-06-12 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Methods and compositions related to wrapping of dehydrons
CA2677750A1 (en) 2006-11-03 2008-06-05 Durect Corporation Transdermal delivery systems
US20100015665A1 (en) * 2006-11-10 2010-01-21 Ucb Pharma S.A. Antibodies and diagnostics
EP2423226A3 (en) 2006-11-10 2012-05-30 Amgen Inc. Antibody-based diagnostics and therapeutics
EP2567975A3 (en) 2006-11-21 2013-07-03 The Regents of The University of California Modulation of RHAMM (CD168) for selective adipose tissue development
US20090004262A1 (en) 2006-11-28 2009-01-01 Marinus Pharmaceuticals Nanoparticulate formulations and methods for the making and use therof
WO2008065502A1 (en) * 2006-11-29 2008-06-05 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions based on a) nanoparticles comprising enteric polymers and b) casein
PE20081506A1 (es) 2006-12-12 2008-12-09 Infinity Discovery Inc Formulaciones de ansamicina
US20090152176A1 (en) * 2006-12-23 2009-06-18 Baxter International Inc. Magnetic separation of fine particles from compositions
US9511075B2 (en) 2007-01-12 2016-12-06 The University Of Maryland, Baltimore Targeting NCCA-ATP channel for organ protection following ischemic episode
JP5461197B2 (ja) 2007-02-02 2014-04-02 ベイラー カレッジ オブ メディスン 代謝障害を処置するための組成物および方法
CA2618099C (en) 2007-02-09 2016-09-20 University Of Maryland, Baltimore Antagonists of a non-selective cation channel in neural cells
KR20080084528A (ko) 2007-03-15 2008-09-19 제네렉스 바이오테라퓨틱스 인크. 종양살상형 백시니아 바이러스 암 치료
MX2009010800A (es) 2007-04-04 2010-01-29 Infectious Disease Res Inst Id Composiciones inmunogenicas que comprenden polipeptidos de mycobacterium tuberculosis y fusiones de los mismos.
US9725485B2 (en) 2012-05-15 2017-08-08 University Of Florida Research Foundation, Inc. AAV vectors with high transduction efficiency and uses thereof for gene therapy
EP3492596A1 (en) 2007-04-09 2019-06-05 University of Florida Research Foundation, Inc. Raav vector compositions having tyrosine-modified capsid proteins and methods for use
WO2008125940A2 (en) * 2007-04-17 2008-10-23 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising non-crystalline drug
WO2008135852A2 (en) * 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and casein
WO2008135855A2 (en) * 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and a nonionizable polymer
WO2008135828A2 (en) * 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt
JP2010526848A (ja) * 2007-05-11 2010-08-05 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 難溶性薬物用の医薬組成物
US20080293814A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-27 Deepak Tiwari Concentrate esmolol
US8722736B2 (en) * 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US8426467B2 (en) * 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
US9545384B2 (en) 2007-06-04 2017-01-17 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glocol succinate
WO2008149192A2 (en) * 2007-06-04 2008-12-11 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer
EP2152663B1 (en) 2007-06-04 2014-03-19 Ben Gurion University of the Negev Research and Development Authority Tri-aryl compounds and compositions comprising the same
CA2974689C (en) 2007-06-22 2020-02-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Veters Affairs Inhibitors of ncca-atp channels for therapy
WO2009010842A2 (en) * 2007-07-13 2009-01-22 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising ionizable, poorly water soluble cellulosic polymers
US9683256B2 (en) 2007-10-01 2017-06-20 Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc Biological specimen collection and transport system
US11041215B2 (en) 2007-08-24 2021-06-22 Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc PCR ready compositions and methods for detecting and identifying nucleic acid sequences
AU2008293504B2 (en) 2007-08-27 2012-04-12 Longhorn Vaccines & Diagnostics, Llc Immunogenic compositions and methods
US10004799B2 (en) 2007-08-27 2018-06-26 Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc Composite antigenic sequences and vaccines
US20090130210A1 (en) * 2007-09-11 2009-05-21 Raheja Praveen Pharmaceutical compositions of sirolimus
CL2008002775A1 (es) 2007-09-17 2008-11-07 Amgen Inc Uso de un agente de unión a esclerostina para inhibir la resorción ósea.
US11041216B2 (en) 2007-10-01 2021-06-22 Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc Compositions and methods for detecting and quantifying nucleic acid sequences in blood samples
CA2861667C (en) 2007-10-01 2017-06-13 Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc Biological specimen collection and transport system and methods of use
WO2009073216A1 (en) * 2007-12-06 2009-06-11 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an amine-functionalized methacrylate copolymer
WO2009073215A1 (en) * 2007-12-06 2009-06-11 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material
JP2011506318A (ja) 2007-12-06 2011-03-03 デュレクト コーポレーション 経口医薬製剤
US20090238867A1 (en) * 2007-12-13 2009-09-24 Scott Jenkins Nanoparticulate Anidulafungin Compositions and Methods for Making the Same
CA2707400A1 (en) 2007-12-14 2009-06-25 Amgen Inc. Method for treating bone fracture with anti-sclerostin antibodies
EA016434B1 (ru) * 2007-12-24 2012-04-30 Сан Фарма Адвансед Ресёрч Компани Лимитед Нанодисперсия
US8865222B2 (en) * 2008-02-11 2014-10-21 Technion Research And Development Foundation Ltd. Beta-casein assemblies for enrichment of food and beverages and methods of preparation thereof
EP2252269A1 (en) * 2008-02-11 2010-11-24 Technion Research and Development Foundation, Ltd. Casein particles encapsulating therapeutically active agents and uses thereof
US8871276B2 (en) 2008-02-11 2014-10-28 Technion Research And Development Foundation Ltd. Beta-casein assemblies for mucosal delivery of therapeutic bioactive agents
WO2009101613A1 (en) * 2008-02-11 2009-08-20 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Ltd. Beta-casein assemblies for mucosal delivery of therapeutic bioactive agents
EP2268265A2 (en) * 2008-03-21 2011-01-05 Elan Pharma International Limited Compositions for site-specific delivery of imatinib and methods of use
EP2990487A1 (en) 2008-05-08 2016-03-02 Asuragen, INC. Compositions and methods related to mirna modulation of neovascularization or angiogenesis
US20090311335A1 (en) * 2008-06-12 2009-12-17 Scott Jenkins Combination of a triptan and an nsaid
WO2010005725A2 (en) * 2008-06-16 2010-01-14 Bind Biosciences, Inc. Therapeutic polymeric nanoparticles comprising vinca alkaloids and methods of making and using same
WO2009158649A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 Atyr Pharma, Inc. Compositions and methods comprising glycyl-trna synthetases having non-canonical biological activities
WO2010009075A1 (en) * 2008-07-14 2010-01-21 The University Of North Carolina At Chapel Hill Methods and compositions comprising crystalline nanoparticles of hydrophobic compounds
US20110190399A1 (en) * 2008-07-31 2011-08-04 Santosh Kumar Kar Curcumin nanoparticles and methods of producing the same
CZ301005B6 (cs) * 2008-08-29 2009-10-14 Fyzikální ústav AV CR, v.v.i. Zpusob prípravy hybridních nanocástic z aglomerátu nanocástic komplexních vícesložkových oxidu kovu
EP2326318A4 (en) 2008-09-16 2012-05-23 Univ Maryland SUR1 HEMMER FOR THERAPEUTIC PURPOSES
US20100099775A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-22 Alpharx Inc. Method for ameliorating of post-anesthetic recovery
US20100260844A1 (en) 2008-11-03 2010-10-14 Scicinski Jan J Oral pharmaceutical dosage forms
US8349899B1 (en) 2008-12-03 2013-01-08 Arrowhead Center, Inc. Selective inhibitors of EG5 motors and methods of use
US8765817B1 (en) 2008-12-03 2014-07-01 Arrowhead Center, Inc. Selective inhibitors of EG5 motors and methods of use
KR102165021B1 (ko) 2008-12-19 2020-10-14 박스알타 인코퍼레이티드 Tfpi 억제제 및 사용 방법
WO2010099508A1 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Theraquest Biosciences, Inc. Extended release oral pharmaceutical compositions of 3-hydroxy-n-methylmorphinan and method of use
ES2552773T3 (es) 2009-02-27 2015-12-02 Atyr Pharma, Inc. Motivos estructurales de polipéptidos asociados con la actividad de señalización celular
US8404242B2 (en) 2009-03-16 2013-03-26 Atyr Pharma, Inc. Compositions and methods comprising histidyl-tRNA synthetase splice variants having non-canonical biological activities
ES2560674T3 (es) 2009-03-31 2016-02-22 Atyr Pharma, Inc. Composiciones y procedimientos que comprenden aspartil-ARNt sintetasas con actividades biológicas no canónicas
US20120294868A1 (en) 2009-04-24 2012-11-22 Edwards James R Anti-tgf-beta induction of bone cell function and bone growth
WO2010135714A2 (en) 2009-05-22 2010-11-25 The Methodist Hospital Research Institute Methods for modulating adipocyte expression using microrna compositions
WO2010138539A2 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Elan Pharma International Ltd. Reduction of flake-like aggregation in nanoparticulate active agent compositions
FR2945950A1 (fr) 2009-05-27 2010-12-03 Elan Pharma Int Ltd Compositions de nanoparticules anticancereuses et procedes pour les preparer
WO2010138263A2 (en) 2009-05-28 2010-12-02 University Of Massachusetts Novel aav 's and uses thereof
CN102802624A (zh) 2009-06-19 2012-11-28 太阳医药高级研发有限公司 药物的纳米分散体以及它的制备方法
EP3064230B1 (en) 2009-07-10 2019-04-10 Boston Scientific Scimed, Inc. Use of nanocrystals for a drug delivery balloon
EP2454011A2 (en) 2009-07-13 2012-05-23 The University of North Carolina At Chapel Hill Engineered aerosol particles, and associated methods
BR112012001465B1 (pt) 2009-07-24 2021-08-31 Baylor College Of Medicine Uso de um fenilbutirato, sal, éster ou pró-fármaco do mesmo
DK2477499T3 (en) 2009-09-14 2018-06-06 Sillajen Biotherapeutics Inc COMBINATION CANCER THERAPY WITH ONCOLYTIC VACCINIA VIRUS
AU2010329551B2 (en) 2009-12-10 2016-02-11 Turnstone Limited Partnership Oncolytic rhabdovirus
CN102821784B (zh) 2009-12-11 2016-09-21 Atyr医药公司 用于调节炎症的氨酰tRNA合成酶
US20110150885A1 (en) 2009-12-11 2011-06-23 Atyr Pharma, Inc. Aminoacyl trna synthetases for modulating hematopoiesis
WO2011075636A2 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Amgen Inc. Wise binding agents and epitopes
AU2011209399B2 (en) 2010-01-27 2014-04-10 Glaxo Group Limited Modified tuberculosis antigens
TWI438009B (zh) * 2010-02-19 2014-05-21 Teikoku Pharma Usa Inc 紫杉烷前－乳劑調配物及其製造與使用之方法
CN103025345B (zh) 2010-03-19 2016-01-20 巴克斯特国际公司 Tfpi抑制剂及使用方法
DK2561073T3 (en) 2010-04-23 2016-12-12 Univ Massachusetts Aav vectors targeted to central nervous system and methods of use thereof
US9272053B2 (en) 2010-04-23 2016-03-01 University Of Massachusetts AAV-based treatment of cholesterol-related disorders
PL3486320T3 (pl) 2010-04-23 2022-05-09 University Of Florida Research Foundation, Inc. Kompozycje RAAV-cyklazy guanylanowej i sposoby leczenia wrodzonej amaurozy-1 Lebera (LCA1)
US8980253B2 (en) 2010-04-26 2015-03-17 Atyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of cysteinyl-tRNA synthetase
EP2563381B1 (en) 2010-04-27 2017-08-09 aTyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of isoleucyl trna synthetases
AU2011248489B2 (en) 2010-04-28 2016-10-06 Pangu Biopharma Limited Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of alanyl tRNA synthetases
WO2011139854A2 (en) 2010-04-29 2011-11-10 Atyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of asparaginyl trna synthetases
US9068177B2 (en) 2010-04-29 2015-06-30 Atyr Pharma, Inc Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of glutaminyl-tRNA synthetases
WO2011139907A2 (en) 2010-04-29 2011-11-10 Atyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of valyl trna synthetases
KR101752944B1 (ko) 2010-05-03 2017-07-03 테이코쿠 팔마 유에스에이, 인코포레이티드 비수성의 탁산 프로에멀젼 제제, 및 그의 제조 및 사용 방법
CN105820252B (zh) 2010-05-03 2020-07-21 Atyr 医药公司 与苯丙氨酰-α-tRNA合成酶的蛋白片段相关的治疗、诊断和抗体组合物的创新发现
ES2668207T3 (es) 2010-05-03 2018-05-17 Atyr Pharma, Inc. Descubrimiento innovador de composiciones terapéuticas, de diagnóstico y de anticuerpos relacionadas con fragmentos de proteínas de metionil-ARNt sintetasas
CA2797277C (en) 2010-05-03 2021-02-23 Atyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of arginyl-trna synthetases
AU2011248101B2 (en) 2010-05-04 2016-10-20 Atyr Pharma, Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of p38 multi-tRNA synthetase complex
CN102946903B (zh) 2010-05-14 2014-11-26 安进公司 高浓度抗体制剂
JP6396656B2 (ja) 2010-05-14 2018-09-26 エータイアー ファーマ， インコーポレイテッド フェニルアラニルβｔＲＮＡ合成酵素のタンパク質フラグメントに関連した治療用、診断用および抗体組成物の革新的発見
CN103096914B (zh) 2010-05-17 2015-08-12 Atyr医药公司 与亮氨酰-tRNA合成酶的蛋白片段相关的治疗、诊断和抗体组合物的创新发现
US8962560B2 (en) 2010-06-01 2015-02-24 Atyr Pharma Inc. Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of Lysyl-tRNA synthetases
AU2011289831C1 (en) 2010-07-12 2017-06-15 Pangu Biopharma Limited Innovative discovery of therapeutic, diagnostic, and antibody compositions related to protein fragments of glycyl-tRNA synthetases
WO2012024535A2 (en) 2010-08-18 2012-02-23 Fred Hutchinson Cancer Research Center Methods for determining the presence or risk of developing facioscapulohumeral dystrophy (fshd)
CN103108650A (zh) 2010-08-25 2013-05-15 Atyr医药公司 与酪氨酰-tRNA合成酶的蛋白片段相关的治疗、诊断和抗体组合物的创新发现
US20130345079A1 (en) 2010-10-27 2013-12-26 Infectious Disease Research Institute Mycobacterium tuberculosis antigens and combinations thereof having high seroreactivity
EA201390676A1 (ru) 2010-11-08 2013-11-29 Инфекшес Дизиз Рисерч Инститьют Вакцины, содержащие полипептиды неспецифической нуклеозидгидролазы и стерол 24-c-метилтрансферазы (smt), для лечения и диагностики лейшманиоза
AU2012204467B2 (en) 2011-01-04 2016-08-18 Sillajen, Inc. Generation of antibodies to tumor antigens and generation of tumor specific complement dependent cytotoxicity by administration of oncolytic vaccinia virus
EP2663576B1 (en) 2011-01-11 2017-11-01 Fate Therapeutics, Inc. Novel wnt compositions and therapeutic uses of such compositions
WO2012103328A1 (en) 2011-01-26 2012-08-02 The Methodist Hospital Research Institute Labeled, non- peptidic multivalent integrin alpha -v - beta - 3 antagonists, compositions containing them and their use
CN103476931A (zh) 2011-02-03 2013-12-25 米尔纳医疗股份有限公司 Mir-34的合成模拟物
CA2826043A1 (en) 2011-02-03 2012-08-09 Mirna Therapeutics, Inc. Synthetic mimics of mir-124
CN103391769A (zh) 2011-02-17 2013-11-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 通过热熔挤出使活性药物成分从过冷液体状态受控结晶的方法
CN103649118A (zh) 2011-03-01 2014-03-19 安进公司 双特异性结合剂
BR112013024493A2 (pt) 2011-03-25 2018-06-26 Amgen Inc. cristais de anticorpo antiesclerostina e formulações dos mesmos
LT3404041T (lt) 2011-04-19 2020-08-25 Amgen Inc. Osteoporozės gydymo būdas
WO2012158989A2 (en) 2011-05-19 2012-11-22 The Regents Of The University Of Michigan Integrin alpha-2 binding agents and use thereof to inhibit cancer cell proliferation
CA2838387A1 (en) 2011-06-06 2012-12-13 Chevron Phillips Chemical Company Lp Use of metallocene compounds for cancer treatment
US9364532B2 (en) 2011-06-08 2016-06-14 Children's Hospital Of Eastern Ontario Research Institute Inc. Compositions and methods for glioblastoma treatment
RU2014100160A (ru) 2011-06-10 2015-07-20 Блуберд Байо, Инк. Векторы генной терапии адренолейкодистрофии и адреномиелонейропатии
EP2723365A1 (en) 2011-06-21 2014-04-30 Oncofactor Corporation Compositions and methods for the therapy and diagnosis of cancer
EP3628325A1 (en) 2011-07-22 2020-04-01 The University of Chicago Treatments for migraine and related disorders
DK2739311T3 (en) 2011-08-04 2018-04-23 Amgen Inc Method of treating bone slit defects
WO2013057592A2 (en) 2011-09-14 2013-04-25 King Abdullah University Of Science And Technology Treatment of sickle cell disease
WO2013041969A2 (en) 2011-09-21 2013-03-28 King Abdullah University Of Science And Technology Didemnin biosynthetic gene cluster in tistrella mobilis
JP6066356B2 (ja) 2011-09-23 2017-01-25 ブルーバード バイオ， インコーポレイテッド 改善された遺伝子治療方法
WO2013095736A2 (en) 2011-09-27 2013-06-27 The Methodist Hospital Research Institute Gold-in-silicon nanoassembly for thermal therapy and methods of use
CN108220246B (zh) 2011-09-30 2022-07-12 蓝鸟生物公司 用于改善病毒转导的化合物
CN104136026B (zh) 2011-10-31 2018-03-02 卫理公会医院研究所 包含mao靶向/探寻器部分的人神经胶质瘤治疗用化合物
MX359234B (es) 2011-11-11 2018-09-20 Hutchinson Fred Cancer Res Inmunoterapia de celulas t objetivadas en ciclina a1 para cancer.
US9562015B2 (en) 2011-11-17 2017-02-07 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Methods and compositions for enhanced drug delivery to the eye and extended delivery formulations
US20130177627A1 (en) * 2011-11-18 2013-07-11 Linda Einbond Growth inhibitory effects of nanoparticles containing triterpene glycosides or triterpenes
US9546367B2 (en) 2011-12-07 2017-01-17 Jenny Chee Ning Chang siRNA compositions and methods for inhibiting gene expression in tumor initiating cells of breast cancer
BR112014016108A2 (pt) 2011-12-28 2018-09-11 Amgen Inc método de tratamento de perda óssea alvelar
EP3494989A1 (en) 2012-01-26 2019-06-12 Longhorn Vaccines and Diagnostics, LLC Composite antigenic sequences and vaccines
US20150024037A1 (en) 2012-02-16 2015-01-22 The University Of Toledo Xenoantigen-Displaying Anti-Cancer Vaccines and Method of Making
LT2827883T (lt) 2012-03-21 2019-08-12 Baxalta GmbH Tfpi inhibitoriai ir jų panaudojimo būdai
US20140128431A1 (en) 2012-04-03 2014-05-08 Hoffmann-Laroche Inc. Pharmaceutical composition with improved bioavailability, safety and tolerability
AR092821A1 (es) 2012-04-20 2015-05-06 Sucampo Ag Conjugado de derivado de acido graso-polimero
CA2874490C (en) 2012-05-23 2021-11-16 The Ohio State University Tertiary quaternary amine-based cationic lipid nanoparticle compositions and methods of making and methods of using the same
JP6770312B2 (ja) 2012-07-05 2020-10-14 ユセベ ファルマ ソシエテ アノニム 骨疾患の治療
WO2014039189A1 (en) 2012-08-01 2014-03-13 Mcnally Elizabeth Mitigating tissue damage and fibrosis via latent transforming growth factor beta binding protein (ltbp4)
MX2015001557A (es) 2012-08-03 2015-10-08 Infectious Disease Res Inst Composiciones y metodos para tratar una infeccion activa por mycobacterium tuberculosis.
JO3685B1 (ar) 2012-10-01 2020-08-27 Teikoku Pharma Usa Inc صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها
UY35148A (es) 2012-11-21 2014-05-30 Amgen Inc Immunoglobulinas heterodiméricas
CN104936589A (zh) 2013-01-22 2015-09-23 霍夫曼-拉罗奇有限公司 具有改善的生物利用度的药物组合物
EP2951205B1 (en) 2013-02-01 2021-08-11 Santa Maria Biotherapeutics, Inc. Anti-activin-a compounds for the treatment of ovarian cancer
RU2684211C2 (ru) 2013-02-21 2019-04-04 Тёрнстоун Лимитед Партнершип Композиция вакцины
WO2014160339A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds for treating inflammatory and hyperproliferative diseases
EP2983468A4 (en) 2013-03-15 2016-09-07 Durect Corp COMPOSITIONS WITH RHEOLOGY MODIFIER TO REDUCE RESOLUTION VARIABILITY
US9909114B2 (en) 2013-03-28 2018-03-06 Infectious Disease Research Institute Vaccines comprising leishmania polypeptides for the treatment and diagnosis of leishmaniasis
US9393202B2 (en) * 2013-04-26 2016-07-19 Chiesi Farmaceutici S.P.A Particle size reduction of an antimuscarinic compound
WO2014186746A1 (en) 2013-05-16 2014-11-20 University Of Florida Research Foundation, Inc. HAIRPIN mRNA ELEMENTS AND METHODS FOR THE REGULATION OF PROTEIN TRANSLATION
EA201690938A1 (ru) 2013-11-05 2016-11-30 Бен-Гурион Юниверсити Оф Дзе Негев Рисерч Энд Дивелопмент Оторити Соединения для лечения диабета и осложнений, возникающих из-за этого заболевания
NZ720311A (en) 2013-12-02 2022-10-28 Baylor College Medicine Identification of a new polypeptide hormone for maintenance of optimal body weight and blood glucose
CN110841074B (zh) 2014-03-21 2023-07-18 艾伯维公司 抗-egfr抗体及抗体药物偶联物
EP3129015B1 (en) 2014-04-08 2021-07-14 The Methodist Hospital Inos-inhibitory compositions and their use as breast cancer therapeutics
WO2015157500A1 (en) 2014-04-09 2015-10-15 Research Development Foundation Class iia hdac inhibitors for the treatment of infection
EP3134522B1 (en) 2014-04-25 2021-10-06 University of Massachusetts Recombinant aav vectors useful for reducing immunity against transgene products
EP3157952B1 (en) 2014-06-20 2021-12-22 Aveo Pharmaceuticals, Inc. Treatment of congestive heart failure and other cardiac dysfunction using a gdf15 modulator
WO2015196145A1 (en) 2014-06-20 2015-12-23 Aveo Pharmaceuticals, Inc. Treatment of chronic kidney disease and other renal dysfunction using a gdf15 modulator
US10278986B2 (en) 2014-08-14 2019-05-07 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Antibody-siRNA conjugates and uses therefor
AU2015312098B2 (en) 2014-09-01 2018-08-02 Academia Sinica; Animal model of longevity and related methods for increasing longevity and inhibiting tumorigenesis
EP3620521B1 (en) 2014-09-04 2024-05-29 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Globin gene therapy for treating hemoglobinopathies
EP3851122A1 (en) 2014-09-25 2021-07-21 Aveo Pharmaceuticals Inc. Methods of reversing cachexia and prolonging survival comprising administering a gdf15 modulator and an anti-cancer agent
US10711270B2 (en) 2014-10-03 2020-07-14 University Of Massachusetts High efficiency library-identified AAV vectors
US10480011B2 (en) 2014-10-21 2019-11-19 University Of Massachusetts Recombinant AAV variants and uses thereof
US10302644B2 (en) 2014-11-04 2019-05-28 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for treating multiple myeloma
MA41142A (fr) 2014-12-12 2017-10-17 Amgen Inc Anticorps anti-sclérostine et utilisation de ceux-ci pour traiter des affections osseuses en tant qu'élements du protocole de traitement
JP6754361B2 (ja) 2014-12-16 2020-09-09 ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ ネブラスカ 若年型バッテン病のための遺伝子療法
US10166197B2 (en) 2015-02-13 2019-01-01 St. John's University Sugar ester nanoparticle stabilizers
US20180042991A1 (en) 2015-03-10 2018-02-15 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Recombinant glut1 adeno-associated viral vector constructs and related methods for restoring glut1 expression
EP3285792B1 (en) 2015-04-20 2020-11-04 The Board of Regents of The University of Texas System Clec11a is a bone growth agent
US10011629B2 (en) 2015-05-01 2018-07-03 Cocrystal Pharma, Inc. Nucleoside analogs for treatment of the flaviviridae family of viruses and cancer
WO2016183292A1 (en) 2015-05-14 2016-11-17 Longhorn Vaccines And Diagnostics, Llc Rapid methods for the extraction of nucleic acids from biological samples
CN114010628A (zh) 2015-06-04 2022-02-08 克里蒂泰克公司 紫杉烷颗粒及其用途
US10962551B2 (en) 2015-06-17 2021-03-30 The Johns Hopkins University TDP-43 in degenerative disease
CN108778244B (zh) 2015-09-16 2022-04-01 Dfb索里亚有限责任公司 药物纳米颗粒的递送及其使用方法
US10480081B2 (en) * 2015-09-28 2019-11-19 Sumitomo Osaka Cement Co., Ltd. Method of manufacturing dishwasher
WO2017066626A1 (en) 2015-10-16 2017-04-20 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Injectable neurosteroid formulations containing nanoparticles
EP3364997B1 (en) 2015-10-22 2024-01-17 University of Massachusetts Aspartoacylase gene therapy in the treatment of canavan disease
AU2016349632A1 (en) 2015-11-07 2018-05-24 Multivir Inc. Compositions comprising tumor suppressor gene therapy and immune checkpoint blockade for the treatment of cancer
CA3011933A1 (en) 2016-01-27 2017-08-03 Oncorus, Inc. Oncolytic viral vectors and uses thereof
WO2017132321A1 (en) 2016-01-29 2017-08-03 The Johns Hopkins University Novel inhibitors of bacterial growth
EP3413928B1 (en) 2016-02-12 2022-04-20 University of Massachusetts Anti-angiogenic mirna therapeutics for inhibiting corneal neovascularization
WO2017143112A2 (en) 2016-02-17 2017-08-24 The Johns Hopkins University An oxazolidinone for treatment of infections with mycobacterium tuberculosis
WO2017147215A1 (en) 2016-02-22 2017-08-31 The Methodist Hospital Biomimetic proteolipid vesicle compositions and uses thereof
US11180758B2 (en) 2016-02-24 2021-11-23 The Johns Hopkins University Antiviral proteins and their uses in therapeutic methods
AU2017225769B2 (en) 2016-03-02 2023-01-05 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Sting activating nanovaccine for immunotherapy
SG11201806663TA (en) 2016-03-03 2018-09-27 Univ Massachusetts Closed-ended linear duplex dna for non-viral gene transfer
WO2017155935A1 (en) 2016-03-07 2017-09-14 The Johns Hopkins University Pharmaceutical agents targeting cancer stem cells
US11203626B2 (en) 2016-03-10 2021-12-21 The Johns Hopkins University Methods of producing aggregate-free monomeric diphtheria toxin fusion proteins and therapeutic uses
GB201604124D0 (en) 2016-03-10 2016-04-27 Ucb Biopharma Sprl Pharmaceutical formulation
US11965009B2 (en) 2016-03-10 2024-04-23 The Johns Hopkins University Methods of producing aggregate-free monomeric diphtheria toxin fusion proteins and therapeutic uses
BR112018068055A2 (pt) 2016-03-10 2019-01-08 Univ Johns Hopkins métodos para produção de proteínas de fusão de toxina da difteria monoméricas livre de agregados e usos terapêuticas
JP2019510088A (ja) 2016-03-17 2019-04-11 ザ ジョンズ ホプキンス ユニバーシティーＴｈｅ Ｊｏｈｎｓ Ｈｏｐｋｉｎｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐａｒｉｓのファルネシル化によってパーキンソン病を予防または治療する方法
WO2017173055A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 The Johns Hopkins University Olfr90 specificity and methods of detection
WO2017176628A1 (en) 2016-04-04 2017-10-12 Crititech, Inc. Methods for solid tumor treatment
US11016085B2 (en) 2016-04-25 2021-05-25 The Johns Hopkins University ZNT8 assays for drug development and pharmaceutical compositions
KR20190009308A (ko) 2016-05-21 2019-01-28 인펙셔스 디지즈 리서치 인스티튜트 (아이디알아이) 2차 결핵 및 비결핵성 마이코박테리아 감염을 치료하기 위한 조성물 및 방법
BR112018075649A2 (pt) 2016-06-08 2019-04-09 Abbvie Inc. anticorpos anti-b7-h3 e conjugados de fármaco de anticorpo
WO2017214335A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Abbvie Inc. Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates
CA3027044A1 (en) 2016-06-08 2017-12-14 Abbvie Inc. Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates
CN109562169A (zh) 2016-06-08 2019-04-02 艾伯维公司 抗cd98抗体及抗体药物偶联物
MX2018015272A (es) 2016-06-08 2019-08-12 Abbvie Inc Anticuerpos anti-cd98 y conjugados de anticuerpo y farmaco.
KR20190096329A (ko) 2016-07-05 2019-08-19 유니버시티 오브 매사추세츠 녹내장에서 신경보호 요법으로서 sfasl의 aav2-매개된 유전자 전달
JP7312695B2 (ja) 2016-07-19 2023-07-21 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ －オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション Ｓｔａｔ３を標的とする腫瘍溶解性ウイルス
EP3481387A4 (en) 2016-08-11 2020-04-08 Ovid Therapeutics Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATING EPILEPTIC DISEASES
WO2018035429A1 (en) 2016-08-18 2018-02-22 Wisconsin Alumni Research Foundation Peptides that inhibit syndecan-1 activation of vla-4 and igf-1r
US10391105B2 (en) 2016-09-09 2019-08-27 Marinus Pharmaceuticals Inc. Methods of treating certain depressive disorders and delirium tremens
BR112019004913B1 (pt) 2016-09-16 2022-07-12 Infectious Disease Research Institute Vacinas que compreendem polipeptídeos de mycobacterium leprae para a prevenção, tratamento e diagnóstico de lepra
US10457940B2 (en) 2016-09-22 2019-10-29 University Of Massachusetts AAV treatment of Huntington's disease
US11149275B2 (en) 2016-10-10 2021-10-19 The Johns Hopkins University Device and method to treat esophageal disorders
KR20190075964A (ko) 2016-10-13 2019-07-01 유니버시티 오브 매사추세츠 Aav 캡시드 설계
WO2018089305A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 University Of Miami Anti-secretogranin iii (scg3) antibodies and uses thereof
US20200009203A1 (en) 2016-12-12 2020-01-09 Multivir Inc. Methods and compositions comprising viral gene therapy and an immune checkpoint inhibitor for treatment and prevention of cancer and infectious diseases
US10434089B2 (en) 2017-01-25 2019-10-08 The Johns Hopkins University Avibactam and carbapenems antibacterial agents
AU2018212887B2 (en) 2017-01-27 2024-08-01 The Methodist Hospital Core/shell structure platform for immunotherapy
AU2018218003B2 (en) 2017-02-12 2024-02-08 Neuromagen Pharma Ltd. Telomerase activating compounds for use in fertility and related applications
KR102658256B1 (ko) 2017-03-15 2024-04-16 디에프비 소리아, 엘엘씨 탁산 나노입자를 사용한 피부 악성 종양의 치료용 국소 요법
CN118360335A (zh) 2017-04-05 2024-07-19 马萨诸塞大学 小基因治疗
EP3619299A1 (en) 2017-05-03 2020-03-11 BioMarin Pharmaceutical Inc. Improved lentiviruses for transduction of hematopoietic stem cells.
EP3635122A4 (en) 2017-06-06 2021-03-31 University of Massachusetts SELF-REGULATING AAV VECTORS FOR THE SAFE EXPRESSION OF MECP2 IN RETT SYNDROME
ES2980123T3 (es) 2017-06-09 2024-09-30 Crititech Inc Composiciones para uso en el tratamiento de quistes epiteliales mediante inyección intraquística de partículas antineoplásicas
WO2018231908A1 (en) 2017-06-14 2018-12-20 Crititech, Inc. Methods for treating lung disorders
EP3652540A4 (en) 2017-07-12 2021-04-07 The Johns Hopkins University PROTEOLIPOSOME-BASED ZNT8 SELF-ANTIGEN FOR DIAGNOSIS OF TYPE 1 DIABETES
US11612625B2 (en) 2017-07-26 2023-03-28 Oncorus, Inc. Oncolytic viral vectors and uses thereof
WO2019028469A1 (en) 2017-08-04 2019-02-07 The Methodist Hospital FUNCTIONALIZED POLYMER MITOCHONDRIAL COMPOSITIONS AND METHODS OF USE IN CELL TRANSPLANTATION AND FOR MODIFYING METABOLIC PHENOTYPE
CA3078223A1 (en) 2017-09-08 2019-03-14 Infectious Disease Research Institute Liposomal formulations comprising saponin and methods of use
BR112020005814A2 (pt) 2017-10-03 2020-09-24 Crititech, Inc. administração local de partículas antineoplásicas em combinação com administração sistêmica de agentes imunoterapêuticos para o tratamento de câncer
EP3710029A4 (en) 2017-11-16 2021-08-18 University of Maine System Board of Trustees COMPOSITIONS AND METHODS FOR MODULATING MIGRATION AND ANGIOGENESIS OF ENDOTHELIAL CELLS
AU2018378683A1 (en) 2017-12-06 2020-07-02 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Globin gene therapy for treating hemoglobinopathies
EP3735467A4 (en) 2018-01-05 2021-12-01 Ottawa Hospital Research Institute MODIFIED VACCINIA VECTORS
CA3092500A1 (en) 2018-03-16 2019-09-19 Dfb Soria, Llc Topical therapy for the treatment of cervical intraepithelial neoplasia (cin) and cervical cancer using nanoparticles of taxanes
CA3094329A1 (en) 2018-03-19 2020-02-20 Multivir Inc. Methods and compositions comprising tumor suppressor gene therapy and cd122/cd132 agonists for the treatment of cancer
EP4169576A1 (en) 2018-03-23 2023-04-26 University of Massachusetts Gene therapeutics for treating bone disorders
CN112166120B (zh) 2018-03-30 2024-09-10 安姆根有限公司 C末端抗体变体
US12054724B2 (en) 2018-04-10 2024-08-06 President And Fellows Of Harvard College AAV vectors encoding clarin-1 or GJB2 and uses thereof
WO2019210269A1 (en) 2018-04-27 2019-10-31 University Of Massachusetts Aav capsids identified by in vivo library selection
EP3790394A4 (en) 2018-05-08 2022-07-27 Rutgers, the State University of New Jersey POLYMERIZING PROTEINS AAV-COMPATIBLE LAMININ LINKER
KR102167755B1 (ko) 2018-05-23 2020-10-19 주식회사 큐어바이오 단편화된 grs 폴리펩타이드, 이의 변이체 및 이들의 용도
WO2020037174A1 (en) 2018-08-16 2020-02-20 The Johns Hopkins University Antibodies to human znt8
EP3856226A1 (en) 2018-09-28 2021-08-04 President and Fellows of Harvard College Cellular reprogramming to reverse aging and promote organ and tissue regeneration
CN113164625A (zh) 2018-09-28 2021-07-23 哈佛大学的校长及成员们 用于基因表达的突变体反向四环素反式激活因子
EP3887522A1 (en) 2018-11-29 2021-10-06 University of Massachusetts Modulation of sptlc1 via recombinant adeno-associated vectors
US11266662B2 (en) 2018-12-07 2022-03-08 Marinus Pharmaceuticals, Inc. Ganaxolone for use in prophylaxis and treatment of postpartum depression
WO2020114615A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 Baxalta GmbH Bispecific antibodies binding factor ixa and factor x
WO2020115283A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 Baxalta GmbH Bispecific antibodies binding factor ixa and factor x
WO2020132647A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Northwestern University Use of annexins in preventing and treating muscle membrane injury
US20220062299A1 (en) 2018-12-26 2022-03-03 Northwestern University Use of glucocorticoid steroids in preventing and treating conditions of muscle wasting, aging and metabolic disorder
WO2020146906A2 (en) 2019-01-12 2020-07-16 The Methodist Hospital Self-assembled peptide nanoparticle and use thereof
US20220096600A1 (en) 2019-02-07 2022-03-31 Baylor College Of Medicine Periosteal skeletal stem cells in bone repair
CA3131023A1 (en) 2019-02-22 2020-08-27 Michael R. Volkert Oxr1 gene therapy
US11717506B2 (en) 2019-05-07 2023-08-08 The Johns Hopkins University Neuroprotective compounds for amyotrophic lateral sclerosis
CA3145923A1 (en) 2019-08-05 2021-02-11 David Czekai Ganaxolone for use in treatment of status epilepticus
KR20220079857A (ko) 2019-09-13 2022-06-14 루트거스, 더 스테이트 유니버시티 오브 뉴 저지 Aav-상용성 라미닌-링커 중합 단백질
CN114765990A (zh) 2019-10-10 2022-07-19 昂克诺斯公司 双重病毒和双重溶瘤病毒以及治疗方法
EP4045665A4 (en) 2019-10-15 2023-11-15 University of Massachusetts RNA EDITOR ENHANCED RNA TRANS-SPLICING
WO2021113644A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Multivir Inc. Combinations comprising a cd8+ t cell enhancer, an immune checkpoint inhibitor and radiotherapy for targeted and abscopal effects for the treatment of cancer
CN114828889A (zh) 2019-12-06 2022-07-29 马瑞纳斯制药公司 用于治疗结节性硬化症的加奈索酮
WO2021146215A1 (en) 2020-01-13 2021-07-22 Durect Corporation Sustained release drug delivery systems with reduced impurities and related methods
WO2021154839A1 (en) 2020-01-30 2021-08-05 Umoja Biopharma, Inc. Bispecific transduction enhancer
AR122404A1 (es) 2020-03-31 2022-09-07 Univ Massachusetts Variantes de cápside y usos de las mismas
US11965162B2 (en) 2020-04-16 2024-04-23 The Johns Hopkins University MicroRNA and inhibitors thereof and methods of treatment
CA3188708A1 (en) 2020-08-07 2022-02-10 Access To Advanced Health Institute Purified saponins and chromatographic process for purification of same
US12129287B2 (en) 2020-09-14 2024-10-29 President And Fellows Of Harvard College Recombinant adeno associated virus encoding clarin-1 and uses thereof
KR20230117177A (ko) 2020-12-03 2023-08-07 유니버시티 오브 매사추세츠 진행성 골화성 섬유이형성증을 위한 신규 유전자 치료제의개발
KR20220082558A (ko) 2020-12-10 2022-06-17 재단법인 의약바이오컨버젼스연구단 면역 증진 활성이 있는 신규 crs 단편 펩타이드 및 이의 용도
AR124681A1 (es) 2021-01-20 2023-04-26 Abbvie Inc Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr
KR20230143150A (ko) 2021-01-27 2023-10-11 우모자 바이오파마 인코포레이티드 항-cd19 키메라 항원 수용체를 발현하는 세포를 생성하기 위한 렌티바이러스
EP4433098A1 (en) 2021-11-18 2024-09-25 Cornell University Microrna-dependent mrna switches for tissue-specific mrna-based therapies
GB2614309A (en) 2021-12-24 2023-07-05 Stratosvir Ltd Improved vaccinia virus vectors
CN118871458A (zh) 2022-01-28 2024-10-29 基因调控中心基金会 治疗性细胞因子及方法
WO2023196851A1 (en) 2022-04-06 2023-10-12 President And Fellows Of Harvard College Reversing aging of the central nervous system
WO2023225569A1 (en) 2022-05-17 2023-11-23 Umoja Biopharma, Inc. Manufacturing viral particles
WO2024097992A2 (en) 2022-11-04 2024-05-10 Umoja Biopharma, Inc. Particles displaying adhesion-molecule fusions
WO2024130212A1 (en) 2022-12-16 2024-06-20 Turnstone Biologics Corp. Recombinant vaccinia virus encoding one or more natural killer cell and t lymphocyte inhibitors

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2671750A (en) * 1950-09-19 1954-03-09 Merck & Co Inc Stable noncaking aqueous suspension of cortisone acetate and method of preparing the same
JPS4932056B1 (sk) * 1970-12-22 1974-08-27
US4107288A (en) * 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
DK143689C (da) * 1975-03-20 1982-03-15 J Kreuter Fremgangsmaade til fremstilling af en adsorberet vaccine
DE3013839A1 (de) * 1979-04-13 1980-10-30 Freunt Ind Co Ltd Verfahren zur herstellung einer aktivierten pharmazeutischen zusammensetzung
FR2504408B1 (fr) * 1981-04-24 1986-02-14 Couvreur Patrick Procede de preparation de particules submicroscopiques, particules ainsi obtenues et compositions pharmaceutiques les contenant
SE8204244L (sv) * 1982-07-09 1984-01-10 Ulf Schroder Kristalliserad kolhydratsmatris for biologiskt aktiva substanser
CA1282405C (en) * 1984-05-21 1991-04-02 Michael R. Violante Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
US4826689A (en) * 1984-05-21 1989-05-02 University Of Rochester Method for making uniformly sized particles from water-insoluble organic compounds
US4663364A (en) * 1984-09-05 1987-05-05 Kao Corporation Biocidal fine powder, its manufacturing method and a suspension for agricultural use containing the above powder
GB8601100D0 (en) * 1986-01-17 1986-02-19 Cosmas Damian Ltd Drug delivery system
JPS62185013A (ja) * 1986-02-08 1987-08-13 Green Cross Corp:The 易吸収性医薬組成物
JPS6479154A (en) * 1986-09-29 1989-03-24 Green Cross Corp Benzoylurea compound
EP0262560A3 (en) * 1986-09-29 1989-07-05 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Benzoyl urea compound
HU205861B (en) * 1986-12-19 1992-07-28 Sandoz Ag Process for producing hydrosole of pharmaceutically effective material
FR2608988B1 (fr) * 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanoparticules
FR2634397B2 (fr) * 1986-12-31 1991-04-19 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une proteine sous forme de nanoparticules
FR2608942B1 (fr) * 1986-12-31 1991-01-11 Centre Nat Rech Scient Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanocapsules
IT1227626B (it) * 1988-11-28 1991-04-23 Vectorpharma Int Farmaci supportati aventi velocita' di dissoluzione aumentata e procedimento per la loro preparazione
JP2773895B2 (ja) * 1989-04-25 1998-07-09 東京田辺製薬株式会社 ダナゾール組成物
GB8914060D0 (en) * 1989-06-19 1989-08-09 Wellcome Found Agents for potentiating the effects of antitumour agents and combating multiple drug resistance
SE464743B (sv) * 1989-06-21 1991-06-10 Ytkemiska Inst Foerfarande foer framstaellning av laekemedelspartiklar
JP2642486B2 (ja) * 1989-08-04 1997-08-20 田辺製薬株式会社 難溶性薬物の超微粒子化法
JP2687245B2 (ja) * 1989-09-29 1997-12-08 富士写真フイルム株式会社 磁気記録媒体の製造方法
GB8923075D0 (en) * 1989-10-13 1989-11-29 Patterson Laurence H Anti-cancer compounds
DK546289D0 (da) * 1989-11-02 1989-11-02 Danochemo As Carotenoidpulvere
FR2660556B1 (fr) * 1990-04-06 1994-09-16 Rhone Poulenc Sante Microspheres, leur procede de preparation et leur utilisation.
US5091188A (en) * 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
AU642066B2 (en) * 1991-01-25 1993-10-07 Nanosystems L.L.C. X-ray contrast compositions useful in medical imaging
JP4439590B2 (ja) * 1992-06-10 2010-03-24 エラン ファーマ インターナショナル，リミティド 表面改質ｎｓａｉｄナノ粒子
US5298262A (en) * 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5302401A (en) * 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization

Also Published As

Publication number Publication date
CA2098242A1 (en) 1994-01-02
TW281631B (sk) 1996-07-21
AU4156093A (en) 1994-01-06
EP0577215B1 (en) 2000-03-22
JP4709873B2 (ja) 2011-06-29
DE69328136T2 (de) 2000-11-09
CN1084391A (zh) 1994-03-30
CZ131693A3 (en) 1994-02-16
SG55089A1 (en) 1998-12-21
US5399363A (en) 1995-03-21
ES2143488T3 (es) 2000-05-16
UA27746C2 (uk) 2000-10-16
FI933040A0 (fi) 1993-07-01
JP2008231119A (ja) 2008-10-02
ATE190835T1 (de) 2000-04-15
KR940001881A (ko) 1994-02-16
AU675432B2 (en) 1997-02-06
JP2010265324A (ja) 2010-11-25
RU2130781C1 (ru) 1999-05-27
DK0577215T3 (da) 2000-08-28
SK68193A3 (en) 1994-02-02
US5494683A (en) 1996-02-27
NO308193B1 (no) 2000-08-14
NO932403D0 (no) 1993-07-01
FI933040A (fi) 1994-01-02
DE69328136D1 (de) 2000-04-27
HU9301917D0 (en) 1993-09-28
JPH07165562A (ja) 1995-06-27
MY109946A (en) 1997-10-31
HUT64832A (en) 1994-03-28
CA2098242C (en) 2003-10-14
IL106198A0 (en) 1993-10-20
NO932403L (no) 1994-01-03
EP0577215A1 (en) 1994-01-05
CN1063630C (zh) 2001-03-28
MX9303950A (es) 1994-01-31
NZ248042A (en) 1994-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK281608B6 (sk) Povrchovo modifikované protirakovinové nanočastice, kompozície s ich obsahom a ich použitie
KR100200061B1 (ko) 표면이 변형된 미립자 형태의 약제
US6221400B1 (en) Methods of treating mammals using nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors
EP1401401B1 (en) Method for high through put screening using a small scale mill or microfluidics
JPH06227968A (ja) ナノ粒子を含む組成物及びその製造方法
US7521066B2 (en) Pharmaceutical and diagnostic compositions containing nanoparticles useful for treating targeted tissues and cells
JPH06227967A (ja) ナノ粒子を含む組成物及びその製造方法
JPH06211646A (ja) ナノ粒子を含む組成物及びその製造方法
JPH06211647A (ja) ナノ粒子を含む組成物及びその製造方法
JP2009529982A (ja) 微細粉砕及び微細な種での結晶化により有機結晶微細粒子組成物を製造する方法及び装置、並びにそれらの使用
Agarwal et al. Design, fabrication and characterization of esomeprazole nanocrystals for enhancing the dissolution rate and stability
Abdulbaqi et al. Nanosuspension as an innovative nanotechnology trend drug delivery system: A review
US20180000883A1 (en) Method of treating ischemic heart disease
Kumar Carrier particle mediated stabilization and isolation of drug nanoparticles in a batch and continuous process
Kumar B et al. In-vitro–In-vivo Characterization of‎ Glimepiride Lipid Nanoparticulates‎ Prepared by Combined Approach of‎ Precipitation and Complexation
Li et al. Tumor-specific high-valence bismuth (V) nanoplatform potentiates cancer immunotherapy with exogenous excitation-free endogenous H2O2-and O2-independent ROS generation
Rate Research Journal of Pharmaceutical, Biological and Chemical Sciences
Kutlehria et al. INTERNATIONAL RESEARCH JOURNAL OF PHARMACY