CN110891550B - 栓塞微球 - Google Patents

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Abstract

在一些方面，本公开是关于可注射粒子，这些可注射粒子含有构造成在用可注射粒子将肿瘤的肿瘤内动脉栓塞时在体内从可注射粒子中释放的至少一种pH调节剂。某些情况下，pH调节剂可以是具有7.5的pH值的碱性剂、具有7.6或以上的pKa值的缓冲剂、或两者。本公开的其他方面是关于容纳这种可注射粒子的预加载容器、及使用这种可注射粒子的方法。

Description

栓塞微球
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年7月13日提交的名称为“栓塞微球”的美国临时专利申请第62/531,956号的权益，该临时专利申请的全部公开内容以参考的方式并入本文中。
背景技术
许多临床表现得益于通过限制体液或分泌物的流动而对血管系统、淋巴系统或导管系统的调节。例如，栓塞术的技术牵涉到将微粒导入循环中以阻塞血管，例如从而阻止或防止出血或者切断向结构或器官的血液流动，以此作为限制必需的氧和营养素到达靶组织的手段。血管的永久或暂时封堵对于控制各种疾病和病况而言是可取的。
在一个典型的栓塞手术中，首先在总动脉的上方给予局部麻醉。然后，经皮地穿刺该动脉并插入导管，再利用荧光透视法将导管引导至感兴趣的区域。然后，通过经过导管注射造影剂而执行血管造影。然后，经过导管使栓塞微粒沉积。栓塞微粒是例如基于要被阻塞血管的大小、封堵的期望时间段、和/或要被治疗疾病或病况的类型、及其他因素进行选择。通常执行后继的血管造影，以确定动脉闭塞的特异性和完全性。
目前有各种聚合物基微球被用于血管的栓塞。通常，将这些微球经过微导管引导至预定的栓塞位置。许多市售的栓塞微球是由聚合物构成。通常商业上用于此目的材料包括聚乙烯醇(PVA)，其中包括缩醛化PVA(例如，Contour SETM栓塞剂，Boston Scientific公司，美国马萨诸塞州纳蒂克)、和从Merit Medical Systems有限公司(美国犹他州南乔丹市)购得的交联丙烯酸水凝胶(例如，
Figure BDA0002362726390000011
微球，由与明胶发生交联的三丙烯酸所构成的栓塞微球)。类似的微球已被用于化疗栓塞，以增大在传输后治疗剂的停留时间。在一个具体情况下，已将治疗剂(阿霉素)直接地添加到聚乙烯醇水凝胶微球中，使得在传输后可以将它局部地释放(例如，DC BeadTM药物传输化疗栓塞系统，BiocompatiblesInternational公开股份有限公司，英国萨里郡法纳姆镇)。栓塞微球的其他例子包括以商品名称
Figure BDA0002362726390000012
从CeloNova BioSciences公司(德克萨斯州圣安东尼奥市)购得的具有用
Figure BDA0002362726390000013
-F(聚[双(三氟乙氧基)磷腈])包衣的水凝胶芯(例如，含有甲基丙烯酸甲酯聚合物)的栓塞微球；以商品名称Bead BlockTM从Biocompatibles International公司(康涅狄格州牛津)购得的含有丙烯酰胺基PVA聚合物的栓塞微球；和以商品名称Quadra
Figure BDA0002362726390000021
从Merit Medical Systems有限公司(美国犹他州南乔丹市)购得的含有PVA-丙烯酸钠共聚物的栓塞微球。市售微球的其他例子包括含有包埋放射性同位素(例如，90Y)的玻璃微球，具体地是TheraSpheresTM，MDS Nordion公司，加拿大渥太华；及含有能够螯合放射性同位素(90Y)的单体的聚合物微球，具体地是SIR-
Figure BDA0002362726390000022
SIRTex Medical公司，澳大利亚新南威尔士州。
栓塞微粒已被用于肝动脉栓塞术(TAE)和肝动脉化疗栓塞术(TACE)。TACE或TAE手术的目的是可控制地将肿瘤局部微环境栓塞，从而通过除去上游的氧与葡萄糖源而有效地使肿瘤细胞饿死。然而，已知肿瘤进展会导致作为瓦博格效应和高水平缺氧的副产物的肿瘤内乳酸酸中毒。已假定TACE或TAE可以增加缺氧和将乳酸从肿瘤中冲洗出的无能，最终这种高浓度乳酸酸中毒的局部化降低糖酵解速率，从而通过将癌细胞转化为休眠状态、通过使细胞停止在G0/G1期，并通过减少它们对葡萄糖的依赖而降低TACE或TAE的疗效。参见例如Chao等人，“通过将肿瘤内乳酸酸中毒作为目标的大型肝癌局部控制的非随机化队列和随机化研究”Elife.2016年8月2日；5.Pii:e15691.Doi:10.7554/eLife.15691。换句话说，通常存在于肿瘤中且可能地会被TAE或TACE治疗所加重的乳酸酸中毒有效地防止癌细胞的葡萄糖饥饿。已进一步假定，此保护作用依赖于乳酸盐与氢离子的共存，以及除去这两个中的任一个将会消除此作用。同上，也参见Jiansheng Xie等人，“超越瓦博格效应–癌细胞的双重代谢性质”Scientific Reports，4:论文编号:4927(2014),DOI:10.1038/srep04927及Hao Wu等人，“乳酸酸中毒在癌细胞对葡萄糖剥夺引起细胞死亡的抗性中的中心作用，J Pathol.2012年6月；227(2):189-99.doi:10.1002/path.3978。最近开发的手术步骤已表明可改善肝癌患者的临床结果，并且观察到更好的细胞应答和患者存活率。Chao等人，同上。在此手术步骤期间，可替代地将5％碳酸氢钠与阿霉素-碘化油乳剂和奥沙利铂/高喜树碱一起输注并根据肿瘤大小调整剂量，其后用PVA(
Figure BDA0002362726390000023
微球)和微线圈(Tornado，COOK Medical公司，美国)永久性地将动脉栓塞。同上。
在本技术领域，对于改进的可注射粒子、以及使用该微粒导致肿瘤微环境的局部修改以提高葡萄糖与氧限制疗法疗效的治疗方法存在着持续的需求。
发明内容
根据一些方面，本公开是关于包含至少一种pH调节剂的可注射粒子，该pH调节剂是用于在用可注射粒子将肿瘤的肿瘤内动脉栓塞时在体内从可注射粒子中释放。
在各种实施方式中，可注射粒子可以是球形或非球形的微粒，并且可注射粒子的直径可在20微米(μm)或以下至5000微米或以上的范围内。
在可结合任何前述方面和实施方式而应用的各种实施方式中，可注射粒子可构造成使得在用可注射粒子将肿瘤的肿瘤内动脉栓塞时，可注射粒子释放pH调节剂从而在位于可注射粒子下游位置的肿瘤的血管床中形成微环境，该微环境具有高于在没有pH调节剂情况下(例如，在用除了除去pH调节剂以外其余组成为相同的可注射粒子进行栓塞时)将会存在的pH的pH。这种较高pH的微环境可维持达至少1小时长达8周或以上，例如在1小时至4小时至12小时至1天至2天至4天至1周至2周至4周至8周的范围内(即，在任意两个前述数值之间的范围内)，在一些情况下在2周至4周的范围内。
在可结合任何前述方面和实施方式而应用的各种实施方式中，pH调节剂可以是具有7.5或以上的pH值(例如，在100mM浓度下溶解于水在25℃下的pH值)，在某些情况下在7.5至10.0范围内的pH值的碱性剂。
在可结合任何前述方面和实施方式而应用的各种实施方式中，pH调节剂可以是具有7.6或以上，在某些情况下在7.6至35范围内的pKa值(例如，外推到25℃下在水中的无限稀释(缓冲剂浓度＝0)的pKa值，也被称为pKa0值)的缓冲剂。
在可结合任何前述方面和实施方式而应用的各种实施方式中，pH调节剂可以是有机化合物(例如，有机胺、两性离子有机化合物、及许多其他有机化合物)或者无机化合物(例如，碳酸盐、磷酸盐、磷腈、及许多其他无机化合物)。
在可结合任何前述方面和实施方式而应用的各种实施方式中，pH调节剂可以以基于可注射粒子总重量在10重量％至50重量％范围内的量而存在于可注射粒子中。
在可结合任何前述方面和实施方式而采用的各种实施方式中，pH调节剂可通过选自(a)从全部或一部分的可注射粒子中扩散、(b)全部或一部分的可注射粒子的生物分解、或者(c)(a)与(b)的组合的一种机制而从可注射粒子中释放。
在可结合任何前述方面和实施方式而采用的各种实施方式中，可注射粒子可包括生物稳定的芯和包含pH调节剂的包衣。生物稳定的芯可以是例如水凝胶芯。生物稳定的芯可例如包含一种或多种的甲基丙烯酸甲酯单体和乙烯醇单体。除了pH调节剂外，包衣可进一步包含另外的材料(如粘结剂材料或基质材料)。在某些情况下，可注射粒子可进一步包括包含聚[双(三氟乙氧基)磷腈]的另外的包衣。
在可结合任何前述方面和实施方式而采用的各种实施方式中，可注射粒子可进一步包含至少一种治疗剂。
在可结合任何前述方面和实施方式而采用的各种实施方式中，可注射粒子可进一步包含至少一种渗透压剂。
在本公开的其他方面，根据任何前述方面和实施方式的可注射粒子可在容器中提供。在某些实施方式中，容器可以是构造成连接到输送导管(例如注射器及其他合适容器)的容器。
在其他方面，本公开是关于栓塞的方法，该方法包括将根据任何前述方面和实施方式的可注射粒子施用进入肿瘤的肿瘤内动脉中。在施用后，pH调节剂从可注射粒子中释放出，从而在位于可注射粒子下游位置的肿瘤的血管床中形成pH升高的微环境。例如，该微环境的pH可高于在没有pH调节剂情况下(例如，在施用除了除去pH调节剂以外其余组成为相同的可注射粒子时)将会存在的pH。
在各种实施方式中，在施用可注射粒子后释放pH调节剂达至少一小时的时间段，例如在施用可注射粒子后在1小时至小时至12小时至1天至2天至4天至1周至2周至4周至8周的范围内(即，在任意两个前述数值之间的范围内)的时间段，在某些情况下在施用可注射粒子后在2至4周的范围内的时间段。
在各种实施方式中，以如下方式释放pH调节剂：将微环境的pH维持在高于在没有pH调节剂情况下将会存在的pH(例如，在施用除了除去pH调节剂以外其余组成为相同的可注射粒子时将会现在于微环境中的pH)达在施用可注射粒子后至少一小时的时间段，例如在施用可注射粒子后在1小时至4小时至12小时至1天至2天至4天至1周至2周至4周至8周的范围内(即，在任意两个前述数值之间的范围内)，在某些情况下在施用可注射粒子后在2至4周的范围内的时间段。
在接下来的描述中陈述了本发明各种方面和实施方式的细节。基于描述部分和附图并基于权利要求，本发明的其他的特征和优点将是显而易见的。
具体实施方式
本公开涉及可注射粒子，这些可注射粒子包含在体内在作用部位被释放的至少一种pH调节剂。
在某些实施方式中，可注射粒子构造成释放至少一种pH调节剂，释放的量足以暂时地将与可注射粒子相关的微环境维持在一pH，该pH高于在没有可注射粒子情况下将会存在的pH。
在某些实施方式中，可注射粒子被设计成使得在用可注射粒子将肿瘤的肿瘤内动脉栓塞时，可注射粒子以这样的方式释放至少一种pH调节剂，使得在位于可注射粒子下游位置的肿瘤的血管床中形成微环境。在各种实施方式中，该微环境具有高于(例如，至少高出0.2pH单位，优选地至少高出0.5pH单位)在没有pH调节剂情况下将会存在于微环境中的pH的pH(例如，高于在用除去pH调节剂以外其余组成为相同的可注射粒子进行栓塞时在位于可注射粒子下游位置的肿瘤的血管床中所形成微环境的pH)。在这些实施方式的某些实施方式中，可注射粒子构造成以如下的量释放pH调节剂：足以将微环境的pH维持在高于在没有pH调节剂情况下将会在微环境中存在的pH达至少1小时长达8周或以上，例如在1小时至4小时至12小时至1天至2天至4天至1周至2周至4周至8周的范围内(即，在任意两个前述数值之间的范围内)，在某些情况下在2至4周的范围内的时间段。
本公开的可注射粒子可用于治疗多种受试对象中的各种疾病和病况。受试对象包括脊椎动物受试对象，尤其是人和各种温血动物(包括宠物和家畜)。本文中所使用的“治疗”是指疾病或病况的预防、与疾病或病况相关症状的缓解或排除，或者疾病或病况的明显或完全排除。优选的治疗包括栓塞治疗。
在某些实施方式中，根据本公开的可注射粒子可使用于TACE或TAE治疗。因为本公开的可注射粒子包含在体内释放的pH调节剂，所以这种微粒可用于其中用可注射粒子将肿瘤微环境栓塞与此同时通过体内pH调节剂的释放而提供肿瘤内pH的受控制调节的TACE和TAE手术。不希望受到理论的约束，假设将肿瘤内的pH受控制地调节到碱性pH将减小或排除乳酸酸中毒作用，从而导致较高的葡萄糖依赖性并因此增加肿瘤细胞死亡，结果是更有效的TACE和TAE治疗。
使用于本公开的pH调节剂包括多种多样的有机和无机pH调节剂。在各种实施方式中，所使用的pH调节剂包括(a)pH调节剂，其具有(例如在水中100mM浓度下25℃下的pH值)大于7.4通常在7.5至10的范围内(例如，具有在7.5至8.0至8.5至9.0至9.5至10范围内的pH值)(这意味着所选择的pH范围可以在任意两个前述值之间的范围内)的pH值的碱性剂；(b)pH调节剂，其具有(例如，被外推到在水中无限稀释(缓冲剂浓度＝0)在25℃下的pKa值，也能被称为pKa0值)大于7.6通常在7.6至35的范围内(例如，具有在7.6至8.0至8.5至9.0至9.5至10至11至12至13至14至16至18至20至25至30至35范围内的pKa值)的至少一个pKa值(这意味着所选择的pKa范围可以在任意两个前述值之间的范围内)的缓冲剂；及(c)具有(a)的pH值和(b)的pKa值两者的pH调节剂。
无机pH调节剂的具体例子包括：碳酸盐，如碳酸钠(pH～10.5，25℃，100mM溶解于H2O)、碳酸钾(pH～10.5，25℃，100mM溶解于H2O)和碳酸钙(pH～9.9，25℃，100mM溶解于H2O)；及重碳酸盐(也被称为碳酸氢盐)，如碳酸氢钠(pH～8.3，25℃，100mM溶解于H2O)和碳酸氢钾(pH～8.3，25℃，100mM溶解于H2O)等。碳酸盐起缓冲剂的作用，并且存在两个pKa值，一个pKa是碳酸氢盐<->碳酸反应的pKa值而另一个pKa值碳酸氢盐<->碳酸盐反应的pKa值。就碳酸氢钠而言，用于碳酸氢盐<->碳酸反应的pKa为～6.4，用于碳酸氢盐<->碳酸盐反应的pKa为～10.3。
无机pH调节剂的例子还包括磷酸盐，包括二碱式磷酸盐，如磷酸氢二钠(pH～8.7-9.3，25℃，50mg/mL溶解于H2O)或磷酸氢二钾(pH～8.7-9.3，25℃，1M溶解于H2O)等。磷酸盐起缓冲剂的作用，并且存在三个pKa值：一个pKa是用于磷酸<->一碱反应，一个pKa是用于一碱<->二碱反应而一个pKa是用于二碱<->三碱反应。就磷酸钠而言，用于磷酸<->一碱反应的pKa为～2.12，用于一碱<->二碱反应的pKa为～7.21，用于二碱<->三碱反应的pKa为～12.67。
无机pH调节剂的其他例子包括磷腈。
多种有机pH调节剂可使用于本公开。在某些实施方式中，选择一种或多种无机缓冲剂使用于可注射粒子。合适的无机缓冲剂可选自例如一种或多种的下列缓冲剂，其中有许多是两性离子(连同报告的在25℃的pKa值列出了各缓冲剂)：DIPSO(N,N-双(2-羟乙基)-3-氨基-2-羟基丙磺酸)(7.6)、TAPSO(2-羟基-3-[三(羟甲基)甲基氨基]-1-丙磺酸)(7.6)、三乙醇胺(7.8)、N-乙基吗啉(7.8)、POPSO(哌嗪-N,N′-双(2-羟基丙磺酸))(7.8)、HEPPSO(N-(2-羟乙基)哌嗪-N-(2-羟基丙磺酸))(7.9)、HEPPS(4-(2-羟乙基)哌嗪-1-丙磺酸)(8.0)、Tricine(N-[三(羟甲基)甲基]甘氨酸)(8.1)、Tris(三(羟甲基)氨基甲烷)(8.1)、甘氨酰胺(8.1)、甘氨酰甘氨酸(8.3)、HEPBS(N-(2-羟乙基)哌嗪-N′-(4-丁磺酸))(8.3)、bicine(N,N-双(2-羟乙基)甘氨酸)(8.3)、TAPS(N-[三(羟甲基)甲基]-3-氨基丙磺酸)(8.4)、吗啉(8.5)、N-甲基二乙醇胺(8.5)、AMPD(2-氨基-2-甲基-1,3-丙二醇)(8.8)、二乙醇胺(8.8)、AMPSO(N-(1，1-二甲基-2-羟基乙基)-3-氨基-2-羟基丙磺酸)(9.1)、CHES(2-(环己基氨基)-1-乙磺酸)(9.4)、乙醇胺(9.5)、AMP(2-氨基-2-甲基-1-丙醇)(9.7)、哌嗪(9.7)、甘氨酸(9.8)、CAPSO(9.8)、1,3-二氨基丙烷(10.3)、CAPS(3-(环己基氨基)-1-丙磺酸)(10.5)、CABS(4-(环己基氨基)-1-丁磺酸)(10.7)、和哌啶(11.1)、以及它们的药学上可接受盐，在适用的情况下。
前述的化合物通常也是碱性剂。
如前所述，本公开是关于可注射粒子，其在体内释放一种或多种pH调节剂(例如，选自上述，等)的。
pH调节剂可通过任何合适的机制而释放：该机制包括(a)通过从全部或一部分可注射粒子中的扩散(例如，其中全部的可注射粒子或一部分的可注射粒子对应于含有pH调节剂且pH调节剂从其中扩散的基质)；(b)通过全部或一部分可注射粒子的生物分解(例如，通过溶解和/或生物降解)(例如，其中全部的可注射粒子或一部分的可注射粒子(i)含有pH调节剂并且(ii)在体内溶解和/或生物降解从而释放pH调节剂)；或者前述的组合；及其他合适的机制。
通常，一种或多种pH调节剂以基于可注射粒子总重量在1％至90％更通常地10重量％至50重量％范围内的量而存在于可注射粒子中。
本公开的可注射粒子的形状可广泛地变化。在某些实施方式中，它们是球形(具有球形状)。
本公开的可注射粒子的粒径可显著地变化，其中典型的直径是在例如25微米(μm)或以下至5000微米或以上，例如在25微米至50微米至75微米至100微米至150微米至250微米至500微米至750微米至1000微米至1500微米至2000微米至2500微米至5000微米的范围内(即，包括跨越任意两个前述值的所有范围)。在使用可注射粒子的聚集体的情况下，至少95体积％的粒子可落在这些范围内。
本公开的可注射粒子可以是生物稳定的、生物可分解的(例如，在体内溶解和/或生物降解)、或者部分生物稳定和部分生物可分解(例如，其中可注射粒子包括生物稳定的芯、及在体内溶解和/或生物降解的包衣层)。本文中所使用的微粒或其一部分是“生物可分解的”，如果它失去可量化的质量。此过程可以在数小时至数天至数周至数月至数年的范围内发生。该降解机制可以起因于质量或分子量损失。本文中所使用的微粒或其一部分是“生物稳定的”，如果它不是“生物可分解的”。在某些情况下，该微粒或其一部分是“生物稳定的”，如果它仍然存在于脉管系统中达至少1年，优选地至少5年。
根据本公开的可注射粒子及其部分(例如，芯、包衣等)可使用多种无机材料(例如，玻璃、陶瓷、金属等)、有机材料(例如，非聚合有机化合物、聚合物等)、以及无机材料与有机材料的组合而构成。
在各种有利实施方式中，根据本公开的可注射粒子及其部分(例如，芯、包衣等)可使用可以是生物稳定的或生物可分解的各种聚合物而构成。生物可分解聚合物包括在体内生物降解和在体内溶解的聚合物。本文中所使用的“可生物降解聚合物”是在体内经历链裂解的聚合物。
本发明的可注射粒子可以是非交联的，或者它们可以是共价交联的和/或非共价交联的。因此，在一些实施方式中，交联剂(如共价交联剂或离子交联剂)可存在于可注射粒子中，而在其他实施方式中交联剂则不存在于这些粒子中。
用于构成可注射粒子及其部分(例如，芯、包衣等)的合适有机材料可选自例如一种或多种的下列材料，其中有许多是聚合物：聚膦嗪(polyphosphazines)，包括聚[双(三氟乙氧基)磷腈]和聚[双(乙基丙氨酰基)磷腈](poly[bis(ethyl alanato)phosphazene])；乙烯基单体均聚物和共聚物，包括可缩醛化的乙烯醇均聚物和共聚物(例如，乙烯醇与丙烯酸及其盐的共聚物、乙烯醇与2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸及其盐的共聚物等)、聚乙烯基酮、聚乙烯基咔唑、聚乙烯基酯(如聚醋酸乙烯酯)、聚卤代乙烯(如聚氯乙烯)、乙烯-醋酸乙烯酯共聚物(EVA)、聚偏二氯乙烯、聚乙烯基醚类(如聚乙烯基甲基醚)、聚乙烯吡咯烷酮、乙烯基芳烃类(如聚苯乙烯类、苯乙烯-顺丁烯二酸酐共聚物)、乙烯基芳烃-烯烃共聚物，包括苯乙烯-丁二烯共聚物、苯乙烯-乙烯-丁烯共聚物(例如，聚苯乙烯-聚乙烯/丁烯-聚苯乙烯(SEBS)共聚物，以商品名称
Figure BDA0002362726390000081
G系列聚合物而购得)、苯乙烯-异戊二烯共聚物(例如，聚苯乙烯-聚异戊二烯-聚苯乙烯)、丙烯腈-苯乙烯共聚物、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-丁二烯共聚物和苯乙烯-异丁烯共聚物(例如，聚异丁烯-聚苯乙烯和聚苯乙烯-聚异丁烯-聚苯乙烯嵌段共聚物，如在授予Pinchuk的美国专利第6,545,097号中所公开)；硅氧烷聚合物和共聚物；聚羧酸聚合物和共聚物，包括聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸的均聚物和共聚物、以及它们的盐、乙烯-甲基丙烯酸共聚物和乙烯-丙烯酸共聚物，其中部分的酸基可以用锌或者钠离子(通常称为离子聚合物)进行中和；丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的聚合物和共聚物(例如，甲基丙烯酸甲酯与三乙二醇二甲基丙烯酸酯的共聚物)；缩醛聚合物和共聚物；缩酮聚合物和共聚物(例如，聚(1,4-苯丙酮二亚甲基缩酮)、聚(环己烷-1,4-二基丙酮二亚甲基酮，等)；聚酰亚胺类；聚腙类；纤维素聚合物和共聚物，包括醋酸纤维素、硝酸纤维素、丙酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、玻璃纸、人造丝(rayon)、三醋酸人造丝、和纤维素醚类(如羧甲基纤维素和羟烷基纤维素)；聚甲醛聚合物和共聚物；聚酰亚胺聚合物和共聚物(如聚醚嵌段酰胺、聚酰胺亚酰胺类、聚酯酰亚胺酰亚胺类、和聚醚酰亚胺类；聚酰胺聚合物和共聚物，包括尼龙6,6、尼龙12、聚己内酰胺、聚丙烯酰胺和聚醚嵌段酰胺；聚砜聚合物和共聚物，包括聚芳砜和聚醚砜；树脂，包括醇酸树脂、酚醛树脂、尿素树脂、三聚氰胺树脂、环氧树脂、烯丙基树脂和环氧树脂；聚碳酸酯；聚丙烯腈；聚苯并咪唑；聚酯类，包括聚对苯二甲酸乙二醇酯和脂肪族聚酯聚合物、及α-羟基酸的共聚物如聚乳酸(包括右旋、左旋和内消旋形式)、聚乙交酯和聚乙丙交酯、ε-己内酯、聚丙交酯-己内酯、聚羟基丁酸酯、聚羟基戊酸酯、聚(对二噁烷酮)、环丙烷碳酸酯(及其烷基衍生物)的聚合物、1,4-二氧杂环庚烷-2-酮、1,5-二氧杂环庚烷-2-酮、和6,6-二甲基-1,4-二噁烷-2-酮；聚醚聚合物和共聚物，包括聚芳醚醚类(如聚苯醚)、聚醚酮、聚醚醚酮、及聚烷基氧化物(如聚氧化乙烯(PEO)和聚氧化丙烯)；聚硫醚；聚异氰酸酯；聚烯烃聚合物和共聚物，包括聚烯烃如聚丙烯、聚乙烯(低和高密度、低和高分子量)、聚丁烯(如聚丁-1-烯和聚异丁烯)、聚烯烃弹性体(例如，山都平)、乙烯-丙烯二烯单体(EPDM)橡胶类、聚-4-甲基-戊-1-烯、乙烯-α-烯烃共聚物、乙烯-甲基丙烯酸甲酯共聚物及乙烯-醋酸乙烯酯共聚物；氟化的聚合物和共聚物，包括聚四氟乙烯类(PTFE)、四氟乙烯-六氟丙烯共聚物(FEP)、改性乙烯-四氟乙烯共聚物(ETFE)、和聚偏二氟乙烯(PVDF)；热塑性聚氨酯(TPU)；弹性体，如聚氨酯弹性体、和聚氨酯共聚物(包括基于聚醚、基于聚酯、基于聚碳酸酯、基于聚异丁烯、基于脂肪烃、基于芳香烃的嵌段和无规共聚物及它们的混合物；聚对二甲苯聚合物；聚亚氨基碳酸酯；(聚醚-聚酯)共聚物，如聚氧化乙烯-聚乳酸共聚物；聚亚烷基草酸酯；聚氧杂酰胺和聚氧杂酯(包括含有氨基和/或酰胺基的)；聚原酸之；蜡类，如石蜡；生物聚合物，如多肽、蛋白质、多糖和脂肪酸(及其酯)，包括明胶、淀粉、胶原、聚糖酐、纤维蛋白、纤维蛋白原、弹性蛋白、海藻酸、壳聚糖、糖胺聚糖(如透明质酸)、以及前述的混合物。
在其中使用可生物降解聚合物的某些实施方式中，可取的是使用具有非酸性降解产物的可生物降解聚合物。已报道具有非酸性降解产物的可生物降解聚合物的例子包括聚缩醛类、聚缩酮类(例如，聚(1,4-苯丙酮二亚甲基缩酮)、聚(环己烷-1,4-二基丙酮二亚甲基酮，等)、聚磷腈类(例如，聚[双(乙基丙氨酰基)磷腈]等)、聚酰亚胺类、聚腙类、和聚原酸酯类，等。
在某些实施方式中，可注射粒子可包括包围芯的一种或多种包衣，至少一种包衣含有pH调节剂。这种含有pH调节剂的包衣可基本上由pH调节剂(例如，可含有至少90重量％、至少95重量％或至少99重量％的pH调节剂)所构成，或者可含有与可选自例如小分子无机化合物、生物稳定聚合物和生物可降解聚合物的一种或多种其他材料，如粘结剂材料和基质材料，掺合的pH调节剂。
在一些实施方式中，已知的可注射粒子可用含有一种或多种pH调节剂的包衣进行涂覆。这种可注射粒子的例子包括被用于将血管栓塞的各种聚合物基微球。具体的例子包括乙烯醇基微球，包括缩醛化的聚乙烯醇微球(例如，Contour SETM)，由乙烯醇与丙烯酸及其盐的共聚物形成的微球(例如，Quadra
Figure BDA0002362726390000091
)、乙烯醇与2-丙烯酰胺基-2-甲基丙磺酸及其盐的共聚物所构成的微球(例如，Bead BlockTM)、由与明胶发生交联的三丙烯酸酯所构成的微球(例如，
Figure BDA0002362726390000092
)、和包括用聚[双(三氟乙氧基)磷腈]包衣的包含甲基丙烯酸甲酯的水凝胶芯的微球(例如，
Figure BDA0002362726390000093
)等。
在一些实施方式中，本公开的可注射粒子包含渗透压剂。可添加该渗透压剂以增大与微粒相关的水合层中的渗透压，这将增加pH调节剂从微粒中的释放，由此改善包含缓冲剂的pH调节剂进入肿瘤组织的渗透。如果存在，可注射粒子可以包含渗透压剂，其量为基于可注射粒子总重量5％至40％范围内。
渗透压剂的例子包括：无机盐，如氯化钠、氯化钾、磷酸钠和磷酸钾等；和有机渗透压剂，包括糖类(如果糖、蔗糖、右旋葡萄糖和乳糖等)；糖醇类(如乙二醇、木糖醇、山梨糖醇和甘露糖醇等)等；氨基酸类(如L-精氨酸等)；以及它们的组合。
在一些实施方式中，本公开的可注射粒子可包含一种或多种治疗剂。如果存在，该可注射粒子可以以基于可注射粒子总重量在0.0001％至25％范围内的量(例如，在0.0001％至0.001％至0.01％至0.1％至1％至5％至10％至15％至20％至25％范围内的量)包含治疗剂(这意味着所选择量可以在任意两个所述值之间的范围内)。
可使用于本发明栓塞用组合物的治疗剂的例子包括毒素(例如，蓖麻毒素、放射性同位素、或者能够杀死构成癌症和其他肿瘤(如子宫肌瘤))的不良细胞的任何其他药物、及阻止不良细胞生长的药物。
治疗剂的具体例子可选自下列的合适成员：抗肿瘤剂/抗增殖剂/抗有丝分裂剂，包括抗代谢药，如叶酸类似物/拮抗剂(例如，氨甲蝶呤等)、嘌呤类似物(例如，6-巯基嘌呤、硫鸟嘌呤、克拉屈(其是氯化嘌呤核苷类似物)，等)和嘧啶类似物(例如，阿糖胞苷、氟尿嘧啶等)；生物碱包括紫杉烷类(例如，紫杉醇、多西紫杉醇等)；烷化剂，如烷基磺酸酯、氮芥类(例如，环磷酰胺、异环磷酰胺等)、亚硝基脲类、亚乙基亚胺类和甲基三聚氰胺类、其他烷化剂(例如，达卡巴嗪等)、抗生素及类似物(例如，柔红霉素、阿霉素、伊达比星、丝裂霉素、博来霉素、普卡霉素等)、铂配合物(例如，顺铂、卡铂等)、抗肿瘤酶(例如，天冬酰胺酶等)、影响微管动力学的药物(例如，长春花碱、长春新碱、秋水仙碱、Epo D、埃博霉素)、胱天蛋白酶激活剂、蛋白酶体抑制剂、血管生成抑制剂(例如，他汀类药，如内皮抑制蛋白、西立伐他汀和血管抑素、角鲨胺等)、雷帕霉素(西罗莫司)及其类似物(例如，依维莫司、他克莫司、佐他莫司等)、依托泊苷、及许多其他药物(例如，羟基脲、夫拉平度、甲基苄肼、米托蒽醌、喜树碱等)、前述的各种药学上可接受盐及衍生物(例如，酯类等)、和前述的组合、及其他剂。治疗剂的其他例子包括放射性同位素包括90Y、32P、18F、140La、153Sm、165Dy、166Ho、169Er、169Yb、177Lu、186Re、188Re、103Pd、198Au、192Ir、90Sr、111In或67Ga，以及生物制剂，如免疫治疗抗体或其他生物成分。
在一些实施方式中，本公开的可注射粒子包含增加微粒的射线不透性(即，使聚合物更加吸收X-射线因此在X-射线成像技术如X-射荧光透视等下看见)的物质。射线不透剂的例子包括金属、金属盐和金属氧化物、及碘化化合物。这种射线不透剂的更具体例子包括金、钨、铂、钽、铱，或其他致密金属、硫酸钡、碱式碳酸铋、三氧化二铋、氯氧化铋、甲泛葡胺、碘帕醇、碘酞钠、碘代酰胺钠、和葡甲胺。如果存在，可注射粒子可以以基于可注射粒子的总重量在0.01％至40％范围内的量包含射线不透性剂。
根据本公开的可注射粒子组合物可采用无菌干燥的形态进行贮存和运输。该干燥的组合物可在例如导管、注射器、玻璃小瓶、安瓿瓶、或其他容器(例如，构造成至与输送导管相互作用的任何容器)中运送，并且在施用之前可将它与合适的液体载体(例如无菌注射用水、生理盐水、磷酸盐缓冲液、含有成像造影剂的溶液，等)混合。因此，可根据进行中的具体用途由负责手术的医生随意地改变要被注射的组合物的浓度。一个或多个容器的液体载体也可连同干燥粒子以套组的形式而提供和运送。
在其他实施方式中，可将可注射粒子在包括水和可注射粒子的无菌悬浮剂中贮存。如上所述，可将悬浮剂在例如导管、注射器、玻璃小瓶、安瓿瓶、或其他容器中贮存。在施用前也可将该悬浮剂与合适的液体载体(例如无菌注射用水、生理盐水、磷酸盐缓冲液、含有造影剂的溶液，等)混合，从而允许在注射前降低施用微粒的在悬浮液中的浓度，如果负责手术的医生期望如此。也可以提供液体载体的一个或多个容器以形成套组。
本发明包括施用本发明可注射粒子的各种方法以实现栓塞或者得益于本公开可注射粒子的另一种手术。本领域技术人员可以根据治疗的类型和患者的病况、及其他因素来决定最理想的施用微粒的方法。施用的方法包括例如经皮方法以及其他有效施用途径。例如，本发明的颗粒组合物可经过注射器或经过导管(例如微导管)而传输，可以使该导管在导丝、可操纵微导管、或流动导引微导管、和其他器械上方行进。
实施例1
将pH调节剂的包衣材料喷涂于栓塞微球的表面上，以提供具有pH调节剂缓慢释放的微球。在一个具体实施方式中，将二乙醇胺溶解于异丙醇在喷涂于
Figure BDA0002362726390000111
栓塞微球的表面上，使得二乙醇胺以基于经包衣微球总重量在10wt％至50wt％范围内的量而存在于微球上。然后，可将微球在真空烘箱中干燥，以除去过量的溶剂。若需要，可将这种微球用合适的溶液(例如，盐水溶液或造影溶液)稀释至2倍、5倍、10倍、20倍或以上的稀释(体积)，或者随后在向患者施用时可将这种微球用合适的溶液(例如，盐水溶液或造影溶液)加以稀释。
实施例2
除了将渗透压剂(具体地右旋葡萄糖)添加到包衣溶液中使得渗透压剂以基于经包衣微球的总重量在0.001wt％至5wt％范围内的量存在于微球上以外，其余按照实施例1中所描述的方式而形成微粒。

Claims (12)

1.一种可注射粒子，包括至少一种pH调节剂，其构造成在用所述可注射粒子将肿瘤的肿瘤内动脉栓塞时在体内从所述可注射粒子中释放，其中所述可注射粒子构造成使得在用所述可注射粒子将肿瘤的肿瘤内动脉栓塞时，所述可注射粒子释放所述pH调节剂从而在位于所述可注射粒子下游位置的肿瘤的血管床中形成微环境，该微环境具有的pH高于在没有pH调节剂的情况下将会存在的pH，其中所述可注射粒子包括生物稳定的芯和包含所述pH调节剂的包衣，其中所述pH调节剂选自有机胺和两性离子有机化合物。
2.根据权利要求1所述的可注射粒子，其中所述pH调节剂是(a)具有7.5或以上的pH值的碱性剂、(b)具有7.6或以上的pKa值的缓冲剂、或者(a)与(b)的组合。
3.根据权利要求1所述的可注射粒子，其中所述pH调节剂是(a)具有在7.5至10范围内的pH值的碱性剂、(b)具有在8至35范围内的pKa值的缓冲剂、或者(c)(a)与(b)的组合。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的可注射粒子，其中所述pH调节剂以基于所述可注射粒子的总重量在10重量％至50重量％范围内的量而存在于所述可注射粒子中。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的可注射粒子，其中所述pH调节剂通过选自以下的机制从所述可注射粒子中释放：(a)从全部或一部分的所述可注射粒子中的扩散、(b)全部或一部分所述可注射粒子的生物分解、或者(c)(a)与(b)的组合。
6.根据权利要求1-3中任一项所述的可注射粒子，其中所述生物稳定的芯是水凝胶芯。
7.根据权利要求1至3中任一项所述的可注射粒子，其中所述生物稳定的芯包含聚合物，所述聚合物包含甲基丙烯酸甲酯单体和乙烯醇单体中的一种或多种。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的可注射粒子，其中所述可注射粒子进一步包括包含聚[双(三氟乙氧基)磷腈]的附加包衣。
9.根据权利要求1至3中任一项所述的可注射粒子，其中所述包衣进一步包含粘结剂材料或基质材料。
10.根据权利要求1至3中任一项所述的可注射粒子，其中所述可注射粒子进一步包含至少一种治疗剂。
11.根据权利要求1至3中任一项所述的可注射粒子，其中所述可注射粒子进一步包含至少一种渗透压剂。
12.一种容器，其构造成附接到输送导管并且用根据权利要求1至11中任一项所述的可注射粒子进行预加载。
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