CN110730679A - 囊内注射抗肿瘤颗粒治疗上皮囊肿 - Google Patents

囊内注射抗肿瘤颗粒治疗上皮囊肿 Download PDF

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Abstract

本文公开了在受试者中通过囊内注射包含抗肿瘤颗粒的组合物治疗上皮囊肿(包括胰腺囊肿)的方法，所述抗肿瘤颗粒包括紫杉烷颗粒，例如紫杉醇颗粒和多西他赛颗粒。

Description

囊内注射抗肿瘤颗粒治疗上皮囊肿
交叉引用
本申请要求于2017年6月9日提交的美国临时专利申请序列号62/517,711的优先权，其全部内容通过引用合并于此。
发明领域
本发明总体上涉及上皮囊性肿瘤(囊肿)的治疗。
背景技术
囊性肿瘤(囊肿)是体内的异常囊，其可以充满液体或半固体物质。囊肿可在身体的任何部位形成，包括骨骼、器官和软组织。通常，囊肿是非癌性的(良性)，但是良性囊肿可能是癌前性的，并变成恶性生长。上皮囊肿是具有上皮内层的囊肿。上皮囊肿的例子包括胃肠道囊肿，例如肝囊肿、胰腺囊肿、脾囊肿、结肠囊肿；泌尿系统性囊肿，例如肾囊肿、附睾囊肿、前列腺囊肿；妇科囊肿，例如卵巢囊肿和阴道囊肿；头颈部囊肿，例如甲状腺囊肿、甲状旁腺囊肿和其他头颈部囊肿；以及其他囊肿，例如腘窝囊肿(Baker’s cysts)、肺囊肿、淋巴囊肿和心包囊肿。
由于横断面成像和常规检查的改善，胰腺囊性肿瘤的检出频率越来越高(Pitman2010)。粘液性胰腺囊性肿瘤约占所有胰腺囊性肿瘤的75％，分为两类：导管内乳头状粘液性肿瘤(IPMN)和粘液性囊性肿瘤(MCN)。两种类型的粘液性胰腺肿瘤均可能出现腹痛、胰腺炎、黄疸、体重减轻、吸收不良、恶心、呕吐和可触及的腹部肿块等症状(Tanaka 2005；Muthusamy 2016)。通常，囊肿根本不表现出任何症状，由于其他原因在检查患者时成像改善，因此偶然发现了囊肿。
粘液性胰腺囊性肿瘤具有恶性潜能，因此每个被诊断的患者都有发展成胰腺癌的风险(Farrell 2015；Sarr 2000)。在一项针对401名胰腺囊肿患者的研究中，切除的囊肿中有11％包含浸润性癌(Ferrone 2009)。被诊断为IPMN的患者有40％的机会浸润性癌，而58％的患者具有潜在的恶性特征，而患有MCN的患者则具有10％至50％的恶性风险(Greer2016；Allen 2007)。为避免进展为侵袭性且致命性疾病的胰腺癌，应仔细评估所有粘液性胰腺囊肿患者并提供治疗(National Cancer Institute2016；Fernández-delCastillo1995)。
粘液性胰腺囊肿的一种新兴治疗方法是通过内镜超声引导下细针穿刺术(EUS-FNA)进行囊肿液抽吸，然后用内镜超声引导下(EUS引导)灌洗乙醇作为消融剂，以通过膜裂解、蛋白质变性和血管闭塞而诱导细胞死亡(Jani 2011；DeWitt 2009)。然而，检查对乙醇注射液的囊肿体积反应的研究未能标准化其技术和乙醇浓度/体积，Gómez进行的一项为期十年的研究(Gómez 2016)表明，只有9％的患者经历了完整的囊肿消退(Gómez 2016；Kirtane 2016)。关于当前胰腺囊肿的治疗方法和实践存在争议(Farrell 2013，Tanaka2016，McGrath 2017)。
当前用于确定粘液性囊肿中恶性肿瘤的方法提供了不可靠的结果。如果不切除，很难确定囊肿的组织学。约25％的非手术组织学诊断不准确。医生通过建议患有囊肿的患者(具有例如症状、细胞学阳性、壁瘤或大于3cm的特征)，进行手术切除，以弥补这一不足(Pitman 2010)。由于担心粘蛋白渗漏、胰瘘和复发，对有创和无创MCN和IPMN的标准外科手术治疗是胰腺切除术并淋巴结清扫术，而非局灶性非解剖性切除术或无淋巴结清扫术或脾切除术的切除术(Tanaka 2012)。在对37个高容量中心(2694例患者)的研究中，据报道胰腺切除术的死亡率为1.3％，在80岁以上的患者中增加至3.0％，总体并发症发生率从20.0％到72.2％(Tamirisa 2016)。在可以诊断为恶性肿瘤率低于3％的患者中，胰腺切除术导致的死亡风险高于恶性肿瘤(Allen 2007)。即使在手术后，囊肿的复发率也可能高达20％(Tanaka 2012)。然而，未观察到的囊肿可能在观察时发展为恶性疾病(Allen 2007)。
发明内容
本发明提供了本领域中上述限制和不足的解决方案，涉及通过将抗肿瘤颗粒(例如紫杉烷颗粒)直接注射到囊肿中(囊内注射)的囊性肿瘤(囊肿)的治疗，特别是包括胰腺囊肿在内的上皮囊肿的治疗。当将抗肿瘤颗粒的组合物例如紫杉烷颗粒(例如紫杉醇颗粒或多西他赛颗粒)注射入囊肿中时，抗肿瘤颗粒在囊肿中的存留时间比注射入囊肿中的抗肿瘤药的溶液更长，因为溶液会更容易、更快速地由机体从囊肿中清除。尽管不受理论的束缚，但据推测，与抗肿瘤药的溶液相比，使用抗肿瘤药颗粒导致药效增加和毒性降低，其原因至少部分是抗肿瘤药从悬浮颗粒中的缓慢释放。还推测由于抗肿瘤颗粒的物理特性，其可以包埋在囊肿的内部上皮内层之内或之上，导致与使用溶液或白蛋白包被的颗粒相比更长的停留时间。将抗肿瘤颗粒的悬浮液直接灌注(instillation)到胰腺囊肿中会产生积存效应(depot effect)，其中抗肿瘤剂从颗粒中缓慢释放到囊肿中，导致抗肿瘤剂的局部暴露时间延长。胰腺清除率降低，全身抗肿瘤剂水平降低，进一步限制了全身毒性。在一个优选的实施方案中，抗肿瘤颗粒是紫杉烷颗粒，例如紫杉醇颗粒或多西他赛颗粒。
在本发明的一个方面，公开了一种治疗上皮囊肿的方法，该方法包括将包含有效量的抗肿瘤颗粒的组合物直接注射到囊肿中(囊内注射)，从而治疗上皮囊肿，其中所述颗粒具有的平均粒径(数字)为0.1微米至5微米。在优选的实施方案中，抗肿瘤颗粒是紫杉烷颗粒。在一些实施方案中，抗肿瘤剂的颗粒具有的平均粒度(数字)为0.1微米至1.5微米。在一些实施方案中，紫杉烷颗粒是紫杉醇颗粒。在一些实施方案中，组合物和紫杉烷颗粒不包括白蛋白。在其他实施方案中，紫杉烷颗粒是多西他赛颗粒。在一些实施方案中，上皮囊肿是胰腺囊肿，例如粘液性胰腺囊肿。在一些实施方案中，在通过注射组合物治疗后，上皮囊肿的体积/大小减小、生长速率降低、被消除或被消融。在一些实施方案中，在注射组合物后减轻与上皮囊肿相关的疼痛。
在本发明的另一方面，公开了试剂盒，其包含：(a)第一小瓶，其包含紫杉烷颗粒；(b)第二小瓶，其包含药学上可接受的水性载体和表面活性剂；(c)通过以下方式将抗肿瘤颗粒重构为可用于囊内注射的混悬液的说明：将第一小瓶和第二小瓶的内容物合并以形成混悬液，并任选地用稀释剂稀释混悬液。在一些实施方案中，紫杉烷颗粒的平均粒径(数字)为0.1微米至1.5微米。在一些实施方案中，表面活性剂是聚山梨酸酯。在一些实施方案中，紫杉烷颗粒是紫杉醇颗粒。在其他实施方案中，紫杉烷颗粒是多西他赛颗粒。
另外，在本发明的内容中公开了以下实施方案1至39：
实施方案1是一种治疗上皮囊肿的方法，该方法包括将包含有效量的抗肿瘤颗粒的组合物直接注射入囊肿中，从而治疗上皮囊肿，其中所述颗粒的平均粒径(数字)为0.1微米至5微米。
实施方案2是实施方案1的方法，其中所述组合物还包含液体载体，并且其中所述组合物包含分散在所述载体中的抗肿瘤颗粒的悬浮液。
实施方案3是实施方案2的方法，其中所述载体是水性载体。
实施方案4是实施方案3的方法，其中所述水性载体包含0.9％盐溶液。
实施方案5是实施方案3或4中任一项的方法，其中所述水性载体包含表面活性剂。
实施方案6是实施方案5的方法，其中所述表面活性剂是聚山梨酸酯。
实施方案7是实施方案6的方法，其中所述聚山梨酸酯为聚山梨酸酯80，并且其中所述聚山梨酸酯80以约0.01％v/v至约1％v/v的浓度存在于所述水性载体中。
实施方案8是实施方案3至7中任一项的方法，其中所述组合物还包含稀释剂，其中所述载体和所述稀释剂形成混合物，并且其中所述组合物是分散在所述载体/稀释剂混合物中的抗肿瘤颗粒的悬浮液。
实施方案9是实施方案8的方法，其中所述稀释剂是0.9％盐溶液。
实施方案10是实施方案1至9中任一项的方法，其中所述抗肿瘤颗粒是紫杉烷颗粒。
实施方案11是实施方案10的方法，其中所述紫杉烷颗粒包含至少95％的紫杉烷，其中所述紫杉烷颗粒的平均粒径(数字)为0.1微米至1.5微米，并且其中组合物和紫杉烷颗粒不包括白蛋白。
实施方案12是实施方案10至11中任一项的方法，其中所述紫杉烷颗粒在组合物中的浓度为约6mg/mL至约15mg/mL。
实施方案13是实施方案10至12中任一项的方法，其中所述紫杉烷颗粒是紫杉醇颗粒。
实施方案14是实施方案13的方法，其中所述紫杉醇颗粒的比表面积(SSA)为至少18m2/g、20m2/g、25m2/g、30m2/g、32m2/g、34m2/g或35m2/g；或约18m2/g至约50m2/g。
实施方案15为实施方案13至14中任一项的方法，其中所述紫杉醇颗粒具有0.05g/cm3至0.15g/cm3的堆积密度(未振实)。
实施方案16是实施方案10至12中任一项的方法，其中所述紫杉烷颗粒是多西他赛颗粒。
实施方案17为实施方案16的方法，其中所述多西他赛颗粒具有的比表面积(SSA)为至少18m2/g、20m2/g、25m2/g、30m2/g、35m2/g、40m2/g、或42m2/g；或约18m2/g至约60m2/g。
实施方案18为实施方案16至17中任一项的方法，其中所述多西他赛颗粒具有0.05g/cm3至0.15g/em3的堆积密度(未振实)。
实施方案19为实施方案1至18中任一项的方法，其中在注射组合物之前，从囊肿中抽出囊肿液。
实施方案20为实施方案19的方法，其中注射入囊肿中的组合物的体积等于从囊肿中去除的囊肿液的体积。
实施方案21是实施方案1至20中任一项的方法，其中所述上皮囊肿是胰腺囊肿。
实施方案22是实施方案21的方法，其中所述胰腺囊肿是粘液性胰腺囊肿。
实施方案23为实施方案1-22中任一项的方法，其中所述组合物的注射通过内镜超声引导下细针注射(EUS-FNI)进行。
实施方案24为实施方案1至25中任一项的方法，其中在注射所述组合物之后，上皮囊肿的体积/大小减小、生长速率降低、被消除或消融，和/或其中与囊肿相关的疼痛减轻。
实施方案25是实施方案1至24中任一项的方法，其中所述上皮囊肿是良性的。
实施方案26是一种试剂盒，包括：
(a)第一小瓶，其包含紫杉烷颗粒；
(b)第二小瓶，其包含药学上可接受的水性载体和表面活性剂；和
(c)通过以下方式将紫杉烷颗粒重构为可用于囊内注射的悬浮液的说明：将第一小瓶和第二小瓶的内容物合并以形成悬浮液，并任选地用稀释剂稀释该悬浮液。
实施方案27为实施方案26的试剂盒，其中所述水性载体为0.9％盐水溶液，其中所述表面活性剂为聚山梨酸酯，且其中所述聚山梨酸酯的浓度为约0.01％v/v至约1％v/v。
实施方案28是实施方案26至27中任一项的试剂盒，其中稀释剂是0.9％盐水溶液。
实施方案29为实施方案26至28中任一项的试剂盒，其中所述紫杉烷颗粒包含至少95％的紫杉烷，其中所述紫杉烷颗粒的平均粒径(数字)为0.1微米至1.5微米，并且其中紫杉烷颗粒不包括白蛋白。
实施方案30为实施方案26至29中任一项的试剂盒，其中所述紫杉烷颗粒是固体的、未包衣的(纯净的)单个颗粒；其中所述紫杉烷颗粒不与任何物质结合；其中没有物质被吸收或吸附到所述紫杉烷颗粒的表面上；其中所述紫杉烷颗粒没有被包封、容纳、封闭或包埋在任何物质中；其中所述紫杉烷颗粒未包衣任何物质；其中所述紫杉烷颗粒不是微乳剂、纳米乳剂、微球或脂质体；其中所述紫杉烷颗粒不结合于或包封于单体、聚合物(或生物相容性聚合物)、蛋白质、表面活性剂或白蛋白或未用单体、聚合物(或生物相容性聚合物)、蛋白质、表面活性剂或白蛋白包衣；和/或其中单体、聚合物(或生物相容性聚合物)、蛋白质、表面活性剂或白蛋白未被吸收或吸附到所述紫杉烷颗粒的表面上。
实施方案31是实施方案26至30中任一项的试剂盒，其中紫杉烷颗粒是紫杉醇颗粒。
实施方案32是实施方案31的试剂盒，其中所述紫杉醇颗粒的比表面积(SSA)为至少18m2/g、20m2/g、25m2/g、30m2/g、32m2/g、34m2/g或35m2/g；或约18m2/g至约50m2/g。
实施方案33为实施方案31至32中任一项的试剂盒，其中所述紫杉醇颗粒具有0.05g/cm3至0.15g/cm3的堆积密度(未振实)。
实施方案34是实施方案26至30中任一项的试剂盒，其中所述紫杉烷颗粒是多西他赛颗粒。
实施方案35为实施方案34的试剂盒，其中所述多西他赛颗粒具有的比表面积(SSA)为至少18m2/g、20m2/g、25m2/g、30m2/g、35m2/g、40m2/g、或42m2/g；或约18m2/g至约60m2/g。
实施方案36是实施方案34至35中任一项的试剂盒，其中所述多西他赛颗粒具有0.05g/cm3至0.15g/cm3的堆积密度(未振实)。
实施方案37是一种将包含抗肿瘤颗粒的组合物施用于受试者的上皮囊肿的方法，该方法包括使用内镜超声引导下细针注射将所述组合物注射到所述囊肿中，其中所述抗肿瘤颗粒的平均粒径(数字)为0.1微米至5微米，并且其中所述抗肿瘤颗粒是结晶颗粒。
实施方案38是实施方案37的方法，其中所述抗肿瘤颗粒的平均粒径(数字)为0.3微米至5微米。
实施方案39是实施方案37至38中任一项的方法，其中所述抗肿瘤颗粒是紫杉烷颗粒。
如本文所用，术语“抗肿瘤药”是用于治疗包括非癌性肿瘤和恶性肿瘤的肿瘤的药物，并且包括“化学治疗剂”，其是用于治疗癌症的药物。在一个优选的实施方案中，抗肿瘤剂是紫杉烷。
如本文所用，术语“抗肿瘤剂颗粒”、“抗肿瘤颗粒”或“抗肿瘤药的颗粒”是指抗肿瘤药剂的颗粒，并且具有约0.1微米至约5微米(约100nm至约5000nm)的平均粒径(数字)直径。在一个优选的实施方案中，抗肿瘤颗粒是紫杉烷颗粒。
如本文所用，术语“囊性肿瘤”和“囊肿”可以互换使用，并且是指体内的异常囊，其可以充满液体或半固体物质。“上皮”囊性肿瘤或“上皮”囊肿具有上皮内层(epithelialinner lining)。在一些实施方案中，上皮囊肿是良性的。在一些实施方案中，囊肿是癌前的(precancerous)。
如本文所用，关于囊性肿瘤(囊肿)的术语“治疗”、“处理”、“治疗的”或“处理的”是指实现以下一项或多项：(a)减小囊肿的体积/大小；(b)降低囊肿的生长速度；(c)消除囊肿；(d)消融囊肿；或(e)减轻与囊肿相关的疼痛。
如本文所用，术语“悬浮液”是指其中抗肿瘤颗粒分散(悬浮)在连续载体或连续载体/稀释剂混合物内的悬浮液形式组合物。抗肿瘤颗粒可以完全分散、部分分散和部分溶解，但不能完全溶解在载体或载体/稀释剂混合物中。
如本文所用，术语“受试者”或“患者”是指脊椎动物。在一些实施方案中，该脊椎动物可以是哺乳动物。在一些实施方案中，该哺乳动物可以是灵长类动物，包括人。
如本文所用，术语“室温”(RT)是指20-25℃。
如本文所用，术语“表面活性剂”是指表现出可降低水的表面张力或降低两种不混溶的物质之间的界面张力的能力的化合物或材料或物质。
如本文中所使用的，单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指示物，除非上下文另外明确指出。除非另有明确说明，否则本文所用的“和”可与“或”互换使用。
如本文所用，术语“约”或“大约”是指所述计量单位的+/-百分之五(5％)。
对于本申请，可以使用标准舍入准则将具有一个或多个小数位的数字值舍入到最接近的整数，即，如果被舍入的数字是5、6、7、8或9，则向上入；如果舍入为0、1、2、3或4，则向下舍。例如，可以将3.7舍入为4。
除非上下文清楚地另外要求，否则在整个说明书和权利要求书中，词语“包括”、“包含”等应以包含性或开放性含义而非排他性或穷举性含义来解释；也就是说，在“包括但不限于”的意义上。使用单数或复数的词也分别包括复数和单数。另外，当在本申请中使用时，词语“此处”、“上述”和“下述”以及类似含义的词语应整体上指本申请，而不是本申请的任何特定部分。组合物及其使用方法可以“包括”、“基本上由”或“由”说明书中公开的任何成分或步骤组成。关于短语“基本上由……组成”，本发明方法的基本和新颖性质是其通过囊内注射抗肿瘤颗粒组合物治疗上皮囊性肿瘤的能力。
可以预期，可以以涉及本发明的任何方法或组成来实现本说明书中讨论的任何实施例，反之亦然。此外，本发明的组合物可用于实现本发明的方法。
本公开的实施例的描述并非旨在穷举或将本公开限制为所公开的精确形式。尽管本文出于说明性目的描述了本公开的特定实施例和示例，但是如相关领域的技术人员将认识到的，在本公开的范围内可以进行各种等效修改。
附图说明
图1是来自各种紫杉醇制剂的紫杉醇通量(flux)(紫杉醇活性药物跨猪膀胱膜的递送剂量随时间变化)的图。
图2是来自各种紫杉醇制剂的紫杉醇通量(紫杉醇活性药物跨猪肠膜的递送剂量随时间变化)的图。
图3是来自各种多西他赛制剂的多西他赛通量(多西他赛活性药物跨猪膀胱膜的递送剂量随时间变化)的图。
具体实施方式
在本发明的一个方面，公开了一种治疗上皮囊肿的方法，该方法包括将包含有效量的抗肿瘤颗粒的组合物直接注射到囊肿中(囊内注射)，从而治疗囊肿。在一些实施方案中，组合物还包含载体，其可以是水性液体载体。在一些实施方案中，载体包含表面活性剂，该表面活性剂可以是聚山梨酸酯，例如聚山梨酸酯80。在其他实施方案中，组合物还包含载体和稀释剂，其中载体和稀释剂形成混合物。在一些实施方案中，组合物是悬浮液，其中抗肿瘤颗粒悬浮在载体或载体/稀释剂混合物中。在优选的实施方案中，抗肿瘤颗粒是紫杉烷颗粒。在一些实施方案中，抗肿瘤剂的颗粒具有0.1微米至1.5微米的平均粒度(数字)。在一些实施方案中，紫杉烷颗粒是紫杉醇颗粒。在其他实施方案中，紫杉烷颗粒是多西他赛颗粒。在各种实施方案中，该方法还包括在注射组合物之前，从囊肿中抽出囊液，并注射体积等于所抽出的囊液的体积的组合物。在一些实施方案中，上皮囊肿是胰腺囊肿，例如粘液性胰腺囊肿。在一些实施方案中，通过内镜超声引导下细针注射(EUS-FNI)进行组合物的注射。在一些实施方案中，在通过注射组合物治疗后，上皮囊肿的体积/大小减小、生长速率降低、被消除或被消融。在一些实施方案中，减轻了与上皮囊肿相关的疼痛。
在本发明的另一方面，公开了试剂盒，其包含：(a)包含紫杉烷颗粒的第一小瓶；(b)包含药学上可接受的水性载体和聚山梨酸酯的第二小瓶；(c)通过以下方式将抗肿瘤颗粒重构(reconstitute)为可用于囊内注射的混悬液的说明：将第一小瓶和第二小瓶的内容物合并以形成混悬液，并任选地用稀释剂稀释混悬液。在一些实施方案中，紫杉烷颗粒的平均粒径(数字)为0.1微米至1.5微米。在一些实施方案中，紫杉烷颗粒是紫杉醇颗粒。在其他实施方案中，紫杉烷颗粒是多西他赛颗粒。
抗肿瘤药颗粒
抗肿瘤剂是用于治疗包括恶性、癌前(precancerous)和非恶性肿瘤在内的肿瘤的药物，并且包括“化学治疗剂”，其是用于治疗癌症的药物。抗肿瘤剂的非限制性实例包括紫杉烷类，例如紫杉醇、紫杉醇的衍生物、多西他赛、卡巴他赛；等等。埃博霉素长春花生物碱，如长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨；喜树碱，如托泊替康；铂配合物，例如顺铂、卡铂、奥沙利铂；鬼臼毒素，如依托泊苷和替尼泊苷；和5-氟尿嘧啶。其他非限制性实例可以在GowerPublishing Limited出版的“Ashgate Handbook of AntineoplasticAgents”(2000)中找到，该文献通过引用并入本文。抗肿瘤剂颗粒的平均粒径(数字)为直径约0.1微米至约5微米(约100nm至约5000nm)。在一些实施方案中，抗肿瘤剂颗粒的直径的平均粒径(数字)为约0.1微米至约1.5微米(约100nm至约1500nm)。在一些实施方案中，抗肿瘤剂颗粒的平均粒径(数字)为直径约0.1微米至小于1微米(约100nm至小于1000nm)。
在优选的实施方案中，抗肿瘤颗粒是固体的、未包衣的(“纯净的”或“裸露的”)单个颗粒。在一些实施方案中，抗肿瘤颗粒不结合任何物质。在一些实施方案中，没有物质被吸收或吸附到抗肿瘤颗粒的表面上。在一些实施方案中，抗肿瘤剂或抗肿瘤颗粒没有被包封、容纳、封闭或包埋在任何物质内。在一些实施方案中，抗肿瘤颗粒未包衣任何物质。在一些实施方案中，抗肿瘤颗粒不是包含抗肿瘤剂的微乳剂、纳米乳剂、微球或脂质体。在一些实施方案中，抗肿瘤颗粒不结合于、包封于单体、聚合物(或生物相容性聚合物)、蛋白质、表面活性剂或白蛋白或未用单体、聚合物(或生物相容性聚合物)、蛋白质、表面活性剂或白蛋白包衣。在一些实施方案中，单体、聚合物(或生物相容性聚合物)、蛋白质、表面活性剂或白蛋白不被吸收或吸附到抗肿瘤颗粒的表面上。在一些实施方案中，抗肿瘤颗粒为晶体形式。在其他实施方案中，抗肿瘤颗粒为无定形形式，或结晶和无定形形式的组合。在一些实施方案中，本发明的抗肿瘤颗粒包含痕量的杂质和通常在制备抗肿瘤剂期间发现的副产物。在一些实施方案中，抗肿瘤颗粒包含至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％的抗肿瘤剂，这意味着抗肿瘤颗粒由或基本上由基本上纯的抗肿瘤药组成。
在优选的实施方式中，抗肿瘤颗粒是紫杉烷颗粒。紫杉烷是水溶性差的化合物，通常在室温下在水中的溶解度小于或等于10mg/mL。紫杉烷类被广泛用作抗肿瘤药和化学治疗药。如本文所用，术语“紫杉烷”包括紫杉醇(I)、多西他赛(II)、卡巴他赛(III)，以及任何其他紫杉烷或紫杉烷衍生物，其非限制性实例为紫杉醇B(头孢甘氨酸)、紫杉醇C、紫杉醇D、紫杉醇E、紫杉醇F、紫杉醇G、紫杉二烯、巴卡丁III、10-去乙酰基巴卡丁、紫杉素A、短叶棉酚和紫杉碱D，并且还包括紫杉烷类的药学上可接受的盐。
(I)紫杉醇
Figure BDA0002300288390000111
(II)多西他赛
Figure BDA0002300288390000112
(III)卡巴他赛
Figure BDA0002300288390000113
紫杉醇和多西他赛活性药物成分(API)可从加拿大温哥华的Phyton Biotech LLC商购获得。按无水、无溶剂计，多西他赛API含有不少于90％、或不少于95％、或不少于97.5％多西他赛。以无水、无溶剂计，紫杉醇API含有不少于90％、或不少于95％、或不少于97％的紫杉醇。在一些实施方案中，紫杉醇API和多西他赛API是USP和/或EP级的。紫杉醇API可以通过半合成化学过程或天然来源(例如植物细胞发酵或提取)制备。紫杉醇有时也用商品名TAXOL来称呼，尽管它用词不当，因为TAXOL是紫杉醇在聚氧乙烯化蓖麻油和乙醇中的溶液的商品名，用于在静脉内输注之前用合适的肠胃外液稀释。紫杉烷API可用于制造紫杉烷颗粒。紫杉烷颗粒可以是紫杉醇颗粒、多西他赛颗粒或卡巴他赛颗粒，或其他紫杉烷衍生物的颗粒，包括紫杉烷的药学上可接受的盐的颗粒。
紫杉烷颗粒的平均粒径(数字)为直径约0.1微米至约5微米(约100nm至约5000nm)。在一些实施方案中，紫杉烷颗粒的平均粒径(数字)为直径约0.1微米至约1.5微米(约100nm至约1500nm)。在一些实施方案中，紫杉烷颗粒的平均粒径(数字)为直径约0.1微米至小于微米(约100nm至小于1000nm)。在优选的实施方案中，紫杉烷颗粒是固体的未涂覆的(纯净的)单个颗粒。在一些实施方案中，紫杉烷颗粒不与任何物质结合。在一些实施方案中，没有物质被吸收或吸附到紫杉烷颗粒的表面上。在一些实施方案中，紫杉烷或紫杉烷颗粒不被包封、容纳、封闭或包埋在任何物质内。在一些实施方案中，紫杉烷颗粒未涂覆任何物质。在一些实施方案中，紫杉烷颗粒不是含有紫杉烷的微乳剂、纳米乳剂、微球或脂质体。在一些实施方案中，紫杉烷颗粒不结合于、包封于单体、聚合物(或生物相容性聚合物)、蛋白质、表面活性剂或白蛋白或未用单体、聚合物(或生物相容性聚合物)、蛋白质、表面活性剂或白蛋白包衣。在一些实施方案中，单体、聚合物(或生物相容性聚合物)、蛋白质、表面活性剂或白蛋白不被吸收或吸附到紫杉烷颗粒的表面上。在一些实施方案中，紫杉烷颗粒不包括白蛋白。在一些实施方案中，紫杉烷颗粒是紫杉醇颗粒并且不包括白蛋白。在一些实施方案中，紫杉烷颗粒为结晶形式。在其他实施方案中，紫杉烷颗粒为无定形形式，或结晶和无定形形式的组合。在一些实施方案中，本发明的紫杉烷颗粒包含痕量的杂质和通常在紫杉烷的制备过程中发现的副产物。在一些实施方案中，紫杉烷颗粒占紫杉烷的至少90％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％或100％，这意味着紫杉烷颗粒由基本上纯净的紫杉烷组成，或基本上由基本上纯净的紫杉烷组成。
抗肿瘤颗粒或紫杉烷颗粒(包括紫杉醇颗粒、多西他赛颗粒或卡巴他赛颗粒)可具有0.1微米至5微米、或0.1微米至2微米、或0.1微米至1.5微米、或0.1微米至1.2微米、或0.1微米至1微米、或0.1微米至小于1微米、或0.1微米至0.9微米、或0.1微米至0.8微米、或0.1至0.7微米、或0.2微米至5微米、或0.2微米至2微米、或0.2微米至1.5微米、或0.2微米至1.2微米、或0.2微米至1微米、或0.2微米至小于1微米、或0.2微米至0.9微米、或0.2微米至0.8微米、或0.2微米至0.7微米、或0.3微米至5微米、或0.3微米至2微米、或0.3微米至1.5微米、或0.3微米至1.2微米、或0.3微米至1微米、或0.3微米至小于1微米、或0.3微米至0.9微米、或0.3微米至0.8微米、或0.3微米至0.7微米、或0.4微米至5微米、或0.4微米至2微米、或0.4微米至1.5微米、或0.4微米至1.2微米、或0.4微米至1微米、或0.4微米至小于1微米、或0.4微米至0.9微米、或0.4微米至0.8微米、或0.4微米至0.7微米、或0.5微米至5微米、或0.5微米至2微米、或0.5微米至1.5微米、或0.5微米至1.2微米、或0.5微米至1微米、或0.5微米小于1微米、或0.5微米至0.9微米、或0.5微米至0.8微米、或0.5微米至0.7微米、或0.6微米至5微米、或0.6微米至2微米、或0.6微米至1.5微米、或0.6微米至1.2微米、或0.6微米至1微米、或0.6微米至小于1微米或0.6微米至0.9微米、或0.6微米至0.8微米、或0.6微米至0.7微米的平均粒径(数字)。
包括紫杉烷颗粒的抗肿瘤颗粒的粒度可以通过粒度分析仪确定，并且该测量值表示为基于数字分布(number distribution)(数字(number))的平均直径。一种合适的粒度分析仪是采用光阻法(light obscuration)的分析技术的仪器，也称为光区(photozone)或单颗粒光学传感(SPOS，single particle optical sensing)。合适的粒度分析仪是ACCUSIZER，例如ACCUSIZER 780SIS，可从佛罗里达州Port Richey的Particle SizingSystems获得。另一种合适的粒度分析仪是采用激光衍射的仪器，例如Shimadzu SALD-7101。
包括紫杉烷颗粒的抗肿瘤剂颗粒可以使用本领域已知的各种减小粒径的方法和设备来制造。这些方法包括但不限于常规的减小粒径的方法，例如湿磨或干磨、微粉化、崩解和粉碎。其他方法包括“压缩抗溶剂沉淀”(PCA)，例如用超临界二氧化碳沉淀。在各种实施方案中，抗肿瘤和/或紫杉烷颗粒是通过PCA方法制备的，如美国专利US 5874029、US5833891、US 6113795、US 7744923、US 8778181、US 9233348；和美国专利申请公开号US2015/0375153、US 2016/0354336、US 2016/0374953；以及国际专利申请公开号WO 2016/197091、WO 2016/197100和WO 2016/197101中所公开的，所有这些通过引用并入本文。
在使用超临界二氧化碳的PCA粒度减小方法中，超临界二氧化碳(抗溶剂)和溶剂(例如丙酮或乙醇)用于在良好表征的粒度分布内生成小至0.1至5微米的未包被的抗肿瘤药或紫杉烷颗粒。在加工过程中去除了二氧化碳和溶剂(可能残留多达0.5％的残留溶剂)，剩下的抗肿瘤或紫杉烷颗粒为粉末状。稳定性研究表明，紫杉醇颗粒粉末在室温下最多可保存59个月，并在加速条件下(40℃/75％相对湿度)最多可保存六个月，在小瓶(vial)剂型中是稳定的。
与通过使用物理冲击或研磨(例如湿磨或干磨)、微粉化、崩解、粉碎、微流化或磨碎的常规粒度减小方法产生的紫杉烷颗粒相比，通过各种超临界二氧化碳粒度减小方法产生的紫杉烷颗粒可以具有独特的物理特性，如美国专利申请公开号2016/0374953中所公开的，其通过引用并入本文，这样的独特特征包括在0.05g/cm3和0.15g/cm3之间的堆积密度(未振实)和至少18m2/g的比表面积(SSA)的紫杉烷(例如，紫杉醇和多西他赛)颗粒，其通过美国专利申请公开号2016/0374953中所述的超临界二氧化碳粒径减小方法制备，且描述如下。该堆积密度范围通常低于通过常规方法生产的紫杉烷颗粒的堆积密度，并且SSA通常高于通过常规方法生产的紫杉烷颗粒的SSA。与通过常规方法生产的紫杉烷相比，这些独特的特性导致在水/甲醇介质中的溶解速率显著提高。如本文所用，“比表面积”(SSA)是通过Brunauer-Emmett-Teller(“BET”)等温线测量的每单位紫杉烷质量的紫杉烷颗粒的总表面积，方法如下：将200至300毫克的分析物添加到30毫升的样品管中。然后将已上样的管装入Porous Materials Inc.的的BET-202A型号中。然后使用软件包进行自动测试，然后计算每个样品的表面积。如本领域技术人员将理解的，“紫杉烷颗粒”可以包括附聚的紫杉烷颗粒和非附聚的紫杉烷颗粒两者；因为SSA是基于每克确定的，所以它考虑了组合物中附聚的和非附聚的紫杉烷颗粒。BET比表面积测试程序是美国药典和欧洲药典中均包含的药典方法。可以通过将紫杉烷颗粒倒入量筒中而不在室温下振实，测量质量和体积并计算堆密度来进行堆密度测量。
如美国专利申请公开号2016/0374953中所公开的，研究显示，通过在Deco-PBM-V-0.41球磨机中通过研磨紫杉醇而生产的紫杉醇颗粒，紫杉醇颗粒的SSA为15.0m2/g，堆积密度为0.31g/cm3。球尺寸为5毫米，在室温下以600RPM运转60分钟。同样在美国专利申请公开号2016/0374953中公开的，当使用以下方法通过超临界二氧化碳方法生产时，一批紫杉醇颗粒的SSA为37.7m2/g，堆积密度为0.085g/cm3：在丙酮中制备65mL的紫杉醇，将BETE
Figure BDA0002300288390000143
雾嘴(BETE Fog Nozzle，Inc.)和声波探头(Qsonica，型号Q700)放置在相距约8mm的结晶室内。将具有约100nm孔的不锈钢网过滤器连接至结晶室以收集沉淀的紫杉醇颗粒。将超临界二氧化碳置于制造设备的结晶室内，并在约38℃和24kg/小时的流速下达到约1200psi。在20kHz的频率下，将声波探头调整为总输出功率的60％。将含有紫杉醇的丙酮溶液以4.5mL/分钟的流速泵送通过喷嘴约36小时。通过上述超临界二氧化碳方法生产的其他批次的紫杉醇颗粒的SSA值为：22.27m2/g、23.90m2/g、26.19m2/g、30.02m2/g、31.16m2/g、31.70m2/g、32.59m2/g、33.82m2/g、35.90m2/g、38.22m2/g和38.52m2/g。
如美国专利申请公开号2016/0374953中公开的，研究显示通过在Deco-PBM-V-0.41球磨机中通过研磨多西他赛生产的多西他赛生产的多西他赛颗粒的SSA为15.2m2/g，堆积密度为0.44g/cm3。球尺寸为5毫米，在室温下以600RPM运转60分钟。同样在美国专利申请公开号2016/0374953中公开的多西他赛颗粒，当通过超临界二氧化碳方法使用以下方法生产时，其SSA为44.2m2/g，堆积密度为0.079g/cm3；在乙醇中制备79.32mg/mL多西他赛溶液，将喷嘴和声波探头放置在相距约9mm的可加压室内，将具有约100nm孔的不锈钢网过滤器连接至可加压室以收集沉淀的多西他赛颗粒，将超临界二氧化碳置于制造设备的可加压室中，并在约38℃和68slpm的流速下达到约1200psi。在20kHz的频率下，将声波探头调整为总输出功率的60％。将包含多西他赛的乙醇溶液以2mL/分钟的流速泵送通过喷嘴约95分钟。然后，当将混合物泵送通过不锈钢筛网过滤器时，从超临界二氧化碳中收集沉淀的多西他赛附聚物和颗粒。打开包含多西他赛颗粒的过滤器，并从过滤器中收集所得产物。
如美国专利申请公开号2016/0374953中公开的，溶出度研究显示，与通过使用Deco-PBM-V-0.41球磨机将紫杉醇和多西他赛研磨，制得5mm的球尺寸，在室温下以600RPM研磨60分钟制得的紫杉醇和多西他赛颗粒相比，通过美国专利申请公开号2016/0374953中描述的超临界二氧化碳方法制备的紫杉醇和多西他赛颗粒在甲醇/水介质中的溶解速率增加。用于确定溶解速率的程序如下。对于紫杉醇，通过将材料和珠粒在小瓶中滚动约1小时，将约50mg的材料涂覆在约1.5克的1mm玻璃珠上。将珠粒转移到不锈钢网状容器中，并置于含有甲醇/水50/50(v/v)介质的溶出槽中，该介质在37℃，pH 7和USP装置II(桨法)下以75rpm运行。在10、20、30、60和90分钟时，取出5mL等分试样，通过0.22μm过滤器过滤，并在227nm的UV/VIS分光光度计上进行分析。将样品的吸光度值与在溶解介质中制备的标准溶液的吸光度值进行比较，以确定溶解的物质量。对于多西他赛，将约50mg的材料直接放入含有甲醇/水15/85(v/v)介质的溶出槽中，该溶出槽温度为37℃，pH为7，USP装置II(桨法)以75rpm运行。在5、15、30、60、120和225分钟时，取出5mL等分试样，通过0.22μm过滤器过滤，并在232nm的UV/VIS分光光度计上进行分析。将样品的吸光度值与在溶解介质中制备的标准溶液的吸光度值进行比较，以确定溶解的物质量。对于紫杉醇，通过超临界二氧化碳法制得的颗粒在30分钟内溶解度为47％，而通过研磨制得的颗粒在30分钟内溶解度为32％。对于多西他赛，通过超临界二氧化碳法制得的颗粒在30分钟内的溶解率为27％，而研磨制得的颗粒在30分钟内的溶解率为9％。
在一些实施方案中，抗肿瘤颗粒的SSA为至少10、至少12、至少14、至少16、至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23、至少24、至少25、至少26、至少27、至少28、至少29、至少30、至少31、至少32、至少33、至少34或至少35m2/g。在一实施方案中，抗肿瘤颗粒的SSA为约10m2/g至约50m2/g。在一些实施方案中，抗肿瘤颗粒的堆积密度为约0.050g/cm3至约0.20g/cm3。
在其他实施方式中，抗肿瘤颗粒的SSA为：
(a)16m2/g至31m2/g或32m2/g至40m2/g；
(b)16m2/g至30m2/g或32m2/g至40m2/g；
(c)16m2/g至29m2/g或32m2/g至40m2/g；
(d)17m2/g至31m2/g或32m2/g至40m2/g；
(e)17m2/g至30m2/g或32m2/g至40m2/g；
(f)17m2/g至29m2/g或32m2/g至40m2/g；
(g)16m2/g至31m2/g或33m2/g至40m2/g；
(h)16m2/g至30m2/g或33m2/g至40m2/g；
(i)16m2/g至29m2/g或33m2/g至40m2/g；
(j)17m2/g至31m2/g或33m2/g至40m2/g；
(k)17m2/g至30m2/g或33m2/g至40m2/g；
(l)17m2/g至29m2/g或33m2/g至40m2/g；
(m)16m2/g至31m2/g或≥32m2/g；
(h)17m2/g至31m2/g或≥32m2/g；
(i)16m2/g至30m2/g或≥32m2/g；
(j)17m2/g至30m2/g或≥32m2/g；
(k)16m2/g至29m2/g或≥32m2/g；
(l)17m2/g至29m2/g或≥32m2/g；
(m)16m2/g至31m2/g或≥33m2/g；
(n)17m2/g至31m2/g或≥33m2/g；
(o)16m2/g至30m2/g或≥33m2/g；
(p)17m2/g至30m2/g或≥33m2/g；
(q)16m2/g至29m2/g或≥33m2/g；或者
(r)17m2/g至29m2/g或≥33m2/g。
在一些实施方案中，抗肿瘤颗粒是紫杉烷颗粒。在一些实施方案中，抗肿瘤颗粒或紫杉烷颗粒是非附聚的单个颗粒，并且不是多个抗肿瘤颗粒或紫杉烷颗粒的簇。
在一些实施方案中，紫杉烷颗粒是紫杉醇颗粒，并且具有至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23、至少24、至少25、至少26、至少27、至少28、至少29、至少30、至少31、至少32、至少33、至少34或至少35m2/g的SSA。在其他实施方案中，紫杉醇颗粒的SSA为18m2/g至50m2/g、或20m2/g至50m2/g、或22m2/g至50m2/g、或25m2/g至50m2/g、或26m2/g至50m2/g、或30m2/g至50m2/g、或35m2/g至50m2/g、或18m2/g至45m2/g、或20m2/g至45m2/g、或22m2/g至45m2/g、或25m2/g至45m2/g、或26m2/g至45m2/g或30m2/g至45m2/g、或35m2/g至45m2/g、或18m2/g至40m2/g、或20m2/g至40m2/g、或22m2/g至40m2/g、或25m2/g至40m2/g、或26m2/g至40m2/g、或30m2/g至40m2/g、或35m2/g至40m2/g。
在一些实施方案中，紫杉醇颗粒具有0.05g/cm3至0.15g/cm3或0.05g/cm3至0.20g/cm3的堆积密度(未振实)。
在一些实施方案中，紫杉醇颗粒通过USP II桨式装置在50％甲醇/50％水(v/v)的溶液中以75RPM、37℃和pH 7运行30分钟或更短时间内溶解的溶解度为至少40％w/w。
在一些实施方案中，紫杉烷颗粒是多西他赛颗粒、并且具有至少18、至少19、至少20、至少21、至少22、至少23、至少24、至少25、至少26、至少27、至少28、至少29、至少30、至少31、至少32、至少33、至少34、至少35、至少36、至少37、至少38、至少39、至少40、至少41或至少42m2/g的SSA。在其他实施方案中，多西他赛颗粒的SSA为18m2/g至60m2/g、或22m2/g至60m2/g、或25m2/g至60m2/g、或30m2/g至60m2/g、或40m2/g至60m2/g、或18m2/g至50m2/g、或22m2/g至50m2/g、或25m2/g至50m2/g、或26m2/g至50m2/g、或30m2/g至50m2/g、或35m2/g至50m2/g、或40m2/g至50m2/g。
在一些实施方案中，多西他赛颗粒具有0.05g/cm3至0.15g/cm3的堆积密度(未振实)。
在一些实施方案中，多西他赛颗粒具有在USP II桨式设备中在15％甲醇/85％水(v/v)的溶液中以75RPM、37℃和pH 7运行30分钟或更短时间内溶解的至少20％w/w的溶解速率。
可以将包括紫杉烷颗粒的抗肿瘤颗粒包装到任何合适的容器中，例如玻璃或塑料瓶。合适的容器的非限制性实例是USP类型1的透明玻璃瓶，其用溴丁基橡胶塞和铝压接密封件封闭。可以使用本领域已知的灭菌方法，例如γ射线照射或高压灭菌法，将抗肿瘤颗粒置入容器中之后进行灭菌。
组合物
本发明的组合物包含抗肿瘤颗粒，例如紫杉烷颗粒。该组合物可以进一步包含载体。载体可以是液体(流体)载体，例如水性载体。合适的水性载体的非限制性实例包括水，例如注射用无菌水USP；和0.9％的盐水溶液(生理盐水)，例如0.9％的注射用氯化钠USP；葡萄糖溶液，例如5％注射用葡萄糖USP；和乳酸林格注射液USP。可以使用非水基液体载体和其他水基液体载体。载体可以是药学上可接受的载体，即，适合于通过注射或其他给药途径对受试者给药。载体可以是任何其他类型的液体，例如乳液或可流动的半固体。可流动的半固体的非限制性实例包括凝胶和热固性凝胶。该组合物可以是悬浮液，即悬浮剂型组合物，其中抗肿瘤颗粒如紫杉烷颗粒分散(悬浮)在连续的载体和/或稀释剂中。抗肿瘤颗粒可以完全分散、部分分散和部分溶解，但不能完全溶解在载体中。在一些实施方案中，该组合物是紫杉烷颗粒的悬浮液，其分散在连续载体内。在一个优选的实施方案中，载体是药学上可接受的载体。在优选的实施方案中，该组合物是无菌的。在各种实施方案中，组合物包含、基本上由抗肿瘤颗粒和液体载体组成或由其组成，其中该组合物是分散在液体载体内的抗肿瘤颗粒的悬浮液。在一些实施方案中，组合物基本上由抗肿瘤颗粒和载体组成或由其组成，其中载体是水性载体，并且其中组合物是悬浮液。
抗肿瘤颗粒和载体的组合物可以原样施用。任选地，抗肿瘤颗粒和载体的组合物可以进一步包含合适的稀释剂以稀释该组合物，以达到所需浓度(剂量)的抗肿瘤颗粒。在一些实施方案中，载体可以用作稀释剂。换句话说，组合物中载体的量提供了组合物中所需抗肿瘤颗粒的浓度，并且不需要进一步稀释。合适的稀释剂可以是流体，例如水性流体。合适的水性稀释剂的非限制性实例包括水，例如注射用无菌水USP；和0.9％的盐水溶液(生理盐水)，例如0.9％的注射用氯化钠USP；葡萄糖溶液，例如5％注射用葡萄糖USP；乳酸林格注射液USP。可以使用其他适合通过注射给药的液体和水基稀释剂，并且可以任选地包括盐、缓冲剂和/或其他赋形剂。在一些实施方案中，稀释剂是无菌的。可以用稀释剂以一定比例稀释组合物，以提供所需浓度的抗肿瘤颗粒。例如，组合物与稀释剂的体积比可能在1∶1-1∶100v/v的范围内或其他合适的比例。在一些实施方案中，所述组合物包含抗肿瘤颗粒、载体和稀释剂，其中所述载体和稀释剂形成混合物，并且其中所述组合物是分散在所述载体/稀释剂混合物中的抗肿瘤颗粒的悬浮液。在一些实施方案中，载体/稀释剂混合物是连续相，而抗肿瘤颗粒是分散相。
组合物、载体和/或稀释剂可进一步包含功能性成分，例如缓冲剂、盐、渗透剂、表面活性剂、粘度调节剂、流变改性剂、悬浮剂、pH调节剂(例如碱化剂或酸化剂)、张力调节剂、防腐剂、包括季铵化合物(如苯扎氯铵和苄索氯铵)的抗菌剂、缓和剂、抗氧化剂、消泡剂、醇(如乙醇)、螯合剂和/或着色剂。例如，该组合物可以包含紫杉烷颗粒和包含水、盐、表面活性剂和任选地缓冲剂的载体。在一个实施方案中，载体是水性载体并且包含表面活性剂，其中以w/w或w/v为基准计，表面活性剂的浓度为1％或更低。在其他实施方案中，表面活性剂小于0.5％、小于0.25％、小于0.1％或约0.1％。在其他实施方案中，水性载体不包括表面活性剂
Figure BDA0002300288390000191
(由单、二和三甘油酯和聚乙二醇的单酯和二酯组成的聚乙二醇甘油酯)和/或(聚乙氧基化蓖麻油)。在一些实施方案中，组合物或载体不包括聚合物、蛋白质(例如白蛋白)、聚乙氧基化的蓖麻油和/或由单、二和三甘油酯和聚乙二醇的单酯和二酯组成的聚乙二醇甘油酯。
组合物、载体和/或稀释剂可包含一种或多种表面活性剂。合适的表面活性剂包括但不限于例如聚山梨酸酯、十二烷基硫酸盐、乙酰化单甘油酯、二乙酰化单甘油酯和泊洛沙姆，例如泊洛沙姆407。聚山梨酸酯是聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，其是山梨糖醇及其酸酐的一系列部分脂肪酸酯。每摩尔山梨糖醇及其酸酐与约20、5或4摩尔环氧乙烷共聚。聚山梨酸酯的非限制性实例是聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯21、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯61、聚山梨酸酯65、聚山梨酸酯80、聚山梨酸酯81、聚山梨酸酯85和聚山梨酸酯120。含有约20摩尔环氧乙烷的聚山梨酸酯是亲水性非离子表面活性剂。含有约20摩尔环氧乙烷的聚山梨酸酯的实例包括聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯65、聚山梨酸酯80、聚山梨酸酯85和聚山梨酸酯120。聚山梨酸酯可从Croda以商品名TWEENTM商购获得。聚山梨酸酯的编号标识对应于TWEEN的编号，例如，聚山梨酸酯20为TWEEN 20，聚山梨酸酯40为TWEEN 40，聚山梨酸酯60为TWEEN 60，聚山梨酸酯80为TWEEN 80，等等。USP/NF级聚山梨酸酯包括聚山梨酸酯20NF、聚山梨酸酯40NF、聚山梨酸酯60NF和聚山梨酸酯80NF。聚山梨酸酯也有PhEur级(欧洲药典)，BP级和JP级。术语“聚山梨酸酯”是非专有名称。聚山梨酸酯20的化学名称为聚氧乙烯20脱水山梨醇单月桂酸酯。聚山梨酸酯40的化学名称为聚氧乙烯20脱水山梨醇单棕榈酸酯。聚山梨酸酯60的化学名称为聚氧乙烯20脱水山梨醇单硬脂酸酯。聚山梨酸酯80的化学名称为聚氧乙烯20脱水山梨醇单油酸酯。在一些实施方案中，组合物、载体和/或稀释剂可包含聚山梨酸酯的混合物。在一些实施方案中，组合物、载体和/或稀释剂包括聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯65、聚山梨酸酯80、聚山梨酸酯85和/或聚山梨酸酯120。稀释剂包括聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60和/或聚山梨酸酯80。在一个实施方案中，组合物、载体和/或稀释剂包含聚山梨酸酯80。
在一些实施方案中，组合物、载体和/或稀释剂可包含醇，例如乙醇。乙醇可以是USP级的，例如酒精USP或脱水酒精(200proof)USP。在一些实施方案中，组合物包含紫杉烷颗粒、载体和任选的稀释剂，其中载体和/或稀释剂包括水、乙醇和聚山梨酸酯。在一些实施方案中，乙醇以约0.1％w/v至约10％w/v、或约0.1％w/v至约8％w/v、或约2％w/v至约8％w/v、或约5％w/v至约10％w/v、或约8％w/v的浓度存在于组合物、载体和/或稀释剂中。在一些实施方案中，乙醇以约0.1％w/v至约4％w/v、或约2％w/v至约4％w/v、或约3.2％w/v的浓度存在于组合物中。
在一些实施方案中，组合物包含抗肿瘤颗粒、载体和任选的稀释剂，其中载体和/或稀释剂包含水和聚山梨酸酯。在一个实施方案中，组合物是悬浮液，抗肿瘤颗粒是紫杉烷颗粒，并且聚山梨酸酯是聚山梨酸酯80。在其他实施方案中，聚山梨酸酯或聚山梨酸酯80以介于约0.01％v/v至约1.5％v/v的浓度存在于组合物、载体和/或稀释剂中。发明人惊奇地发现，列举的非常少量的聚山梨酸酯80降低了抗肿瘤颗粒和水性载体(例如盐溶液)的界面处的表面张力。这些实施方案通常在组合物使用时配制。在一些实施方案中，颗粒可以用聚山梨酸酯或聚山梨酸酯80包衣。在其他实施方案中，颗粒不用聚山梨酸酯或聚山梨酸酯80包衣。在各种其他实施方案中，聚山梨酸酯或聚山梨酸酯80存在于组合物、载体和/或稀释剂的浓度为约0.01％v/v至约1％v/v、约0.01％v/v至约0.5％v/v、约0.01％v/v至约0.4％v/v、约0.01％v/v至约0.35％v/v、约0.01％v/v至约0.3％v/v、约0.01％v/v至约0.25％v/v、约0.01％v/v至约0.2％v/v、约0.01％v/v至约0.15％v/v、约0.01％v/v至约0.1％v/v、约0.05％v/v至约1％v/v、约0.05％v/v至约0.5％v/v、约0.05％v/v至约0.4％v/v、约0.05％v/v至约0.35％v/v、约0.05％v/v至约0.3％v/v、约0.05％v/v至约0.25％v/v、约0.05％v/v至约0.2％v/v、约0.05％v/v至约0.15％v/v、约0.05％v/v至约0.1％v/v、约0.1％v/v至约1％v/v、约0.1％v/v至约0.5％v/v、约0.1％v/v至约0.4％v/v、约0.1％v/v至约0.35％v/v、约0.1％v/v至约0.3％v/v、约0.1％v/v至约0.25％v/v、约0.1％v/v至约0.2％v/v、约0.1％v/v至约0.15％v/v、约0.2％v/v至约1％v/v、约0.2％v/v至约0.5％v/v、约0.2％v/v至约0.4％v/v、约0.2％v/v至约0.35％v/v、约0.2％v/v至约0.3％v/v、约0.2％v/v至约0.25％v/v、约0.3％v/v至约1％v/v、约0.3％v/v至约0.5％v/v、约0.3％v/v至约0.4％v/v、或约0.3％v/v至约0.35％v/v；或约0.01％、约0.05％、约0.1％v/v、约0.15％v/v、约0.16％v/v、约0.2％v/v、约0.25％v/v、约0.3％v/v、约0.35％v/v、约0.4％v/v、约0.45％v/v、约0.5％v/v、或约1％v/v。
组合物、载体和/或稀释剂可包含一种或多种张力调节剂。合适的张力调节剂包括，例如但不限于，一种或多种无机盐、电解质、氯化钠、氯化钾、磷酸钠、磷酸钾、钠、硫酸钾、碳酸氢钠和碳酸氢钠，以及碱土金属盐(例如碱土金属无机盐，诸如钙盐和镁盐)、甘露糖醇、葡萄糖、甘油、丙二醇及其混合物。
组合物、载体和/或稀释剂可包含一种或多种缓冲剂。合适的缓冲剂包括但不限于磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、柠檬酸、柠檬酸钠、三(羟甲基)氨基甲烷、双(2-羟乙基)亚氨基壬酸酯-(羟甲基)甲烷、碳酸氢钠和本领域普通技术人员已知的其他缓冲剂。缓冲剂通常用于将pH调节至腹膜内使用的理想范围。通常期望pH为约5至9、5至8、6至7.4、6.5至7.5或6.9至7.4。
组合物、载体和/或稀释剂可包含一种或多种缓和剂。缓和剂是在粘膜上形成舒缓膜的试剂，所述粘膜例如是衬在腹膜和其中的器官的膜。缓和剂可以减轻轻微的疼痛和炎症，有时被称为粘膜保护剂。合适的缓和剂包括约0.2-约2.5％的纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和甲基纤维素等；约0.01％的明胶；约0.05-1％的多元醇，也包括约0.05-1％，例如甘油、聚乙二醇300、聚乙二醇400和丙二醇；约0.1至约4％的聚乙烯醇；约0.1％至约2％的聚维酮；当与本文所述的另一种聚合物缓和剂一起使用时，葡聚糖和右旋糖酐70的含量约为0.1％。
组合物、载体和/或稀释剂可包含一种或多种碱化剂以调节pH。如本文所用，术语“碱化剂”旨在表示用于提供碱性介质的化合物。这样的化合物包括，例如但不限于氨溶液、碳酸铵、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠和氢氧化钠以及本领域普通技术人员已知的其他化合物。
组合物、载体和/或稀释剂可包含一种或多种酸化剂以调节pH。如本文所用，术语“酸化剂”旨在表示用于提供酸性介质的化合物。这样的化合物包括但不限于乙酸、氨基酸、柠檬酸、硝酸、富马酸和其他α-羟基酸、盐酸、抗坏血酸和硝酸以及本领域普通技术人员已知的类型。
组合物、载体和/或稀释剂可包含一种或多种消泡剂。如本文所用，术语“消泡剂”旨在表示防止或减少填充组合物表面上形成的泡沫量的一种或多种化合物。合适的消泡剂包括但不限于，例如二甲聚硅氧烷、SIMETHICONE、辛醇和本领域普通技术人员已知的其他消泡剂。
组合物、载体和/或稀释剂可包含一种或多种增加或降低悬浮液粘度的粘度调节剂。合适的粘度调节剂包括甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮、交联丙烯酸聚合物(如卡波姆)，以及本领域普通技术人员已知的其他类型。组合物、载体和/或稀释剂可进一步包含流变改性剂，以改变组合物的流动特性，以使其充分流过诸如注射针或管的装置。粘度和流变改性剂的非限制性实例可以在“Rheology Modifiers Handbook-Practical Use and Application”Braun，William Andrew Publishing，2000中找到。
所述组合物或剂量中抗肿瘤颗粒的浓度或量为“有效量”，即通过完成以下一项或多项来对受试者的上皮囊肿提供治疗作用：(a)减小囊肿体积/大小；(b)降低囊肿的生长速度；(c)消除囊肿；(d)消融囊肿或(e)减轻与囊肿相关的疼痛。在一个实施方案中，组合物中抗肿瘤颗粒(其可以是紫杉烷颗粒)的浓度为约0.1mg/mL至约100mg/mL。在各种其他实施方案中，抗肿瘤颗粒(其可以是紫杉烷颗粒)在组合物中的浓度为：约0.5mg/mL至约100mg/mL、约1mg/mL至约100mg/mL、约2mg/mL至约100mg/mL、约5mg/mL至约100mg/mL、约10mg/mL至约100mg/mL、约25mg/mL至约100mg/mL、约30mg/mL至约100mg/mL、约0.1mg/mL至约75mg/mL、约0.5mg/mL至约75mg/mL、约1mg/mL至约75mg/mL、约2mg/mL至约75mg/mL、约5mg/mL至约75mg/mL、约10mg/mL至约75mg/mL、约25mg/mL至约75mg/mL、约30mg/mL至约75mg/mL、约0.1mg/mL至约50mg/mL、约0.5mg/mL至约50mg/mL、约1mg/mL至约50mg/mL、约2mg/mL至约50mg/mL、约5mg/mL至约50mg/mL、约10mg/mL至约50mg/mL、约25mg/mL至约50mg/mL、约30mg/mL至约50mg/mL、约0.1mg/mL至约40mg/mL、约0.5mg/mL至约40mg/mL、约1mg/mL至约40mg/mL、约2mg/mL至约40mg/mL、约5mg/mL至约40mg/mL、约10mg/mL至约40mg/mL、约25mg/mL至约40mg/mL、约30mg/mL至约40mg/mL、约0.1mg/mL至约30mg/mL、约0.5mg/mL至约30mg/mL、约1mg/mL至约30mg/mL、约2mg/mL至约30mg/mL、约5mg/mL至约30mg/mL、约10mg/mL至约30mg/mL、约25mg/mL至约30mg/mL、约0.1mg/mL至约25mg/mL、约0.5mg/mL至约25mg/mL、约1mg/mL至约25mg/mL、约2mg/mL至约25mg/mL、约5mg/mL至约25mg/mL、约10mg/mL至约25mg/mL、约0.1mg/mL至约20mg/mL、约0.5mg/mL至约20mg/mL、约1mg/mL至约20mg/mL、约2mg/mL至约20mg/mL、约5mg/mL至约20mg/mL、约10mg/mL至约20mg/mL、约0.1mg/mL至约15mg/mL、约0.5mg/mL至约15mg/mL、约1mg/mL至约15mg/mL、约2mg/mL至约15mg/mL、约5mg/mL至约15mg/mL、约10mg/mL至约15mg/mL、约0.1mg/mL至约10mg/mL、约0.5mg/mL至约10mg/mL、约1mg/mL至约10mg/mL、约2mg/mL至约10mg/mL、约5mg/mL至约10mg/mL、约0.1mg/mL至约5mg/mL、约0.5mg/mL至约5mg/mL、约1mg/mL至约5mg/mL、约2mg/mL至约5mg/mL、约0.1mg/mL至约2mg/mL、约0.5mg/mL至约2mg/mL、约1mg/mL至约2mg/mL、约0.1mg/mL至约1mg/mL、约0.5mg/mL至约1mg/mL、约0.1mg/mL至约0.5mg/mL、约3mg/mL至约8mg/mL、或约4mg/mL至约6mg/mL；或者至少约0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、45、50、55、60、61、65、70、75、或100mg/mL；或约0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、25、30、35、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、55、60、61、65、70、75、或100mg/mL。所述抗肿瘤颗粒可以是唯一施用的治疗剂，或者可以与其他治疗剂一起施用。
在各个实施方案中，组合物包含紫杉烷颗粒(紫杉醇颗粒或多西他赛颗粒)、载体和稀释剂，其中紫杉烷颗粒在组合物中(包括载体和稀释剂)的浓度为：约1mg/mL至约40mg/mL、约5mg/mL至约20mg/mL、约5mg/mL至约15mg/mL、约5mg/mL至约10mg/mL、约6mg/mL至约20mg/mL、约6mg/mL至约15mg/mL、约6mg/mL至约10mg/mL、约10mg/mL至约20mg/mL、or约10mg/mL至约15mg/mL；或约6mg/mL、约10mg/mL、或约15mg/mL。在另外的实施方案中，载体是水性载体，其可以是盐溶液，例如约0.9％的氯化钠溶液，而稀释剂是水性稀释剂，其可以是盐溶液，例如约0.9％的氯化钠溶液。在进一步的实施方案中，水性载体包含聚山梨酸酯，例如聚山梨酸酯80。
组合物应处于合适的体积以为囊内注射提供足够的剂量体积，即其中剂量的体积等于注射前从囊肿中抽出的囊肿液的量。因此，组合物的体积应等于或大于剂量体积。取出的囊肿液的体积可以根据囊肿的类型而变化。通常，从胰腺囊肿中去除的囊肿液的体积为约2至约10mL，并且通常为约4至约5mL。在一些实施方案中，组合物的体积足以提供约2至约10mL或约4至约5mL的剂量体积。
在一些实施方案中，组合物的体积为：10ul-60mL、10ul-50mL、10ul-40mL、10ul-35mL、10ul-30mL、10ul-25mL、10ul-20mL、10ul-15mL、10ul-10mL、10ul-7.5mL、10ul-7mL、10ul-5mL、10ul-4mL、10ul-3mL、50ul-60mL、50ul-50mL、50ul-40mL、50ul-35mL、50ul-30mL、50ul-25mL、50ul-20mL、50ul-15mL、50ul-10mL、50ul-7.5mL 50ul-7mL、50ul-5mL、50ul-4mL、50ul-3mL、100ul-60mL、100ul-50mL 100ul-40mL、100ul-35mL、100ul-30mL、100ul-25mL、100ul-20mL、100ul-15mL、100u1-10mL、100ul-7.5mL、100ul-7mL、100ul-5mL、100ul-4mL、100ul-3mL、500ul-60mL、500ul-50mL500ul-40mL、500ul-35mL、500ul-30mL、500ul-25mL、500ul-20mL、500ul-15mL、500ul-10mL、500ul-7.5mL、500ul-7mL、500ul-5mL、500ul-4mL、500ul-3mL、1mL-60mL、1mL-50mL1mL-40mL、1mL-35mL、1mL-30mL、1mL-25mL、1mL-20mL、1mL-15mL、1mL-12mL、1mL-10mL、1mL-7.5mL、1mL-7mL、1mL-5mL、1mL-4mL、或1mL-3mL。在一些实施方案中，组合物的体积为约：1mL、2mL、3mL、4mL、5mL、6mL、7mL、8mL、9mL、10mL、12mL、15mL、20mL、30mL、40mL、50mL、或60mL。因此，在另一方面，本发明提供了包含抗肿瘤颗粒或紫杉烷颗粒和药学上可接受的载体的药物组合物，其中组合物的总体积为：1mL至60mL、1mL至50mL、1mL至40mL、1mL至35mL、1mL至30mL、1mL至25mL、1mL至20mL、1mL至15mL、1mL至12mL、1mL至10mL、1mL至7.5mL、1mL至7mL、1mL至5mL、1mL至4mL、或1mL至3mL。
试剂盒
本发明还提供了试剂盒，包括：
(a)第一小瓶，其包括抗肿瘤颗粒，基本上由抗肿瘤颗粒组成或由抗肿瘤颗粒组成；
(b)第二小瓶，其包含药学上可接受的载体；和
(c)通过以下方式将抗肿瘤颗粒重构为可用于囊内注射的悬浮液的说明：将第一小瓶和第二小瓶的内容物混合以形成悬浮液，并任选地用稀释剂稀释该悬浮液。
在优选的实施方案中，抗肿瘤颗粒是紫杉烷颗粒，例如紫杉醇颗粒或多西他赛颗粒。第一小瓶中的抗肿瘤颗粒可以是粉末形式。第一小瓶中的抗肿瘤颗粒可以是第一小瓶中的唯一成分。在一些实施方案中，紫杉烷颗粒的平均粒径(数字)为0.1微米至1.5微米。药学上可接受的载体可以是水性载体，例如0.9％盐水溶液。载体可以进一步包含表面活性剂，例如聚山梨酸酯。在一些实施方案中，聚山梨酸酯为聚山梨酸酯80。在一些实施方案中，聚山梨酸酯或聚山梨酸酯80的浓度为约0.01％v/v至约1％v/v。在一些实施方案中，紫杉烷颗粒是紫杉醇颗粒，并且具有至少18m2/g的比表面积(SSA)和/或0.05g/cm3至0.15g/cm3的堆积密度(未振实)。在其他实施方案中，紫杉烷颗粒是多西他赛颗粒，并且具有至少18m2/g的比表面积(SSA)和/或0.05g/cm3至0.15g/cm3的堆积密度(未振实)。当用稀释剂稀释抗肿瘤颗粒和含有聚山梨酸酯的载体的悬浮液时，可防止抗肿瘤颗粒的过度溶解。
试剂盒中可以使用任何合适的小瓶。合适的小瓶的非限制性例子是USP类型1的透明玻璃小瓶，其用溴丁基橡胶塞和铝压接密封件封闭。小瓶的体积可以根据抗肿瘤颗粒的数量、载体的体积以及最终重构的悬浮液的体积而变化。可以使用本领域已知的灭菌方法，例如γ射线照射或高压灭菌，对小瓶及其内容物进行灭菌。在一些实施方案中，小瓶的内容物是无菌的。试剂盒可配置为单剂量或多剂量给药。
用于从试剂盒制备悬浮液组合物的非限制性示例性程序如下：
1.使用带有合适规格针头的注射器，将第二瓶中的全部或部分载体加入到装有抗肿瘤颗粒的第一瓶中。
2.用手强烈摇晃第一个样品瓶，以确保粘附在样品瓶和塞子内部的所有颗粒均被润湿。
3.继续摇动1分钟，检查悬浮液中是否有大块的颗粒。
4.摇晃后，立即使用带有合适规格针头的注射器向第一个小瓶中添加规定体积的稀释剂，以将悬浮液稀释至所需剂量水平，然后再手动摇动小瓶1分钟。定期检查悬架是否有大的可见团块。如果存在，请继续手动搅拌，直到悬浮液适当分散为止。
5.混合后，让悬浮液静置至少5分钟，以减少残留的空气和泡沫。
本发明的组合物、悬浮液和试剂盒可包括本文所述的任何实施方案或实施方案的组合，包括抗肿瘤颗粒的任何实施方案、载体和稀释剂的任何实施方案以及聚山梨酸酯或聚山梨酸酯80浓度的任何实施方案。所述组合物、悬浮液和试剂盒可排除聚合物、蛋白质(例如白蛋白)、聚乙氧基化蓖麻油和/或由单、二和三甘油酯和聚乙二醇的单酯和二酯组成的聚乙二醇甘油酯。所述组合物和试剂盒可进一步包含适合于给定抗肿瘤颗粒的其他组分。
给药/治疗方法
上文描述和公开的包含抗肿瘤颗粒(包括紫杉烷颗粒)的组合物可通过将组合物直接注射入囊肿(囊内注射)而用于治疗受试者的上皮囊性肿瘤(囊肿)的方法中。上皮囊肿是具有上皮内层的囊肿。本文公开的组合物和方法可用于治疗任何类型的上皮囊肿。上皮囊肿的非限制性实例包括胃肠道囊肿，例如肝囊肿、胰腺囊肿、脾囊肿、结肠囊肿、以及肝囊肿；泌尿系统性囊肿，例如肾囊肿、附睾囊肿、前列腺囊肿；妇科囊肿，例如卵巢囊肿和阴道囊肿；头颈部囊肿，例如甲状腺囊肿、甲状旁腺囊肿和其他头颈部囊肿；以及其他囊肿，例如腘窝囊肿(Baker’s cysts)、肺囊肿、淋巴囊肿和心包囊肿。在一些实施方案中，上皮囊肿是胰腺囊肿。胰腺囊肿可以是导管内乳头状粘液性肿瘤(IPMN)、粘液性囊性肿瘤(MCN)或浆液性囊腺瘤。在一些实施方案中，胰腺囊肿是导管内乳头状粘液性肿瘤(IPMN)。在其他实施方案中，胰腺囊肿是粘液性囊性肿瘤(MCN)。在其他实施方案中，胰腺囊肿是浆液性囊腺瘤。
可以通过使用称为“内镜超声引导下细针注射”(EUS-FNI)的程序将组合物注射到上皮囊肿中，该程序是将内镜检查与超声结合以辅助在囊肿的位置治疗并且促进将组合物注射到囊肿中的程序。因为抗肿瘤颗粒是固体颗粒，所以与抗肿瘤剂的溶液或甚至白蛋白包被的颗粒的悬浮液相比，抗肿瘤颗粒的悬浮液可以更容易地通过超声检查可视化。当抗肿瘤颗粒为结晶形式时，这尤其明显。此功能提供了巨大的优势，因为在操作过程中可以轻松看到悬浮液的流量和体积，并且可以由管理人员进行调节，从而不会因过度填充而对囊肿施加压力，从而导致悬浮剂从囊肿中由于空间不足而挤出。因此，在本发明的另一方面，公开了将包含抗肿瘤颗粒的组合物施用于受试者的上皮囊肿的方法，该方法包括使用内镜超声引导下细针注射来注射颗粒。该方法也适用于注射到实体瘤例如恶性肿瘤中。在一些实施方案中，抗肿瘤颗粒的平均粒度(数字)为0.1微米至5微米。在其他实施方案中，抗肿瘤颗粒的平均粒径(数字)为0.3微米至5微米。在优选的实施方案中，抗肿瘤颗粒是结晶颗粒。在一些实施方案中，抗肿瘤颗粒是紫杉烷颗粒。在一些实施方案中，紫杉烷颗粒包含至少95％的紫杉烷。在一些实施方案中，紫杉烷颗粒不包括白蛋白。在一些实施方案中，紫杉烷颗粒是紫杉醇颗粒或多西他赛颗粒。
用于将组合物注射入胰腺囊肿的非限制性示例性程序如下：将线性阵列超声内镜通过嘴插入并前进至胃或十二指肠，以提供通向囊肿的最佳途径为准。将22号细针抽吸(FNA)针鲁尔锁定(luer lock)在回声内窥镜的附件通道中。在整个手术过程中，将针尖保持在囊肿中。使用注射器，从囊肿中吸出囊肿液(通常最多占囊肿原始体积的80％，但可以抽吸出80％以上的囊肿液)。确定取出的囊肿液的体积。然后将针充满组合物，并直接注射到囊肿中。注入囊肿的组合物的体积可以等于抽吸的囊肿液的体积。
所述方法可以进一步包括其他治疗，例如在如上所述的囊内注射程序之前通过内镜超声引导下细针抽吸术(EUS-FNA)进行的囊肿液抽吸术。
在通过囊内注射组合物治疗后，当囊肿体积/大小减小、生长速率降低、消除或消融时，成功治疗了上皮囊肿。
实施例
将通过具体实施例更详细地描述本发明。提供以下实施例仅用于说明性目的，并不旨在以任何方式限制本发明。本领域技术人员将容易认识到各种非关键参数，可以对其进行改变或修改以产生基本相同的结果。
实施例1.紫杉醇颗粒和多西他赛颗粒的生产
材料和方法
原料紫杉醇和多西他赛分别购自Phyton Biotech(加拿大不列颠哥伦比亚省)，批号FP2-15004和DT7-14025。两者均以其原料(raw)形式表征。两种药物的研磨均使用Deco-PBM-V-0.41研磨机(Deco)完成。两种化合物的研磨条件如下：
球尺寸＝5毫米
转速＝600
处理时间＝60分钟
室内温度。
紫杉醇颗粒的制备
在丙酮中制备了65mg/mL紫杉醇的溶液。将BETE 雾喷嘴(BETE FogNozzle，Inc)和声波探头(Qsonica，型号Q700)放置在相距约8mm的结晶室内。将具有约100nm孔的不锈钢网过滤器连接至结晶室以收集沉淀的紫杉醇纳米颗粒。将超临界二氧化碳置于制造设备的结晶室内，并在约38℃和24kg/小时的流速下达到约1200psi。在20kHz的频率下，将声波探头调整为总输出功率的60％。将含有紫杉醇的丙酮溶液以4.5mL/分钟的流速泵送通过喷嘴，持续约36小时。在三次独立运行中所生产的紫杉醇纳米颗粒的平均数加权的平均尺寸(average number-weighted mean size)为0.81μm，平均标准偏差为0.74μm。
多西他塞颗粒的制备
在乙醇中制备了79.32mg/mL多西他赛的溶液。将喷嘴和声波探头放置在相距约9mm的可加压室内。将具有约100nm孔的不锈钢网过滤器连接到可加压室，以收集沉淀的多西他赛纳米颗粒。将超临界二氧化碳置于制造设备的可加压室中，并在约38℃和68slpm的流速下达到约1200psi。在20kHz的频率下，将声波探头调整为总输出功率的60％。将包含多西他赛的乙醇溶液以2mL/分钟的流速泵送通过喷嘴，持续约95分钟。然后，当将混合物泵送通过不锈钢筛网过滤器时，从超临界二氧化碳中收集沉淀的多西他赛附聚物和颗粒。打开包含多西他赛纳米颗粒的过滤器，并从过滤器中收集所得产物。
在三个独立的乙醇运行中所产生的多西他赛纳米颗粒的平均数加权的平均尺寸(average number-weighted mean size)为0.82μm，平均标准偏差为0.66μm。
粒度分析
通过光阻法和激光衍射法来分析粒度。粒子尺寸调整系统AccuSizer 780SIS系统用于光阻法，Shimadzu SALD-7101用于激光衍射法。使用水中的0.10％(w/v)十二烷基硫酸钠(SDS)作为分散剂分析紫杉醇纳米颗粒。使用isopar G作为分散剂分析多西他赛纳米颗粒。
通过向包含约4mg紫杉醇颗粒的玻璃小瓶中添加约7mL过滤的分散剂来制备紫杉醇悬浮液。将小瓶涡旋约10秒，然后在声波浴中超声约1分钟。如果样品已经悬浮，则将紫杉醇悬浮液与0.1％SDS溶液以1：1的比例混合，涡旋10秒，然后在声波浴中超声处理1分钟。
多西他赛悬浮液通过将约7mL过滤的分散剂添加到含有约4mg多西他赛颗粒的塑料小瓶中来制备。将小瓶涡旋约10秒，然后在声波浴中超声约2分钟。将该悬浮液用于激光衍射分析。将未使用的悬浮液倒入125mL无颗粒的塑料瓶中，然后用过滤的分散剂加入至约100mL。将悬浮液涡旋约10秒，然后在声波浴中超声约2分钟。该稀释的悬浮液用于光阻法分析。
首先在进行AccuSizer 780SIS上的颗粒分析之前先进行背景测试。通过使用蠕动泵从储液罐中泵入0.22μm的Millipore过滤器，将一个新的无颗粒塑料瓶装满空白悬浮液。运行背景分析以确保每毫升的颗粒计数低于100个颗粒/mL。根据背景溶液的浓度，将少量的5-100μL紫杉醇混悬液从适当的位置移入塑料瓶中，并填充约100mL分散剂，然后开始分析。监测计数，并在整个分析过程中加入紫杉醇溶液以达到和/或保持6000-8000颗粒计数/mL。分析完成后，将删除背景数据，并删除所有计数少于四个的测量。
为了使用批处理池在SALD-7101上分析颗粒，通过选择“手动测量”开始分析。折射率设定为1.5至1.7。刚好经过蚀刻线后，将批处理单元充满过滤的分散剂。运行空白测量。将少量的API(紫杉醇或多西他赛)混悬液吸移到批处理池中，通常约为1mL，根据溶液浓度可低至100μL，以达到0.15至0.2吸光度单位之间的可接受吸光度。执行测量，并选择具有最高置信度的结果图；背景被自动考虑。
BET分析
将介于200和300mg之间的已知质量的分析物添加到30mL样品管中。然后将上样的管安装到Porous Materials Inc.的
Figure BDA0002300288390000301
的BET-202A型号上。然后使用
Figure BDA0002300288390000302
软件包进行自动化测试，然后计算每个样品的表面积。
堆积密度分析物
将紫杉醇或多西他赛颗粒制剂在室温下通过塑料称量漏斗添加至10mL去皮称量的量筒中。测量药物的质量至最接近0.1mg，确定体积至最接近0.1mL，并计算密度。
溶出度研究
紫杉醇
通过将材料和珠粒在小瓶中滚动约1小时，将约50mg的材料(即：原料紫杉醇、磨碎的紫杉醇或紫杉醇颗粒)包衣在约1.5克的1mm玻璃珠上。将珠粒转移到不锈钢网状容器中，并置于含有甲醇/水50/50(v/v)介质的溶出槽中，该介质在37℃、pH 7和USP装置II(桨法)下以75rpm运行。在10、20、30、60和90分钟时，取出5mL等分试样，通过0.22μm过滤器过滤，并在227nm的UV/VIS分光光度计上进行分析。将样品的吸光度值与制备的在溶解介质中的标准溶液的吸光度值进行比较，以确定溶解的物质的量。
多西他赛
将约50mg的材料(即：原料多西他赛、研磨的多西他赛或多西他赛颗粒)直接放入含有甲醇/水15/85(v/v)介质的溶出槽中，温度为37℃，pH为7，USP装置II(桨法)，转速为75rpm。在5、15、30、60、120和225分钟时，取出5mL等分试样，通过0.22μm过滤器过滤，并在232nm的UV/VIS分光光度计上进行分析。将样品的吸光度值与制备的在溶解介质中的标准溶液的吸光度值进行比较，以确定溶解的物质量。
结果
使用上述方案及其变体(即：改良喷嘴、过滤器、声能源、流速等)生产的颗粒的BET表面积为22至39m2/g。通过比较，测得的原料紫杉醇的BET表面积为7.25m2/g(图2)，而根据美国专利5833891和5874029的方法制得的紫杉醇颗粒的范围为11.3至15.58m2/g。表1显示了使用本发明的方法产生的示例性粒径。
表1
在下表2和3中提供了对原料药、磨碎的药物颗粒和通过本发明的方法制备的药物颗粒的堆积密度、SSA和溶解速率(如上所述进行)的比较研究。紫杉醇和多西他赛材料的完全溶解时间过程分别在表4和5中提供。
表2
Figure BDA0002300288390000321
表3
Figure BDA0002300288390000322
表4：紫杉醇溶解度的时间过程
Figure BDA0002300288390000323
表5：多西他赛溶解度的时间过程
Figure BDA0002300288390000324
实施例2.二期研究(Phase 2 Study)-在具有粘液性囊性胰腺肿瘤的受试者中囊内注射紫杉醇颗粒的悬浮液
研究目的
该研究的主要目的是评估通过内镜超声引导下细针注射(EUS-FNI)直接注射到粘液性囊性胰腺肿瘤中的紫杉醇颗粒(称为
Figure BDA0002300288390000331
)的安全性和耐受性。次要目的是(a)描述当将NANOPAC施入胰腺囊肿时的PK，以及(b)确定是否有任何NANOPAC的剂量浓度(6、10或15mg/mL)显示初步疗效的迹象。
研究设计说明
在该开放标签试验中，作为护理标准(SOC)的一部分，对多达30位黏液性囊性胰腺肿瘤受试者进行了内镜超声引导下细针穿刺术(EUS-FNA)。一旦对粘液性囊性胰腺肿瘤进行了诊断和确认，受试者将通过EUS-FNI接受囊内NANOPAC。跟踪受试者对治疗的囊肿反应(如影像学所示)和注射后全身循环中紫杉醇的浓度(如通过PK分析确定)。
使受试者参加以6、10或15mg/mL的浓度逐步增加的NANOPAC的连续、递增的队列，这些紫杉醇颗粒悬浮液以与从囊肿中去除的液体量相等的体积直接注入到胰腺内的囊肿中。该研究包括剂量递增阶段和剂量确认阶段。
囊肿体积计算
如果受试者的胰腺中存在多个囊肿，则研究者选择单个靶标囊肿并且仅治疗该靶标囊肿。单个目标囊肿的直径必须至少为2cm但不超过4cm；在囊肿最宽处测量直径。使用磁共振胰胆管成像(MRCP)、CT扫描或氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层扫描(FDG-PET)进行成像以可视化和测量囊肿，以确认受试者是否合格并评估囊肿体积。在3个月和6个月的时间点重复入组前使用的相同成像方式。精确的囊肿体积计算是基于NANOPAC注射过程中使用内镜超声进行的测量。注射量将基于并等于从囊肿中去除的液体量。
队列剂量递增
以最低剂量(6mg/mL)开始依次入组队列。每个队列计划最少三个受试者。回顾并评估了队列中前三名受试者的所有数据，以确定所接受的剂量是否被认为是安全和可耐受的，并确定是否可能发生剂量递增。他们完成了为期两周的随访后，对三名受试者的数据进行了审查，并评估了安全性和耐受性，其中包括剂量限制性毒性(dose-limitingtoxicities，DLT)的参考。确定是否：(a)升级到下一个剂量水平队列(无DLT)；(b)在当前队列中增加三个受试者(一个DLT)；或(c)返回上一个(较低的)剂量组，并扩大三名受试者(一个以上DLT)。
最适合进一步评估的剂量是具有可接受的安全性和耐受性特征的最高剂量。如果六人队列中的一个或更少受试者，或三人队列中的最高剂量没有受试者经历DLT，则将该队列纳入剂量确认阶段。如果六人队列中有超过一个受试者经历了DLT，则先前的剂量将进入剂量确认阶段。
剂量确认阶段
一旦确定认为适合扩大和进一步评估的剂量，就招募另外的受试者以提供总共12位以该剂量水平给药的受试者。
PK分析
血浆样品在注射当天于注射前以及注射NANOPAC后的1和2小时以及所有其他研究拜访(visit)时采集，以表征囊内NANOPAC的PK。NANOPAC注射后对受试者进行六个月的随访，以确保安全性和对治疗的反应。在六个月后进行了进一步的随访。
NANOPAC研究药剂
紫杉醇颗粒(称为NANOPAC)作为灭菌的白色粉末存在于研究试剂盒中的密封小瓶中。本研究中使用的平均粒径(数字)为0.793微米，SSA为29.9m2/g，堆积密度(未振实)为0.0877g/cm3，分析约为100％紫杉醇。
用于所有治疗组的研究试剂在试剂盒中，所述试剂盒包含：一瓶60cc的NANOPAC粉末，每瓶306mg，无菌；一瓶无菌重构溶液(1％聚山梨酸酯80、生理盐水中的NF(0.9％注射用氯化钠，USP))，每小瓶7毫升，作为载体；和一份使用说明书(IFU，instructions foruse)插入，并附有在无菌重构溶液中重构NANOPAC粉末以形成悬浮液并随后将悬浮液稀释至所需剂量(6mg/mL，10mg/mL或15mg/mL)的说明。将使用生理盐水(0.9％注射用氯化钠，USP)的稀释剂。IFU还具有有关停药(dose withdrwal)程序的说明。试剂盒放在纸盒中。提供的工具包仅供一次使用，将仅分配给一个受试者。
NANOPAC悬浮液的制备
NANOPAC悬浮液是使用研究试剂盒中提供的材料制备的(即，一60cc瓶的NANOPAC粉末，每瓶306mg，无菌；和一瓶无菌重构溶液(1％聚山梨酸酯80，在0.9％注射用氯化钠中的NF，USP)，每瓶7mL，作为载体)加生理盐水溶液(0.9％注射用氯化钠，USP)，按照以下步骤制备3种不同剂量水平的悬浮液(6mg/mL、10mg/mL和15mg/mL)：
0.1％聚山梨酸酯80/0.9％盐水中的6mg/mL NANOPAC：
1.使用带18号针或更大号针头的注射器，将60cc NANOPAC粉末小瓶中加入5.0mL无菌1％聚山梨酸酯80重构溶液。
2.用手剧烈摇晃，以确保粘附在样品瓶和塞子内部的所有颗粒均被润湿。
3.继续摇动1分钟，并检查悬浮液中是否有大块的颗粒。
4.摇动后，立即使用带有18号针头或更大号针头的注射器向小瓶中加入46mL的0.9％氯化钠注射液，USP，然后再摇动小瓶1分钟。定期检查悬架是否有大的可见团块。如果存在，请继续手动搅拌直至悬浮液适当分散。
5.混合后，让悬浮液静置至少5分钟，以减少残留的空气和泡沫。
0.16％聚山梨酸酯80/0.9％盐水中的10mg/mL NANOPAC：
1.使用带18号针或更大号针头的注射器，将60cc NANOPAC粉末小瓶中加入5.0mL无菌1％聚山梨酸酯80无菌溶液。
2.用手剧烈摇晃，以确保粘附在样品瓶和塞子内部的所有颗粒均被润湿。
3.继续摇动1分钟，并检查悬浮液中是否有大块的颗粒。
4.摇晃后，立即使用带有18号针头或更大针头的注射器向小瓶中添加25.6mL的0.9％氯化钠注射液，USP，然后再摇动小瓶1分钟。定期检查悬架是否有大的可见团块。如果存在，请继续手动搅拌直至悬浮液适当分散。
5.混合后，让悬浮液静置至少5分钟，以减少残留的空气和泡沫。
0.25％聚山梨酸酯80/0.9％盐水中的15mg/mL NANOPAC：
1.使用带18号针或更大号针头的注射器，将60cc的NANOPAC粉末小瓶中加入5.0mL无菌1％聚山梨酸酯80无菌溶液。
2.用手剧烈摇晃，以确保粘附在样品瓶和塞子内部的所有颗粒均被润湿。
3.继续摇动1分钟，并检查悬浮液中是否有大块的颗粒。
4.摇晃后，立即使用带有18号针或更大号针头的注射器向小瓶中添加15.4mL的0.9％氯化钠注射液，USP，然后再摇动小瓶1分钟。定期检查悬架是否有大的可见团块。如果存在，请继续手动搅拌直至悬浮液适当分散。
5.混合后，让悬浮液静置至少5分钟，以减少残留的空气和泡沫。
将NANOPAC悬浮液完全重构(包括最终稀释)至所需剂量(6、10或15mg/mL，根据队列分配)后，以及在给药时，从小瓶中抽出合适的使用体积(基于囊肿的大小)到注射器中以用于对受试者的给药。
剂量和给药：通过内镜超声引导下细针注射(EUS-FNI)进行囊内给药
在施用紫杉醇颗粒悬浮液的当天，受试者接受肠胃外抗生素预防。该受试者被置于左侧卧位，并由麻醉师或委托人在有或没有气管插管的情况下使用监测麻醉护理(MAC)进行镇静。线性阵列超声内镜通过口腔插入并前进至胃或十二指肠，以最能进入囊肿的方式为准。使用电子卡尺测量囊肿并记录大小。
从22号细针抽吸(FNA)针上取下探针，并将该针路鲁尔锁定(luer lock)在回声内窥镜的辅助通道中。使用多普勒超声成像来验证在通往囊肿的路径中不存在介入性血管结构。在整个手术过程中，将针尖保持在囊肿中。研究人员使用注射器酌情吸出囊肿液(通常最多占囊肿原始体积的80％)。提取的体积记录在源中，并发送了一个样本进行分析。然后用先前配制的注射器中完全重构的NANOPAC悬浮液填充针头，并将其直接注射到囊肿中，其体积等于抽吸的囊肿液的体积。使用内镜超声引导，将紫杉醇颗粒悬浮液直接注入胰腺囊肿中。
开始剂量和升级时间表
NANOPAC以基于队列分配的浓度施用。研究者施用的体积等于吸出的囊肿液的体积。第一队列接受6mg/mL NANOPAC；第二队列接受10mg/mL NANOPAC；第三队列接受15mg/mLNANOPAC。
以最低剂量(6mg/mL)开始依次入组队列。每个队列计划最少三个受试者，每个受试者接受单剂量的研究药物。在检查数据后，升级到下一个队列。审查并评估了队列中三个受试者的数据，包括本节中描述的所有DLT，以确定所接收的剂量是否被认为是安全和可耐受的，并确定是否可能发生剂量递增。他们完成了为期两周的随访并评估了安全性和耐受性后，对这三名受试者的数据进行了审查。确定是否：(a)升级到下一个剂量水平队列(无DLT)；(b)在当前队列中增加三个受试者(一个DLT)；或(c)返回先前(较低的)剂量组，并扩大三名受试者(大于一名DLT)。如果六个研究对象中的一个或更少受试者，或三个研究对象中的最高剂量没有受试者经历DLT，则将该队列纳入剂量确认阶段。如果六人队列中有一名以上的受试者经历了DLT，则先前的剂量将进入剂量确认阶段。NANOPAC的单次给药直接注射入胰腺内的囊肿中。
终点
主要终点是安全性和耐受性，如通过不良事件(AE)、生命体征的变化、实验室结果和NANOPAC注射后一个月的体格检查所评估。持续评估安全性和耐受性，直到为期六个月的研究结束。次要终点是(a)注射后全身循环中的紫杉醇浓度(通过PK分析确定)，以及(b)囊肿体积反应(成像)。
初步结果：
受试者04001：69岁老年女性，患有胰腺囊肿。注射时，囊肿的最宽直径为2.8cm。将3.5mL的6mg/mL NanoPac悬浮液注射到囊肿中，以匹配抽吸的囊肿液量。在3个月的随访中，CT扫描显示囊肿已稳定，最大直径保持在2.8cm。在6个月的随访中，影像学检查发现了一个3.1×2.3×2.3cm的囊肿，体积从10.1cc减小到8.5cc。没有观察到导管扩张或新的局灶性肿块。
受试者04002：72岁老年女性，患有胰腺囊肿。注射时，囊肿的最大直径为2.5厘米。注射程序表明，囊肿留在2.5cm处，从中抽吸出3mL囊肿液，并注射2.5mL的6mg/mL(总共15mg)NanoPac悬浮液。
受试者04003：55岁老年女性，其胰头处有胰腺囊肿。进行EUS-FNA显示胰头囊肿最大直径为2.0cm，从中抽吸出3mL囊肿液。3个月后，囊肿的最大直径从2.0厘米增加到2.7厘米，此时抽吸了4毫升囊肿液，并注射了等体积的NanoPac悬浮液(6mg/mL，因此总量为24mg)。在3个月的随访中，通过MRI成像显示最大直径为2.1cm的囊肿。因此，在NanoPac悬浮液注射后的3个月内，囊肿直径从2.7cm降至2.1cm。
实施例3.用于治疗粘液性囊性胰腺肿瘤的
Figure BDA0002300288390000371
的中型患者人群的扩大获取(Expanded Access)
在该中等规模的患者群体扩大获取方案中，在细针抽吸后，多达十个患有粘液性囊性胰腺肿瘤的受试者将接受NanoPac悬浮液注射入胰腺囊肿，其体积等于去除的液体的体积。细针抽吸囊液后，将通过内镜超声(EUS)进行注射。
用于悬浮液的NanoPac(无菌纳米颗粒紫杉醇)粉末以白色粉末形式存在，为306mg，提供在研究试剂盒中的密封小瓶中。该试剂盒还将包括一小瓶无菌重构溶液(1％聚山梨酸酯80，生理盐水溶液中的NF(0.9％注射用氯化钠，USP))，以及一个预打印的使用说明(IFU)，插入2ct试剂盒中。将制备悬浮液，并用生理盐水溶液和/或乳酸林格氏液稀释至10mg/mL悬浮液的浓度，然后置于注射器中。
在紫杉醇颗粒悬浮液施用的当天，受试者将接受肠胃外抗生素预防。受试者将被置于左侧卧位，并由麻醉师或委托人在有或没有气管插管的情况下使用监测的麻醉护理(MAC)进行镇静。线性阵列超声内窥镜将通过嘴插入并前进至胃或十二指肠，以最能接近囊肿的方式为准。囊肿将使用电子卡尺测量并记录大小。
探针将从22口径细针抽吸(FNA)针上取下，并且该针将被鲁尔锁定在回声内窥镜的附件通道中。多普勒超声成像将用于验证在通往囊肿的路径中是否不存在介入性血管结构。在整个手术过程中，针尖将保持在囊肿中。研究人员将使用注射器酌情吸取囊肿液(通常最多占囊肿原始体积的80％)。抽出的体积将记录在源中，并将样品发送进行分析。然后将针头从注射器中注入研究治疗药物，NanoPac，然后将NanoPac注入的体积等于抽吸的囊肿液的体积。
在立即随访期间(前两周)，将评估安全性和可能与紫杉醇相关的毒性的评价，并将按照护理标准进行进一步随访，并且将包括在NanoPac注射后3个月和6个月的影像学。
实施例4.体外释放测试研究。天然和合成膜中紫杉醇和多西他赛浓度平衡的比较测量
进行了体外释放测试研究，以比较性地测量各种形式的紫杉醇和多西他赛的制剂跨过天然上皮膜的通量(flux)。
测试品：
紫杉醇颗粒(纳米颗粒紫杉醇粉末，约98％的紫杉醇，平均粒径(数字)为0.827微米，SSA为27.9mg2/g，堆积密度(未振实)为0.0805g/cm3)在悬浮液中，6mg/mL。
NanoDoce(纳米颗粒的多西他赛粉末，约99.5％的多西他赛，平均粒径(数字)为0.915微米，SSA为33.4mg2/g，堆积密度(未振实)为0.0675g/cm3)在悬浮液中，10mg/mL。
Figure BDA0002300288390000381
稀释至6mg/mL。
注射用紫杉醇溶液稀释至6mg/mL。
注射用多西他赛溶液稀释至10mg/mL。
上皮膜基质：来源为猪膀胱和猪肠。收到膀胱和肠道后，将膜保存在-20℃至使用。使用前，将膜从冰箱中取出，并使其在环境温度下完全融化。
设备：
Franz型扩散池(FDC)：64个扩散池，其接收体积为3.3ml，接收流体暴露表面积为0.55cm2。
搅拌干块加热器：在整个研究过程中，使用Reacti-Therm#18823搅拌干块加热器将接收液保持在32±0.5℃，并持续搅拌。
带有G16120 MS检测器的Agilent 1260HPLC单元，ID#：TM-EQ-069。
接收流体：接收流体由pH值为4的60体积％/40体积％的甲醇/水和0.01重量％的NaN3(作为防腐剂添加)组成。紫杉醇和多西他赛在接收液中的溶解度经确定足以在整个研究过程中保持漏槽状态。将接收液混合并脱气后，在真空下通过ZapCap CR 0.2μm膜进行过滤；将如此过滤的受体流体在真空下再搅拌20分钟。
实验过程：
1.用移液管将脱气的接收液充满接收孔。
2.将直径为6mm×3mm的Teflon涂覆的磁力搅拌棒引入每个接收孔中。
3.检查除霜和清洗过的膀胱或肠片，仅使用厚度均匀且表面无可见损伤的区域。
4.使用皮肤剪刀将膀胱和肠段切成约2cm×2cm的正方形。根据基板的形状和尺寸，根据需要调整正方形尺寸，但是在所有FDC中选择正方形尺寸以使其大致均匀。
5.将基材片在每个倒置的供体隔室上居中。
6.然后将供体孔和受体孔隔室对准并用捏夹夹在一起，确保底物片在供体孔和受体孔之间居中。
7.根据需要添加额外的受体流体。通过倾斜FDC组件除去接收器孔中的气泡(如果有的话)，以使空气沿着样品端口逸出。接收孔中充满约3.3ml的接收液。
8.将组装好的FDC放入搅拌的干式加热器中，将其预热至32℃。通过磁力搅拌棒连续搅拌接收流体。
9.20分钟后，检查每个FDC中的膜表面。如果膜变湿或有受损迹象，则将细胞丢弃。
测试品的施加过程：在完成膜完整性测试并且适当地分选细胞之后，将测试品的样品施加到基底的表面上。本研究使用一次性给药方案。对于所有制剂，将100μ1制剂引入供体细胞。然后将供体细胞盖上剩余的实验空间。对于NanoPac悬浮液\注射用紫杉醇溶液和Abraxane，紫杉醇药物活性成分的量相当于0.6重量％，剂量为1091μg/cm2。对于多西他赛颗粒悬浮液和多西他赛注射溶液，多西他赛药物活性物的量对应于1.0重量％，对应于1818μg/cm2的剂量。还设置了“空白”的无FDC单元以测试背景信号噪声。从这些“空白”单元测量的背景噪声可以忽略不计。
接收流体的采样：在1、3、8、24和47小时的每个时间点，使用汉密尔顿(Hamilton)型注射器，从每个FDC的采样口抽取300μl等分试样。将新鲜的接收液添加到每个受体孔中，以代替取出的液量。将每个提取的等分试样引入96孔微量滴定板的孔中。在进行MS分析之前，将样品存储在4-8℃的冰箱中。
收集后5天内分析样品。
样品分析：然后使用MS方法分析从受体孔中取出的样品。在每种情况下都测定并报告了活性物质的浓度。MS测试完成后，使用Chemstation软件分析样品。记录紫杉醇或多西他赛的峰的AUC，并使用根据校准标准品的AUC值和已知浓度值得出的校准曲线将其转换为μg/ml值。将这些μg/ml值导入到研究结果Excel工作簿中。然后将这些浓度乘以受体体积(3.3mL)，再除以暴露于接收液的皮肤表面积(0.55em2)，最终累积量为μg/cm2。对于大于1小时的接收液时间点，针对样品等分体积校正此μg/cm2值，将其取下以补偿因用新鲜缓冲液替换样品体积而引起的稀释。例如，对于3小时的第二个时间点，将稀释因子(300μ1等分试样/3.3m1接收体积或1/11)乘以在1小时时间点计算的μg/cm2值，然后将其结果相加到使用3小时AUC值计算得出的μg/cm2浓度。
结果：结果显示在图1、图2和图3中。
图1是来自各种紫杉醇制剂的紫杉醇通量(紫杉醇活性药物跨猪膀胱膜的递送剂量随时间变化)的图。
图2是来自各种紫杉醇制剂的紫杉醇通量(紫杉醇活性药物跨猪肠膜的递送剂量随时间变化)的图。注意：通量大于剂量可归因于接收液的蒸发。
图3是来自各种多西他赛制剂的多西他赛的通量(多西他赛活性药物跨猪膀胱膜的递送剂量随时间变化)的图。注意：由于接收液体样品的蒸发问题，将48小时时间点丢弃。
从图中可以看出，NanoPac和NanoDoce制剂具有跨膜的最低通量，这是通过随时间推移通过膜递送的活性药物量最少而表明的。这些结果表明，随着时间的推移，NanoPac以比Abraxane或紫杉醇溶液更大的量保留在上皮膜的一侧。而且，随着时间的推移，NanoDoce以比多西他赛溶液更大的量保留在上皮膜的一侧。这表明当注射到上皮囊肿中时，随时间的推移NanoPac会比Abraxane或紫杉醇溶液以更大的量滞留在囊肿中，并且，当注射到上皮囊肿中时，随时间的推移NanoDoce会比多西他赛溶液以更大的量滞留在囊肿中。
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Claims (39)

1.一种治疗上皮囊肿的方法，所述方法包括将包含有效量的抗肿瘤颗粒的组合物直接注射入所述囊肿中，从而治疗所述上皮囊肿，其中所述颗粒的平均粒径(数字)为0.1微米至5微米。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物还包含液体载体，并且其中所述组合物包含分散在所述载体中的所述抗肿瘤颗粒的悬浮液。
3.根据权利要求2所述的方法，其中，所述载体是水性载体。
4.根据权利要求3所述的方法，其中，所述水性载体包括0.9％盐溶液。
5.根据权利要求3或4中任一项所述的方法，其中，所述水性载体包含表面活性剂。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述表面活性剂是聚山梨酸酯。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述聚山梨酸酯为聚山梨酸酯80，并且其中所述聚山梨酸酯80以约0.01％v/v至约1％v/v的浓度存在于所述水性载体中。
8.根据权利要求3至7中任一项所述的方法，其中所述组合物还包含稀释剂，其中所述载体和所述稀释剂形成混合物，并且其中所述组合物是分散在所述载体/稀释剂混合物中的抗肿瘤颗粒的悬浮液。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述稀释剂是0.9％盐溶液。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述抗肿瘤颗粒是紫杉烷颗粒。
11.根据权利要求10的方法，其中所述紫杉烷颗粒包含至少95％的紫杉烷，其中所述紫杉烷颗粒的平均粒径(数字)为0.1微米至1.5微米，并且其中所述组合物和紫杉烷颗粒不包括白蛋白。
12.根据权利要求10至11中任一项所述的方法，其中，所述组合物中紫杉烷颗粒的浓度为约6mg/mL至约15mg/mL。
13.根据权利要求10至12中任一项所述的方法，其中所述紫杉烷颗粒是紫杉醇颗粒。
14.根据权利要求13所述的方法，其中，所述紫杉醇颗粒具有的比表面积(SSA)为至少18m2/g、20m2/g、25m2/g、30m2/g、32m2/g、34m2/g或35m2/g；或约18m2/g至约50m2/g。
15.根据权利要求13至14中任一项所述的方法，其中，所述紫杉醇颗粒具有0.05g/cm3至0.15g/cm3的堆积密度(未振实)。
16.根据权利要求10至12中任一项所述的方法，其中，所述紫杉烷颗粒是多西他赛颗粒。
17.根据权利要求16所述的方法，其中，所述多西他赛颗粒的比表面积(SSA)为至少18m2/g、20m2/g、25m2/g、30m2/g、35m2/g、40m2/g、或42m2/g；或约18m2/g至约60m2/g。
18.根据权利要求16至17中任一项所述的方法，其中，所述多西他赛颗粒具有0.05g/cm3至0.15g/cm3的堆积密度(未振实)。
19.根据权利要求1至18中任一项所述的方法，其中，在注射所述组合物之前，从所述囊肿中抽出囊肿液。
20.根据权利要求19所述的方法，其中，注射入所述囊肿的所述组合物的体积等于从所述囊肿中去除的囊肿液的体积。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中所述上皮囊肿是胰腺囊肿。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述胰腺囊肿是粘液性胰腺囊肿。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中，所述组合物的所述注射通过内镜超声引导下细针注射(EUS-FNI)进行。
24.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其中，在注射所述组合物之后，所述上皮囊肿的体积/大小减小、生长速率降低、被消除或消融，和/或其中，与囊肿相关的疼痛减轻。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述上皮囊肿是良性的。
26.一种试剂盒，包括：
(a)第一小瓶，其包含紫杉烷颗粒；
(b)第二小瓶，其包含药学上可接受的水性载体和表面活性剂；和
(c)通过以下方式将所述紫杉烷颗粒重构为可用于囊内注射的悬浮液的说明：将所述第一小瓶和所述第二小瓶的内容物合并以形成悬浮液，并任选地用稀释剂稀释所述悬浮液。
27.根据权利要求26所述的试剂盒，其中，所述水性载体是0.9％盐水溶液，其中所述表面活性剂是聚山梨酸酯，并且其中所述聚山梨酸酯的浓度为约0.01％v/v至约1％v/v。
28.根据权利要求26至27中任一项所述的试剂盒，其中，所述稀释剂是0.9％盐水溶液。
29.根据权利要求26至28中任一项所述的试剂盒，其中，所述紫杉烷颗粒包含至少95％的紫杉烷，其中所述紫杉烷颗粒的平均粒径(数字)为0.1微米至1.5微米，并且其中所述紫杉烷颗粒不包括白蛋白。
30.根据权利要求26至29中任一项所述的试剂盒，其中所述紫杉烷颗粒是固体的、未包衣的(纯净的)单个颗粒；其中所述紫杉烷颗粒不与任何物质结合；其中没有物质被吸收或吸附到所述紫杉烷颗粒的表面上；其中所述紫杉烷颗粒没有被包封、容纳、封闭或包埋在任何物质中；其中所述紫杉烷颗粒未包衣任何物质；其中所述紫杉烷颗粒不是微乳剂、纳米乳剂、微球或脂质体；其中所述紫杉烷颗粒不结合于或包封于单体、聚合物(或生物相容性聚合物)、蛋白质、表面活性剂或白蛋白或未用单体、聚合物(或生物相容性聚合物)、蛋白质、表面活性剂或白蛋白包衣；和/或其中单体、聚合物(或生物相容性聚合物)、蛋白质、表面活性剂或白蛋白未被吸收或吸附到所述紫杉烷颗粒的表面上。
31.根据权利要求26至30中任一项所述的试剂盒，其中所述紫杉烷颗粒是紫杉醇颗粒。
32.根据权利要求31所述的试剂盒，其中所述紫杉醇颗粒具有的比表面积(SSA)为至少18m2/g、20m2/g、25m2/g、30m2/g、32m2/g、34m2/g或35m2/g；或约18m2/g至约50m2/g。
33.根据权利要求31至32中任一项所述的试剂盒，其中，所述紫杉醇颗粒具有0.05g/cm3至0.15g/cm3的堆积密度(未振实)。
34.根据权利要求26至30中任一项所述的试剂盒，其中，所述紫杉烷颗粒是多西他赛颗粒。
35.根据权利要求34所述的试剂盒，其中所述多西他赛颗粒具有的比表面积(SSA)为至少18m2/g、20m2/g、25m2/g、30m2/g、35m2/g、40m2/g、或42m2/g；或约18m2/g至约60m2/g。
36.根据权利要求34至35中任一项所述的试剂盒，其中所述多西他赛颗粒具有0.05g/cm3至0.15g/cm3的堆积密度(未振实)。
37.一种将包含抗肿瘤颗粒的组合物施用于受试者的上皮囊肿的方法，所述方法包括使用内镜超声引导下细针注射将所述组合物注射到所述囊肿中，其中所述抗肿瘤颗粒的平均粒径(数字)为0.1微米至5微米，并且其中所述抗肿瘤颗粒是结晶颗粒。
38.根据权利要求37所述的方法，其中，所述抗肿瘤颗粒的平均粒径(数字)为0.3微米至5微米。
39.根据权利要求37或38中任一项所述的方法，其中所述抗肿瘤颗粒是紫杉烷颗粒。
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