CN1596127A - 包含多阳离子聚合物和负电荷的药理学活性化合物的控释药物传递组合物 - Google Patents
包含多阳离子聚合物和负电荷的药理学活性化合物的控释药物传递组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1596127A CN1596127A CNA028238982A CN02823898A CN1596127A CN 1596127 A CN1596127 A CN 1596127A CN A028238982 A CNA028238982 A CN A028238982A CN 02823898 A CN02823898 A CN 02823898A CN 1596127 A CN1596127 A CN 1596127A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compositions
- active substance
- pharmacological active
- stent
- bear electricity
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 206
- 229920002851 polycationic polymer Polymers 0.000 title claims abstract description 51
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title claims abstract description 47
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 37
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 title claims description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 120
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 107
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims abstract description 100
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 94
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims abstract description 90
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims abstract description 34
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 170
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 131
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 claims description 112
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 106
- 230000005611 electricity Effects 0.000 claims description 96
- 239000006072 paste Substances 0.000 claims description 88
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 85
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 78
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 68
- 239000004531 microgranule Substances 0.000 claims description 51
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 50
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 47
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 45
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 45
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 45
- -1 frost Substances 0.000 claims description 32
- 239000010408 film Substances 0.000 claims description 20
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 20
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 19
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 19
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 17
- 210000003708 urethra Anatomy 0.000 claims description 17
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 16
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 15
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 claims description 15
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 14
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 13
- 208000031737 Tissue Adhesions Diseases 0.000 claims description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 13
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 13
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 13
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 13
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 claims description 12
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 12
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 claims description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 12
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 11
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 11
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 11
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 10
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 10
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 10
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 10
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 claims description 9
- 241000195940 Bryophyta Species 0.000 claims description 8
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 claims description 8
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 claims description 8
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 8
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 8
- 235000011929 mousse Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 8
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 8
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 claims description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 7
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000003005 anticarcinogenic agent Substances 0.000 claims description 7
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 7
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000003101 oviduct Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000002002 slurry Substances 0.000 claims description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 7
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 6
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 claims description 6
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 claims description 6
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 claims description 6
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims description 6
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000002388 eustachian tube Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 6
- 210000004907 gland Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 6
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 claims description 6
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000008520 organization Effects 0.000 claims description 6
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 claims description 6
- 239000004033 plastic Substances 0.000 claims description 6
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 6
- 239000008279 sol Substances 0.000 claims description 6
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 claims description 6
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 claims description 6
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 claims description 6
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 6
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 claims description 6
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 claims description 6
- 206010000050 Abdominal adhesions Diseases 0.000 claims description 5
- 108010072051 Glatiramer Acetate Proteins 0.000 claims description 5
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 claims description 5
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 claims description 5
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 claims description 5
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 claims description 5
- 239000001273 butane Substances 0.000 claims description 5
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940038717 copaxone Drugs 0.000 claims description 5
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 claims description 5
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 5
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229920000962 poly(amidoamine) Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 claims description 5
- 229920002717 polyvinylpyridine Polymers 0.000 claims description 5
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 claims description 5
- 210000005070 sphincter Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 5
- BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 2-diethylaminoethanol Chemical compound CCN(CC)CCO BFSVOASYOCHEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 claims description 4
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000002456 anti-arthritic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 4
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims description 4
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims description 4
- 239000012744 reinforcing agent Substances 0.000 claims description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 claims description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 claims description 3
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 claims description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 claims description 3
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 claims description 3
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 claims description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 3
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000007726 management method Methods 0.000 claims description 3
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 claims description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 claims 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 abstract description 54
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract description 38
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 8
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 abstract description 5
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 abstract description 5
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 abstract description 5
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 abstract description 5
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 238000012384 transportation and delivery Methods 0.000 abstract description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 abstract 3
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 abstract 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 65
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 65
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 52
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 41
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 30
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 24
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 19
- 102000003780 Clusterin Human genes 0.000 description 18
- 108090000197 Clusterin Proteins 0.000 description 18
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 17
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 17
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 17
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 17
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 17
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 17
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 17
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 17
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 16
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 16
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 15
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 15
- 201000008275 breast carcinoma Diseases 0.000 description 14
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 11
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 11
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 description 11
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000007066 Prostate-Specific Antigen Human genes 0.000 description 9
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 9
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 9
- 230000006870 function Effects 0.000 description 9
- 206010059024 Gastrointestinal toxicity Diseases 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 8
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 8
- 230000034994 death Effects 0.000 description 8
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 8
- 231100000414 gastrointestinal toxicity Toxicity 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 7
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 7
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 7
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 7
- 230000036541 health Effects 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 7
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 7
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 7
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 7
- 229920000428 triblock copolymer Polymers 0.000 description 7
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 6
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 6
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 6
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 6
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 6
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 6
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 6
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 5
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 5
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 5
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 5
- 206010029350 Neurotoxicity Diseases 0.000 description 5
- 241001597008 Nomeidae Species 0.000 description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 5
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 5
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 5
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 5
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 5
- 238000002725 brachytherapy Methods 0.000 description 5
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 5
- 231100000060 cardiovascular toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 230000007681 cardiovascular toxicity Effects 0.000 description 5
- 231100000153 central nervous system (CNS) toxicity Toxicity 0.000 description 5
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 5
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 5
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 5
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 5
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 5
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 5
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 5
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 5
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 5
- 229940117958 vinyl acetate Drugs 0.000 description 5
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 5
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 4
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 4
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 4
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 4
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 4
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 4
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 208000026037 malignant tumor of neck Diseases 0.000 description 4
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 4
- 210000005267 prostate cell Anatomy 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4,4a,5,5a-tetrahydrotetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3C[C@H]4[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]4(O)C(=O)C3=C(O)C2=C1O NWXMGUDVXFXRIG-WESIUVDSSA-N 0.000 description 3
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 5-valerolactone Chemical compound O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195573 Amycin Natural products 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 3
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 3
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 3
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- 240000002853 Nelumbo nucifera Species 0.000 description 3
- 235000006508 Nelumbo nucifera Nutrition 0.000 description 3
- 235000006510 Nelumbo pentapetala Nutrition 0.000 description 3
- 206010062284 Neuromuscular toxicity Diseases 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 3
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 3
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 3
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 3
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 3
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 3
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 3
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 3
- 208000002352 blister Diseases 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 3
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 3
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 3
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 3
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 3
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 3
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 description 3
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 3
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 3
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 3
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 230000007257 malfunction Effects 0.000 description 3
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N methoxyflurane Chemical compound COC(F)(F)C(Cl)Cl RFKMCNOHBTXSMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002455 methoxyflurane Drugs 0.000 description 3
- 231100000166 neuromuscular toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 3
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 3
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 3
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 3
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 230000000250 revascularization Effects 0.000 description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 3
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 3
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 3
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- XMGQYMWWDOXHJM-JTQLQIEISA-N (+)-α-limonene Chemical compound CC(=C)[C@@H]1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- BAWUFGWWCWMUNU-UHFFFAOYSA-N 1-hexylpyrrolidin-2-one Chemical compound CCCCCCN1CCCC1=O BAWUFGWWCWMUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 4511-42-6 Chemical compound C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 description 2
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 2
- 206010003571 Astrocytoma Diseases 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000032170 Congenital Abnormalities Diseases 0.000 description 2
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 2
- 206010011655 Cushingoid Diseases 0.000 description 2
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 2
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 2
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 2
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 2
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 2
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 2
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 2
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 2
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 2
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 2
- 206010029491 Nodular vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 208000019802 Sexually transmitted disease Diseases 0.000 description 2
- MOYAFQVGZZPNRA-UHFFFAOYSA-N Terpinolene Chemical compound CC(C)=C1CCC(C)=CC1 MOYAFQVGZZPNRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 2
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 2
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 2
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 2
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 229960001193 diclofenac sodium Drugs 0.000 description 2
- KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M diclofenac sodium Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 2
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 229960005144 gemcitabine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 210000002767 hepatic artery Anatomy 0.000 description 2
- 231100000304 hepatotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000007056 liver toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 2
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 2
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 2
- 229940085991 phosphate ion Drugs 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 206010035653 pneumoconiosis Diseases 0.000 description 2
- 229920000729 poly(L-lysine) polymer Polymers 0.000 description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- 208000030266 primary brain neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000008128 pulmonary tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 2
- JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M sodium;2,6-dichloro-n-phenylaniline;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=CC=CC=C1 JGMJQSFLQWGYMQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 2
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 2
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940063674 voltaren Drugs 0.000 description 2
- 210000004916 vomit Anatomy 0.000 description 2
- UUTKICFRNVKFRG-WDSKDSINSA-N (4R)-3-[oxo-[(2S)-5-oxo-2-pyrrolidinyl]methyl]-4-thiazolidinecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CSCN1C(=O)[C@H]1NC(=O)CC1 UUTKICFRNVKFRG-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMMAJYFZROOPPS-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylpiperidin-2-one Chemical class CCCCCCCCCCCCN1CCCCC1=O ZMMAJYFZROOPPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 1
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 208000000058 Anaplasia Diseases 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 206010003178 Arterial thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010003225 Arteriospasm coronary Diseases 0.000 description 1
- 208000033116 Asbestos intoxication Diseases 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000027496 Behcet disease Diseases 0.000 description 1
- 208000009137 Behcet syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000004569 Blindness Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 206010061020 Breast cancer male Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010007764 Cataract subcapsular Diseases 0.000 description 1
- 241000208328 Catharanthus Species 0.000 description 1
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 208000015879 Cerebellar disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008072 Cerebellar syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006344 Churg-Strauss Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 208000003890 Coronary Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000003164 Diplopia Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 208000018428 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis Diseases 0.000 description 1
- 206010071309 Epidural fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241001539473 Euphoria Species 0.000 description 1
- 206010015535 Euphoric mood Diseases 0.000 description 1
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 1
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 1
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 1
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 208000007465 Giant cell arteritis Diseases 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 208000032759 Hemolytic-Uremic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000004331 Henoch-Schoenlein purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010019617 Henoch-Schonlein purpura Diseases 0.000 description 1
- 206010019695 Hepatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 1
- 206010020741 Hyperpyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 206010021118 Hypotonia Diseases 0.000 description 1
- 208000031814 IgA Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000000523 Infected Aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000011200 Kawasaki disease Diseases 0.000 description 1
- 101710158773 L-ascorbate oxidase Proteins 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 208000000265 Lobular Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010025421 Macule Diseases 0.000 description 1
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 1
- 208000037093 Menstruation Disturbances Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 206010062575 Muscle contracture Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 208000000592 Nasal Polyps Diseases 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000011623 Obstructive Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010133 Oligodendroglioma Diseases 0.000 description 1
- 208000003435 Optic Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 description 1
- 206010068786 Overlap syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001111421 Pannus Species 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 1
- 206010034156 Pathological fracture Diseases 0.000 description 1
- 208000000450 Pelvic Pain Diseases 0.000 description 1
- 229940049937 Pgp inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010036774 Proctitis Diseases 0.000 description 1
- 102000011195 Profilin Human genes 0.000 description 1
- 108050001408 Profilin Proteins 0.000 description 1
- 208000003782 Raynaud disease Diseases 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 208000018569 Respiratory Tract disease Diseases 0.000 description 1
- 230000018199 S phase Effects 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010041277 Sodium retention Diseases 0.000 description 1
- 208000005250 Spontaneous Fractures Diseases 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108700025695 Suppressor Genes Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical group OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033781 Thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000009205 Tinnitus Diseases 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 1
- 201000008100 Vaginitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047163 Vasospasm Diseases 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000260 Warts Diseases 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000004097 X-ray Buerger Methods 0.000 description 1
- DSNRWDQKZIEDDB-GCMPNPAFSA-N [(2r)-3-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC DSNRWDQKZIEDDB-GCMPNPAFSA-N 0.000 description 1
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 1
- LPQOADBMXVRBNX-UHFFFAOYSA-N ac1ldcw0 Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN3CCSC1=C32 LPQOADBMXVRBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 201000011101 acute retrobulbar neuritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002998 adhesive polymer Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000011256 aggressive treatment Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 206010002224 anaplastic astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003817 anthracycline antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003441 asbestosis Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920005601 base polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 210000003445 biliary tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000007698 birth defect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 201000000387 brain stem ependymoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 201000003714 breast lobular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 230000010109 chemoembolization Effects 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 1
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006111 contracture Diseases 0.000 description 1
- 239000000599 controlled substance Substances 0.000 description 1
- 201000011634 coronary artery vasospasm Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000009799 cystectomy Methods 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 229940027008 deltasone Drugs 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 229920000359 diblock copolymer Polymers 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 208000018554 digestive system carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 208000018345 drug-induced vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 210000001951 dura mater Anatomy 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 208000019258 ear infection Diseases 0.000 description 1
- 229940099302 efudex Drugs 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 1
- 230000010102 embolization Effects 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000012202 endocytosis Effects 0.000 description 1
- 201000006828 endometrial hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N ethyl butyrate Chemical compound CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920005676 ethylene-propylene block copolymer Polymers 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 208000021126 eustachian tube disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001155 extrinsic allergic alveolitis Diseases 0.000 description 1
- 210000005002 female reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 1
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 210000004905 finger nail Anatomy 0.000 description 1
- JBFHTYHTHYHCDJ-UHFFFAOYSA-N gamma-caprolactone Chemical compound CCC1CCC(=O)O1 JBFHTYHTHYHCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000025 genetic toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002748 glycoprotein P inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 210000002837 heart atrium Anatomy 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000006359 hepatoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029824 high grade glioma Diseases 0.000 description 1
- 239000007970 homogeneous dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000000069 hyperpigmentation Diseases 0.000 description 1
- 230000003810 hyperpigmentation Effects 0.000 description 1
- 208000022098 hypersensitivity pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 201000004108 hypersplenism Diseases 0.000 description 1
- 210000003692 ilium Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 208000015446 immunoglobulin a vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 201000007119 infective endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000002109 interictal effect Effects 0.000 description 1
- 201000006334 interstitial nephritis Diseases 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 206010073096 invasive lobular breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000005067 joint tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 238000002430 laser surgery Methods 0.000 description 1
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 1
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 1
- 201000010260 leiomyoma Diseases 0.000 description 1
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 1
- 201000011486 lichen planus Diseases 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Chemical compound CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940087857 lupron Drugs 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 229920001427 mPEG Polymers 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 208000012966 malignant exocrine pancreas neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000011614 malignant glioma Diseases 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 208000007106 menorrhagia Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 231100000782 microtubule inhibitor Toxicity 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000001725 mucocutaneous lymph node syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000016366 nasal cavity polyp Diseases 0.000 description 1
- 210000004083 nasolacrimal duct Anatomy 0.000 description 1
- 208000018389 neoplasm of cerebral hemisphere Diseases 0.000 description 1
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000007383 nerve stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000228 neurotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007135 neurotoxicity Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 208000001749 optic atrophy Diseases 0.000 description 1
- 230000000399 orthopedic effect Effects 0.000 description 1
- 208000005923 otitis media with effusion Diseases 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 210000002976 pectoralis muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000004197 pelvis Anatomy 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000845 politef Drugs 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 208000030761 polycystic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001686 pro-survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 201000007094 prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002534 radiation-sensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 238000011472 radical prostatectomy Methods 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 201000010174 renal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 208000022670 retrobulbar neuritis Diseases 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 208000024036 serous otitis media Diseases 0.000 description 1
- 206010040400 serum sickness Diseases 0.000 description 1
- 230000009329 sexual behaviour Effects 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 201000010153 skin papilloma Diseases 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002791 soaking Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 238000012385 systemic delivery Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 206010043207 temporal arteritis Diseases 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 231100000886 tinnitus Toxicity 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 206010044412 transitional cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000016525 transitional cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 210000000689 upper leg Anatomy 0.000 description 1
- 206010046459 urethral obstruction Diseases 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 229940033942 zoladex Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/52—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an inorganic compound, e.g. an inorganic ion that is complexed with the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
- A61K48/0008—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition
- A61K48/0025—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition wherein the non-active part clearly interacts with the delivered nucleic acid
- A61K48/0041—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition wherein the non-active part clearly interacts with the delivered nucleic acid the non-active part being polymeric
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/10—Expectorants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P23/00—Anaesthetics
- A61P23/02—Local anaesthetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
- C12N15/09—Recombinant DNA-technology
- C12N15/87—Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1611—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
- A61K9/204—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
- A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
Abstract
本发明公开用于体内传递与可生物相容的聚合物结合的药理学活性物质的组合物和方法。所述组合物包含第一种荷负电的药理学活性物质(如寡核苷酸)和多阳离子聚合物(如壳聚糖或壳聚糖衍生物),任选地位于可药用的载体中。当被引入到体内时,该组合物提供第一种荷负电的药理学活性物质的控释和/或保护其不被降解。该可药用的载体可以是聚合物糊剂或凝胶,其可包含第二种药理学活性物质,所说的第二种药理学活性物质可以是抗炎剂和/或抗增生剂。本发明还公开将控释和/或被保护不会降解的用于将与多阳离子聚合物相结合并位于可药用载体中的药理学活性物质的组合物以药用有效量传递给哺乳动物的给药的方法及其制备方法。
Description
相关申请的交叉参考
本申请要求于2001年10月9日提交的临时申请号为60/328,175的美国专利申请和于2001年10月9日提交的临时申请号为60/328,208的美国专利申请的优先权。
背景技术
一种治疗增生性病症(如癌)和炎性病症(如关节炎)的方法是使用寡核苷酸药物(治疗剂)(如用作反义物质(ASOs)的DNA或RNA)、核酶、RNA抑制剂和免疫调节的寡核苷酸。这些寡核苷酸治疗剂可能是特效和相对无毒的,并且根据所需的应用,其可以产生缺乏蛋白(lacking protein)或抑制过度产生的蛋白。
但是,寡核苷酸治疗剂的有效应用受到了不能有效传递到病态组织的限制。重要的问题包括寡核苷酸降解、寡核苷酸治疗剂从疾病部位或生物体迅速除去(也被称为清除)和不能获得通过靶组织细胞膜的产品,其抑制了药物在细胞内部位的作用。寡核苷酸治疗剂的降解或分解代谢和/或迅速除去或清除使得剂量增加、治疗的持续时间增加和患者使用这些寡核苷酸治疗剂的费用增加。
治疗增生性或炎性疾病的另一种方法是使用细胞毒性的抗增生或抗炎药,如众所周知的但是有毒的癌症治疗药物如甲氨蝶呤、顺铂、紫杉醇。这些药物可能比寡核苷酸的特异性低并且可能具有由于与非病态组织过度接触而导致的毒副作用和由于需要将毒性降到最低而使得与病态细胞接触不足,该接触不足可使得细胞上调前存活(pro-survival)蛋白,其反过来又增加了细胞对该细胞毒性药物的抗药性。
因此,对于控制寡核苷酸治疗剂的释放、降低寡核苷酸治疗剂的降解或分解代谢和将寡核苷酸和抗增生和/或抗炎药以增强治病治疗的方式如通过靶向于疾病部位或降低毒性的方式给药到所需部位中的至少一种而言,需要改善的方法和组合物。
概述
这里所讨论的组合物、系统、方法等等提供了控释和/或保护制剂,如与荷负电的治疗剂如ASOs和其他寡核苷酸治疗剂相复合的多阳离子聚合物如壳聚糖。该组合物还包括一种或多种另外的药理学活性物质,如抗增生药或抗炎药。该组合物还包括一种或多种聚合的包含该多阳离子聚合物、荷负电的治疗剂和包含或不包含的另外的药理学活性物质的糊状物或其它载体。该类组合物提供了一种或多种下面的优点:a)保护治疗剂不出现降解过程;b)通过控释而维持治疗剂局部或全身的有效浓度,其避免了当将被快速清除的药物重复给药到全身循环中时通常观测到的血浆药物浓度的典型峰和谷;c)降低了寡核苷酸或其它治疗剂的给药频率;d)降低了给药于患者的寡核苷酸或其它治疗剂的每个剂量和总剂量的数量;e)降低了寡核苷酸或其他治疗剂在身体中产生的毒性或副作用;f)降低了治疗剂从体内的消除;和g)减少了对载体物质的需要,这是因为通过维持产品的浓度,例如通过将该控释系统植入到接近于病态组织附近而可以使得ASO治疗剂有效扩散到靶细胞中,在病态组织中可以获得强扩散梯度。如果包括第二种药物,则该系统的控释还可以改善第二种药物的功效或降低其毒性。
在一些实施方案中,可以将多阳离子聚合物和荷负电的治疗剂、以及带有或不带有的抗增生或抗炎剂和可带有或不带有的聚合载体制备成软膏、霜、洗剂、凝胶、喷雾剂、泡沫、摩丝、包衣剂、包裹物、糊剂、屏障、植入物、微球、微粒、膜等等或其一部分。聚合载体的有代表性的实例包括聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)、聚氨酯、聚酐类、聚原酯类、聚(乳酸)和聚(ε-己内酯)的共聚物、明胶、多糖如,例如,壳聚糖和透明质酸、胶原基质、纤维素类和白蛋白以及这些聚合物的衍生物、共轭物,共聚物和掺合物。其它适宜载体的有代表性的实例非限制性地包括乙醇;乙醇和二醇类如,例如,乙二醇或丙二醇的混合物;乙醇和肉豆蔻酸异丙酯或乙醇、肉豆蔻酸异丙酯和水的混合物;乙醇和乙烯醇(eineol)或D-柠檬烯(limonen)(有或没有水)的混合物;二醇类(例如,乙二醇或丙二醇)和二醇类的混合物,如丙二醇和水、磷脂酰甘油、二油酰基磷脂酰甘油、Transcutol或异松油烯;肉豆蔻酸异丙酯和1-己基-2-吡咯烷酮、N-十二烷基-2-哌啶酮或1-己基-2-吡咯烷酮的混合物。
在一些实施方案中,本发明提供了一种控释的药物传递组合物,该组合物包含至少一种与至少一种第一种荷负电的药理学活性物质复合的多阳离子聚合物以便于当被给药于患者时可提供至少第一种荷负电的药理学活性物质的可控制的释放。该组合物可进一步包含至少一种可药用的载体或赋形剂和至少一种还可进一步包含至少第二种药理学活性物质的可药用的载体或赋形剂。(除非明确说明,或从上下文中可以清楚地看出,否则可以以任何所需方式将所有的实施方案、方面、特征等等相互结合和匹配、联合和变更。)该多阳离子聚合物可包括壳聚糖,并且第一种荷负电的药理学活性物质可包括荷负电的寡核苷酸,其可以是反义寡核苷酸、核酶、寡核苷酸RNA抑制剂、免疫调节寡核苷酸和非特异性寡核苷酸中的至少一种。
组合物中的壳聚糖-荷负电的寡核苷酸复合体可以是溶液、凝胶、溶胶、混悬液、喷雾剂、摩丝、洗剂、霜、软膏、糊剂、浆、颗粒、微粒、微球、膜或厚片的形式。在该组合物中,壳聚糖-荷负电的寡核苷酸复合体可以是颗粒、微粒或微球的形式。该组合物可以是溶液、凝胶、溶胶、混悬液、喷雾剂、摩丝、洗剂、霜、软膏、糊剂、浆、颗粒、微粒、微球、膜、厚片、包裹物、屏障或植入物的形式。可药用的载体或赋形剂可以是可提供第二种药理学活性物质和第一种荷负电的药理学活性物质中的至少一种的可控释放的聚合载体。第二种药理学活性物质可以包括紫杉醇、多西他赛(docetaxol)、米托蒽醌、顺铂或甲氨蝶呤中的至少一种。可以对该组合物的大小进行调整并将其制备成用于腹膜内、关节内、眼内、瘤内、血管周、皮下、颅内、肌内、静脉内、眼周、眼睑内部、口内、鼻内、膀胱内、阴道内、尿道内、直肠内、外膜、口、鼻、直肠、局部应用的形式。可以对该组合物的大小进行调整并将其制备成通过注射器针来进行注射的形式。该组合物可进一步包含细胞渗透增强剂。
该组合物进一步保护了第一种荷负电的药理学活性物质不被降解。患者可以是哺乳动物、人、牛、马、羊、狗或猫。该多阳离子聚合物-第一种荷负电的药理学活性物质复合体可以是一种离子复合体。该多阳离子聚合物可以包括聚氨基酸、聚四元化合物、鱼精蛋白、聚乙烯吡啶、聚硫代二乙基氨基甲基-乙烯、聚-对-氨基苯乙烯、多阳离子碳水化合物、聚亚胺、用DEAE衍生化的多阳离子聚合物、多阳离子聚甲基丙烯酸酯、多阳离子聚丙烯酸酯、多阳离子的聚氧杂环丁烷(polyoxethane)、聚酰氨基胺、聚赖氨酸、聚组氨酸和多阳离子型淀粉中的至少一种。
该第一种荷负电的药理学活性物质可以是抗肝炎药、抗糖尿病药、抗眼部疾病药、抗菌剂、抗病毒药、抗真菌药、麻醉剂、抗血管疾病药、抗再狭窄药、抗狭窄药、血管收缩药、血管扩张药、强心剂、酶、抗炎剂、抗手术后粘连的药、抗牛皮癣药、抗关节炎药、抗多发性硬化药、抗炎性肠疾病药、激素、骨代谢控制剂、降压药、高血压药、镇静剂、抗癌剂、抗组胺药、镇咳剂、疫苗、抗神经病病症的药物和治疗哮喘的药物中的至少一种。
第二种药理学活性物质可以是抗肝炎药、抗糖尿病、抗眼部疾病药、抗菌剂、抗病毒药、抗真菌药、麻醉剂、抗血管疾病药、抗再狭窄药、抗狭窄药、血管收缩药、血管扩张药、强心剂、酶、抗炎剂、抗手术后粘连的药、抗牛皮癣药、抗关节炎药、抗多发性硬化药、抗炎性肠疾病药、激素、骨代谢控制剂、降压药、高血压药、镇静剂、抗癌剂、抗组胺药、镇咳剂、疫苗、抗神经病症的药物和治疗哮喘的药物中的至少一种。
还提供了适于植入到患者体内的包含该组合物的手术装置。该手术装置可以是导管、分流器、用于连续的蛛网膜下输入的装置、饲管、用于预防手术粘连的固体植入物、子宫植入物、人造括约肌、尿道周围植入物、夹板、眼睛植入物、接触镜片、整形手术植入物、斯滕特固定模(stent),包括食管的斯滕特固定模、胃肠的斯滕特固定模、血管的斯滕特固定模、胆的斯滕特固定模、结肠的斯滕特固定模、胰腺的斯滕特固定模、输尿管的斯滕特固定模、尿道的斯滕特固定模、泪腺的斯滕特固定模、咽鼓管斯滕特固定模、输卵管斯滕特固定模、鼻斯滕特固定模、窦斯滕特固定模、气管斯滕特固定模或支气管斯滕特固定模,或端口,包括包含外部隧道导管、被植入的端口、硬膜外的导管或中央导管的的静脉入口装置(PICC)。
还提供了制造控释的药物传递组合物的方法,其包括将至少一种多阳离子聚合物与至少一种第一种荷负电的药理学活性物质进行复合以便于当被给药于患者时可提供至少第一种荷负电的药理学活性物质的可控制的释放。该方法可进一步包括将多阳离子聚合物-第一种荷负电的药理学活性物质复合体与至少一种可药用的载体或赋形剂进行混合、掺合、溶解、缔合或合并。该方法还进一步包括将多阳离子聚合物-第一种荷负电的药理学活性物质复合体与可进一步包含至少第二种药理学活性物质的至少一种可药用的载体或赋形剂进行混合、掺合、溶解、缔合或合并。
还提供了治疗、预防或抑制增生性疾病或炎性疾病中的至少一种的方法,其包括给患者使用至少可能是疾病治疗有效量的所述组合物
在本申请中对这些方面和其它方面、特征和实施方案进行了描述,包括下面的详细说明和所附的附图。此外,在这里还对各种参考文献进行了说明,包括相关申请的交叉参考,在这些文献中讨论了某些系统、装置、方法和其它信息;所有这些参考资料在这里都被整体引入作为参考,并且不考虑参考文献可能出现在本申请中的情况,其所有教导和公开内容也都被引入作为参考。
附图说明
图1是与使用对照和壳聚糖-ASO-第二种药物混合物进行的肿瘤治疗相一致的小鼠肿瘤体积的图形。
图2是与使用对照和壳聚糖-ASO-第二种药物混合物进行的肿瘤治疗相一致的小鼠肿瘤体积的图形。
图3是与使用对照和壳聚糖-ASO-第二种药物混合物进行的肿瘤治疗相一致的小鼠前列腺特异性抗原(PSA)血浆水平的图形。
图4是与使用对照和壳聚糖-ASO-第二种药物混合物进行的肿瘤治疗相一致的小鼠肿瘤体积的图形。
详细描述
本发明包括可有效地控制传递荷负电的寡核苷酸药物或其它荷负电的药物的可药用的组合物和方法。该组合物包含药理学活性物质(如寡核苷酸药物),和多阳离子聚合物(如壳聚糖),可任选地位于控释的聚合载体如聚合的糊剂中。该组合物等等还任选地可控传递特定的第二种药物,如抗增生药或抗炎药,并且还可以传递其它所需的治疗剂,如,例如,肽类和蛋白类。该任选地是微粒组分的多阳离子聚合物结合或包封荷负电的治疗剂,其反过来又提供了一种用于寡核苷酸药物的控释系统,其任选地是一种控释的微粒隔室。该任选的糊剂组分还可以包含抗增生药或抗炎药并且代表了用于该类药物的控释系统。各种治疗剂可以单独作用或协同作用来对抗疾病。
所述组合物可以通过例如将荷负电药物和多阳离子聚合物包封、结合或者复合(例如通过离子相互作用或结合)来进行制造,其可任选地是一种微粒隔室。然后将任选的抗增生和/或抗炎药分散或溶解于任选的糊剂载体中。然后任选地将多阳离子聚合部分和荷负电的治疗剂部分分散在任选的糊剂-抗增生药物部分中或使之与其相结合,从而形成可以是均匀或不均匀的糊剂组合物。只要药物本身是适当稳定的,则这种糊剂可以稳定地存储于注射器中并呈现为两种药物稳定的均匀分散体。可以在室温或其它所需温度下将该制剂直接注射到病态组织中(或注射到其附近或接近其的位置),在该部位,取决于所需的剂量,可以在数小时至数月或数年的时间内完成药物的控释。其可以被注射,或皮下给药、肌内给药、腹膜内给药、关节内给药、局部给药、静脉内给药或者根据需要进行的其它给药给药于身体的其它部位,并且可以一天、一周或一月给药一次或甚至每三个月给药一次或根据需要来进行。
定义。
下面的段落提供了一些这里所用术语的定义。除非在上下文中有说明或清楚的定义,否则这里所用的所有术语,包括下面在这些章节中所具体讨论的术语,都是根据其通常的含义来进行使用的。除非特别说明,否则在除权利要求中外,所用的“或”包括“和”,反之亦然。除非特别指出或在上下文中清楚表明,否则不会将非限制性的术语解释为限制性含义(例如,“包括”、“有”和“包含”一般表示“非限制性地包括”)。除非特别表示或在上下文中清楚表明,否则单一形式,包括在权利要求中的单数形式,如“一个”、“所述”和“该”包括复数形式。
“抗炎剂/因子/药”表示任何蛋白、肽、可起到抑制炎性事件的化学分子或其它分子。抗炎剂的实例包括拓扑异构酶抑制剂(如喜树碱、阿霉素、依托泊苷、metadione和β-laperchone),非甾体抗炎药(NSAID)如双氯芬酸钠(Voltaren)和5-氨基水杨酸(Salofalk)。
“抗增生”剂/因子/药表示的是任何蛋白、肽、可起到抑制增生性事件的化学分子或其它分子。抗增生剂的实例包括微管抑制剂(如长春碱、长春新碱、秋水仙碱和紫杉醇),或其它物质(如顺铂)。
“反义物质”或“反义寡核苷酸”表示的是可抑制信使核糖核酸(mRNA)向蛋白的翻译的长度范围为约5至100个核苷酸碱基的脱氧核糖核酸(DNA)或核糖核酸(RNA)的链。这些物质可以抑制体内基因的上调(即其可以抑制体内蛋白的产生)。该反义治疗剂可以抑制或防止在疾病过程中被上调或激活的特定蛋白的产生。作为其作用机理的一部分,反义治疗剂可以与特定的mRNA相结合。
“壳聚糖”表示是壳多糖的衍生物或类似物的任何化合物或组合物。该术语还包括壳多糖和壳聚糖的各种衍生物如羧甲基壳聚糖、油酰基壳聚糖和pegylated壳聚糖(Carbomer,Inc.,Westborough,MA)。壳聚糖是一种由通过苷键相连的两个单糖所组成的直链多糖并且是通过壳多糖的脱酰作用来进行制造的。壳聚糖可以是通过商业途径获得的各种分子量和脱酰度的粘性的可生物相容的聚合物。因为壳聚糖分子在其侧链上具有可质子化伯胺,因此它具有弱的阳离子性质(可能荷正电)。因为壳聚糖在生理学pH下仅仅荷弱阳性电荷(pKa=6.5),所以其毒性可能没有荷高电荷的阳离子如阳离子的脂质或聚l-赖氨酸的毒性那样高。壳聚糖在水中一般不溶,但是其可解溶于弱酸如2%的醋酸溶液中,并且壳聚糖在体内、在酶如溶菌酶的作用下降解。
这里所用的“组合物”应被理解为表示的是进入到聚集混合物中的多种物质的组合。
“控释”表示寡核苷酸治疗剂或其它物质以所选择的时间依赖方式释放到周围介质或体内。该释放可以从约数小时至数年。
“药物”、“治疗剂”、“疗法”等等表示的是对机体具有显著作用从而可治疗或预防病症或疾病的任何分子。
“基因”表示可在体内被表达为一种或多种蛋白的DNA的链。
“基因治疗物质/疗法/药物”表示可以调控基因的表达或功能的任何寡核苷酸、基因、蛋白、肽、化学分子或其它分子。
“羟磷灰石”(HAP)表示化学式为Ca10(PO4)6的矿物或其相似的类似物或衍生物。
“免疫调节的寡核苷酸”表示可通过在体内对免疫系统进行调节而作为治疗剂的长度为约5至100个核苷酸碱基的DAN或RNA的链。
“炎性疾病/病症”表示这里所讨论的非癌性的炎性疾病中的任何一种。
“药物”表示药物组合物以及适于治疗疾病的任何医学装置、植入物、等等。因此,抗增生或抗炎的药物包括治疗该疾病的药物组合物以及适于治疗该类疾病的医学装置、植入物等等,例如其可通过混入抗增生剂和寡核苷酸治疗剂而适于该治疗。
“寡核苷酸”表示约5至100个核苷酸碱基的DNA或RNA的链或其混合物。
“寡核苷酸治疗剂/物质/药物”包括ASOs核酶、寡核苷酸RNA抑制剂、以及免疫调节寡核苷酸。寡核苷酸物质例如可以通过在实验室中用众所周知的方法合成来进行制造。可以用包含潜在的氢键部位的核苷酸碱基之外的分子替代核苷酸。
“药理学活性物质”指的是任何药物、疗法、物质、前体药物或诊断剂。
“聚合物”表示由许多重复单元所组成的任何分子。聚合物有代表性的实例包括聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)、聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、聚(ε-己内酯)、聚(乙二醇)、普罗尼克(pluronic)、聚戊内酯、聚酐、多糖、聚原酯及其共聚物、衍生物和掺合物。聚合物可以具有约100道尔顿至高于约500,000道尔顿的分子量。聚合物可以形成厚度为约10μm至2mm厚的膜。聚合物可以被制备成各种“糊剂”或凝胶形式并且可以是热学活性的,从而使得该聚合物在不同的温度下具有不同的性质。例如,该聚合物在一种温度(例如,高于约37℃或40℃)下可以是液体并且在另一种温度下或低于另一种温度的温度下(例如,在室温下或低于约37℃时)是固体或半固体,或者在室温下是液体或半液体但是在另一种温度(例如37℃)下在水性介质中开始变为半固体或固体(例如用作植入物)。
“聚合的药物传递”表示将寡核苷酸、抗增生剂和/或抗炎剂混入到聚合物或聚合物的混合物中从而使得该物质在该聚合物中保持未降解的形式并且任选地以控释的方式在一定的时间内从该聚合物释放出来。该类聚合制剂是已知的并且可以由可生物降解的、不可生物降解的或水溶性的聚合物来进行制造,并且可以被制造成各种形式,包括,例如,棒形装置、小丸、厚片、胶囊、膜、糊剂、凝胶、微球、喷雾剂、泡沫或可植入的医学装置上的涂层。
“增生性疾病/病症”表示这里所讨论的癌和其它增生性疾病中的任何一种。
“核酶”表示可裂解mRNA并从而抑制mRNA酸向蛋白的翻译的长度为约5至50个核苷酸碱基的DNA或RNA的链。这些物质可以抑制基因在体内的上调(即,其可以抑制蛋白在体内的产生。)
本发明系统和方法等等的范围既包括方法加功能又包括步骤加功能的概念。但是,除非在权利要求中特定列出“方法”的词汇,否则本申请中所陈述的该术语在权利要求中不能被解释为表示“方法加功能”的关系,因此在权利要求中特定列出“方法”的词汇的情况中,权利要求中应当被解释为“方法加功能”的关系。同样,除非在权利要求中特定列出“步骤”的词汇,否则本申请中所陈述的该术语在方法或过程权利要求中不能被解释为表示“方法加功能”的关系,因此在权利要求中特定列出“步骤”的词汇的情况中,权利要求中应当被解释为“方法加功能”的关系。
本申请中的其它术语和短语的定义与上面的定义、本申请的其它部分中的定义相一致。
某些实施方案的一般性讨论
在本发明的一些方面,本发明的系统等等提供了一种可任选地是微粒形式的多阳离子聚合物、控释的药物传递组合物或用于将荷负电的治疗剂传递到病态组织的系统。可以通过多阳离子聚合物和治疗剂之间的电荷相互作用来控制完整的荷负电治疗剂的释放。可以用该系统来进行荷负电的亲水性药物(如荷负电的寡核苷酸)和带有负电荷的其它活性物质(如荷负电的肽类和蛋白)的受控传递。在下面的讨论中,一般用壳聚糖作为多阳离子聚合物的实例,但该系统也可以使用其它适宜的多阳离子聚合物。在下面的讨论中一般用ASOs作为荷负电的治疗剂的实例,但该系统也可以使用其它适宜的荷负电的治疗剂。任选地,该多阳离子聚合物和荷负电的治疗剂可以是颗粒或微粒的形式。
一种系统包含聚合的注射载体,所说的注射载体包含壳聚糖-ASO或者与壳聚糖-ASO相复合,该组合物可以被注射到病态组织中或被注射到病态组织附近。该壳聚糖-ASO产品可以是均匀的或不均匀的。该聚合物载体是可生物降解的和可生物相容的,并且可使得壳聚糖-ASO被定位(并被保留)在靶部位,同时降低了其由于酶降解、淋巴排液或吞噬细胞的除去而进行的除去。可以通过调节ASO与壳聚糖的比例来控制ASO从壳聚糖中的释放(和将其定制成使其符合所规定的给药方案)。例如,在较低的ASO∶壳聚糖比例下(其中许多壳聚糖结合部位可以发挥强的ASO结合),释放速率低。另一方面,在高ASO∶壳聚糖的比例下(其中结合可能较弱),该系统可提供松散结合的ASO很快的“迅速释放”或“突发释放”,其还可以进行中等结合ASO的稳定释放。“迅速释放”组合物在约5至15天的时间内释放高于约10%w/w的寡核苷酸治疗剂和任选的抗增生剂和/或抗炎剂中的至少一种。在某些实施方案中,该类“迅速释放”组合物释放化疗水平的所需物质。在其它实施方案中,“缓慢释放”组合物在约5至15天的时间内释放少于约10%w/w的物质。该组合物在数月的存储期内可稳定存在并且可以在无菌条件下来进行生产和/或维持。
这里所讨论的组合物可以被制备用于各种应用。例如,对给药于角膜而言,该聚合载体可以包含粘性粘附聚合物,如聚(丙烯酸)类聚合物,如Carbopol、葡聚糖、透明质酸、聚甲基丙烯酸酯或淀粉。见LeYung andRobinson,J.Controlled Release 5:223(1988)。
在一个方面,本发明提供了包含与至少第一种药理学活性物质相复合的至少一种多阳离子聚合物的控释的药物传递组合物,其可以是微粒,所说的第一种药理学活性物质可以是阴离子的,从而提供至少一种控释的多阳离子聚合物隔室,其可以是微粒隔室,当给药于患者时其可控制释放第一种药理学活性物质,该控释的微粒隔室与至少一种可进一步控制调节第一种药理学活性物质从该组合物中的释放的控释聚合载体相复合。该微粒多阳离子聚合物可包括壳聚糖,该第一种药理学活性物质可包括寡核苷酸治疗剂并且该组合物可进一步包含至少一种第二种药理学活性物质,所说的第二种药理学活性物质包括抗增生药和抗炎药中的至少一种,其中该组合物可控制调节第二种药理学活性物质从该组合物中的释放。
该寡核苷酸治疗剂包括反义寡核苷酸、核酶、免疫调节寡核苷酸或需要的其它寡核苷酸。该微粒多阳离子聚合物可包封、结合、离子复合、共价复合、或者其与第一种离子药理学活性物质复合。
第二种药理学活性物质包括紫杉醇、甲氨蝶呤中的至少一种,并且可控制释放化疗水平的第二种药理学活性物质。第二种药理学活性物质还可包括抗糖尿病剂、抗菌剂、麻醉剂、血管收缩药、血管扩张药、强心剂、酶、抗炎药、激素、骨代谢控制剂、降压药、镇静剂、抗癌剂、抗组胺药、镇咳剂、疫苗和治疗哮喘的药物中的至少一种。
该组合物、微粒或控释的聚合载体可以是均匀或不均匀的糊剂、软膏、霜、胶囊、洗剂、凝胶、喷雾剂、泡沫、摩丝、涂层、包裹物、屏障、植入物、微球或膜,其中所说的膜可以是厚度小于约2mm,抗张强度高于约70N/cm2的膜。糊剂或其它形式可以包封该控释的微粒隔室。该微粒多阳离子聚合物可包含多孔的微粒,并且可以将该控释的微粒隔室微粉化。
该组合物可以被制备成在约5至15天期间释放高于或低于约10%w/w的寡核苷酸治疗剂和第二种药理学活性物质。可以对该组合物的大小进行调整并将其制备成用于口、鼻、直肠、静脉内、腹膜内、肌内、皮下、或关节内、局部给药于患者的形式,并且可以瘤内给药于肿瘤。该组合物可以通过一种注射器针注射、喷洒到开放性创伤或手术部位上,或者根据需要来进行应用。还可以通过将包含该组合物的手术装置植入到所需部位来将该组合物进行给药。
在一些实施方案中,该组合物可包含或不包含细胞渗透增强剂。该组合物可进一步包含至少一种能提供相对于体内环境而言为微碱性环境的磷酸根离子源。该微粒多阳离子聚合物可包括聚氨基酸、聚四元化合物、鱼精蛋白、聚乙烯吡啶、聚硫代二乙基氨基甲基-乙烯、聚-对-氨基苯乙烯、多阳离子碳水化合物、聚亚胺、用DEAT衍生化的聚合物、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚氧杂环丁烷、聚酰氨基胺、聚赖氨酸、聚组氨酸和阳离子淀粉中的至少一种。
在另一方面,本发明提供了包含药学有效量的与药学有效量的至少一种寡核苷酸治疗剂离子复合的壳聚糖的药物组合物,所说的寡核苷酸治疗剂小于约100个核苷酸,该组合物进一步包含可药用助剂、赋形剂、缓冲剂和稀释剂中的至少一种,其中可以将该组合物进行配制从而使其可控制调节寡核苷酸从该组合物中的释放。该类组合物可进一步包含至少一种可药用的进一步调控第一种药理学活性物质的释放的控释的聚合载体,并且如果需要的话,还可包含第二种药理学活性物质,所说的第二种药理学活性物质包括抗增生药和抗炎药中的至少一种,并且其中该组合物可控制调节第二种药理学活性物质从该组合物的释放。
在另一个方面,本发明提供了一种包含至少一种与至少一种第一种离子药理学活性物质相复合的微粒多阳离子聚合物从而可提供至少一种控释的微粒隔室的控释的药物传递组合物,所说的微粒隔室当被给药于患者时可以控制性地释放第一种药理学活性物质,该控释的微粒隔室与至少一种与至少一种第二种药理学活性物质相复合的控释的聚合载体相复合,该控释的聚合载体可调节第一种和第二种药理学活性物质从该组合物的释放,并且其中该组合物可进一步包含至少一种能提供相对于体内环境而言为微碱性环境的磷酸根离子源。
该微粒多阳离子聚合物可包括壳聚糖,该第一种药理学活性物质可包括寡核苷酸治疗剂,并且第二种药理学活性物质可包括抗增生药和抗炎药中的至少一种,其中该组合物可控制调节第二种药理学活性物质从该组合物的释放。
在另一个方面,本发明提供了适于植入到患者体内的手术装置,该手术装置包含这里所讨论的控释药物传递组合物,例如被该组合物所涂布或由该组合物所组成。该手术装置可以是斯滕特固定模、导管、端口、分流器、用于连续的蛛网膜下输入的装置、饲管、用于预防手术粘连的固体植入物、子宫植入物、人造括约肌、尿道周围植入物、夹板、眼睛植入物、接触镜片、整形手术植入物或需要的其它装置。适宜的斯滕特固定模可以是食管的斯滕特固定模、胃肠的斯滕特固定模、血管的斯滕特固定模、胆的斯滕特固定模、结肠的斯滕特固定模、胰腺的斯滕特固定模、输尿管的斯滕特固定模、尿道的斯滕特固定模、泪腺的斯滕特固定模、咽鼓管斯滕特固定模、输卵管斯滕特固定模、鼻斯滕特固定模、窦斯滕特固定模、气管斯滕特固定模或支气管斯滕特固定模。该手术装置还可以是包含外部隧道导管、被植入的端口、硬膜外的导管或中央导管的静脉入口装置(PICC)。
还是在另一个方面,本发明提供了试剂盒,该试剂盒在可药用的容器如注射器或小瓶中包含这里所讨论的组合物。该试剂盒在药学上可接受的容器内还包含这里所讨论的手术装置。该试剂盒可进一步包含与该容器有关的通知,该通知一般是由管理该组合物的管理机构所规定的形式,并且可进一步包括该组合物的应用、患者给药剂量和给药模式中的约至少一种的说明。
还是在另一个方面,本发明提供了制造控释的药物传递组合物的方法,其包括:a)将至少一种微粒多阳离子聚合物与至少一种第一种阴离子药理学活性物质相复合,从而当被给药于患者时可提供至少一种可控释性地释放第一种药理学活性物质的控释的微粒隔室;b)将该控释的微粒隔室与至少一种可进一步调控第一种药理学活性物质从该组合物的释放的控释的聚合载体相复合。
该微粒多阳离子聚合物可包括壳聚糖,该第一种药理学活性物质可包括寡核苷酸治疗剂,所述方法可进一步包含将该组合物与至少一种第二种药理学活性物质相复合,所说的第二种药理学活性物质包括抗增生药和抗炎药中的至少一种,从而使得该组合物可控制调节第二种药理学活性物质从该组合物的释放。所述方法可进一步包括将该组合物加入到适于植入到患者体内的手术装置中。
在另一个方面,本发明包括制备一种药物组合物的方法,该方法包括将药学有效量的壳聚糖与药学有效量的至少一种小于约100个核苷酸的寡核苷酸治疗剂离子复合,所述组合物进一步包括可药用的助剂、赋形剂、缓冲剂和稀释剂中的至少一种,其中可以对该组合物进行制备以控制调节寡核苷酸从该组合物的释放。该组合物可进一步包括至少一种可药用的进一步调控第一种药理学活性物质的释放的控释的聚合载体,并且该组合物可进一步包含至少一种第二种药理学活性物质,第二种药理学活性物质包括抗增生药和抗炎药中的至少一种,并且其中该组合物可控制调节第二种药理学活性物质从该组合物的释放。
在另一方面,本发明提供了控制药理学活性物质从控制的药物组合物中释放的方法,其包括将药学有效量的壳聚糖与药学有效量的至少一种具有小于约100个核苷酸的寡核苷酸治疗剂离子复合,该组合物进一步包括可药用的助剂、赋形剂、缓冲剂和稀释剂中的至少一种,该方法包括对壳聚糖与寡核苷酸治疗剂的比例进行调节,以提供所需的释放速率。该组合物可进一步包括可进一步调控第一种药理学活性物质的释放的可药用的控释的聚合载体和包括抗增生药和抗炎药中的至少一种的第二种药理学活性物质,并且该组合物可控制调节第二种药理学活性物质从该组合物的释放。
还是在另一个方面,本发明提供了用于制造抑制、预防或治疗人类患者的增生性疾病或炎性疾病的药物的分离并纯化的这里所讨论的组合物。还提供了制造能减轻与人类患者的增生性或炎性疾病有关的症状的药物的方法,其包括将药学有效量的这里所讨论的组合物和可药用的助剂、赋形剂、缓冲剂或稀释剂相结合。该疾病可以是,例如,癌、关节炎、牛皮癣和手术粘连。
多阳离子聚合物-药理学活性物质混合物
该组合物包括多阳离子聚合物和荷负电的药理学活性物质的复合体,所说的多阳离子聚合物可任选地为微粒组分,所述复合体可以是离子复合体、共价复合体或需要的其它复合体,并且可以任选地以固体形式被分离出来。该微粒组分具有可提供与荷负电的基因治疗剂或其它所需的荷负电的物质相结合或复合的正电荷区域。该基因治疗剂或其它药物可以卷附在由可生物相容的聚合物所制造的聚合的微球或微粒内,所说的可生物相容的聚合物包括这里所讨论的那些聚合物。基因治疗剂或其它药物可以被卷附在微粒内从而使得通过该微粒的侵蚀或降解速率来进行释放的控制,或者可以被卷附在多孔的微粒内,从而使得通过该基因治疗剂从该多孔微粒中的扩散速率来进行释放的控制。
多阳离子聚合物可包括壳聚糖、壳聚糖盐、壳聚糖衍生物、壳多糖、聚氨基酸、聚四元化合物、鱼精蛋白、聚乙烯吡啶、聚硫代二乙基氨基甲基-乙烯、聚-对-氨基苯乙烯、多阳离子碳水化合物、聚亚胺、用DEAE衍生化的聚合物、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酸酯、聚氧杂环丁烷、聚酰氨基胺、聚赖氨酸、聚组氨酸、阳离子淀粉及其衍生物或共聚物中的一种或多种。如上所示,在这里将主要对典型的壳聚糖和ASO进行讨论,但是该讨论也包括其它的多阳离子聚合物。
在一些实施方案中,该微粒组分包含可以结合或复合寡核苷酸或其它类型的基因治疗剂的某些核苷酸碱基。可以通过定制该微粒-结合部分中核苷酸碱基的序列来控制结合和释放的水平。在该组合物中也可包括破裂互补碱基之间的相互作用的其它物质。这些破坏剂在该组合物内以受控的方式进行释放从而进行了所述基因治疗剂的继发性控制释放。
制备壳聚糖-ASO的示例性方法包括将大约三分之二重量份的氯化钠与约两重量份的壳聚糖进行混合。可以对这种混合物进行研磨以将混合物的粒度降低至直径为约1-30μm。然后将该壳聚糖和氯化钠混合物放置在小瓶中。在一个独立的小瓶中,将一份重量的(与壳聚糖和氯化钠重量相比)ASO溶解于水中从而制备出一种约5-15%w/w的溶液。然后将该ASO溶液与壳聚糖和氯化钠混合物进行混合,并使壳聚糖膨胀或溶解。然后将该内含物在37℃下干燥一整夜。
所述组合物还可以通过将壳聚糖颗粒用ASO的浓溶液进行浸泡,然后迅速干燥从而使得发生DNA或RNA与壳聚糖的结合来进行制备。该类颗粒可以在数天至数周的时间内控制释放ASO。在一些实施方案中,该壳聚糖形成微粒隔室并与ASO形成微粒:基因治疗组分。
在一些应用中,可以将在溶液中包含ASO的胀大的(水性的)壳聚糖凝胶或混悬液注射到机体隔室中。可以将这种凝胶直接注射到疾病部位中,如,例如,注射到肿瘤(癌)、或滑液性关节(关节炎)、或被注射到血管周围(再狭窄)。该凝胶/混悬液还可以被注射到任何机体隔室中,作为用于ASO全身释放的ASO缓慢释放的储库。或者,可以将该凝胶/混悬液直接注射到血液中用于将ASO释放到全身循环中。壳聚糖-ASO的粒度决定了静脉内给药的治疗应用。可以将十分小(小于10μm)的颗粒用于连续的循环应用。可以将较大的颗粒(或包含较小的壳聚糖-ASO颗粒的微球)注射到导向疾病部位的动脉中(例如,通向肝肿瘤的肝动脉),从而颗粒将血流栓塞在疾病组织的毛细管网中。该类栓塞是为了两个目的:(1)其可以切断营养物向病态组织的供应并抑制该疾病的增生,或(2)该栓塞物质可以以控制的方式在疾病部位释放治疗剂(如ASO)(被称为化学栓塞)。
该壳聚糖-ASO的水性凝胶/混悬液可以包含增粘剂,如透明质酸、明胶或藻酸盐/钙,例如用于减缓壳聚糖-ASO颗粒由疾病部位进行的分散或吞噬细胞除去并减缓ASO的释放速率。例如,可以以任何浓度将壳聚糖-ASO颗粒混悬于2%透明质酸凝胶(用碳二亚胺交联)中并将其注射到腹膜腔或其它的适宜位置中来对肿瘤切除部位进行治疗(用于预防肿瘤再生)。在这一实施例中,粘性透明质酸将以薄膜的形式粘附到切除部位上并将壳聚糖-ASO颗粒在该区域保留两天。壳聚糖的粘性还可以促进在体内与膜的结合。
多阳离子聚合物的重量可以为该荷负电的药理学活性物质的重量的约0.5、1,2、至4倍。
一般而言,由壳聚糖(或壳聚糖-聚合物复合材料)所释放的ASOs可以在没有渗透增强剂的情况下转移到靶细胞中,或者通过,例如通过该反义分子的高局部缓释浓度来提供转移到细胞中的扩散梯度。Akthar,等人,Trends in Cell Biology,2:139-144(1992);Fell.P.L.,等人,AntisenseNucleic Acid Drug Development,7:319-326(1997)。这里的方法、组合物等等提供了对于扩散梯度而言有效的所需物质的足够浓度。在将寡核苷酸治疗剂结合到壳聚糖表面之前可以先将壳聚糖微粉化(将粒度降低到亚微米大小)。这增加了进入到细胞内部中的壳聚糖-ASO颗粒。
但是,如果需要的话,在该局部应用制剂或其它需要的制剂中可包含渗透增强剂。适宜的渗透增强剂包括二嵌段和三嵌段共聚物、去污剂、荷正电的分子(如,聚-l-赖氨酸等等)、p-糖蛋白抑制剂(如普朗尼克共聚物、环孢菌素和维拉帕米)、膜流动性调节剂(如两亲性或可透膜的分子)、以及可携带着药物通过细胞膜的物质(如阳离子脂质或聚合物)。这些渗透增强剂可以是:a)直接与药物或微粒结合,b)溶解或混悬于聚合载体中,c)结合、复合或被包封于第二微粒组分,或者与药物或壳聚糖相结合,从而使得这些渗透增强剂可以被控释性地释放。
包含所复合的基因治疗剂的微粒组分(如壳聚糖)可具有能被细胞进行饮液作用或内吞作用的尺度(大小),从而使得该微粒可以被病态细胞通过该类机理所吸收。该微粒组分还可以包含较不会被细胞膜的表面电荷所排斥的物质从而可以使得该微粒与细胞的有效结合较不易被表面电荷排斥所抑制。该抗增生药、抗炎药或其它药物,(这里在别处所讨论的药物)可以在靶细胞薄膜内累积,从而造成了可促进该基因治疗剂或其它第一种药物通过膜的扩散的渗透作用。可以通过在该组合物中使用药物流出转运剂(例如,p-糖蛋白)抑制剂(例如,普朗尼克类物质、环孢菌素或维拉帕米)来增强该抗增生药的累积。
荷负电的药理学活性物质和多阳离子聚合物可以是颗粒、微粒、微球、粉剂、分散体、凝胶、溶液、混悬液、浆、糊剂的形式或其它所需形式。
聚合物载体
该任选地为微粒或上段中所列的其它形式的多阳离子聚合物-荷负电治疗剂复合体可以与第二种基质或聚合物载体相联合(例如,涂布于或被包封在其中)以减缓荷负电的治疗剂从该组合物中的释放速率。该基质可以是聚合的载体,其可以是单一聚合物或聚合物的掺杂物,并且当被引入到水性介质或身体中时糊剂或凝胶可以形成一种半固体或蜡状固体。或者,该聚合的基质还可以包含也对疾病有治疗功效或对靶目标具有一些其它所需作用的小分子药物或其它所需的活性物质(例如,抗增生剂或抗炎剂)。该治疗剂可以单独起作用或协同地对抗疾病或其它靶目标。该多阳离子聚合物-荷负电治疗剂的复合体,例如,如壳聚糖-ASO,可以在约40℃下以约0.1-50%w/w壳聚糖和ASO微粒的水平被物理混入到聚合的糊剂中。
在一些实施方案中,带有或不带有渗透增强剂的多阳离子聚合物-荷负电治疗剂的复合体可以被该聚合的载体隐藏瞒过免疫系统。这可以降低机体对该微粒组分的炎性反应、增加与病态细胞相互作用的荷负电治疗剂的数量、降低荷负电的治疗剂和抗增生剂或抗炎剂的给药频率、降低给药于患者的基因治疗剂和抗增生剂或抗炎剂的数量、并降低这些物质对患者的副作用或毒性。
这种第二基质可以为,例如,可生物降解的、可生物相容的、聚合涂层、微球或膜的形式。正如在别处所进一步讨论的那样,可以向该类基质中混入第二磷酸根离子(或其它阴离子或阳离子)源以进一步控制ASOs从壳聚糖中的释放速率。因为酸性环境可能会降解寡核苷酸产品,所以该离子源(例如,磷酸氢二钠)产生了一种温和的碱性环境,并且可以通过调节pH来降低控制释放速率的壳聚糖(其结合了ASO)胺基上的正电荷。
可以通过在约40℃下,将蜡状聚合物如聚(L-丙交酯)2000MW(如固态/蜡状的可生物降解的聚(DL-丙交酯-共-己内酯)(PLC)和聚(乙二醇)(PEG)的三嵌段共聚物(最后的三嵌段共聚物结构为PLC-PEG-PLC,被缩写为TB))与液态聚合物(如甲氧基-聚(乙二醇)350MW)进行物理混合来制备聚合的糊剂。约60%w/w蜡状聚合物和约40%w/w液态聚合物构成了可注射的糊剂。在与壳聚糖-ASO治疗剂颗粒进行混合前,可以以优选的浓度将另外的治疗剂如抗增生药或抗炎药(如紫杉醇)分散、溶解或混悬于该聚合的糊剂中。该抗增生剂或抗炎剂和聚合的载体可分别形成一种聚合的载体:抗增生剂组分或聚合的载体:抗炎剂组分。
可以将壳聚糖-ASO-聚合糊剂混合物(含或不含第二种药理学活性物质)吸入到注射器中并通过一种针(例如,18号针)直接注射到所定位的靶组织或其它靶组织中或上面(或临近处或接近处)。然后,该混合物在靶组织中形成一种半固态的植入物,其中蜡状聚合物和壳聚糖保护了ASO治疗剂不被降解。使用可以是抗癌剂的ASO治疗剂,将壳聚糖和ASO治疗剂以及聚合的糊剂混合物直接注射到肿瘤中(甚至可以用该混合物给肿瘤做出小孔)。任选地被混入到带有或不带有第二种药物的聚合载体中的多阳离子聚合物-荷负电的治疗剂系统可以被注射到体内从而提供一种或多种物质受控的全身释放。
适宜的聚合的载体包括,例如,可生物降解的、不可生物降解的和水溶性的组分。可生物降解的组分的有代表性的示例包括白蛋白、明胶、淀粉、纤维素、葡聚糖、多糖、纤维蛋白原、聚酯如聚(L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯)、聚(D,L-丙交酯-共-乙交酯)、聚(-己内酯)和上述聚合物的共聚物、聚乙交酯、聚羟基丁酸酯、聚烷基碳酸酯和聚原酯。一般可参见,Illum,L.,Davids,S.S.,(主编)“受控药物传递中的聚合物”Wright,Bristol(1987);Arshady,J.Controlled Release 17:1-22(1991);Pitt,Int′l.J.Pharmaceuties 59:173-196(1990);Holland,等人,J.Controlled Release4:155-180(1986)。不可降解聚合物的有代表性的示例包括聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)、聚(乙烯-共-乙烯醇)、以脲为基础的聚氨酯、聚氨酯、硅橡胶、聚四氟乙烯、聚碳酸酯、尼龙聚合物、聚乙烯对苯二甲酸酯、聚乙烯和聚甲基丙烯酸甲酯。水溶性聚合物的有代表性的示例包括聚(乙二醇)、polox、聚丙烯酸、聚(乙烯基吡咯烷酮)、许多多糖和聚(乙烯醇)。
优选的聚合的载体包括聚乙二醇、polyoxamers、多糖、乙烯和丙二醇的嵌段共聚物[如聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)(40%w/w乙烯和60%w/w醋酸乙烯酯)]、聚(D,L-丙交酯)低聚物和聚合物、聚(L-丙交酯)低聚物和聚合物、聚(乙交酯)、乳酸和乙醇酸的共聚物、聚(ε-己内酯)、聚(戊内酯)、聚酐类、聚(ε-己内酯)或聚(乳酸)与聚(乙二醇)的共聚物,包括其所有类似物、衍生物、共轭物和掺合物。
聚合的载体可以被制造成各种形式,包括,例如,微球、棒形装置、小丸、厚片、胶囊、膜、糊剂、凝胶、喷雾剂、泡沫和涂层或可植入的医学装置。Goodell,等人,Am.J.Hosp.Pharm.43:1454-1461(1986);Langer,等人,用于生物医学应用的生物医用聚合物、聚合物材料和药物,Goldberg,E.P.,Nakagim,A.(主编)Academic Press,pp.113-137(1980);Rhine,等人,J.Pharm.Sci.69:265:270(1980);Brown,等人,J.Pharm.Sci.72:1181-1185(1983);Bawa,等人,J.Controlled Release 1:259-267(1985)。抗增生剂或抗炎剂可以通过包封在聚合物的基质中被连接、通过共价键被结合、或被包封在为囊中而被溶解于聚合物中、以颗粒形式被混悬。该组合物可以以非囊制剂的形式如微球(大小为纳米至微米级)、糊剂、各种尺寸的线、膜和喷雾剂的形式被提供。
该组合物可以形成膜。该类膜的厚度一般小于约5、4、3、2或1mm,有代表性的厚度小于约0.75或0.5mm,并且其厚度优选地小于约500至25μm。该类膜优选地能变形,具有良好的抗张强度(例如,一般高于约50N/cm2,通常高于约100N/cm2,并且优选地高于约150或200N/cm2)、具有良好的粘着性(例如,易于粘附到潮湿或湿的表面)并且具有可控的渗透性。
控制释放速率。
可以通过调节离子环境如局部磷酸根离子浓度来控制荷负电治疗剂从该多阳离子聚合物中的释放,例如控制荷负电的ASO从壳聚糖中的释放。例如,增加阴离子浓度(如磷酸根离子浓度)可以加速该释放,而增加阳离子如正铁离子或钙离子可以阻碍释放的速率。调节或控制产品从壳聚糖中的释放的其它方法包括:(1)将ASO-壳聚糖捕获到这里别处所讨论的第二种聚合基质中,其可降低未结合(释放)的ASO从该系统中的扩散速率并减缓释放速率;(2)调节壳聚糖-ASO复合体周围局部区域的pH;和(3)在所定位的壳聚糖注射部位周围使用定位的电场或磁场。
可以将该类磷酸盐缓冲的盐水(PBS)溶液或其它磷酸盐浓度增加的组合物注射或以其它方式给药到最初壳聚糖注射部位的区域。该组合物还可以通过在注射区域释放磷酸盐的化合物的包涵物或通过提供一种全身性的磷酸盐浓度增加的组合物来进行给药。
药理学活性物质。
被称为第一种药理学活性物质的荷负电的治疗剂可以是荷负电的核酸。该荷负电的核酸可以是基因、寡核苷酸治疗剂、ASO、核酶、寡核苷酸RNA抑制剂、免疫调节寡核苷酸或其它所需的荷负电的核酸。所述第一种药理学活性物质还可以是荷负电的肽或蛋白。
第二种药理学活性物质可以是具有抗增生和/或抗炎药理学作用的分子。
该药理学活性物质可包括抗糖尿病治疗剂、抗菌剂、麻醉剂、血管收缩药、血管扩张药、强心剂、酶、抗炎剂、激素、骨代谢控制剂、降压药、镇静剂、抗癌剂、抗组胺药、镇咳剂、疫苗、抗手术后粘连的药、抗再狭窄剂、抗多发性硬化药、抗炎性肠疾病药和治疗哮喘的药物。
给药方法。
该传递系统和组合物等等可以被口服给药、鼻给药、直肠给药、静脉给药、腹膜内给药、肌内给药、皮下给药、关节内给药、局部给药,直接给药于疾病部位或其附近或较远处,或根据需要以其它方式来进行给药。该组合物可以被定位在所需的部位。例如,可以通过瘤内注射该组合物来对肿瘤进行治疗。例如,可以通过在肿瘤周围注射组合物来对肿瘤进行治疗。例如,可以通过在离肿瘤较远的部位进行注射来进行治疗,物质在该部位被全身传递。
剂量可以为约0.25mg/m2至约2000mg/m2核酸或其它荷负电的治疗剂。其它适宜范围包括约0.25mg/m2至约500mg/m2的核酸或其它荷负电的治疗剂和约2mg/m2至约15mg/m2的核酸或荷负电的治疗剂。
植入装置
可以用各种这里所提供的任何抗炎剂对各种用于植入的手术装置进行涂布或将手术装置制备成包含和/或可释放这里所提供的任何抗炎剂的装置,所说的用于植入的手术装置如斯滕特固定模、缝合线、留置导管、假体等等。例如,斯滕特固定模一般包含管状结构,和其表面被至少一种这里所讨论的组合物所涂布。因此,在一些实施方案中,提供了一些方法来扩展通道的腔,其包括将斯滕特固定模插入到该通道中以完成该类扩展,同时提供治疗剂。该类通道和相应的斯滕特固定模或其它医学装置的实例包括胆道、尿道、食管和气管-支气管。
有代表性的装置的实例包括心血管装置(例如,可植入的静脉导管、静脉端口、隧道静脉导管、长期输入管线或端口,包括肝动脉输入导管、起博器导线、可植入的去纤颤器);神经病学/神经手术装置(例如,室的腹膜分流器、心室的心房分流器、神经刺激器装置、用于预防椎板切除术后的硬膜外纤维化的硬脑膜贴片和植入物、用于连续的蛛网膜下输入的装置);胃肠装置(例如,长期留置导管、饲管、门体静脉分流器、用于腹水的分流器、用于传递药物的腹膜透析导管的腹膜植入物、用于疝的可植入的网状物、用于预防手术粘连的混悬液或固体植入物,包括网状物);泌尿生殖器装置(例如,子宫植入物,包括子宫内的装置(IUDs)和用于预防子宫内膜增生的装置、输卵管植入物,包括可逆的灭菌装置、输卵管斯滕特固定模、人造括约肌和用于尿失禁的尿道周围植入物、输尿管斯滕特固定模、长期留置导管、膀胱增长、用于输精管吻合术的包裹物或夹板);眼睛植入物(例如,用于心血管青光眼的多植入物和其它植入物、用于翼状胬肉的药物洗脱接触镜片、用于失败的dacrocystalrhinostomy的夹板、用于角膜新血管形成的药物洗脱接触镜片、用于糖尿病视网膜病的植入物、用于高风险角膜移植的药物洗脱接触镜片);耳鼻喉学装置(例如,小骨(ossicular)植入物和咽鼓管夹板或作为transtempanic排放的供替代的选择的用于胶耳或慢性耳炎的斯滕特固定模);整形手术植入物(例如,预防对胸肌下或腺下方法或乳房切除术后的包含凝胶或盐水的乳房植入物有响应的纤维性挛缩、或下巴植入物)和矫形的植入物(例如,胶合性整形假体)。
适宜的斯滕特固定模包括食管的斯滕特固定模、胃肠的斯滕特固定模、血管的斯滕特固定模、胆的斯滕特固定模、结肠的斯滕特固定模、胰腺的斯滕特固定模、输尿管和尿道的斯滕特固定模、泪腺的斯滕特固定模、咽鼓管斯滕特固定模、输卵管斯滕特固定模、鼻斯滕特固定模、窦斯滕特固定模和气管/支气管斯滕特固定模。斯滕特固定模易于通过商业来源获得或可以根据公知的技术来进行装配。斯滕特固定模有代表性的示例包括在US4,768,523;4,776,337;5,041,126;5,052,998;5,064,435;5,089,606;5,247,370;5,176,626和5,213,580;5,328,47中所公开的那些物质。
长时间静脉入口常用的静脉入口装置如外部隧道导管(例如,Hickman/Broviac和Groshong)、被植入的端口、硬膜外的导管和外周的被插入的中央导管(PICCs)可以包含这里所讨论的组合物。感染、手术粘连和再狭窄可能是入口装置的并发症,Ascher,等人(1993);Decker和Edwards(1998);Early,等人(1990);Lam,等人(1994);Press,等人(1984);Raad,等人(1993),Williams,等人(1990)。因此,这里所讨论的组合物还包括包含抗生素活性的物质。
对某些示例性疾病进行的另外的讨论。
[0001061一般的癌:癌在US是导致死亡的第二位原因,占总死亡率的20%以上。癌是一种增生性疾病并且特征为某些细胞不受控制的进行分裂,其可以导致一种或多种肿瘤的形成。已经用许多方法来对癌进行治疗,包括手术、放射、化疗以及其组合。虽然对于一些局部肿瘤而言,手术是相对常用的方法,但是在肿瘤切除后肿瘤复发的机率仍然很高。
对癌和其它增生性疾病的治疗受到可能对非癌的健康组织可能有损害或毒性的限制。在放射和手术治疗中,该方法一般被局限在肿瘤部位或肿瘤部位附近。但是,对于进行除去癌性组织的手术的患者而言,其有相当大的风险(例如,在除去前列腺或脑癌的情况中,对周围的活性组织有很高的造成不可修复的损害的风险,例如通过可能降低非瘤性组织切除术的需要来降低这种风险。此外,在聚焦于常作为前列腺癌一线治疗的放疗时,有相似的风险。在癌的化疗中,药物通常被全身给药,从而使得整个身体都与该药物进行接触。这些药物被设计为对癌细胞有毒性,但是其(通常)也对非癌性细胞有毒性,从而使得当用药物对癌进行治疗时患者会变得十分不健康。通过经验,肿瘤学家能给出这些药物可以被一些患者耐受的剂量。但是,这些剂量在癌的治疗中常常不能成功。
使用治疗癌症的方法中的任何一种时存在的一个主要问题是疾病的局部复发。例如,每年约700,000的美国人被诊断为患有局部化的癌(总癌症患者的约64%)并且数十万的人用手术方法来进行治疗。不幸地是,在最初的治疗后32%用手术治疗的患者又复发(约21%在最初的手术部位复发,11%在远处的转移部位复发)。每年几乎有100,000的患者由于癌的定位复发而死亡。在乳癌中尤其如此,其中39%的进行了乳房肿瘤切除术的患者将经历疾病的局部复发。
分期是一种判断患者癌(实体瘤)的进度的方法。一种简单的方法是根据癌已经进行到什么程度将患者分成三组或三个阶段:
第1阶段:通过手术除去部分器官来对癌进行治疗。这种阶段也被称为可切除的阶段。
第2个阶段:癌已经进行到过了可切除的点,但是仍然局限于器官本身。
第3个阶段:肿瘤已经扩展到其它器官。
许多癌可以用抗增生剂进行治疗,包括,例如,5-氟尿嘧啶(Efudex)、长春花属生物碱(例如,长春新碱(Oncovin))、蒽环类抗生素(例如,阿霉素(Adriamycin))、顺铂(Platinol-AQ)、盐酸吉西他滨(Gemzar)、甲氨蝶呤和紫杉醇。这里,在别处对与抗增生剂、甲氨蝶呤和紫杉醇有关的毒性的一些实例进行了讨论。用甲氨蝶呤来对一些癌进行治疗,包括,例如,膀胱癌、乳癌、宫颈癌、头脖癌、肝癌、肺癌和睾丸癌。用紫杉醇氧对一些癌进行治疗,包括,例如,卵巢癌、乳癌和非小细胞肺癌。Compendium ofPharmaceutical and Specialties Thirty-fifth Edition(2000)。
由于5-氟尿嘧啶而导致的毒性包括心血管毒性,如心肌局部缺血;中枢神经系统毒性如欣快症、急性小脑综合征和共济失调;皮肤病学毒性如脱发和皮炎;胃肠毒性如恶心、呕吐和口或胃肠溃疡;血液学毒性如白血球减少症、血小板减少症和贫血;超敏毒性如过敏性和接触性过敏症;眼睛毒性如流泪增加、畏光和结膜炎;和其它毒性如发烧。用5-氟尿嘧啶来对许多癌进行治疗,包括,例如,乳癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、头脖癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌。Compendium ofPharmaceutical and Specialties Thirty-fifth Edition(2000)。
由于长春碱而导致的毒性包括中枢神经系统毒性如儿童癫痫发作和幻觉;皮肤病学(dermatoligic)毒性如脱发;溢出性毒性如起疱;胃肠毒性如恶心、呕吐、便秘和口腔炎;血液学毒性如骨髓抑制;神经病学毒性如外周神经病和自主性神经病;眼睛毒性如复视、短暂失明和视神经萎缩;肾/代谢毒性如尿潴留、高尿酸血症和膀胱弛缓;呼吸毒性如呼吸短促;和其它毒性如儿童发烧。用这种抗增生剂对一些癌进行治疗,包括,例如,何杰金氏病、小细胞肺癌、Wilm′s肿瘤和睾丸癌。Compendium of Pharmaceuticaland Specialties Thirty-fifth Edition(2000)
由于阿霉素而导致的毒性包括心血管毒性如心电图异常和心肌病;皮肤病学毒性如脱发和指甲变化;溢出危险毒性如起疱;胃肠毒性如恶心、呕吐和口腔炎;泌尿生殖器毒性如小便红色;血液学毒性如骨髓抑制;超敏性毒性如过敏和皮疹;眼睛毒性如结膜炎;生殖毒性如不育症;和其它毒性如高尿酸血症。用这种抗增生剂对一些癌进行治疗,包括,例如,乳癌、小细胞肺癌和卵巢癌。Compendium of Pharmaceutical and SpecialtiesThirty-fifth Edition(2000)
由于顺铂而导致的毒性包括心血管毒性如心电图改变;皮肤病学毒性如色素过度沉着;溢出危险毒性如刺激;胃肠毒性如恶心和呕吐;血液学毒性如骨髓抑制和溶血性贫血;超敏性毒性如过敏反应;神经肌肉毒性如外周神经病和急性脑病;眼睛毒性如球后视神经炎;耳科毒性如听力丧失和耳鸣;肾/代谢毒性如毒性肾病和低血钾症;和其它毒性如不育症。用这种抗增生剂对一些癌进行治疗,包括,例如,膀胱癌、小细胞肺癌、卵巢癌、睾丸癌、脑癌、乳癌、宫颈癌、头脖癌、肝胚细胞瘤和甲状腺癌。Compendiumof Pharmaceutical and Specialties Thirty-fifth Edition(2000)
由于盐酸吉西他滨而导致的毒性,包括,例如,血液学毒性如骨髓抑制;胃肠毒性如恶心、呕吐和somatitis;肝毒性如血清转氨酶的短暂升高;肾毒性如尿蛋白症、血尿症、溶血性尿毒症综合征和肾衰竭;皮肤病学毒性如疹和脱发(alopeica);水肿毒性如水肿和外周水肿;和其它毒性如发烧。可以用这种抗增生剂对胰腺癌和非小细胞的肺癌进行治疗。Compendiumof Pharmaceutical and Specialties Thirty-fifth Edition(2000)
本发明包括对局部癌或实体瘤的预防或治疗,可以被治疗的癌或实体瘤包括前列腺癌、乳癌、胰腺癌、肝癌、肾癌、泌尿生殖器系统癌、脑癌、胃肠系统癌、呼吸系统癌和头脖癌。本发明可以通过使药物在离靶肿瘤有一定距离的部位控释来对包括转移瘤在内的癌进行预防或治疗,其是通过使得有效浓度的药物通过扩散或甚至通过全身运送到达肿瘤和/或转移瘤部位来进行的。在下面的段落中对这些癌中的一些进行了进一步讨论。
前列腺癌:前列腺癌是一种在前列腺细胞系中出现的恶性肿瘤。在美国,在当年估计有200,000患者将出现前列腺癌,高于30,000的人将由于该疾病而死亡。前列腺癌具有~15%的死亡/新比例比。该癌可仍然在前列腺内,或其可能扩展到周围组织中或远端部位(大多数情况通常为淋巴结和骨)中。前列腺癌通常默默扩展,仅当其进展到超出前列腺的范围时其才产生症状。如果在早期对前列腺癌进行诊断和治疗,则患者的5-年存活率为94%。
前列腺癌常被讨论为一种年龄高于50岁患者的疾病。实际上,80%患有前列腺癌的人的年龄为60岁以及60岁以上。男性在其一生中被诊断为患有前列腺癌的机会为约十分之一,患有乳癌的女性的机会大约相同。由于在症状出现前很早的时间疾病发展早期可进行检测的试验的改善,近年来所报告的新病例的数目有了显著增加。在任何给定的年龄段,形成前列腺癌的可能性随着年龄的增加而增加,但是在50岁后显著增加。
目前前列腺癌的治疗选择取决于疾病进展的程度、患者的年龄和整体健康情况。仅患有早期癌或患有另外的更严重疾病的较老的患者可进行保守治疗,而那些癌症进行较深的患者可进行更具进攻性的治疗。目前用各种方法对前列腺癌进行治疗,包括放疗(外部光线治疗或近距治疗)、撤消激素或阉割(手术或化学)、抗增生剂、手术和预期治疗(即,“警戒等待(watchfulwaiting)”)。没有治疗可保证绝对治愈,并且具有相当大的副作用。
早期前列腺癌(即,肿瘤定位于前列腺)可以用“警戒等待”进行治疗。对于整体健康良好并且肿瘤被局限于前列腺内的患者而言,推荐对前列腺癌进行手术。对年龄为70岁的男性的局部化的前列腺癌采取的治疗通常是激进的前列腺切除术(即,手术切除前列腺)。
对其癌定位于前列腺区域中的患者通常采取外部光线放射(EBR)治疗的方法来进行治疗。射线杀死癌细胞并使肿瘤萎缩。EBR占定位前列腺癌治疗的20%以下,这些患者中约50%的患者在放射后出现疾病的复发。结合早期前列腺癌检测和患者增加的需求,预期近距治疗(即,局部放疗)的应用增加。在1995年,在最近诊断的患者中仅有2.5%的患者用近距治疗进行治疗。近距治疗包括在前列腺肿瘤中植入放射性的金属“种子”。
对已经扩展的前列腺癌进行的治疗包括除去睾丸或激素治疗。用二者来抑制或停止睾酮即驱动癌生长的物质的产生。所有前列腺癌患者中约20%的患者进行激素戒断治疗。激素治疗包括醋酸戈舍瑞林(Zoladex)或醋酸亮丙立德(Lupron)。用于治疗前列腺癌的抗增生剂包括5-氟尿嘧啶。紫杉醇目前正在进行用于对抗前列腺癌的临床试验并用5-氟尿嘧啶对前列腺癌进行治疗。
乳癌:在美国,乳癌是妇女中最常见的癌,每年被诊断出约180,000例新病例(所有被诊断为乳癌患者中,男性乳癌占约5%)。其在妇女死亡原因中仅低于肺癌,并且其每年造成约50,000例死亡。美国妇女在一生中患乳癌的机会为八分之一(或约13%)。在过去的十年中,所报告的大多数乳癌是小的、原发性(独立产生的;不是由转移造成的)肿瘤。最新诊断的患者中约70%至80%的患者表现出早期疾病(第1或第2阶段),并且大多数没有涉及腋(腋下)淋巴结。
大多数乳癌是癌(即,上皮组织中生长的恶性肿瘤)。少于1%的乳癌是肉瘤、或得自结缔组织、骨、肌肉或脂肪的肿瘤。此外,大多数乳癌(约75%)是得自排列成乳管的组织的管癌。发现更小数目的癌(约7%)在乳小叶中并且被称为小叶癌。佩吉特氏病(晕和乳头的癌)和炎性癌是几乎所有其它形式的乳癌。
乳癌治疗很复杂并取决于许多因素。两个重要因素是肿瘤的类型和进展阶段。特别是可以用肿瘤特性将个体分成两组:(1)癌复发风险低的患者,和(2)癌复发风险高的患者。特定的预后因素将患者放在这两组中的任何一组中。这些因素包括肿瘤大小;存在雌性激素——雌激素和孕酮(ER/PR)受体;细胞生长循环期(肿瘤细胞是活性分裂或是在“S-相”中);存在被称为“her-2-neuprotein”的蛋白;肿瘤等级——肿瘤细胞分化或改变的指标;和肿瘤倍性,即肿瘤细胞内遗传物质的套数。
没有显著涉及淋巴结的原发性疾病的治疗是乳房肿瘤切除术和放疗。更显著的涉及淋巴结的可以是正当的乳房切除术和除去辅助的淋巴结。在这一阶段,转移和局部复发的机会很高。转移性疾病的治疗是减轻性治疗,包括放疗和化疗,其是免疫抑制的、细胞毒性的和白细胞减少。抗增生剂包括,例如,5-氟尿嘧啶、阿霉素、甲氨蝶呤和紫杉醇,已经批准其用于治疗乳癌。
胰腺的癌:胰腺是位于胃和小肠附近的消化系统的器官。其具有两个重要功能:产生酶和激素。胰腺的癌可发生于外分泌的(即,酶)胰腺(例如,典型的胰腺腺癌)或可发生于内分泌的(即,激素)胰腺。
外分泌胰腺的癌是十分严重的健康问题。在美国,每年有约28,000名患者被诊断为患有胰腺癌,同时每年有大约相同数目的患者由于这种疾病而死亡。胰腺癌在男性和女性中的发生率相等。由于诊断困难、胰腺癌的内在侵略性和可获得的全身治疗很少,所以,在确诊后,仅约4%被诊断为患胰腺癌的患者可以存活5年。胰腺癌是位于乳癌、肺癌、结肠癌和前列腺癌后的第5位的癌症死亡原因。
胰腺癌的治疗选择在很大程度上取决于肿瘤的阶段。可能的治疗包括手术、抗增生剂、放射和生物学治疗。对于位于第I阶段的认为其癌症可切除的患者而言通常保留手术。有时在手术前或手术后使用联合治疗,如使用辐射和抗增生剂可增加患者存活的机会。在临床上可以用抗增生剂对胰腺癌即被认为是不可切除(通常位于第II阶段或更晚的阶段)进行治疗。用抗增生剂,如,例如,吉西他滨或5-氟尿嘧啶对胰腺癌有一些作用,吉西他滨作为治标剂。在这里的其它地方对由于抗增生剂而导致的毒性进行了讨论。当与化疗联用时放疗对胰腺癌具有一些作用。单独使用放疗可以压制症状。这种形式的治疗还可以用于第II期或晚期胰腺癌。
膀胱癌:在1998年,估计在美国诊断高于54,000例新膀胱癌病例并且约15,000由于该疾病而死亡。现在在美国男性中,膀胱癌是第四大常见的癌并且在美国女性中是第九大最常见的癌。其在男性中的发病率比女性高三倍。老年人的主要疾病,膀胱癌是疾病和死亡的主要原因。随着年龄的增加膀胱癌的发病率显著增加(50岁以上的人的病例占80%),70岁以后人的死亡占所有膀胱癌死亡的约一半以上。65岁以上的白人男性中,膀胱癌每年的发病率为每1,000个人约2例;这与65岁以下的人中每1,000个人0.1例的比例形成了对比。在一生中,形成膀胱癌的可能性高于3%;但是,由于膀胱癌而死亡的可能性较小(<1%)。在年龄小于40岁的人中很少发生膀胱癌。
最近的研究表明,某些基因和继承的代谢能力可能在膀胱癌中起着重要的作用。移行细胞瘤(TCC)是膀胱癌最常见的形式。TCC通常以在茎样基底上的浅(表面)、乳头状的(疣样)、外突性(向外生长的)物质的形式出现。虽然在一些情况中,TCC可能附在广泛的基底上或其可能表现出溃疡(位于一种凹陷的损害内)。乳头状的TCCs常常以以后退行发育或丧失各细胞特性的增生区域的形式开始。仅有约10%至30%的乳头状TCCs发展为具有攻击性的癌。相反,非乳头状形式的TCC最可能变得具有攻击性。正如已经指出的那样,该类TCCs可以表现出溃疡或扁平。扁平的非乳头状TCC(即由退行发育的表皮所组成的TCC)被归为原位癌(CIS或TIS)。CIS的组织包含大的、具有显而易见的核仁(细胞内的圆形体;其在蛋白合成中被涉及)和缺乏正常极性的细胞。
膀胱癌的治疗取决于许多因素。最重要的因素是出现的肿瘤的类型及其阶段。常见的治疗包括经尿道的切除术(TUR)、电外科手术、激光手术、膀胱内治疗、抗增生剂、手术治疗、膀胱切除术和放疗。用于治疗膀胱癌的抗增生剂的实例包括,例如,5-氟尿嘧啶、顺铂和甲氨蝶呤。在这里的其它地方对由于抗增生剂(5-氟尿嘧啶、顺铂和甲氨蝶呤)而导致的毒性进行了讨论。
脑癌:脑肿瘤常常不能进行手术并且80%的患者在确诊的12个月内死亡。在美国每年有约18,000例新发的原发性颅内(脑)癌被确诊。其占所有成人癌的约2%。在这些患者中,50%以上的患者是高等级的神经胶质瘤(即,多形的成胶质细胞瘤和退行发育的星形细胞瘤)。患有这些肿瘤的患者常遭受严重的残废如运动原机能障碍、癫痫发作和视觉异常。
开始于脑组织中的肿瘤被称为原发性脑瘤。通过其发生的组织类型将原发性脑瘤进行分类。最常见的脑瘤是神经胶质瘤,其开始于神经胶质(支撑)组织中。其它肿瘤包括星形细胞瘤、脑干神经胶质瘤、室管膜瘤和少突神经胶质瘤。
对大多数类型和大多数位置的脑瘤而言,推荐通过手术来将其除去并且应尽可能完整的保留神经的功能。对于这种原则而言,例外是位于深处位置的肿瘤,如脑桥神经胶质瘤,其根据临床迹象来进行诊断并且约50%的时间没有开始手术治疗。但是,在大多数病例中,优选通过活组织检查来进行诊断。对于难以到达和切除的损害而言,可以使用立体定位的活组织检查。考虑用患有罕见的难以治疗的或不可切除的脑瘤的患者作为对与外部射线放疗联用以改善肿瘤的局部控制的放射致敏剂、高热或间隙的近距治疗进行评估的临床试验或对新药和生物学响应改性剂进行评估的研究的候选人。
放疗在大多数肿瘤类型的治疗中起着主要作用并且可以增加治愈率或延长免除疾病的存活。放疗还可用于对最初只用手术进行了治疗的患者的复发进行治疗。可以在手术和放疗之前、期间或之后使用化疗。复发的肿瘤也用化疗进行治疗。用于治疗脑瘤的抗增生剂包括顺铂。在本文的别处对与这种抗增生剂有关的毒性的实例进行了讨论。
再狭窄
再狭窄是一种导致血管壁变厚和组织失去血流供应的慢性血管损伤形式。作为对血管再造操作的响应可能会发生这种炎性疾病,所说的血管再造操作包括可缓解血管梗阻的任何操作。因此,再狭窄是限制这些操作的功效的主要限制因素。目前,没有批准用于预防人再狭窄的治疗。目前正在进行用紫杉醇(TaxolTM)来治疗或预防这种疾病的临床试验。
本发明包括预防或治疗再狭窄的方法,例如通过给血管使用治疗有效量的寡核苷酸治疗剂和抗炎剂的组合来进行。适宜的组合物包括可通过手术植入到再狭窄部位、或可能发生再狭窄的部位或可通过导管以聚合的糊剂或凝胶的形式被注射的聚合的载体。
关节炎
类风湿性关节炎(RA)是一种特征为关节组织疼痛、肿胀、滑液细胞增生(血管翳形成)和破坏的使人衰弱的慢性炎性疾病。在晚期,该疾病常损害关键器官并可能是致命的。该疾病包括免疫系统的多个成员(巨噬细胞/单核细胞、嗜中性粒细胞、B细胞和T细胞)复合体细胞因子相互作用和滑液细胞机能障碍和增生。现在推荐用改变疾病性质的抗风湿性药物(DMARDs)如甲氨蝶呤来进行侵入性治疗,在本文的其它地方对药物进行了讨论。
结晶诱导的关节炎的特征为关节中结晶诱导的巨噬细胞和嗜中性粒细胞的活化,然后在许多天中出现极痛苦的疼痛。随着疾病的发展,发作间的间期变短并且患者的发病率增加。一般是用非甾体抗炎药(NASIDs)如双氯芬酸钠(Voltaren)来对这种疾病进行治疗的。这种抗炎剂具有下列毒性:中枢神经系统毒性如头晕和头疼;皮肤病学毒性如疹和瘙痒;胃肠毒性如溃疡性结肠炎恶化和克罗恩氏病;泌尿生殖器毒性如急性肾衰竭和肾乳头状坏死;血液学毒性如粒细胞缺乏症、白血球减少症和血小板减少症;肝毒性如肝转氨酶升高和肝炎;和其它毒性如哮喘和过敏。
这里的方法等等预防、治疗或抑制(与对这里某些其它疾病的影响相似)了类风湿性关节炎,例如通过给患者使用治疗有效量的寡核苷酸治疗剂和任选地抗炎剂来进行。适宜的组合物包括一种可以以抗炎剂的控释载体形式被注射到关节中的聚合的载体和寡核苷酸治疗剂控释载体形式的微粒(其反过来又被混入到该聚合的载体中)。该类聚合的载体可以呈聚合的微球、糊剂或凝胶的形式。
手术粘连
手术粘连是一种复杂的炎性疾病,其中在正常情况下保持独立的组织在体内生长到彼此当中去,其通常是由手术创伤所导致的。包括由其它原因所导致的粘连在内的这些粘连是手术操作失败、肠梗阻和不育症的主要原因。其它与粘连有关的并发症包括慢性骨盆疼痛、尿道梗阻和排泄机能障碍。炎性过程包括嗜中性白细胞累积和在受损组织中的活化、纤维蛋白沉积和毗邻组织的结合、巨噬细胞侵入、成纤维细胞增生到该区域中、胶原沉积、血管形成和永久性粘连组织的确立。目前的治疗包括使用甾体和非甾体抗炎药(在本文的其它位置对由这些类型的物质所导致的毒性进行了讨论)。
这里的组合物等等可抑制或治疗手术粘连,例如通过使用寡核苷酸治疗剂和任选的抗炎剂来进行抑制或治疗。寡核苷酸治疗剂任选地与微粒结合并且可以被直接给药到手术部位。
类性病症
这里的组合物等等可以任选地抑制或治疗涉及嗜中性白细胞的炎性病症,例如包括给患者使用包含寡核苷酸治疗剂和抗炎剂的组合物。该类病症的实例包括结晶诱导的关节炎;骨关节炎;非类风湿性炎性关节炎;混合的结缔组织疾病;Sjgren’s综合征;僵硬性脊椎炎;贝切特氏综合征;类肉瘤病;牛皮癣;湿疹;炎性肠疾病;慢性炎性肠疾病;慢性炎性肺疾病;神经病学上的病症;和多发性硬化。在下面的段落中对这些疾病中的一些进行进一步的讨论。
炎性肠疾病(IBD):这种疾病主要涉及影响小肠的克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。IBD是一种特征为一定时期的突发和缓解的炎性疾病。关节炎可以与IBD的突发同时出现。IBD的其它并发症包括皮肤、嘴、眼睛的炎症并且可能会导致肠癌。这种疾病的慢性症状包括肠阻塞、穿孔、脓肿和出血。可以用非甾体抗炎剂如5-氨基水杨酸(Salofalk)来对这些症状进行治疗。这种抗炎剂具有一定的毒性,其毒性包括心血管毒性如心肌炎;中枢神经系统毒性如头痛和头晕;胃肠毒性如恶心、呕吐和腹泻;泌尿生殖器毒性如肾病综合征和间质性肾炎;超敏性毒性如疹和瘙痒;神经肌肉毒性如神经病;和其它毒性如脱发和扁平苔藓。
慢性炎性肺病:这些炎性疾病包括哮喘、尘肺、阻塞性肺疾病、鼻息肉和肺纤维化。该类疾病的特征一般为免疫细胞(如嗜中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞)活化和侵入性的炎性进程以及受影响部分变厚。目前的药物治疗包括使用甾体抗炎剂如泼尼松(Deltasone)。这种抗炎剂具有一定的毒性,其包括心血管毒性如钠和水潴留;中枢神经系统毒性如头痛、抑郁和抽搐;皮肤病学毒性如伤口愈合受损和痤疮;内分泌/代谢毒性如月经不规则和下丘脑-垂体肾上腺(HPA)轴抑制、Cushingoid外观(例如,满月脸、向心性肥胖)、儿童生长抑制和骨质疏松;胃肠毒性如消化道溃疡和胰腺炎;神经肌肉毒性如肌病;眼睛毒性如后囊下白内障和青光眼;和其它毒性如股骨和人头部的无菌性坏死、自发性骨折和感染的危险增加。
慢性炎性皮肤病(包括牛皮癣和湿疹):牛皮癣是一种特征为增加、变厚和鳞状损害的常见的慢性炎性皮肤病,所说的损害包括痒、发热、刺痛和易于出血。在这些疾病后期具有细胞增生和血管生成事件的同时,患者常常具有相伴的关节炎病症。已经用甾体抗炎剂如泼尼松或抗增生剂如甲氨蝶呤对这些症状进行了治疗,在本文的其它地方对这些物质进行了讨论。
下面提供了可以被治疗的炎性疾病等等的另外的有代表性的实例,包括,例如,在动静脉畸形(血管的畸形)中的动脉栓塞;月经过多;急性出血;中枢神经系统病症;和脾机能亢进;炎性皮肤病如牛皮癣;湿疹性疾病(特应性皮炎、接触性皮炎、湿疹);免疫性疱状(immunobullous)疾病;和炎性关节炎,其包括各种情况,包括类风湿性关节炎、混合结缔组织疾病、Sjgren′s综合征、僵硬性脊椎炎、BehCet′s综合征、肉样瘤病、结晶诱导的关节炎和骨关节炎(所有的关节炎都以红肿、疼痛作为主要症状)。
另外的有代表性的疾病包括炎性肠疾病(IBD),包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病;手术粘连;periodeontal疾病;多囊性肾病;呼吸道的慢性炎性疾病,包括哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性支气管炎、哮喘性支气管炎、慢性阻塞性支气管炎、肺气肿以及导致慢性气管阻塞的其它疾病;与身体通道的梗阻有关的疾病包括,例如,血管疾病、新生物的梗阻、炎性疾病和感染性疾病;和眼睛的新血管的疾病,包括,例如,角膜新血管形成、新血管性青光眼、增生的糖尿病性视网膜病、晶状体后的纤维化(fibroblasia)和黄斑变性。
还可以用这里所讨论的组合物对可造成血管系统梗阻的血管疾病进行治疗。该类疾病包括所有脉管(在任何动脉、静脉或移植物附近)的动脉硬化,所说的脉管非限制性包括:冠状动脉、主动脉、骼骨动脉、颈动脉、普通的链骨动脉、浅的链骨动脉、腘动脉和在移植物相接合的位置处的脉管;血管痉挛(例如,冠状血管痉挛和雷诺氏病);再狭窄(在之前干预如囊血管形成术、旁路手术、斯滕特固定模插入和移植物插入部位处的血管梗阻);炎性和自身免疫性病症(例如,暂时性动脉炎和脉管炎)。
该组合物被用于预防或治疗影响或造成身体通道的梗阻的急性或慢性炎性疾病。有代表性的实例包括结节性脉管炎(例如,巨细胞动脉炎(暂时的动脉炎和高安氏动脉炎)、多动脉炎结节、过敏性脉管炎和肉芽肿病(Cburg-Strauss病)、多脉管炎重叠综合征、超敏性脉管炎(Henoch-Schonlein紫癜)、血清病、药物诱发的脉管炎、传染性脉管炎、瘤性脉管炎、与结缔组织病症有关的脉管炎、与补体系统的先天缺陷有关的脉管炎、韦格内氏肉芽肿病、Kawasaki′s病、中枢神经系统的结节性脉管炎、Buerger’s病和全身硬化;胃肠道疾病(例如,胰腺炎、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎、原发性硬化性胆管炎、任何原因的良性狭窄,包括自发的(例如胆管、食道、十二指肠、小肠或结肠的狭窄));呼吸道疾病(例如哮喘、过敏性肺炎、石棉肺、矽肺和其它形式的尘肺、慢性支气管炎和慢性阻塞性呼吸疾病);鼻泪管道疾病(例如,包括ideopathic在内的所有原因的狭窄);和咽鼓管疾病(例如,包括ideopathic在内的所有原因地的狭窄)。
该组合物还可用于治疗或预防与身体通道阻塞有关或由身体通道阻塞所引起的感染性疾病。简单地说,感染性疾病包括一些可导致身体通道阻塞的急性和慢性感染性疾病,包括,例如男性生殖道的阻塞(例如由于尿道炎、附睾炎、前列腺炎所导致的狭窄);女性生殖道的阻塞(例如阴道炎、子宫颈炎、骨盆的炎性疾病(例如,肺结核、淋病球菌、衣原体、肠球菌和梅毒性疾病));尿道不通(例如,cyctitis、尿道炎);呼吸道阻塞(例如,慢性支气管炎、肺结核、其它分支杆菌感染(MAI等等)、厌氧菌感染、真菌感染和寄生虫感染);和,心血管梗阻(例如,mycoticaneurysms和感染性心内膜炎)。
药学产品
本发明还提供了一些药学产品,其包括位于容器中的这里所讨论的组合物。该产品还包括与该容器有关的通知,其一般是由管理药物或生物药的制造、应用或销售的管理机构所规定的形式,因此,该通知是被所述机构批准用如寡核苷酸治疗剂和抗增生剂或抗炎剂的组合物来用于人或兽医给药从而治疗增生性疾病或炎性疾病(如,例如,炎性关节炎、再狭窄、手术粘连、牛皮癣、移植排斥、炎性肠疾病、多发性硬化和炎性肺疾病)的反映。还包括该物质或组合物的使用说明。该类说明可包括与患者给药剂量和给药方式有关的信息。
实施例
实施例1:各种组合物的制备。
壳聚糖-ASO治疗剂颗粒的制备。将28mg氯化钠加入到72mg药用级的壳聚糖(Carbomer,Inc.,Westborough,MA)中。将这种混合物放置在球磨机中研磨15分钟以将其粒度降低至约1-30μm。将这种被粉碎的混合物放到一个20ml的玻璃小瓶中。将36微克荷负电的带有硫代磷酸酯骨架的簇连蛋白(clusterin)ASO(一种表明可抑制簇连蛋白(一种前-生存蛋白)的产生的ASO剂)溶解于500μl蒸馏水中。将这种ASO溶液加入到位于玻璃小瓶中的壳聚糖中并使内容物在37℃下干燥一整夜。
聚合糊剂的制备。向一个20ml的玻璃小瓶中放入600mg的液体聚合物甲氧基聚乙二醇350(Union Carbide,Danbury CT),然后再向其中放入400mg固态/蜡状的可生物降解的聚(DL-丙交酯-共-己内酯)(PLC)和聚(乙二醇)(PEG)的三嵌段共聚物(最后的三嵌段共聚物的结构为PLC-PEG-PLC,被缩写为TB)。用刮刀将这些物质混合到聚合物分散体中,并将其在40℃(水浴)下温和加热。
最后的在糊剂中的微粒的制备。向1000mg糊剂中加入40mg壳聚糖/寡核苷酸微粒。用刮刀将该混合物混合成一种均匀的分散体并将其在40℃下温热15分钟。用18号针将该温热的混合物立即吸入到一个1ml的塑料注射器中。然后将该制剂在4℃下进行存储直至使用。
实施例2:与壳聚糖微粒复合并被混入到负载了紫杉醇的聚合糊剂中的反义簇连蛋白对SCID小鼠中PC-3人前列腺肿瘤的作用
用根据如下方法所制造的药物来进行体内研究:首先,将荷负电的硫代磷酸酯化的簇连蛋白ASO或荷负电的硫代磷酸酯化的对照寡核苷酸与壳聚糖微粒隔室相复合,形成一种微粒:寡核苷酸治疗剂组分。通过在可生物降解的以40∶60的TB∶MePEG比例混有低分子量的液体甲氧基-聚(乙二醇)(MePEG)的聚(DL-丙交酯-共-己内酯)(PLC)和聚(乙二醇)(PEG)的三嵌段共聚物(最后的三嵌段共聚物的结构为PLC-PEG-PLC,被缩写为TB)的糊剂中进行物理混合,从而将紫杉醇(一种抗增生剂)溶解或混悬于适宜的糊剂中,任选地形成聚合的载体:抗增生剂部分。然后,通过物理混合将该微粒:寡核苷酸治疗剂组分分散于该聚合载体:抗增生剂在分中,从而形成一种均匀的糊剂。
在将小鼠用甲氧氟烷麻醉的同时,将六周大的SCID小鼠在胁腹区域用1×106个PC-3人前列腺细胞和0.1ml Matrigel进行皮下接种。当肿瘤达到约1cm3大小时,将小鼠随机分为三个不同糊剂组中的一种:1)被混入到糊剂(TB∶MePEG糊剂)中的与反义物质(硫代磷酸酯化的簇连蛋白ASO)复合的壳聚糖(即,壳聚糖+反义物质+糊剂),2)被混入到还包含紫杉醇的糊剂中的与对照的反义物质(对照的反义物质是不匹配的寡核苷酸,也被缩写为MM或MM-ASO)复合的壳聚糖(即,壳聚糖+对照的反义物质+糊剂+紫杉醇),和3)被混入到还包含紫杉醇的糊剂中的与反义物质复合的壳聚糖(即,壳聚糖+反义物质+糊剂+紫杉醇)。壳聚糖在糊剂中的最终含量为4%w/w,对照的反义物质在适宜糊剂中的最终含量为2%w/w,反义物质在适宜糊剂中的最终含量为2%w/w,紫杉醇在适宜糊剂中的最终含量为1%w/w。然后,将得自适宜组的一百微克糊剂注射到各肿瘤中。各组开始时有6只小鼠。每周对肿瘤体积测量一次并用公式:长×宽×高×0.5236来对肿瘤体积进行计算。
如图1所示,结果证明以肿瘤体积为基础,壳聚糖+反义物质+糊剂+紫杉醇治疗在约5周内使得肿瘤退化或抑制了肿瘤生长。各数据点表示得自4只小鼠(如果在各组中有2只以上的小鼠死亡,则不表示出该数据)的最小值的均值。各误差条形图表示各数据点的标准误。
早先仅用仅负载了紫杉醇的TB∶MePEG糊剂(不包含壳聚糖并且不包含簇连蛋白ASO)进行的工作需要10%w/w的紫杉醇填充量(Jackson,J.K.,等人,Cancer Res.60:4146-4151(2000))才能获得与本实施例中的簇连蛋白ASO-壳聚糖-1%紫杉醇糊剂相似的功效。与本研究相比,现有技术中所产生的毒性更高。因此,本发明用少于之前现有技术所需的抗增生剂来对增生性疾病进行治疗并降低了副作用或毒性。
之前用腹膜内注射硫代磷酸酯化的簇连蛋白ASO和静脉内注射紫杉醇所进行的工作需要每天使用ASO,使用约两周,然后每天使用紫杉醇,使用约三周,Miyake,H.,等人,Clin.Cancer Res.6:1655-1663(2000)。令人吃惊地是,本发明使用较少的簇连蛋白ASO和较少的紫杉醇就获得了与现有技术中的功效大约相同的功效。因此,本发明使用较少的寡核苷酸治疗剂、抗增生剂和注射来获得与现有技术中的方案的功效大约相同的功效。其还表现出寡核苷酸治疗剂的消除和降解降低。
实施例3:与壳聚糖微粒复合并被混入到负载了紫杉醇的聚合糊剂中的反义簇连蛋白对SCID小鼠中LNCaP人前列腺肿瘤的作用
用实施例1所制备的药物来进行体内研究。在将小鼠用甲氧氟烷麻醉的同时,将六周大的SCID小鼠在胁腹区域用1×106个LNCaP人前列腺细胞和0.1ml Matrigel进行皮下接种。用尾静脉切口来获得血样,根据制造商的说明,每周用酶免疫测定试剂盒对前列腺特异抗原(PSA)水平进行测定。(用PSA作为雄激素前列腺肿瘤独立的进展的终点。)当小鼠的血清PSA水平升至50ng/ml以上时,对小鼠进行阉割。在阉割后,血清PSA水平下降。当血清PSA水平增加至60ng/ml以上时,将小鼠随机分为三个不同糊剂组中的一种:1)被混入到糊剂(TB∶MePEG糊剂)中的与反义物质(硫代磷酸酯化的簇连蛋白ASO)复合的壳聚糖(即,壳聚糖+反义物质+糊剂),2)被混入到还包含紫杉醇的糊剂中的与对照的反义物质(对照的反义物质是不匹配的寡核苷酸,也被缩写为MM或MM-ASO)复合的壳聚糖(即,壳聚糖+对照的反义物质+糊剂+紫杉醇),和3)被混入到还包含紫杉醇的糊剂中的与反义物质复合的壳聚糖(即,壳聚糖+反义物质+糊剂+紫杉醇)。壳聚糖在糊剂中的最终含量为4%w/w,对照的反义物质在适宜糊剂中的最终含量为2%w/w,反义物质在适宜糊剂中的最终含量为2%w/w,紫杉醇在适宜糊剂中的最终含量为1%w/w。然后,将得自适宜组的一百微克糊剂注射到各肿瘤中。各组开始时有5-6只小鼠。每周对肿瘤体积测量一次并用公式:长×宽×高×0.5236来对肿瘤体积进行计算。
如图2所示,结果证明以肿瘤体积为基础,壳聚糖+反义物质+糊剂+紫杉醇治疗在约6周内使得肿瘤退化或抑制了肿瘤生长。各数据点表示得自3只小鼠(如果在各组中有2-3只以上的小鼠死亡,则不表示出该数据)的最小值的均值。各误差条形图表示各数据点的标准误。
如图3所示,结果证明以PSA血浆水平为基础,壳聚糖+反义物质+糊剂+紫杉醇治疗在约6周内使得肿瘤退化或抑制了肿瘤生长。各数据点表示得自3只小鼠(如果在各组中有2-3只以上的小鼠死亡,则不表示出该数据)的最小值的均值。各误差条形图表示各数据点的标准误。
早先用含有紫杉醇但不含壳聚糖或簇连蛋白ASO的TB∶MePEG糊剂进行的工作需要10%w/w的紫杉醇填充量(Jackson,J.K.,等人,Cancer Res.60:4146-4151(2000),上述的参考资料)才能获得与本实施例中的簇连蛋白ASO-壳聚糖-1%紫杉醇糊剂相似的功效,并且还产生了高于本研究的毒性。因此,本发明使用比该不含寡核苷酸治疗剂的物质所用的抗增生剂量更少的抗增生剂来对增生性疾病进行治疗并降低了副作用或毒性。
之前用腹膜内注射簇连蛋白ASO和静脉内注射紫杉醇所进行的工作需要每天使用ASO,使用约两周,然后每天使用紫杉醇,使用约三周,Miyake,H.,等人,Clin.Cancer Res.6:1655-1663(2000)。令人吃惊地是,本发明使用较少的簇连蛋白ASO和较少的紫杉醇就获得了与现有技术中的功效大约相同的功效。因此,本发明使用较少的寡核苷酸治疗剂、抗增生剂和注射来获得了与现有技术中的方案的功效大约相同的功效。其还表现出寡核苷酸治疗剂的消除和降解降低。
实施例4.与壳聚糖微粒复合并被混入到负载了多西他赛的聚合糊剂中的反义簇连蛋白对SCID小鼠中PC-3人前列腺肿瘤的作用
用根据下面的方法所制备的药物来进行体内研究:将反义物质或对照的反义物质与壳聚糖复合,并且根据上面实施例1和2所述的那样制备一种糊剂。不是混入紫杉醇,而是通过在TB∶MePEG糊剂中进行物理搅拌而将多西他赛(Taxotere)(一种抗增生剂)溶解或分散于适宜的糊剂中来形成一种聚合的载体:抗增生剂组分。最后,然后通过物理混合,将该微粒:寡核苷酸治疗剂组分分散于聚合的载体:抗增生剂组分中,从而形成一种均匀的糊剂。
在将小鼠用甲氧氟烷麻醉的同时,将六周大的SCID小鼠在胁腹区域用1×106个PC-3人前列腺细胞和0.1ml Matrigel进行皮下接种。当肿瘤达到约1cm3大小时,将小鼠随机分为三个不同糊剂组中的一种:1)被混入到糊剂(TB∶MePEG糊剂)中的与反义物质(硫代磷酸酯化的簇连蛋白ASO)复合的壳聚糖(即,壳聚糖+反义物质+糊剂),2)被混入到还包含多西他赛的糊剂中的与对照的反义物质(对照的反义物质是不匹配的寡核苷酸,也被缩写为MM或MM-ASO)复合的壳聚糖(即,壳聚糖+对照的反义物质+糊剂+多西他赛),和3)被混入到还包含多西他赛的糊剂中的与反义物质复合的壳聚糖(即,壳聚糖+反义物质+糊剂+多西他赛)。壳聚糖在糊剂中的最终含量为4%w/w,对照的反义物质在适宜糊剂中的最终含量为2%w/w,反义物质在适宜糊剂中的最终含量为2%w/w,和多西他赛在适宜糊剂中的最终含量为约1%w/w。然后,将得自适宜组的一百微克糊剂注射到各肿瘤中。各组开始时有6只小鼠。每周对肿瘤体积测量一次并用公式:长×宽×高×0.5236来对肿瘤体积进行计算。
如图4所示,结果证明以肿瘤体积为基础,壳聚糖+反义物质+糊剂+多西他赛治疗在约10周内使得肿瘤退化或抑制了肿瘤生长。各数据点表示得自4只小鼠(如果在各组中有2只以上的小鼠死亡,则不表示出该数据)的最小值的均值。各误差条形图表示各数据点的标准误。
从前面所述的,可以理解,虽然为了进行解释,在这里已经对特定的实施方案进行了讨论,但是可以进行各种改变,只要不脱离本公开内容的精神和范围。因此,所述系统和方法等等包括此类改变以及置换和这里所陈述的主题的组合,除受到所附的权利要求限制外,不会受到任何限制。
Claims (83)
1.一种控释的药物传递组合物,其包含至少一种与至少一种第一种荷负电的药理学活性物质复合的多阳离子聚合物,当被给药于患者时,提供至少第一种荷负电的药理学活性物质的可控制的释放。
2.如权利要求1所述的组合物,其中所说的组合物进一步包含至少一种可药用的载体或赋形剂。
3.如权利要求1所述的组合物,其中所说的组合物进一步包含至少一种进一步包含至少一种第二种药理学活性物质的可药用的载体或赋形剂。
4.如权利要求2或3所述的组合物,其中所说的多阳离子聚合物包括壳聚糖。
5.如权利要求2或3所述的组合物,其中所说的第一种荷负电的药理学活性物质包括荷负电的寡核苷酸。
6.如权利要求5所述的组合物,其中所说的荷负电的寡核苷酸包括一种或多种选自反义寡核苷酸、核酶、寡核苷酸RNA抑制剂、免疫调节寡核苷酸和非特异性寡核苷酸的物质。
7.如权利要求2或3所述的组合物,其中所说的多阳离子聚合物包括壳聚糖,所说的第一种荷负电的药理学活性物质包括荷负电的寡核苷酸。
8.如权利要求2或3所述的组合物,其中所说的多阳离子聚合物包括壳聚糖,所说的第一种荷负电的药理学活性物质包括荷负电的寡核苷酸,所说的壳聚糖-荷负电的寡核苷酸复合体在该组合物内为溶液、凝胶、溶胶、混悬液、喷雾剂、摩丝、洗剂、霜、软膏、糊剂、浆、颗粒、微粒、膜或厚片的形式。
9.如权利要求8所述的组合物,其中所说的壳聚糖-荷负电的寡核苷酸复合体在该组合物内是颗粒、微粒或微球的形式。
10.如权利要求2或3所述的组合物,其中所说的组合物是溶液、凝胶、溶胶、混悬液、喷雾剂、摩丝、洗剂、霜、软膏、糊剂、浆、颗粒、微粒、微球、膜、厚片、包裹物、屏障或植入物。
11.如权利要求10所述的组合物,其中所说的组合物是糊剂。
12.如权利要求10所述的组合物,其中所说的组合物是厚度小于约2mm的膜。
13.如权利要求2或3所述的组合物,其中所说的可药用的载体或赋形剂是聚合的载体。
14.如权利要求3所述的组合物,其中所说的可药用的载体或赋形剂是提供第二种药理学活性物质和所说的第一种荷负电的药理学活性物质中的至少一种的可控释放的聚合载体。
15.如权利要求14所述的组合物,其中所说的可药用的载体或赋形剂是提供第二种药理学活性物质的可控释放的聚合的载体。
16.如权利要求2或14所述的组合物,其中所说的组合物被制备成在约5至15天期间释放高于约10%w/w的第一种荷负电的药理学活性物质。
17.如权利要求2或14所述的组合物,其中所说的组合物被制备成在约5至15天内释放少于约10%w/w的第一种荷负电的药理学活性物质。
18.如权利要求15所述的组合物,其中所说的组合物被制备成在约5至15天内释放高于约10%w/w的第二种药理学活性物质。
19.如权利要求15所述的组合物,其中所说的组合物被制备成在约5至15天释放少于约10%w/w的第二种药理学活性物质。
20.如权利要求3或14所述的组合物,其中所说的第二种药理学活性物质包括紫杉醇、多西他赛、米托蒽醌、顺铂或甲氨蝶呤中的至少一种。
21.如权利要求20所述的组合物,其中所说的第二种药理学活性物质包括紫杉醇或多西他赛中的至少一种。
22.如权利要求2或3所述的组合物,其中对所说组合物的大小进行调整并将其制备成用于腹膜内、关节内、眼内、瘤内、血管周、皮下、颅内、肌内、静脉内、眼周、眼睑内部、口内、鼻内、膀胱内、阴道内、尿道内、直肠内、外膜、口、鼻、直肠或局部给药于患者的形式。
23.如权利要求22所述的组合物,其中对所说组合物的大小进行调整并将其制备成用于腹膜内、关节内、眼内、瘤内、血管周、皮下、颅内、肌内、静脉内、眼周、睑内、口内、鼻内、膀胱内、阴道内、尿道内、直肠内或外膜给药于患者的形式。
24.如权利要求22所述的组合物,其中对所说组合物的大小进行调整并将其制备成用于口、鼻或直肠给药于患者的形式。
25.如权利要求22所述的组合物,其中对所说组合物的大小进行调整并将其制备成用于局部给药于患者的形式。
26.如权利要求2或3所述的组合物,其中对所说组合物的大小进行调整并将其制备成通过一种注射器针进行注射的形式。
27.如权利要求2或3所述的组合物,其中所说的组合物进一步包含细胞渗透增强剂。
28.如权利要求2或3所述的组合物,其中所说的组合物进一步提供了使第一种第一种荷负电的药理学活性物质不被降解的保护。
29.如权利要求2或3所述的组合物,其中所说的患者是哺乳动物。
30.如权利要求29所述的组合物,其中所说的哺乳动物是人。
31.如权利要求30所述的组合物,其中所说的哺乳动物是牛、马、羊、狗或猫。
32.如权利要求2或3所述的组合物,其中所说的多阳离子聚合物-第一种荷负电的药理学活性物质复合体是一种离子复合体。
33.如权利要求2或3所述的组合物,其中所说的多阳离子聚合物包括聚氨基酸、聚四元化合物、鱼精蛋白、聚乙烯吡啶、聚硫代二乙基氨基甲基-乙烯、聚-对-氨基苯乙烯、多阳离子碳水化合物、聚亚胺、用DEAE衍生化的多阳离子聚合物、多阳离子聚甲基丙烯酸酯、多阳离子聚丙烯酸酯、多阳离子的聚氧杂环丁烷、聚酰氨基胺、聚赖氨酸、聚组氨酸和多阳离子型淀粉中的至少一种。
34.如权利要求2或3所述的组合物,其中所说的第一种荷负电的药理学活性物质是抗肝炎剂、抗糖尿病药、抗眼部疾病药、抗菌剂、抗病毒药、抗真菌药、麻醉剂、抗血管疾病药、抗再狭窄药、抗狭窄药、血管收缩药、血管扩张药、强心剂、酶、抗炎剂、抗手术后粘连的药、抗牛皮癣药、抗关节炎药、抗多发性硬化药、抗炎性肠疾病药、激素、骨代谢控制剂、降压药、高血压药、镇静剂、抗癌剂、抗组胺药、镇咳剂、疫苗、抗神经病症的药物和治疗哮喘的药物中的至少一种。
35.如权利要求2或3所述的组合物,其中所说的第二种药理学活性物质是抗肝炎剂、抗糖尿病药、抗眼部疾病药、抗菌剂、抗病毒药、抗真菌药、麻醉剂、抗血管疾病药、抗再狭窄药、抗狭窄药、血管收缩药、血管扩张药、强心剂、酶、抗炎剂、抗手术后粘连的药、抗牛皮癣药、抗关节炎药、抗多发性硬化药、抗炎性肠疾病药、激素、骨代谢控制剂、降压药、高血压药、镇静剂、抗癌剂、抗组胺药、镇咳剂、疫苗、抗神经病症的药物和治疗哮喘的药物中的至少一种。
36.一种包含如权利要求2或3所述的组合物的适于植入到患者体内的手术装置。
37.如权利要求36所述的手术装置,其中所说的手术装置是导管、分流器、用于连续的蛛网膜下输入的装置、饲管、用于预防手术粘连的固体植入物、子宫植入物、人造括约肌、尿道周围植入物、夹板、眼睛植入物、接触镜片、整形手术植入物、斯滕特固定模,包括食管的斯滕特固定模、胃肠的斯滕特固定模、血管的斯滕特固定模、胆的斯滕特固定模、结肠的斯滕特固定模、胰腺的斯滕特固定模、输尿管的斯滕特固定模、尿道的斯滕特固定模、泪腺的斯滕特固定模、咽鼓管斯滕特固定模、输卵管斯滕特固定模、鼻斯滕特固定模、窦斯滕特固定模、气管斯滕特固定模或支气管斯滕特固定模、或端口,包括包含外部隧道导管、被植入的端口、硬膜外的导管或中央导管的静脉入口装置(PICC)。
38.一种在可药用的容器中包含如权利要求2或3所述的组合物的试剂盒。
39.如权利要求38所述的试剂盒,其中所说的试剂盒进一步包含与该容器有关的通知,所说的通知是管理该组合物的管理机构所规定的形式。
40.如权利要求38所述的试剂盒,其中所说的试剂盒进一步包含该组合物的应用、患者给药剂量或给药方式中约至少一种的说明。
41.一种制造控释的药物传递组合物的方法,其包括将至少一种多阳离子聚合物与至少一种第一种荷负电的药理学活性物质复合,当被给药于患者时,提供至少第一种荷负电的药理学活性物质的可控制的释放。
42.如权利要求41所述的方法,其中所说的方法进一步包括将多阳离子聚合物-第一种荷负电的药理学活性物质复合体与至少一种可药用的载体或赋形剂混合、掺合、溶解、缔合或合并。
43.如权利要求41所述的方法,其中所说的方法进一步包括将多阳离子聚合物-第一种荷负电的药理学活性物质复合体与进一步包含至少一种第二种药理学活性物质的至少一种可药用的载体或赋形剂混合、掺合、溶解、缔合或合并。
44.如权利要求42或43所述的方法,其中所说的多阳离子聚合物包括壳聚糖。
45.如权利要求42或43所述的方法,其中所说的第一种荷负电的药理学活性物质包括荷负电的寡核苷酸。
46.如权利要求45所述的方法,其中所说的荷负电的寡核苷酸包括义寡核苷酸、核酶、寡核苷酸RNA抑制剂、免疫调节寡核苷酸和非特异性寡核苷酸中的一种或多种。
47.如权利要求42或43所述的方法,其中所说的多阳离子聚合物包括壳聚糖,所说的第一种荷负电的药理学活性物质包括荷负电的寡核苷酸。
48.如权利要求42或43所述的方法,其中所说的多阳离子聚合物包括壳聚糖,所说的第一种荷负电的药理学活性物质包括荷负电的寡核苷酸,所说的壳聚糖-荷负电的寡核苷酸复合体在该组合物内为溶液、凝胶、溶胶、混悬液、喷雾剂、摩丝、洗剂、霜、软膏、糊剂、浆、颗粒、微粒、膜或厚片的形式。
49.如权利要求48所述的方法,其中所说的壳聚糖-荷负电的寡核苷酸复合体在该组合物内是颗粒、微粒或微球的形式。
50.如权利要求42或43所述的方法,其中所说的组合物是溶液、凝胶、溶胶、混悬液、喷雾剂、摩丝、洗剂、霜、软膏、糊剂、浆、颗粒、微粒、微球、膜、厚片、包裹物、屏障或植入物的形式。
51.如权利要求50所述的方法,其中所说的组合物是糊剂。
52.如权利要求50所述的方法,其中所说的组合物是厚度小于约2mm的膜。
53.如权利要求42或43所述的方法,其中所说的可药用的载体或赋形剂是聚合的载体。
54.如权利要求43所述的方法,其中所说的可药用的载体或赋形剂是提供第二种药理学活性物质和所说的第一种荷负电的药理学活性物质中的至少一种的可控释放的聚合载体。
55.如权利要求54所述的方法,其中所说的可药用的载体或赋形剂是提供第二种药理学活性物质的可控释放的聚合的载体。
56.如权利要求42或54所述的方法,其中所说的组合物被制备成在约5至15天期间释放高于约10%w/w的第一种荷负电的药理学活性物质。
57.如权利要求42或54所述的方法,其中所说的组合物被制备成在约5至15天期间释放少于约10%w/w的第一种荷负电的药理学活性物质。
58.如权利要求55所述的方法,其中所说的组合物被制备成在约5至15天期间释放高于约10%w/w的第二种药理学活性物质。
59.如权利要求55所述的方法,其中所说的组合物被备成在约5至15天期间释放少于约10%w/w的第二种药理学活性物质。
60.如权利要求43或54所述的方法,其中所说的第二种药理学活性物质包括紫杉醇、多西他赛、米托蒽醌、顺铂或甲氨蝶呤中的至少一种。
61.如权利要求60所述的方法,其中所说的第二种药理学活性物质包括紫杉醇或多西他赛中的至少一种。
62.如权利要求42或43所述的方法,其中对所说组合物的大小进行调整并将其制备成用于腹膜内、关节内、眼内、瘤内、血管周、皮下、颅内、肌内、静脉内、眼周、眼睑内部、口内、鼻内、膀胱内、阴道内、尿道内、直肠内、外膜、口、鼻、直肠或局部给药于患者。
63.如权利要求62所述的方法,其中对所说组合物的大小进行调整并将其制备成用于腹膜内、关节内、眼内、瘤内、血管周、皮下、颅内、肌内、静脉内、眼周、眼睑内部、口内、鼻内、膀胱内、阴道内、尿道内、直肠内或外膜给药于患者。
64.如权利要求63所述的方法,其中对所说组合物的大小进行调整并将其制备成用于口、鼻或直肠给药于患者。
65.如权利要求63所述的方法,其中对所说组合物的大小进行调整并将其制备成用于局部给药于患者。
66.如权利要求42或43所述的方法,其中对所说组合物的大小进行调整并将其制备成用于通过注射器针进行注射。
67.如权利要求42或43所述的方法,其中所说的组合物进一步包含细胞渗透增强剂。
68.如权利要求42或43所述的方法,其中所说的组合物进一步提供了使第一种荷负电的药理学活性物质不被降解的保护。
69.如权利要求42或43所述的方法,其中所说的患者是哺乳动物。
70.如权利要求42或43所述的方法,其中所说的哺乳动物是人。
71.如权利要求70所述的方法,其中所说的哺乳动物是牛、马、羊、狗或猫。
72.如权利要求42或43所述的方法,其中所说的多阳离子聚合物-第一种荷负电的药理学活性物质复合体是一种离子复合体。
73.如权利要求42或43所述的方法,其中所说的多阳离子聚合物包括聚氨基酸、聚四元化合物、鱼精蛋白、聚乙烯吡啶、聚硫代二乙基氨基甲基-乙烯、聚-对-氨基苯乙烯、多阳离子碳水化合物、聚亚胺、用DEAE衍生化的多阳离子聚合物、多阳离子聚甲基丙烯酸酯、多阳离子聚丙烯酸酯、多阳离子的聚氧杂环丁烷、聚酰氨基胺、聚赖氨酸、聚组氨酸和多阳离子型淀粉中的至少一种。
74.治疗、预防或抑制增生性疾病或炎性疾病中至少一种的方法,其包括至少给潜在患所述疾病的患者使用治疗有效量的如权利要求1、2或3中任意一项所述的组合物。
75.治疗、预防或抑制增生性疾病或炎性疾病中至少一种的方法,其包括对患者进行给药,该方法包括给患者使用如权利要求39至53中任意一项所生产的控释的药物传递组合物。
76.如权利要求75所述的方法,其中所说的组合物通过一种注射器针,通过至少一种局部给药方式被瘤内注射到肿瘤中来进行给药,或通过植入包含该组合物的手术装置来进行给药。
77.如权利要求1至3中任意一项所述的用于制造用于抑制、预防或治疗人类患者增生性或炎性疾病的药物的分离并纯化的组合物。
78.如权利要求77所述的组合物,其中所说的疾病选自癌、关节炎、牛皮癣或手术粘连。
79.如权利要求42或43所述的方法,其中所说的方法进一步包括将该组合物加到适于植入到患者体内的手术装置上。
80.如权利要求79所述的方法,其中所说的手术装置是导管、分流器、用于连续的蛛网膜下输入的装置、饲管、用于预防手术粘连的固体植入物、子宫植入物、人造括约肌、尿道周围植入物、夹板、眼睛植入物、接触镜片、整形手术植入物、斯滕特固定模,包括食管的斯滕特固定模、胃肠的斯滕特固定模、血管的斯滕特固定模、胆的斯滕特固定模、结肠的斯滕特固定模、胰腺的斯滕特固定模、输尿管的斯滕特固定模、尿道的斯滕特固定模、泪腺的斯滕特固定模、咽鼓管斯滕特固定模、输卵管斯滕特固定模、鼻斯滕特固定模、窦斯滕特固定模、气管斯滕特固定模或支气管斯滕特固定模、或端口,包括包含外部隧道导管、被植入的端口、硬膜外的导管或中央导管的静脉入口装置(PICC)。
81.如权利要求42或43所述的方法,其中所说的方法进一步包括对多阳离子聚合物与第一种荷负电的药理学活性物质的比例进行调整,从而提供所需的第一种荷负电的药理学活性物质从该组合物中的释放速率。
82.如权利要求54所述的方法,其进一步包括对合的载体与第一种荷负电的药理学活性物质的比例进行调整,从而提供所需的第一种荷负电的药理学活性物质从该组合物中的释放速率。
83.如权利要求55所述的方法,其中所说的方法进一步包括对聚合的载体与第二种药理学活性物质的比例进行调整,从而提供所需的第二种药理学活性物质从该组合物中的释放速率。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US32817501P | 2001-10-09 | 2001-10-09 | |
US32820301P | 2001-10-09 | 2001-10-09 | |
US60/328,175 | 2001-10-09 | ||
US60/328,203 | 2001-10-09 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1596127A true CN1596127A (zh) | 2005-03-16 |
Family
ID=26986254
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNA028238982A Pending CN1596127A (zh) | 2001-10-09 | 2002-10-07 | 包含多阳离子聚合物和负电荷的药理学活性化合物的控释药物传递组合物 |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20030134810A1 (zh) |
EP (1) | EP1436008A1 (zh) |
JP (1) | JP2005511523A (zh) |
KR (1) | KR20040058199A (zh) |
CN (1) | CN1596127A (zh) |
CA (1) | CA2463339A1 (zh) |
MX (1) | MXPA04003435A (zh) |
WO (1) | WO2003030941A1 (zh) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110730679A (zh) * | 2017-06-09 | 2020-01-24 | 克里蒂泰克公司 | 囊内注射抗肿瘤颗粒治疗上皮囊肿 |
CN110891550A (zh) * | 2017-07-13 | 2020-03-17 | 波士顿科学国际有限公司 | 栓塞微球 |
CN111315381A (zh) * | 2017-11-02 | 2020-06-19 | 石原产业株式会社 | 缓释性医药组合物 |
CN113332162A (zh) * | 2021-04-22 | 2021-09-03 | 润辉生物技术(威海)有限公司 | 一种鱼精蛋白-pdrn复合物、组合物及在制备护肤产品中的应用 |
Families Citing this family (72)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7654998B1 (en) | 1999-08-23 | 2010-02-02 | Aeris Therapeutics, Inc. | Tissue volume reduction |
WO2003074561A1 (en) * | 2002-03-02 | 2003-09-12 | University Of South Florida | A method for treating allergic disease and asthma by recombinant adenovirus-and adeno-associated virus-mediated ifn-ϝ gene |
CA2484251C (en) | 2002-04-30 | 2015-06-23 | University Of South Florida | Materials and methods for inhibition of respiratory syncytial virus infection |
RU2341296C2 (ru) * | 2002-05-24 | 2008-12-20 | Энджиотек Интернэшнл Аг | Композиции и способы покрытия медицинских имплантатов |
US20080026077A1 (en) * | 2002-11-12 | 2008-01-31 | John Hilfinger | Methods and compositions of gene delivery agents for systemic and local therapy |
WO2004098523A2 (en) * | 2003-04-30 | 2004-11-18 | The Board Of Trustees At The University Of Illinois At Chicago | Intraocular brachytherapy device and method |
JP4822092B2 (ja) * | 2003-09-01 | 2011-11-24 | 大正製薬株式会社 | W/o/w型複合エマルション |
US20050208095A1 (en) * | 2003-11-20 | 2005-09-22 | Angiotech International Ag | Polymer compositions and methods for their use |
KR100638041B1 (ko) * | 2003-12-24 | 2006-10-23 | 주식회사 삼양사 | 수용성 약물의 경구투여용 나노입자 조성물 및 그의제조방법 |
WO2005105136A1 (en) * | 2004-04-27 | 2005-11-10 | University Of South Florida | Nanogene therapy for cell proliferation disorders |
US8685435B2 (en) | 2004-04-30 | 2014-04-01 | Allergan, Inc. | Extended release biodegradable ocular implants |
DE602005025755D1 (de) | 2004-06-04 | 2011-02-17 | Teva Pharma | Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung |
WO2007001448A2 (en) | 2004-11-04 | 2007-01-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals |
IS7572A (is) * | 2004-11-29 | 2006-05-30 | Genis Ehf | Aðferð og efni til lækninga |
WO2007070682A2 (en) | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Massachusetts Institute Of Technology | System for screening particles |
US8263103B2 (en) * | 2006-01-31 | 2012-09-11 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical articles containing biodegradable polymers and acid-neutralizing cationic species |
CA2648099C (en) | 2006-03-31 | 2012-05-29 | The Brigham And Women's Hospital, Inc | System for targeted delivery of therapeutic agents |
EP2019691B1 (en) | 2006-05-15 | 2020-08-12 | Massachusetts Institute of Technology | Polymers for functional particles |
WO2007150030A2 (en) * | 2006-06-23 | 2007-12-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Microfluidic synthesis of organic nanoparticles |
US20100015232A1 (en) | 2006-07-07 | 2010-01-21 | Aarhus Universitet | Nanoparticles for nucleic acid delivery |
DE102006038240A1 (de) * | 2006-08-07 | 2008-02-14 | Biotronik Vi Patent Ag | Verfahren zur Herstellung eines Komposits aus Oligo- oder Polynucleotiden und hydrophoben biodegradierbaren Polymeren sowie nach dem Verfahren erhaltenes Komposit |
US20080051702A1 (en) * | 2006-08-24 | 2008-02-28 | Herrmann Robert A | Therapeutic agent delivery for the treatment of asthma via implantable and insertable medical devices |
CN101588821A (zh) * | 2006-09-15 | 2009-11-25 | Fmc生物聚合物联合股份有限公司 | 寡核苷酸非病毒递送系统 |
EP2155228B1 (en) * | 2007-01-10 | 2014-04-02 | Purdue Research Foundation | Polypeptide inhibitors of hsp27 kinase and uses therefor |
US9217129B2 (en) | 2007-02-09 | 2015-12-22 | Massachusetts Institute Of Technology | Oscillating cell culture bioreactor |
US8568777B2 (en) * | 2007-03-30 | 2013-10-29 | Monosol Rx, Llc | Packaged film dosage unit containing a complexate |
EP2144600A4 (en) * | 2007-04-04 | 2011-03-16 | Massachusetts Inst Technology | POLY (AMINIC ACID) TARGET MOLECULES |
WO2008124634A1 (en) * | 2007-04-04 | 2008-10-16 | Massachusetts Institute Of Technology | Polymer-encapsulated reverse micelles |
JP2010540411A (ja) * | 2007-05-11 | 2010-12-24 | ザ ボード オブ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ ネブラスカ | タンパク質送達のための組成物およびその使用方法 |
ES2547229T3 (es) | 2007-08-07 | 2015-10-02 | Purdue Research Foundation | Inhibidores de cinasa y usos de los mismos |
SG183726A1 (en) * | 2007-08-14 | 2012-09-27 | Hutchinson Fred Cancer Res | Needle array assembly and method for delivering therapeutic agents |
CN100515499C (zh) * | 2007-08-16 | 2009-07-22 | 暨南大学 | 一种核苷磷酰化偶联壳聚糖衍生物及其制备方法与应用 |
BRPI0817664A2 (pt) | 2007-10-12 | 2015-03-24 | Massachusetts Inst Technology | Nanopartículas, método para preparar nanopartículas e método para tratar terapeuticamente ou profilaticamente um indivíduo |
US8608632B1 (en) | 2009-07-03 | 2013-12-17 | Salutaris Medical Devices, Inc. | Methods and devices for minimally-invasive extraocular delivery of radiation and/or pharmaceutics to the posterior portion of the eye |
KR101691368B1 (ko) | 2008-01-07 | 2016-12-30 | 살루타리스 메디컬 디바이스즈, 인코퍼레이티드 | 눈의 후부에 대한 방사선의 전달을 위한 외안의 최소한의 수술 장치 |
WO2009123759A2 (en) * | 2008-04-02 | 2009-10-08 | Moerae Matrix, Inc. | Therapeutic uses of biocompatible biogel compositions |
JP5392674B2 (ja) * | 2008-04-03 | 2014-01-22 | 公立大学法人大阪府立大学 | コラーゲン医薬組成物及びその製造方法 |
ES2633792T3 (es) | 2008-05-07 | 2017-09-25 | The Regents Of The University Of California | Reposición y enriquecimiento terapéuticos de la lubricación de la superficie ocular |
US8506944B2 (en) | 2008-05-07 | 2013-08-13 | The Regents Of The University Of California | Replenishment and enrichment of ocular surface lubrication |
WO2010033943A1 (en) * | 2008-09-19 | 2010-03-25 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Biodegradable stent |
US8591905B2 (en) | 2008-10-12 | 2013-11-26 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Nicotine immunonanotherapeutics |
US8277812B2 (en) | 2008-10-12 | 2012-10-02 | Massachusetts Institute Of Technology | Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen |
US8343497B2 (en) | 2008-10-12 | 2013-01-01 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Targeting of antigen presenting cells with immunonanotherapeutics |
US8343498B2 (en) | 2008-10-12 | 2013-01-01 | Massachusetts Institute Of Technology | Adjuvant incorporation in immunonanotherapeutics |
KR101965255B1 (ko) * | 2008-12-10 | 2019-04-03 | 퍼듀 리서치 파운데이션 | 키나아제의 세포-침투성 펩티드-기초된 저해물질 |
US20100233270A1 (en) | 2009-01-08 | 2010-09-16 | Northwestern University | Delivery of Oligonucleotide-Functionalized Nanoparticles |
JP6145270B2 (ja) * | 2009-04-15 | 2017-06-07 | ノースウェスタン ユニバーシティ | オリゴヌクレオチド機能化ナノ粒子の送達 |
US8263581B2 (en) | 2009-07-03 | 2012-09-11 | Jdp Therapeutics, Inc. | Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof |
US8513259B2 (en) | 2009-07-03 | 2013-08-20 | Jdp Therapeutics, Inc. | Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof |
WO2011017132A2 (en) * | 2009-07-27 | 2011-02-10 | Purdue Research, Foundation | Mk2 inhibitor compositions and methods to enhance neurite outgrowth, neuroprotection, and nerve regeneration |
KR101291642B1 (ko) * | 2010-03-03 | 2013-08-01 | 성균관대학교산학협력단 | 폴리(아미도 아민) 올리고머 하이드로젤 조성물 및 이를 이용한 약물전달체 |
US9801831B2 (en) | 2010-12-30 | 2017-10-31 | Nanyang Technological University | Device for controlled release of a bioactive agent |
WO2012138730A1 (en) | 2011-04-04 | 2012-10-11 | Board Of Regents Of The University Of Nebraska | Drug delivery compositions and methods |
CN104023760A (zh) | 2011-10-28 | 2014-09-03 | 普莱萨格生命科学公司 | 药物递送方法 |
KR101383324B1 (ko) | 2011-11-10 | 2014-04-28 | 주식회사 종근당 | 신규한 유전자 전달용 조성물 |
WO2013134636A1 (en) | 2012-03-09 | 2013-09-12 | Purdue Research Foundation | Compositions and methods for delivery of kinase inhibiting peptides |
WO2014022720A1 (en) * | 2012-08-02 | 2014-02-06 | Carnegie Mellon University | Polymer conjugates for delivery of biologically active agents |
KR101601035B1 (ko) | 2013-02-28 | 2016-03-08 | 주식회사 종근당 | 키토산 및 액상결정 형성 물질을 포함하는 유전자 전달용 조성물 |
CA2919268C (en) | 2013-07-25 | 2023-09-05 | Exicure, Inc. | Spherical nucleic acid-based constructs as immunostimulatory agents for prophylactic and therapeutic use |
WO2015082965A2 (en) * | 2013-12-04 | 2015-06-11 | Melder C Patrick | Novel chitosan nasal wash |
EP3508198A1 (en) | 2014-06-04 | 2019-07-10 | Exicure, Inc. | Multivalent delivery of immune modulators by liposomal spherical nucleic acids for prophylactic or therapeutic applications |
CA2954725A1 (en) | 2014-07-25 | 2016-01-28 | Northeastern University | Biopolymer-nanoparticle composite implant for tumor cell tracking |
CA2968531A1 (en) | 2014-11-21 | 2016-05-26 | Northwestern University | The sequence-specific cellular uptake of spherical nucleic acid nanoparticle conjugates |
EP3302423B1 (en) | 2015-06-04 | 2022-05-25 | Crititech, Inc. | Particle production system and particle collection device |
KR102490665B1 (ko) | 2016-04-04 | 2023-01-27 | 크리티테크, 인크. | 고형 종양의 치료 방법 |
US11364304B2 (en) | 2016-08-25 | 2022-06-21 | Northwestern University | Crosslinked micellar spherical nucleic acids |
WO2018125862A1 (en) * | 2016-12-27 | 2018-07-05 | Soon Kap Hahn | Prevention of local tumor recurrence following surgery using sustained and/or delayed release of medicaments contained in micro-particles |
US20200038323A1 (en) * | 2017-03-31 | 2020-02-06 | Rowan University | Optically clear, in-situ forming biodegradable nano-carriers for ocular therapy, and methods using same |
US11433131B2 (en) | 2017-05-11 | 2022-09-06 | Northwestern University | Adoptive cell therapy using spherical nucleic acids (SNAs) |
CN115919815A (zh) | 2017-06-14 | 2023-04-07 | 克里蒂泰克公司 | 治疗肺部疾病的方法 |
SG11202001802YA (en) | 2017-10-03 | 2020-03-30 | Crititech Inc | Local delivery of antineoplastic particles in combination with systemic delivery of immunotherapeutic agents for the treatment of cancer |
CN111568856B (zh) * | 2020-06-24 | 2021-07-06 | 珠海舒桐医疗科技有限公司 | 一种阴道凝胶制剂及其制备方法 |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5690954A (en) * | 1987-05-22 | 1997-11-25 | Danbiosyst Uk Limited | Enhanced uptake drug delivery system having microspheres containing an active drug and a bioavailability improving material |
US5744166A (en) * | 1989-02-25 | 1998-04-28 | Danbiosyst Uk Limited | Drug delivery compositions |
US5981719A (en) * | 1993-03-09 | 1999-11-09 | Epic Therapeutics, Inc. | Macromolecular microparticles and methods of production and use |
DE69409502T2 (de) * | 1993-10-25 | 1998-11-12 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Verfahren zur herstellung von säure-additions-salzen des z-isomers von triphenylethylen-derivaten |
GB9416884D0 (en) * | 1994-08-20 | 1994-10-12 | Danbiosyst Uk | Drug delivery compositions |
US6428771B1 (en) * | 1995-05-15 | 2002-08-06 | Pharmaceutical Discovery Corporation | Method for drug delivery to the pulmonary system |
ES2395214T3 (es) * | 1996-03-04 | 2013-02-11 | The Penn State Research Foundation | Materiales y métodos para aumentar la internalización celular |
EP0920339A2 (en) * | 1996-07-09 | 1999-06-09 | The Johns Hopkins University | Gene delivery system |
DE19927689A1 (de) * | 1999-06-17 | 2000-12-21 | Gruenenthal Gmbh | Orale Darreichungsformen zur Verabreichung einer fixen Kombination von Tramadol und Diclofenac |
AT409085B (de) * | 2000-01-28 | 2002-05-27 | Cistem Biotechnologies Gmbh | Pharmazeutische zusammensetzung zur immunmodulation und herstellung von vakzinen |
-
2002
- 2002-09-26 US US10/259,260 patent/US20030134810A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-07 CA CA002463339A patent/CA2463339A1/en not_active Abandoned
- 2002-10-07 MX MXPA04003435A patent/MXPA04003435A/es unknown
- 2002-10-07 WO PCT/CA2002/001507 patent/WO2003030941A1/en not_active Application Discontinuation
- 2002-10-07 CN CNA028238982A patent/CN1596127A/zh active Pending
- 2002-10-07 EP EP02767001A patent/EP1436008A1/en not_active Withdrawn
- 2002-10-07 JP JP2003533972A patent/JP2005511523A/ja not_active Withdrawn
- 2002-10-07 KR KR10-2004-7005327A patent/KR20040058199A/ko not_active Application Discontinuation
Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN110730679A (zh) * | 2017-06-09 | 2020-01-24 | 克里蒂泰克公司 | 囊内注射抗肿瘤颗粒治疗上皮囊肿 |
CN110891550A (zh) * | 2017-07-13 | 2020-03-17 | 波士顿科学国际有限公司 | 栓塞微球 |
US11235084B2 (en) | 2017-07-13 | 2022-02-01 | Varian Medical Systems, Inc. | Embolic microspheres |
CN110891550B (zh) * | 2017-07-13 | 2023-03-07 | 瓦里安医疗系统公司 | 栓塞微球 |
CN111315381A (zh) * | 2017-11-02 | 2020-06-19 | 石原产业株式会社 | 缓释性医药组合物 |
CN113332162A (zh) * | 2021-04-22 | 2021-09-03 | 润辉生物技术(威海)有限公司 | 一种鱼精蛋白-pdrn复合物、组合物及在制备护肤产品中的应用 |
CN113332162B (zh) * | 2021-04-22 | 2022-03-29 | 润辉生物技术(威海)有限公司 | 一种鱼精蛋白-pdrn复合物、组合物及在制备护肤产品中的应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2005511523A (ja) | 2005-04-28 |
KR20040058199A (ko) | 2004-07-03 |
CA2463339A1 (en) | 2003-04-17 |
MXPA04003435A (es) | 2005-02-17 |
US20030134810A1 (en) | 2003-07-17 |
EP1436008A1 (en) | 2004-07-14 |
WO2003030941A1 (en) | 2003-04-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1596127A (zh) | 包含多阳离子聚合物和负电荷的药理学活性化合物的控释药物传递组合物 | |
US20030134811A1 (en) | Methods and compositions comprising hydroxyapatite useful for the administration of therapeutic agents | |
WO2021104088A1 (zh) | 一种纳米颗粒载药系统及其制备方法和应用 | |
US8980248B2 (en) | Injectable polymer composition for use as a cell delivery vehicle | |
CN1698580A (zh) | 用于肠胃外给药的延迟释放制剂及其制备方法 | |
US8314084B2 (en) | Device and methods for sequential, regional delivery of multiple cytotoxic agents and directed assembly of wound repair tissues | |
JP2011526619A (ja) | 局所ドラッグデリバリーシステム、その方法、および、その組成物 | |
WO2015112636A1 (en) | Compositions for radiotherapy and uses thereof | |
US20140363484A1 (en) | Fibrous bio-degradable polymeric wafers system for the local delivery of therapeutic agents in combinations | |
Qian et al. | Dual-modal imaging and synergistic spinal tumor therapy enabled by hierarchical-structured nanofibers with cascade release and postoperative anti-adhesion | |
CA2807274A1 (en) | Interior functionalized hyperbranched dendron-conjugated nanoparticles and uses thereof | |
WO2019006317A1 (en) | PROGRAMMABLE THERMOSENSITIVE GELS | |
US20080260725A1 (en) | Tag and target delivery system | |
CN101959542A (zh) | 药物传递系统 | |
JP2004099459A (ja) | 抗腫瘍剤 | |
CN113347976A (zh) | 用牛磺罗定水解产物进行的神经母细胞瘤治疗 | |
AU2002331484A1 (en) | Controlled release drug delivery composition comprising polycationic polymer and negatively charged pharmacologically active compound | |
KR102354882B1 (ko) | 친수성 제1 블록, 소수성 제2 블록, 및 티올과 특이적으로 결합할 수 있는 작용기를 포함하는 블록 공중합체 | |
Song et al. | Advances in anti-tumor based on various anaerobic bacteria and their derivatives as drug vehicles | |
CN114983965A (zh) | 一种聚多巴胺纳米囊泡递送系统及其制备方法和应用 | |
Xie et al. | Recent advances in the development of poly (ester amide) s-based carriers for drug delivery | |
CN106692031A (zh) | 一种持续长时间释放阿霉素的植入剂及其制备方法 | |
Andrgie et al. | Hydrogels as local depots for on-demand therapeutic delivery: potential therapeutic approaches for tumor metastasis | |
Sun | Preparation of Magnetic Hyperthermia and Chemotherapeutic Composite Scaffolds Against Breast Cancer | |
CN118105515A (zh) | 一种治疗胶质瘤的纳米药物制剂及其制备方法与应用 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1070581 Country of ref document: HK |
|
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: WD Ref document number: 1070581 Country of ref document: HK |