CN101820861A - 用于治疗和/或诊断应用的颜色编码和一定尺寸的可承载的聚合物颗粒及其制备和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本申请提供了用于治疗和/或诊断程序的聚合物颗粒。颗粒含有聚[双(三氟乙氧基)磷腈]和/或其衍生物，它们可以存在于整个颗粒中或在颗粒的外部包衣中。颗粒还可以含有核心，它具有从基于丙烯酸的聚合物形成的水凝胶。这样的颗粒可以特定选择的尺寸提供给使用者，以允许选择性栓塞某些尺寸的血管，或在特定临床应用中使用活性成分药剂进行局部治疗。本发明的颗粒还可以被提供成颜色编码的微球或纳球，使得容易地识别使用的一定尺寸的颗粒。这种颜色编码的微球或纳球还可以提供在类似颜色编码的投送或容纳装置中，以增进使用者的识别，并为特定所需尺寸的微球或纳球的使用提供视觉验证。

Description

用于治疗和/或诊断应用的颜色编码和一定尺寸的可承载的聚合物颗粒及其制备和使用方法
与相关申请的交互参考
本发明是2005年10月25日提交的美国专利申请No.11/257,535的部分继续申请，该专利申请要求了2005年5月24日提交的美国临时专利申请No.60/684,307以及2004年10月25日提交的美国临时专利申请No.60/621,729在35 U.S.C.§119(e)下的优先权益，它们的全部公开内容在此引为参考。本申请也要求了2007年7月25日提交的美国临时专利申请No.60/962,015在35 U.S.C.§119(e)下的优先权益，其全部公开内容在此引为参考。
发明背景
小的颗粒、包括微球和纳球，在诊断和治疗程序中有许多医学应用。在选定的临床应用中，给使用者提供特定尺寸的这种微球和纳球，可能是有利的。微球和纳球的这种尺寸定位，可以允许在特定临床应用中选择性栓塞某种尺寸的血管。此外，给使用者提供颜色编码的微球或纳球可能是有利的，可以允许容易地识别所使用的一定尺寸的颗粒。这种颜色编码的微球或纳球还可以提供在例如颜色编码的投送或储存装置中，以增加使用者的识别，并为特定要求尺寸的微球或纳球的使用提供视觉确认。
大多数用于医学应用的现有技术的颗粒具有许多缺点，包括刺激与它们接触的组织以及引发不利的免疫反应。此外，许多用于制备现有技术颗粒的材料在哺乳动物体内可能相对快速地降解，因此有损于它们在可能需要长期存在完整颗粒的某些程序中的应用。此外，现有技术材料的降解可能释放出有毒的或刺激性的化合物，在患者中引起不利的反应。
对于某些类型的现有技术颗粒来说，在本技术领域中还存在这样的问题，即当颗粒被掺入到用于注射到待治疗的身体位点中的投送悬液时，难以获得所需的悬浮性质。许多时候，颗粒沉降出来或倾向于“漂浮”在溶液中，使得它们没有为了均匀投送而均匀地悬浮。此外，颗粒可能倾向于在投送溶液中聚集，和/或黏附于投送装置的某些部分，使得必需对这些黏附/吸引力进行补偿。
为了获得稳定的分散，已知可以添加适合的分散剂，这可以包括旨在打破吸引性颗粒相互作用的表面活性剂。依赖于颗粒相互作用的性质，可以在投送制剂中使用下面的材料：阳离子、阴离子或非离子表面活性剂，例如TweenTM 20，TweenTM 40，TweenTM 80，聚乙二醇，十二烷基硫酸钠，各种不同的天然存在的蛋白例如血清白蛋白，或任何其他的大分子表面活性剂。此外，可以使用增稠剂来帮助防止颗粒由于沉淀而沉降并增加溶液粘度，例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、糖或糊精。也可以使用密度添加剂来获得浮性。
当在水性悬液中使用清澈透明的聚丙烯酸酯水凝胶珠子时，也难以使微粒能够在溶液中看见、以确定它们的悬浮程度。已知尝试了使用颗粒形式的惰性沉淀物硫酸钡作为添加剂，用于骨水泥，用于有机硅，以使物品在X-射线检查期间可见，或用于为聚丙烯酸酯颗粒提供射线不透性。参见Jayakrishnan等，Bull.Mat.Sci.Vol.12，No.1，pp.17-25(1989)。硫酸钡也已知用于增加流体化，并经常被用作无机填充剂为潮湿的、聚集的颗粒赋予抗粘行为。其他现有技术中用于增加微粒的显影的尝试包括使用金，例如，Embosphere GoldTM使用少量的金为丙烯酸酯微粒提供红紫色。
在某些医学应用中，提供一种或多种尺寸的微粒例如微球也可能是有价值的。此外，对于使用者来说，提供掺有颜色编码的相关染料的每种这些尺寸的微球，以便给使用者指明微球的尺寸，可能也是有价值的。此外，在其他应用中，给使用者在同样颜色编码的注射器或其他用于运输和投送的容器中提供一定尺寸和颜色编码的微球，以进一步帮助使用者识别使用的微球的尺寸，可能也是有价值的。
因此，在本技术领域中，对于可以形成的具有优选一般为球形构型的小颗粒来用于某些应用例如各种不同的治疗和诊断性程序，存在着需求，所述颗粒不被哺乳动物系统的天然系统降解，是生物相容的，在使用时易于在悬液中看见和/或易于证实可接受的物理和悬浮性质。
发明概述
本发明包括用于治疗和/或诊断程序的颗粒。颗粒含有聚[双(三氟乙氧基)磷腈]和/或其衍生物。
本发明还包括了提供为微球的含有聚[双(三氟乙氧基)磷腈和/或其衍生物的颗粒，微球被提供为一种或多种特定尺寸。
本发明还包括了被提供为一定尺寸微球的含有聚[双(三氟乙氧基)磷腈和/或其衍生物的颗粒，并还含有掺入到微球中或结合到微球外部的颜色编码的染料，在视觉上帮助使用者识别使用的微球的尺寸。
本发明的微球还可以被提供为一定尺寸的微球，所述微球进一步包含掺入到微球中或结合到微球外部的颜色编码的染料、并且被容纳或投送到同样颜色编码的注射器或其他运输或投送容器中，进一步在视觉上帮助使用者，以提供使用的微球的具体尺寸的视觉确认。
还包括了在哺乳动物中使流向组织的血流最小化的方法，包括用至少一个颗粒阻塞哺乳动物的血管的一部分，其中颗粒含有聚[双(三氟乙氧基)磷腈]和/或其衍生物。
本文还描述了将活性剂投送到哺乳动物体内局部区域的方法，包括将局部区域与至少一种含有聚[双(三氟乙氧基)磷腈]和/或其衍生物和活性剂的颗粒相接触，使得有效量的活性剂暴露于局部区域。
本发明还包括了用于口服给药的活性剂的缓释制剂，制剂包含聚合物胶囊和活性剂，其中聚合物胶囊含有聚[双(三氟乙氧基)磷腈]和/或其衍生物。
本发明还包括了在哺乳动物中对颗粒通过血管的路径示踪的方法，方法包括在哺乳动物的血流中注入至少一种示踪剂颗粒，示踪剂颗粒含有聚[双(三氟乙氧基)磷腈]和/或其衍生物和造影剂，以及对颗粒的路径显像。
此外，本文描述了改进的超声显像的方法。方法包括给超声对象施用至少一种含有聚[双(三氟乙氧基)磷腈]和/或其衍生物的中空微囊到超声对象的区域，以及使用超声对该对象的区域进行显像。
本发明还包括了将活性剂投送到哺乳动物体内局部区域的方法，包括将局部区域与至少一种含有聚[双(三氟乙氧基)磷腈]和/或其衍生物和活性剂的颗粒相接触，使得有效量的活性剂暴露于局部区域，其中颗粒含有增加密度的试剂。
此外，描述了用于将从基于丙烯酸的聚合物形成的颗粒的团聚最小化的方法，其中方法包括向颗粒的核心和/或表面提供硫酸钡。
附图的几个视图的简述
当结合附图阅读时，将能够更好地理解上面的概述以及下面的本发明的详细描述。为了说明本发明，在图中显示了目前优选的实施方案。但是，应该理解，本发明不限于所显示的明确安排和工具。
在图中：
图1显示了根据本发明的一个实施方案用于制备颗粒的通用低温提取流程的示意图；
图2显示了手动滴落技术，通过该技术将聚合物溶液提供到液氮中以制备本文实施例1的微球；
图3A和图3B显示了通过本文描述的低温提取方法的一个实施方案制备的未承载的聚磷腈颗粒(微球)。图3A显示了4x光学显微镜图，图3B显示了100x扫描电子显微镜图；
图4显示了按照本发明的一个实施方案形成的承载有牛胰岛素(20％(wt/wt))的颗粒(微球)的100x放大倍数的SEM；
图5A和图5B显示了未承载的聚磷腈微球的表面形态学。图5A是使用原子力显微镜获得的照片，图5B是扫描电子显微镜照片，显示了5000x放大倍数下未承载的聚磷腈微球的表面；
图6和7显示了在本发明的实施方案中使用的低温提取的设置，其中图6是低温提取容器，图7是注射泵；
图8是在本文实施例14中用于微粒的微导管测试的装置的横截面图；
图9A和9B分别显示了在水合/脱水循环后即刻，样品C微粒的表面的1.0KX放大倍数的SEM，以及按照在实施例14的评估中使用的实施例12的样品C形成的微粒在50.00KX放大倍数下的薄膜厚度；
图10A、10B、10C和10D是按照在实施例14的评估中使用的实施例12的样品C制造的微粒通过导管后的SEMs，显示了1.0KX放大倍数(图10A、10B和10C)和5.0KX(图10D)放大倍数下的表面特征；以及
图11A、11B、11C和11D是按照实施例12的样品C形成的微粒在实施例14中的热应力测试后的SEMs。图11A是放大50X的在强烈的白色对比部分中的少量分层。图11B是放大200X的图11A的微粒。图11C和11D分别是放大200X和1.0KX的其他样品C微粒的SEMs，只显示出少量缺陷。
图12A显示了本发明的代表性的不同尺寸和颜色编码的微球A、B和C。
图12B显示了概念性的血管横截面图，箭头指示血流方向，其中血管从较大的近端直径逐渐变细到较小的远端直径，并且其中已按照尺寸增加的次序依次注射了本发明的不同尺寸和颜色编码的微球，以阻塞血管。
图12C显示了含有本发明的微球的注射器，其中微球是一定尺寸和颜色编码的，用于指示它们的尺寸，并且其中注射器也是同样颜色编码的，以便于使用者识别和验证使用的一定尺寸的微球。
发明详述
本文描述了可以使用聚[双(三氟乙氧基)磷腈]和/或其衍生物制造的颗粒，以及制备这样的颗粒的方法。此外，本文描述了使用本文描述的颗粒的治疗和/或诊断方法和程序，包括使用颗粒栓塞的方法，使用颗粒投送活性剂(口服或局部)的方法，使用颗粒示踪或显影血液或其他通过身体的生物学流体的方法，以及使用颗粒的加强的超声(超声波检查术)方法。
还包括了用于口服的包含颗粒的缓释药物投送制剂，用于活性剂局部投送到胃肠系统和/或全身性投送活性剂，以及可以皮下或静脉内注射的缓释药物投送制剂，用于活性剂的局部投送。
本发明的所有方法、组合物和制剂都利用了至少一种本文描述的颗粒。本文使用的“颗粒”是指基本上球形或椭球形的物体，中空或实心，可以具有适合用于下面描述的具体方法和应用的任何直径，包括微球和纳球、珠子、以及本技术领域已知的性质类似的其他物体。
根据本文描述的一个实施方案，本发明的优选颗粒，全部或部分由被称为聚[双(三氟乙氧基)磷腈]的特定聚磷腈聚合物或聚[双(三氟乙氧基)磷腈]的衍生物构成。使用这种特定聚合物提供的颗粒至少部分是无机的，因为它们包含无机聚合物骨架，同时也是生物相容的，因为当导入到哺乳动物中(包括人类和动物)时，它们不会显著诱导特异性或非特异性免疫系统的应答。本发明的范围还包括使用这样的颗粒作为受控药物投送载体或示踪剂颗粒，用于显影血管和其他器官。
所述颗粒可用于各种不同的治疗和/或诊断程序中，这部分是因为它们可以被制备成大得足以阻塞血管以及小得足以容易地通过较小的血管的尺寸，用于例如显影或药物投送目的。此外，归功于聚合物的生物相容性质，所述颗粒有助于避免或消除当外来物体被导入哺乳动物体内时一般遇到的免疫原性反应，例如“植入物排斥”或“过敏性休克”，以及免疫系统的其他不利反应。此外，已经发现，本发明的颗粒表现出降低的体内生物降解，从而增加了颗粒在生物环境中的长期稳定性。此外，在颗粒中的聚合物经历一定降解的情况下，从降解释放的产物只包含非毒性浓度的磷、氨和三氟乙醇，这已知有利地促进了当与哺乳动物组织接触时的抗炎性反应。
本发明中的每种颗粒至少部分由聚合物聚[双(2，2，2-三氟乙氧基)磷腈]或其衍生物(在本文中也被称为聚[双(三氟乙氧基)磷腈])形成。正如本文描述的，聚合物聚[双(2，2，2-三氟乙氧基)磷腈]或其衍生物具有可以将该聚合物与一般的其他已知聚合物、特别是与其他已知聚磷腈区分开的化学和生物学特性。在本发明的一个方面，聚磷腈是聚[双(2，2，2-三氟乙氧基)磷腈]或其衍生物，例如其他烷氧化物、卤代烷氧化物或其氟代烷氧化物取代的类似物。优选的聚[双(三氟乙氧基)磷腈]聚合物由下面显示的式(I)表示的重复单体构成：
Figure GPA00001061227100071
其中R1到R6都是三氟乙氧基(OCH2CF3)基团，其中正如本文公开的，n可以从至少大约40到大约100,000变动。可选地，人们可以在本发明中使用该聚合物的衍生物。术语“衍生物”是指由具有式I结构的单体构成的聚合物，但是其中R1到R6官能基团中一个或多个被不同的官能基团替代，例如未取代的烷氧化物、卤代烷氧化物、氟代烷氧化物或其任何组合，或其中R1到R6中一个或多个被本文公开的任何其他官能基团替代，但聚合物的生物学惰性基本上没有改变。
在上面图示的式(I)的聚磷腈的一种情况下，例如取代基R1到R6中的至少一个可以是未取代的烷氧基取代基，例如甲氧基(OCH3)、乙氧基(OCH2CH3)或正丙氧基(OCH2CH2CH3)。在另一种情况下，例如取代基R1到R6中的至少一个是被至少一个氟原子取代的烷氧基。可用的氟取代的烷氧基R1到R6的例子包括但不限于OCF3，OCH2CF3，OCH2CH2CF3，OCH2CF2CF3，OCH(CF3)2，OCCH3(CF3)2，OCH2CF2CF2CF3，OCH2(CF2)3CF3，OCH2(CF2)4CF3，OCH2(CF2)5CF3，OCH2(CF2)6CF3，OCH2(CF2)7CF3，OCH2CF2CHF2，OCH2CF2CF2CHF2，OCH2(CF2)3CHF2，OCH2(CF2)4CHF2，OCH2(CF2)5CHF2，OCH2(CF2)6CHF2，OCH2(CF2)7CHF2等。因此，尽管三氟乙氧基(OCH2CF3)基团是优选的，但这些其他示例性官能基团也可以单独地、与三氟乙氧基组合、或彼此组合使用。在一种情况下，可以使用的特别有用的氟代烷氧化物官能基团的例子包括但不限于2，2，3，3，3-五氟丙氧基(OCH2CF2CF3)，2，2，2，2′，2′，2′-六氟异丙氧基(OCH(CF3)2)，2，2，3，3，4，4，4-七氟丁氧基(OCH2CF2CF2CF3)，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8，8-十三氟辛氧基(OCH2(CF2)7CF3)，2，2，3，3，-四氟丙氧基(OCH2CF2CHF2)，2，2，3，3，4，4-六氟丁氧基(OCH2CF2CF2CHF2)，3，3，4，4，5，5，6，6，7，7，8，8-十二氟辛氧基(OCH2(CF2)7CHF2)等，包括它们的组合。
此外，在某些实施方案中，1％或以下的R1到R6基团可以是烯氧基，其特点是可以帮助交联，以提供更具弹性的磷腈聚合物。在这种情况下，烯氧基包括但不限于OCH2CH＝CH2，OCH2CH2CH＝CH2，烯丙基苯氧基等，包括它们的组合。此外，在本文显示的式(I)中，残基R1到R6各自独立地可变，因此可以是相同的或不同的。
通过指出式I中的n可以大到∞，意在表明n的值包含了平均分子量可以高达大约七千五百万道尔顿的聚磷腈聚合物。例如，在一种情况下，n可以在至少大约40到大约100,000之间变化。另一种情况下，通过指出式I中的n可以大到∞，意在表明n的值从大约4,000到大约50,000，更优选，n是大约7,000到大约40,000，最优选n是大约13,000到大约30,000。
在本发明的另一种情况下，用于制备本文公开的聚合物的聚合物具有基于上式的分子量，它可以是至少大约70,000g/mol的分子量，更优选至少大约1,000,000g/mol，更加优选至少大约3x106g/mol到大约20x106g/mol的分子量。最优选的聚合物具有至少大约10,000,000g/mol的分子量。
在本文描述的式(I)的聚磷腈的另一种情况下，n是2到∞，R1到R6是各自独立地选自下列的基团：烷基，氨基烷基，卤代烷基，硫代烷基，硫代芳基，烷氧基，卤代烷氧基，芳氧基，卤代芳氧基，烷基硫醇酯，芳基硫醇酯，烷基磺酰基，烷基氨基，二烷基氨基，含有一个或多个选自氮、氧、硫、磷或其组合的杂原子的杂环烷基，或含有一个或多个选自氮、氧、硫、磷或其组合的杂原子的杂芳基。在式(I)的这种情况下，旁侧基或部分(也被称为“残基”)R1到R6各自独立地可变，因此可以是相同的或不同的。此外，R1到R6可以是取代的或未取代的。烷氧基、烷基磺酰基、二烷基氨基和其他含有烷基的基团中的烷基基团或部分，可以是例如具有1到20个碳原子、典型地1到12个碳原子的直链或支链烷基基团，对于烷基基团来说有可能被进一步取代，例如被至少一个卤原子例如氟原子、或其他官能基团例如对于上面的R1到R6基团提到的官能基团取代。通过指定烷基基团例如丙基或丁基，旨在包含该特定烷基基团的任何异构体。
在一种情况下，烷氧基团的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基等，它们也可以被进一步取代。例如，烷氧基可以被至少一个氟原子取代，由2，2，2-三氟乙氧基构成有用的烷氧基基团。在另一种情况下，一个或多个烷氧基基团含有至少一个氟原子。此外，烷氧基可以包含至少两个氟原子，或烷氧基可以包含三个氟原子。例如，与有机硅组合的聚磷腈可以是聚[双(2，2，2-三氟乙氧基)磷腈]。聚合物的烷氧基团也可以是上述的实施方案的组合，其中在聚磷腈上存在与其他基团或原子组合的一个或多个氟原子。
烷基磺酰基取代基的例子包括但不限于甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基和丁基磺酰基团。二烷基氨基取代基的例子包括但不限于二甲基-、二乙基-、二丙基-和二丁基-氨基基团。同样地，通过指定烷基基团例如丙基或丁基，旨在包含了该特定烷基基团的任何异构体。
示例性的芳氧基团包括例如具有一个或多个芳环系统的化合物，所述芳环系统具有至少一个氧原子、非氧合原子和/或具有烷氧取代基的环，对于芳基基团来说，被例如至少一个上面定义的烷基或烷氧基取代基取代是可能的。芳氧基基团的例子包括但不限于苯氧基和萘氧基及其衍生物，包括例如取代的苯氧基和萘氧基。
杂环烷基可以是例如含有3到10个原子的环系统，至少一个环原子是氮、氧、硫、磷或这些杂原子的任何组合。杂环烷基基团可以被例如至少一个上面定义的烷基或烷氧基取代基取代。杂环烷基的例子包括但不限于哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基和吗啉基，及其取代的类似物。
杂芳基可以是例如具有一个或多个芳环系统的化合物，至少一个环原子是氮、氧、硫、磷或这些杂原子的任何组合。杂芳基可以被例如至少一个上面定义的烷基或烷氧基取代基取代。杂芳基的例子包括但不限于咪唑基、噻吩、呋喃、恶唑基、吡咯基、吡啶基、吡啶酰基、异喹啉基和喹啉基，以及它们的衍生物，例如取代的基团。
按照本发明形成的颗粒的直径将依赖于将使用颗粒的最终应用而改变。这样的颗粒的直径优选为大约1到大约5,000μm，更优选直径为大约1到大约1,000μm。其他的优选尺寸包括直径为大约200到大约500μm，大约1到大约200μm，和大于大约500μm。在使用优选超过一个颗粒的方法中，所有颗粒不是必需具有相同的直径或形状。在一种情况下，聚合物颗粒的尺寸是基本上一致的，意味着颗粒的尺寸可以由制备和分离它们的工艺方法所决定，并且它们的特征是狭窄的尺寸分布。尺寸基本上一致，一般是打算反映出符合设计规格的颗粒尺寸可以在设计规格的少于或等于大约±5％、少于或等于大约±10％、少于或等于大约±15％、少于或等于大约±20％、少于或等于大约±25％、少于或等于大约±30％或少于或等于大约±35％的范围内变化。例如，在一种情况下，当待制造的颗粒的设计规格变得更大时，本文公开的颗粒的尺寸分布可以变得更狭窄。例如，在大约700μm到大约1000μm之间的颗粒可以在设计规格的少于或等于仅仅大约±3-5％的范围内变化，而大约40μm到大约100μm之间的颗粒可以在设计规格的少于或等于大约±20-25％的范围内变化。
颗粒还可以包含其他化合物，它们的功能是在颗粒制备过程中或在其治疗和/或诊断应用中增强、改变或以其它方式修改聚合物或颗粒的行为。例如，活性剂例如肽、蛋白、激素、碳水化合物、多糖、核酸、脂类、维生素、甾族化合物和有机或无机药物，可以掺入到颗粒中。赋形剂例如葡聚糖、其他糖类、聚乙二醇、葡萄糖和各种盐类，包括例如壳聚糖谷氨酸盐，可以包含在颗粒中。
此外，如果需要，颗粒中也可以包含聚[双(三氟乙氧基)磷腈]和/或其衍生物之外的聚合物。聚合物的例子可以包括聚(乳酸)、聚(乳酸-共-乙醇酸)、聚(己内酯)、聚碳酸酯、聚酰胺、聚酸酐、聚氨基酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚氰基丙烯酸酯和聚氨基甲酸酯。其他聚合物包括聚丙烯酸酯，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，酰基取代的纤维素乙酸酯及其衍生物，可降解或不可降解的聚氨基甲酸酯，聚苯乙烯，聚氯乙烯，聚氟乙烯，聚(乙烯咪唑)，氯磺酰化聚烯烃和聚氧乙烯。聚丙烯酸酯的例子包括但不限于丙烯酸，丙烯酸丁酯，丙烯酸乙基己基酯，丙烯酸甲酯，丙烯酸乙酯，丙烯腈，甲基丙烯酸甲酯，TMPTA(三羟甲基丙烷三丙烯酸酯)等。人们可以通过任何本技术领域已知的方式掺入选定的化合物，包括将附加的化合物扩散、插入或捕集在已经形成的颗粒的基质中，或将附加的化合物添加到例如本文描述的制备颗粒的聚合物熔化物或聚合物溶剂中。
承载或未承载的颗粒，可以用其他的聚合物层包衣，包括例如在本文上面提到的聚合物。此外，PTFEP或其衍生物，可用于在本技术领域已知的或开发的、用于形成本文描述的颗粒的其他适合的聚合物或共聚物形成的颗粒上，形成这样的包衣。优选，当对颗粒例如微粒进行包衣时，PTFEP作为包衣施加在基于丙烯酸的聚合物形成的微粒上，正如在下面进一步详细描述的。
如果例如颗粒将用于缓释的口服药物投送制剂(肠溶衣)或如果颗粒将承载可能有毒的造影剂(不可生物降解的包衣)中，包衣是有益的。
微球可以通过本技术领域任何已知的、适合于制备含有聚[双(三氟乙氧基)磷腈]的颗粒的手段来制备。在根据本发明实施方案的程序中，通过将一种或多种聚合物溶剂与PTFEP和/或其衍生物混合，直到聚合物溶解，来制备“聚合物”溶液。
适合用于制备聚合物溶液的溶剂包括任何可以溶解聚合物PTFEP和/或其衍生物的溶剂。示例性的溶剂包括但不限于乙酸乙-、丙-、丁-、戊-和辛酯，丙酮，甲乙酮，甲丙酮，甲基异丁基酮，四氢呋喃，环己酮，二甲基乙酰胺，乙腈，二甲基醚，六氟苯或其组合。
聚合物溶液含有的PTFEP和/或其衍生物的浓度为大约聚合物重量的1％到聚合物重量的20％，优选为聚合物重量的大约5％到10％。如果希望在最终颗粒中包含上面讨论的其他聚合物，这些聚合物可以存在于溶液中，或可以以第二种溶液粉末的形式或其他形式添加到容器中。
在执行工艺方法中，接下来将聚合物溶液优选以液滴或气溶胶的形式分配到含有非溶剂的容器中。“非溶剂”是指任何基本上不溶解PTFEP聚合物的有机或无机溶剂，它们的熔点与溶解聚合物的溶剂(“聚合物溶剂”)的熔点相比较低，因此在温育步骤的过程中，非溶剂的融化在溶剂融化之前。优选，非溶剂与聚合物溶剂的熔点之间的这种差异是大约10℃，更优选大约15℃，最优选超过大约20℃。在某些条件下，已经发现，如果聚合物溶剂与非溶剂的熔点的差异大于15℃，可以增加获得的颗粒的结构完整性。但是，非溶剂的熔点只要略微低于聚合物溶剂的熔点就已足够。
将非溶剂/聚合物溶剂的组合温育大约1到5天或直到聚合物溶剂已经完全从颗粒除去。尽管不希望受到理论的限制，但据假设在温育过程中，非溶剂的作用是从颗粒中提取来自微型聚合物溶液液滴的聚合物溶剂，使得聚合物至少凝胶化。随着温育时间的进行，液滴将缩小，溶剂被进一步提取，产生了含有凝胶化聚合物核心的硬化的外部聚合物壳，最后，在温育完成后，完全移除了残余的溶剂。为了确保聚合物液滴在温育期间保持基本上球形的形状，在如果不是全部、也是大部分温育期间，将它们维持在冷冻或基本上凝胶化状态下。因此，在低温提取过程中，非溶剂温度可以保持低于溶剂的熔点。
如图1中所示，在标记为(a)的容器处，显示了使用注射器或其他装置以受控的速度将聚合物溶液液滴分配在液氮的顶层上。氮层位于由选定的非溶剂构成的底层之上，非溶剂最终将用于从冷冻的聚合物溶液液体提取溶剂。在分配聚合物溶液之前，非溶剂层已经事先用液氮冷冻。标记为(b)的容器显示了冷冻非溶剂开始结露，其中将沉有冷冻的聚合物液滴。标记为(c)的容器显示了在温育大约3天后的低温提取过程，其中在非溶剂中温育的聚合物溶液液滴已经被剥夺了显著量的溶剂。获得的是凝胶化的、具有硬化外壳的珠子形式的聚合物颗粒。正如可以由图示看出的，由于非溶剂的一定程度的蒸发，容器中非溶剂的高度略微降低。在该过程中，依赖于聚合物溶液中聚合物的初始浓度，珠子的尺寸将非常显著地减小。
在本发明的制备含有PTFEP的颗粒的方法的一个实施方案中，这样的颗粒可以使用本技术领域已知的或开发的任何方式来形成。实现这个目标的两种示例性优选方法包括其中(i)将在上述方法实施方案中存留在容器中的非溶剂冷却到接近其冷冻点或冷却到其冷冻点，然后再加入聚合物溶液，使得聚合物液滴在与预冷的非溶剂接触后冷冻；或(ii)通过将聚合物液滴与放置在预冷冻的非溶剂床上的液化气体例如氮相接触，使聚合物液滴冷冻(参见图2)。在方法(ii)中，在氮蒸发后，非溶剂缓慢融化，冷冻状态的微球将沉入液态的、冷的非溶剂中，提取过程(除去聚合物溶剂)将在那里进行。
通过修改该通用过程，人们可以制备中空的或基本上中空的或多孔的颗粒。例如，如果在温育的最后阶段期间从珠子除去溶剂进行得快的话，例如通过施加真空，则将获得多孔的珠子。
本发明的颗粒可以被制备成任何所需的尺寸。“微球”可以通过使用气动或超声喷嘴，例如分别可以从Sonotek Corporation，Milton，New York，U.S.A.和Lechler GmbH，Metzingen，Germany得到的Sonotek8700-60ms或Lechler US50超声喷嘴，将聚合物溶液喷雾成聚合物气溶胶来获得。较大的颗粒可以通过使用注射器或其他液滴形成装置，将液滴分配在非溶剂溶液中来获得。此外，正如本技术领域的专业人员已知的，也可以通过增加或降低聚合物溶液中聚合物的初始浓度来改变或修改颗粒的尺寸，其中较高的浓度将导致增加的球体直径。
在本文描述的颗粒的可选实施方案中，颗粒可以包括带有PTFEP壳的标准的和/或优选的基于丙烯酸聚合物或共聚物的核心。这样的颗粒可以提供优选的球形形状和改进的比重，以用于进行栓塞的对比介质的悬液中。本文描述的基于丙烯酸聚合物的带有PTFEP壳的聚合物，提供了基本上球形的形状、机械柔性和可压缩性、改进的比重性质。核心聚合物可以使用本技术领域已知的任何可接受的技术来形成，例如在B.Thanoo等，“从交联的聚(甲基丙烯酸甲酯)微球通过碱水解制备水凝胶珠子”(Preparation of Hydrogel Beads from CrosslinkedPoly(Methyl Methacrylate)Microspheres by Alkaline Hydrolysis)J.Appl，P.Sci.，Vol.38，1153-1161(1990)中描述的，在此以其引为参考。这样的基于丙烯酸的聚合物，优选通过将未水解的前体进行聚合而形成，这些前体包括但不限于丙烯酸甲酯(MA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)、甲基丙烯酸乙酯(EMA)、甲基丙烯酸六甲基酯(HMMA)或甲基丙烯酸羟乙基酯(HEMA)，以及衍生物、变体或这样的丙烯酸衍生物的共聚物。最优选的是MMA。聚合物应该以水合或部分水合(水凝胶)的形式存在于核心中。这种聚合物优选是交联的，以便提供适合的水凝胶性质和结构，例如增加的不可生物降解性，并通过抗拒水的溶解来帮助维持聚合物结构的机械稳定性。
优选，核心预聚合物通过可以是悬液或乳液聚合类型的分散体聚合而形成。乳液聚合产生基本上球形的大约10nm到大约10微米的颗粒。悬液聚合产生类似的颗粒，但是尺寸较大，为大约50到大约1200微米。
悬液聚合可以使用热引发剂引发，引发剂可以溶解在水性或更优选单体相中。适合用于单体相组合物的引发剂包括过氧化苯甲酰、过氧化月桂酰或其他本技术领域已知或在开发的类似的基于过氧化物的引发剂，其中最优选的引发剂是过氧化月桂酰。优选，存在的引发剂的量为单体重量的大约0.1％到大约5％，更优选为单体重量的大约0.3％到大约1％。正如前面指出的，交联性共聚单体优选用于形成水合的聚合物。与基于丙烯酸的基本单体一起使用、用于制备聚合的颗粒核心的适合的交联共聚单体，包括各种不同的基于乙二醇的材料，例如二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)、二甲基丙烯酸二乙二醇酯(DEGDMA)或最优选的二甲基丙烯酸三乙二醇酯(TEGMDA)。如果需要，也可以提供链转移试剂。可以使用任何适合的MA聚合链转移试剂。在本发明的优选实施方案中，可以以特定聚合反应可以接受的量使用十二烷基硫醇酯作为链转移试剂。
水相组合物优选包含表面活性剂/分散剂以及络合剂，任选的缓冲液是必需的。表面活性剂/分散剂应该与本文使用的单体相容，包括
Figure GPA00001061227100161
370M，聚丙烯酸酯，以及部分水解的聚乙烯醇表面活性剂例如4/88、26/88、40/88。分散剂存在的量应该为分散体中水的量的大约0.1到大约5重量％，更优选为分散体中水的量的大约0.2到大约1重量％。如果需要维持足够的pH，可以使用任选的缓冲液。优选的缓冲溶液包括磷酸钠(Na2HPO4/NaH2PO4)。适合的络合剂是乙二胺四乙酸(EDTA)，它可以以从大约10到大约40ppm EDTA的浓度、更优选大约20到大约30ppm的浓度添加到水相中。优选，在水相组合物中，单体与水的比例为大约1∶4到大约1∶6。
聚合应该在大约环境条件下发生，优选从大约60℃到大约80℃，胶凝时间为大约1到2小时。对于颗粒形成来说，优选的搅拌速度是100到500rpm，较低的速度应用于较大尺寸的颗粒，较高的速度应用于较小尺寸的颗粒。
一旦PMMA颗粒、例如微粒形成后，优选将它们置于本技术领域中典型的水解条件下，包括对每mol PMMA使用大约1-10摩尔过量的氢氧化钾。这样的氢氧化钾以含大约1-15％浓度的氢氧化钾的乙二醇提供。然后，优选将溶液在大约150-185℃的温度加热几小时。可选地，为了最小化反应试剂的量和成本，优选使用较少量的氢氧化钾，它是每mol PMMA少于大约5摩尔过量的氢氧化钾，更优选大约3摩尔过量或更少。对于这样的水解反应来说，也优选使用浓度为大约10-15％氢氧化钾的乙二醇，更优选浓度为大约14％到大约15％。本技术领域的专业人员将会理解，在较高温度下的加热条件可用于减少总体反应时间。反应时间可以根据获得的颗粒的总体直径而变化。例如，下述条件能够提供具有大约35％可压缩性和所需稳定性的颗粒：对于大约200-300μm的直径，溶液应该被加热大约7.5到大约8.5小时；对于大约300-355μm的直径，大约9.5到大约10.5小时；对于大约355-400μm的直径，大约11.5到大约12.5小时；和对于大约400-455μm的直径，大约13.5到大约14.5小时，等等。使用聚合工艺中的变化，例如，通过改变搅拌速度以及单体与水性相的比例，可以调整颗粒尺寸。此外，较小的尺寸可以通过增加表面活性剂/分散剂比例来达到。
水解后，将颗粒从反应混合物中分离，它们的pH可以调整到任何适合于下一步加工步骤或目标应用的范围。如果打算用于生理学应用，颗粒核心的pH可以调整到大约1.0到大约9.4，优选为大约7.4。因为水凝胶核心材料的尺寸、溶胀比和弹性依赖于pH值，较低的pH值可用于获得在干燥期间阻止颗粒团聚和/或结构损坏的有益效应。优选颗粒按照目标应用筛分成不同尺寸的分级。颗粒的干燥优选使用任何标准的干燥方法来进行，包括使用温度为大约40℃-80℃的烘箱干燥几小时到最多大约1天。
为了给亲水性水凝胶颗粒提供所需的表面性质，以提供用于接受PTFEP包衣所需的黏附，可以用任何适合的离子或非离子表面活性剂对水凝胶表面进行处理，例如四烷基铵盐、多元醇和类似材料。黏附性质的更持久的改变，是通过将颗粒的聚甲基丙烯酸基团与适合的反应试剂反应，以赋予其表面疏水性来产生的。适合的反应试剂包括但不限于疏水醇类、酰胺和羧酸衍生物，更优选它们包括卤代醇类例如三氟乙醇。这样的表面处理也防止一旦施加包衣后，包衣与核心分层。优选的表面处理可以包括但不限于最初用亚硫酰氯处理，然后与三氟乙醇反应。可选地，可以通过将颗粒悬浮在硫酸和疏水性醇例如三氟乙醇的混合物中来进行表面处理。如果颗粒将要进行包衣，这样的处理是优选的，因为它们最小化了包衣的任何分层。
可选地以及最优选地，PMA核心颗粒可以用硫酸钡表面层包衣和/或用硫酸钡浸制。硫酸钡是不透射线的，在使用时有助于完成的颗粒的显影。它也为颗粒提供了增强的流体化性质，使得它减少了特别是干燥过程中的团聚，并允许对具有PTFEP外包衣的PMA颗粒进行流化床包衣，从而提供了PTFEP核心外部与聚丙烯酸酯核心颗粒之间的增加的黏附。通过允许流体化，即使当核心颗粒溶胀时，硫酸钡也能改进总体包衣和黏附性质。通过使核心颗粒即使在溶胀状态下也能用PTFEP包衣，与干燥状态下对颗粒包衣并随后将颗粒暴露于悬液中使核心颗粒溶胀并在PTFEP外壳上施加力相比较，硫酸钡还减少了PTFEP外壳破裂或破碎的潜在趋势。优选通过将硫酸钡以不透明的包衣的形式黏附在PMA珠子的水凝胶表面上，在核心颗粒上施加硫酸钡包衣。硫酸钡还可以帮助减小限制颗粒尺寸的静电效应。通过允许额外吸附的水分，硫酸钡倾向于抵消静电效应。
仅仅松散地附着于PMA颗粒上的硫酸钡晶体，可以通过在PMA颗粒上喷涂足够量的氨基硅烷黏附促进剂而共价交联或化学嫁接到颗粒表面上。这将有助于有效地减少颗粒水合后溶液中的硫酸钡颗粒物质。示例的颗粒包括3-氨基丙基-三甲氧基硅烷以及类似的基于硅烷的黏附促进剂。
进行本文提到的改进微粒显影的其它可选方法，包括将水溶性有机染料吸附在水凝胶核心颗粒内部。示例性的染料优选为FDA批准用于人类使用的、并且已知或被开发在人体中安全无毒使用的、能够提供可以接受的造影的染料。有机染料可以包括染料例如D&C Violet no.2，以及其他优选被批准用于医学装置使用、例如用于隐形眼镜和可吸收缝合线的染料。然而，硫酸钡作为无机填充剂和细碎分散的色素工作，其由于晶体尺寸小而使颗粒可以通过光衍射看到，是当注入到颗粒中时吸收可见颜色光谱的互补部分的染料。
然后，将按照上述用于形成核心水凝胶聚合物的方法制造的颗粒、包括微粒，用PTFEP和/或其衍生物包衣。可以使用任何适合的包衣方法，包括溶剂流化床和/或喷涂技术。但是，使用流化床技术可以实现优选的结果，其中颗粒经过空气流，当它们在空气流中旋转时通过喷涂进行包衣。PTFEP或衍生的聚合物以稀释溶液的形式提供用于喷涂，以避免堵塞喷嘴。
用于这种溶液中的示例性溶剂包括乙酸乙酯、丙酮、六氟苯、甲乙酮和类似的溶剂，以及它们的混合物和组合，最优选的是单独的乙酸乙酯或与乙酸异戊酯的组合。典型的优选浓度包括溶液中大约0.01到大约0.3重量百分比的PTFEP或其衍生物，更优选为大约0.02到0.2重量百分比的PTFEP，最优选为大约0.075到大约0.2重量百分比。根据本公开，应该理解，水凝胶核心的类型可以随着用于颗粒包衣的技术而变化，但是优选的是可用于本文描述的处理技术和应用的核心按照本文的描述形成，然后用PTFEP和/或其衍生物包衣。
正如前面讨论的，颗粒可用于各种医学和治疗应用中，例如栓塞、药物投送、显像(超声)和作为示踪剂颗粒。例如，在一个实施方案中，本发明包含了在哺乳动物中最小化通向特定组织的血流的方法。该过程通常被称为栓塞，包括使用本发明的一个或多个颗粒堵塞或阻塞至少一部分血管或整个血管。这样的程序，在涉及不利血管化的组织例如肿瘤组织的疾病和病理、或涉及某些细胞的不受控制的增殖的疾病例如子宫内膜异位的治疗中是特别有用的。在这样的程序中，颗粒按照上面描述的程序制备，并且可以通过本技术领域已知或开发的任何侵入性或非侵入性医学实践，例如通过导管、注射器或外科切口，插入到血管中。可以进行栓塞，使得仅仅一部分血管被阻塞，或者可以将整个血管阻塞。在方法中，如果需要，人们可以使用已经承载有活性剂的颗粒，所述活性剂例如细胞生长抑制剂，抗炎性药剂，抗促有丝分裂或细胞增殖活性剂，激素，或本文描述的任何其他所需活性剂。本发明的栓塞颗粒能够证明具有改进的光学可视性、附加的不透射线性和大约1.17g/cm的最适比重。本发明的栓塞颗粒，可以与上面提到的作为标志物用于颗粒尺寸的不同染料、用于局部药物投送和受控药物洗脱特性的包埋药物一起使用。
为了用于栓塞疗法，优选考虑颗粒的密度，以确保用于颗粒投送的有益性质。如果使用密度不匹配的投送介质，基于导管的投送系统可能发生可能的阻塞。此外，需要在投送介质中包含一些最少量的造影剂，以便在外科手术中获得足够的荧光造影水平。目前，聚甲基丙烯酸酯水凝胶的密度，依赖于平衡的水含量，在1.05g/cm3到1.10g/cm3之间。最常用的碘代非离子造影剂介质，每毫升含有300mg碘，密度为1.32-1.34g/cm。本文中使用的“浮性”是指颗粒在溶液中基本上自由漂浮的能力，这在颗粒的密度与它悬浮在其中的介质的密度基本上相同时发生。按照本文描述的本发明形成的包衣颗粒，当在投送介质中存在大约30％造影剂时，可以达到漂浮，但是，这种水平可以按照本文描述的技术进行调整，用于这样的优选应用。
用于增加颗粒密度的一种方法是使用重水或氧化氘(D2O)。当使用重水溶胀颗粒时，D2O代替了H2O，从而增加了颗粒的重量，提供了更好的分散和漂浮水平。这典型导致了使用这种技术可以加入多至少大约5％量的造影剂的能力。但是，当颗粒与造影剂的水溶液接触时，随着时间可能发生一些平衡效应。因此，优选当D2O用于此目的时，或者将悬浮时间保持为最少，或者更优选地，将造影剂提供在也使用D2O的溶液中。
可选地，pH为1的颗粒可以用氢氧化铯中和，和/或最终中和的颗粒可以用氯化铯平衡。这样的化合物将铯扩散到颗粒中，导致形成聚甲基丙烯酸的铯盐，或聚甲基丙烯酸扩散，从而富集氯化铯。
铯增加颗粒的密度，从而增加了添加更多量的造影剂的能力。可以使用铯技术调整典型的浮性水平，使得可以根据栓塞所需，将大约45％到大约50％造影剂添加到投送介质中。铯盐是无毒的，使颗粒可以通过荧光显微术看见。铯的原子量为132.9g/mol，略高于碘的原子量，这提供了有益效应，包括增加总体密度，以及即使不存在造影剂也能增加X-射线反差可见性。对于某些需要铯的放射性同位素的癌症治疗来说，这样的活性剂可用作可选的铯源，赋予颗粒在栓塞溶液中的浮性，并能够用作活性治疗源。
上面提到的对颗粒、例如用于栓塞或其中密度和/或溶液中的浮性是适用性质的其他应用的微粒增加密度的技术，可以应用于本文描述的优选颗粒中，和/或可以用于其他类似的颗粒。应该理解，本公开不限于本文优选颗粒的铯和/或D2O处理，这样的技术在其他颗粒例如其他基于丙烯酸的水凝胶和其他聚合物颗粒中，可以具有更广泛的意义。
正如上面提到的，硫酸钡可以用在核心颗粒和优选的PTFEP包衣之间，或使用本技术领域已知的或开发的任何技术导入到核心颗粒内部。此外，有机染料同样可以包含在颗粒核心中。这些材料，特别是硫酸钡，也有助于增加密度和提供射线不透性。除了如通过上面提到的D2O或铯化合物提供的总体密度增加之外，硫酸钡也能获得这种益处，即使在基本上和/或完全水合后，也允许悬液中的颗粒保持等张力。因此，硫酸钡粉末包衣可以提供对生理克分子渗透压浓度没有影响的惰性沉淀物。
应该理解，根据本公开，上面提到的各种浮性添加剂可以单独或组合使用，为给定的核心颗粒和包衣组合提供最有益的效果。
本发明还包括将活性剂投送到哺乳动物体内局部区域的方法。方法包括将局部区域与至少一种上面描述的本发明的颗粒相接触，使得有效量的活性剂局部释放到区域中。可以通过该方法治疗的疾病或病症，包括其中活性剂的局部或表面应用与药物的全身性吸收相比实现了某些益处的任何疾病或病症。适合的活性剂包括NSAIDS、甾体、激素、核酸，以及用于治疗胃肠道疾病例如溃疡、克罗恩氏(Crohn′s)病、溃疡性结肠炎和肠易激综合症的药剂。其他的活性剂可以包括他克莫司、西罗莫司、紫杉醇，顺式-/碳铂、抗肿瘤剂、多柔比星和/或受体阻断剂，例如抑制细胞附着的avβ3整合素阻断剂。
如果配制用于将活性剂投送到局部区域的颗粒的直径是大约1到大约1,000μm，可以使用注射器和/或导管作为投送装置将载有药物的微球施加到哺乳动物体内的局部区域，而不会引起无意的阻塞。例如，使用造影剂，可以将导管插入到腹股沟动脉中并监控其移动，直到它到达需要局部给药的区域。可以通过导管注射颗粒在适合的注射介质中的分散体系，保证只有身体的特定区域将接受载有药物的珠子(颗粒)的治疗。正如本技术领域的专业人员所理解的，注射介质包括本技术领域中已知的或开发的任何可药用介质，例如盐水、PBS或任何其他适合的生理介质。根据本文描述的另一个实施方案，本发明包括含有颗粒和造影剂的可注射分散体，其中颗粒基本上分散在溶液中。在优选实施方案中，颗粒也可以通过荧光显微术检测。
本发明的聚合物颗粒可用于制备用于口服给药的活性剂缓释制剂。制剂包含上面描述的载有活性剂的颗粒。使用的聚合物颗粒可以是空心的、基本上空心的或实心的。可以通过喷洒液滴、聚合物熔化物的锭剂化或执行低温提取工艺，在生产微粒之前将活性剂分散或溶剂化在聚合物溶液中，使颗粒承载活性剂。可选地，也可以制备未承载的聚合物颗粒，然后浸泡在含有活性剂的溶液中。然后将颗粒在这些溶液中温育足够量的时间，使活性剂扩散到聚合物的基质中。在颗粒干燥后，活性剂将保留在聚合物颗粒中。如果使用这种承载机制，可以通过调整温育介质的药物浓度，以及当平衡条件达到时将颗粒从温育介质中取出，来控制载药。
此外，设想可以选择活性剂，以便以协同方式补充颗粒的作用，特别是如果颗粒用于阻塞或栓塞程序的话。例如，如果人们希望最小化血流的组织是肿瘤组织，人们可能希望在用于阻塞的颗粒承载细胞抑制药物、抗血管生成药剂或抗有丝分裂药物。
还提供了对颗粒经过血管或哺乳动物体内其他体腔的路径进行示踪的方法。方法包括在血管、体腔、或邻近这样的体腔或血管的导管中注入至少一种示踪剂颗粒，其中示踪剂颗粒是至少按照上面描述的程序制备的颗粒。
示踪剂颗粒可以包含造影剂，它能够在颗粒经过体腔、血管和/或其他场所时帮助颗粒的显影。一般来说，在这种应用中，较小的颗粒是优选的，例如在大约1到大约10μm范围内的颗粒，特别是如果打算将颗粒注射到血流中的话。但是，用于此目的的颗粒可以是任何尺寸的，只要它们大得不足以阻塞执行程序所针对的血管、体腔、或邻近的体腔或血管就行。
如果颗粒承载有造影剂，它们的移动可以根据所用的造影剂，使用X-射线机或任何其他造影方法显影。但是，如果颗粒不含造影剂，颗粒的流动可以使用基于19F-NMR的计算机断层扫描术进行显影。
如果需要，可以用聚合物包衣包被含有造影剂的示踪剂颗粒。聚合物包衣可以包含本技术领域任何已知的或开发的聚合物，包括任何磷腈聚合物。如果对于造影剂来说存在任何毒性或对毒性的担忧，一层或多层不可生物降解的包衣是理想的。依赖于显影程序的性质，可以提供这样的造影剂(例如来自常规的放射照相反差增强剂类型的造影剂，例如含离子或非离子性碘的化合物(ImeronTM，OptirayTM等))。
当使用磁共振成像(MRI)进行显影时，提供的造影剂可以选自稀土化合物类型，例如钆和钐螯合物等等，正如本技术领域公知的。
因为本发明的实施方案中的水凝胶核心组分可以选择是源自于阴离子水凝胶聚合物、例如聚甲基丙烯酸等，因此多价金属化合物、包括前述的稀土或其他金属的掺入，可以通过例如离子交联或类似的离子相互作用而促进这些化合物的有利的离子相互作用，从而提供了这些化合物在颗粒中有利的持留或积累，因此在本发明的各种不同实施方案中，提供了这样的化合物的缓释效应。
本发明还包括执行改进的超声显像程序(声像图)的方法。为此，人们可以给超声对象在希望显影的超声对象的区域中施用至少一种空心微胶囊。这样的施用可以通过本技术领域任何已知或开发的手段来达成，包括使用注射器、导管或其他侵入性或非侵入性医学装置，和/或通过外科切口。在这样的方法中，优选使用空心或基本上空心的颗粒，即内腔等于整个颗粒体积的至少大约20％、至少大约30％、至少大约40％、至少大约50％、至少大约80％、至少大约90％的颗粒。将空心颗粒施用于超声对象中希望显像的部分。尽管不希望受到理论的束缚，据推测，颗粒通过它们与周围组织相比突然的密度变化而引起的超声“回声”增加，而加强了超声显像。颗粒腔的作用是反射超声，从而增强了图像。
通过下面的实施例对本发明进行了进一步说明，这些实施例不应当以任何方式被解释为对本发明的范围强加限制。相反，要清楚地理解，在阅读了本发明的说明书之后，本技术领域的普通专业人员可以对本发明的各种不同的其他方面、实施方案、修改和等价物上所具有的手段受到启发，而不背离本发明的精神或所附的权利要求书的范围。
此外，应该理解，本发明不限于在本文描述的发明、包括下面的实施例中使用和公开的具体材料、试剂、聚磷腈或其他化合物，因为它们每种都可以改变。还应该理解，本文使用的术语，其目的是用于描述具体的方面或实施方案，而不打算进行限制。当在任何引为参考的参考文献中的用法或使用的术语与本公开中的用法或使用的术语冲突时，以本公开的用法和术语为准。
除非另有指明，否则报告的温度都是摄氏度，压力为大气压或接近大气压。提供的本发明的聚磷腈制备的例子是合成聚[双(三氟乙氧基)磷腈](PzF)聚合物，它可以按照美国专利申请公布No.2003/0157142进行制备，在此以其全文引为参考。
此外，除非另行指明，否则当公开任何类型的范围，例如分子量、层厚度、浓度、温度等的范围或对此要求权利时，意指单独地公开了该范围可能合理地包含的每个可能的数字、包括其中包含的任何子范围，或对此要求权利。例如，当申请人公开了含有一定数量的原子、例如碳原子的化学部分或对此要求权利时，申请人的意图是单独地公开该范围可以包含的、与本公开相符的每个可能的数字，或对此要求权利。因此，通过公开烷基取代基或基团可以具有1到20个碳原子，申请人的意图是列举烷基集团具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个碳原子。在另一个例子中，通过公开微球的直径为大约500到600μm，申请人在本公开中包含了列举微球的直径为大约500μm、大约510μm、大约520μm、大约530μm、大约540μm、大约550μm、大约560μm、大约570μm、大约580μm、大约590μm和/或大约600μm，包括了其中包含的任何范围或子范围。因此，如果出于任何原因申请人选择了所要求权利的比公开内容的全范围小，例如申请人在提交申请时还没有认识到的指称物，申请人保留从所述组、包括所述组中可以根据范围或以任何类似方式要求权利的任何子范围或子范围的组合中，限制或排除任何单独成员的权利。
实施例1
制备了直径为大约500到600μm的微球。首先，通过将分子量为3x106g/mol的PTFEP聚合物溶解在聚合物溶剂乙酸乙酯中来制备聚合物溶液，获得了2％(wt/v)的聚合物溶液。使用5ml注射器将4毫升该聚合物溶液手动滴加到液氮中。将该分散体分配到150毫升戊烷的冷冻层上(参见图2)。使低温提取进行3天。然后，从反应容器回收聚合物颗粒，在21℃空气干燥。
实施例2
制备了直径为大约350到450μm的微球。首先，通过将分子量为3x106g/mol的PTFEP聚合物溶解在乙酸乙酯中来制备聚合物溶液，获得了1％(wt/v)的聚合物溶液。使用5ml注射器将4毫升该聚合物溶液手动滴加到液氮中。将该分散体分配到150毫升戊烷的冷冻层上(参见图2)。使低温提取进行3天。然后，从反应容器回收聚合物颗粒，在21℃空气干燥。
实施例3
制备了直径为大约500到600μm的微球。首先，通过将分子量为12x106g/mol的PTFEP聚合物溶解在甲基异丁基酮中来制备聚合物溶液，获得了2％(wt/v)的聚合物溶液。使用5ml注射器将4毫升该聚合物溶液手动滴加到液氮中。将该分散体分配到150毫升1∶9(v/v)的乙醇/戊烷混合物的冷冻层上(参见图2)。使低温提取进行3天。然后，从反应容器回收聚合物颗粒，在21℃下减压干燥。
实施例4
制备了直径为大约500到600μm的微球。首先，通过将分子量为9x106g/mol的PTFEP聚合物溶解在异戊酮中来制备聚合物溶液，获得了2％(wt/v)的聚合物溶液。使用5ml注射器将4毫升该聚合物溶液手动滴加到液氮中。将该分散体分配到150毫升戊烷的冷冻层上(参见图2)。使低温提取进行3天。然后，从反应容器回收聚合物颗粒，在21℃下减压干燥。
实施例5
制备了直径为大约500到600μm的微球。首先，通过将分子量为16x106g/mol的PTFEP聚合物溶解在环己酮中来制备聚合物溶液，获得了2％(wt/v)的聚合物溶液。使用5ml注射器将4毫升该聚合物溶液手动滴加到液氮中。将该分散体分配到150毫升1∶1(v/v)乙醇/乙醚混合物的冷冻层上(参见图2)。使低温提取进行3天。然后，从反应容器回收聚合物颗粒，在21℃下减压干燥。
实施例6
制备了直径为大约500到600μm的微球。首先，通过将分子量为3x106g/mol的PTFEP聚合物溶解在乙酸乙酯中来制备聚合物溶液，获得了2％(wt/v)的聚合物溶液。使用5ml注射器将4毫升该聚合物溶液手动滴加到液氮中。将该分散体分配到150毫升己烷的冷冻层上(参见图2)。使低温提取进行3天。然后，从反应容器回收聚合物颗粒，在21℃空气干燥。
实施例7
制备了直径为大约500到600μm的微球。首先，通过将分子量为3x106g/mol的PTFEP聚合物溶解在乙酸乙酯中来制备聚合物溶液，获得了2％(wt/v)的聚合物溶液。使用5ml注射器将4毫升该聚合物溶液手动滴加到液氮中。将该分散体分配到150毫升乙醇的冷冻层上(参见图2)。使低温提取进行3天。然后，从反应容器回收聚合物颗粒，在21℃空气干燥。颗粒明显凝胶状，并且在干燥后形状为椭圆体。
实施例8
制备了直径为大约500到600μm的微球。首先，通过将分子量为3x106g/mol的PTFEP聚合物溶解在乙酸乙酯中来制备聚合物溶液，获得了2％(wt/v)的聚合物溶液。使用5ml注射器将4毫升该聚合物溶液手动滴加到液氮中。将该分散体分配到150毫升乙醚的冷冻层上(参见图2)。使低温提取进行3天。然后，从反应容器回收聚合物颗粒，在21℃空气干燥。在干燥后，得到的颗粒是致密均一的球形。
实施例9
如图6所示，在两升低温容器中装入100毫升乙醚作为非溶剂。缓慢加入液氮直到非溶剂冷冻。然后在容器中装入另外的液氮，直到从垂直方向测量时液氮的量升高到非溶剂层之上大约5到10cm。将容器用绝热盖子封闭，将通过特氟龙管与注射泵相连的注射器针插过盖子中的小孔。
图7中显示的注射泵，用于将5到40mg/ml的聚合物乙酸乙酯溶液5到15毫升缓慢分配到低温容器中。泵的速度被调整到大约每小时分配10毫升。使用具有一个入口和1到8个出口的
Figure GPA00001061227100281
柱体，将所分配的体积平行地分配到几个容器中。(优选溶剂与非溶剂体积的比率保持低于10％(v/v)。否则颗粒可能互相附着。)在聚合物溶液完全分配到容器中以后，将另外100毫升非溶剂缓慢倾倒在液氮顶部。
在本过程的执行中应该注意的是，优选用于分配的针尖较小，例如G33号。此外，滴加的距离应该超过5cm，以便液滴在撞击表面后借助重力立即沉入液氮中。
使容器中的液氮花大约1天时间缓慢蒸发。非溶剂开始缓慢融化，仍然冻结的聚合物溶液液滴沉入冷的非溶剂中。再保温1天后，通过简单过滤从容器中回收现在为凝胶状的聚合物珠子(颗粒)。使它们在室温干燥大约30分钟，然后就可以用于本文描述的任何应用中。
实施例10
通过光学显微镜、扫描电子显微镜(SEM)和原子力显微镜检查通过实施例1的过程制备的微球的形状和表面形态。这些分析的结果显示在图3A和3B中。图3A显示了4x放大倍数的光学显微镜下微球的外观。图3B显示了100x放大倍数的扫描电子显微镜下微球的外观。
可以看到，未承载的球的表面形态是典型的玻璃态转变温度之上的半晶体聚合物。在整个样品表面遍布无定形和晶体区域。表面在本质上是具有微孔的，孔的尺寸在直径为数纳米到几微米之间。
载有牛胰岛素的颗粒也使用扫描电子显微镜(100x放大倍数)进行了分析。这些分析的结果可以在图4A和图4B中看到。
实施例11
使用PMMA和三种不同交联单体(EDGMA，DEGDMA和TEGDMA)的各种不同组合、不同的自由基引发剂(过氧化苯甲酰(BPO)和过氧化月桂酰(LPO))，、EDTA作为络合剂、以及不同的分散剂(Cyanamer 370M，聚丙烯酸(PAA))和各种不同类型的聚乙烯醇(PVA)，进行了几种聚合，以获得优选的核心颗粒。在某些聚合中，使用了磷酸钠缓冲溶液(Na2HPO4/NaH2PO4)。观察到了某些反应过程由于所选的分散剂的类型和浓度而没有成功进行。分散剂失效以放热反应的早期发生、水相和有机相融合、以及玻璃化相的过早发生的形式来表现。只显示了成功的例子。成功的运行显示在下面的表1中，其中包括了用于每种样品(1-6)的成分、浓度和反应条件。
表1
  样品   1   2   3   4   5   6
  单体   PMMA 99.0g   PMMA 190.0g   PMMA 182.0g   PMMA 200.2g   PMMA 200.2g   PMMA 200.2g
  交联剂   EGDMA(1wt％/单体)   EGDMA(1wt％/单体)   EGDMA(1wt％/单体)   DEGDMA(0.5mol％/单体)   TEGDMA(0.5mol％/单体)   TEGDMA(0.5mol％/单体，7.5mMol DDM)
  自由基引发剂   LPO(0.3wt％单体)   LPO(0.3wt％单体)   LPO(0.3wt％单体)   LPO(0.3wt％单体)   LPO(0.3wt％单体)   LPO(0.3wt％单体)
  络合剂   EDTA 22mg   EDTA 44mg   EDTA 44mg   EDTA 56mg   EDTA 56mg   EDTA 56mg
  单体/水比例   1∶5   1∶5   1∶5   1∶6   1∶6   1∶6
  分散剂   PVA4/88 35％PVA 26/8865％1wt％/水   PVA4/88 35％PVA 26/88 65％0.5wt％/水   PVA 26/880.25wt％/水   PVA 26/880.23wt％/水   PVA 26/880.23wt％/水   PVA 26/880.23wt％/水
  缓冲溶液   无   无   无   有   有   有
  反应温度/时间   1h 67℃2h 70℃1h 80℃   1h 67℃2h 70℃1h 80℃   1h 67℃2h 70℃1h 80℃   1h 67℃2h 70℃1h 80℃   1h 67℃2h 70℃1h 80℃   1h 67℃2h 70℃1h 80℃
  结果(颗粒尺寸)   1-50μm，由于分散剂浓度   20-200μm，由于分散剂浓度   100-200μm，由于分散剂浓度   1-100μm，由于最初在400rpm搅拌   1-100μm，由于最初在400rpm搅拌   50-1000μm，由于最初在130rpm搅拌
实施例12
为了用于栓塞应用，评估了按照本文描述的程序形成的水凝胶微粒的浮性和悬浮性质。微粒包括使用未修饰的聚甲基丙烯酸钾盐水凝胶颗粒的样品(样品A)；使用三氟乙基酯化的聚甲基丙烯酸钾盐水凝胶的样品(样品B)；以及使用与样品B相同的水凝胶，但是其中颗粒用PTFEP包衣的样品(样品C)。通过将5个磷酸缓冲盐片
Figure GPA00001061227100301
溶解在999.5ml milliQ超纯水中，制备了含有0.5体积％Tween 20TM的pH7.4的等渗磷酸缓冲盐溶液。向溶液中加入0.5ml Tween 20TM表面活性剂。然后制备在等渗缓冲盐溶液中含有20到50体积％的
Figure GPA00001061227100302
造影剂的溶液，用于进行评估。
然后将制备的造影剂溶液放置在4ml小瓶中，每个小瓶2ml等份。向小瓶中加入50-80mg水合的水凝胶样品A-C。每个样品首先通过将100mg干燥的水凝胶微粒加入到900mg等渗磷酸缓冲盐溶液或D2O中进行水合，以获得1ml溶胀的水凝胶。立即测量浮性性质，并在随后每10分钟测量一次，直到达到和/或超过浮性平衡。
所有颗粒在含有30-40％造影剂的造影剂溶液中，在5分钟内达到平衡密度。使用D2O溶胀的颗粒在前10分钟内较重，但是随着时间的过去，在浸泡15-20分钟内，D2O从颗粒中扩散出去。如果没有加入能够置换D2O的附加的水，用D2O水合的微粒能够将可获得的具有足够浮性的造影剂百分率提高多达5％。当加入的造影剂的百分率达到40％-50％时，颗粒开始随着时间漂浮到顶部。
对于样品C来说，在溶液中造影剂的体积百分比为31±1时，达到了平衡浮性(匹配密度)。对于样品A和B来说，溶胀行为以及因此的密度，典型取决于交联含量、pH、离子强度和使用的阳离子的化合价。但是，在本文中假设由于聚甲基丙烯酸水凝胶材料的海绵状性质，溶胀将不影响浮性。在这样的材料用PTFEP包衣后，如在样品C中，观察到了溶胀的时间滞后，浮性平衡更慢达到。
实施例13
为了把时间滞后考虑在内并获得更优选的密度，以及增加颗粒的荧光显微镜可视性，随后对实施例12的样品B和C中使用的微粒类型进行了铯处理。
将100mg样品C和样品B各在30重量％的氯化钠溶液中水合10分钟。平衡后倾倒出上清液，将微球用去离子水充分清洗。然后将它们再平衡10分钟，倾析，并悬浮在3ml不含表面活性剂的pH7.4的等渗磷酸缓冲溶液中。然后使用含有20到50体积％不等的
Figure GPA00001061227100311
300的造影剂溶液，评估对浮性的影响。在本实施例中，使用了0.1g样品B和C的微粒。在含有4.0ml等渗磷酸缓冲液/TweenTM 20溶液的起始缓冲溶液中，提供了3.5ml Imeron 300造影剂。
使用氯化铯的平衡程序产生了密度增加的颗粒。两种微粒样品都在浓度为45-50％造影剂的
Figure GPA00001061227100312
300造影剂溶液中显示出最终的浮性，不论是否存在TweenTM 20表面活性剂。饱和条件似乎依赖于颗粒的初始pH，程序期间使用的pH，以及颗粒中甲基丙烯酸基团的相应饱和程度。在pH低于3.6时，观察到了质子与阳离子之间的恒定的交换。结果，在高于大约3.6和低于大约6.6的pH下，对于调和铯的量显示出了更有利的结果。在优选范围内，浮性可以改变。基于pH7.4的试验，在合理的中性水平下，微粒在造影剂缓冲溶液中储存过夜后，没有失去它们的浮性。
实施例14
在实施例12的样品B和/或C的微球的上进行了进一步的可压缩性和机械性质测试。用于进一步评估的压力测试台显示在图8中。带有马达4、用于提供0到250mm/h的可变进料速度的自动注射器柱塞2和传动箱6，进一步装备有Lorenz压力传感器8，能够测量0到500N范围内的力。注射器柱塞2与注射器体10如图所示连通。传感器的数字输出使用个人计算机记录。注射器体10装有造影剂在等渗磷酸缓冲液/表面活性剂(TweenTM 20)溶液中的溶液5ml，浓度为大约30-32体积百分比的造影剂。也向注射器提供微粒，量为56mg干质量。然后将注射器的内含物通过与注射器远端14相连的微导管12进行注射。微导管的腔直径为533μm。测量推动微粒通过导管进入皮氏培养皿16(显示为用于接收微粒溶液)所需的力，并作为压力记录下来。
为了进行某些计算，根据用于栓塞的微球的典型应用，使用了下列信息。这样的微球典型具有大约90％的水含量，因此用于栓塞的小瓶将在9.8ml注射液体中含有0.2mg栓塞颗粒(2ml水合微粒在8ml上清液中)。标准制备程序包括向单个小瓶的内含物中添加8ml
Figure GPA00001061227100321
300造影剂。这将在注射溶液中提供8ml/(9.8ml+8ml)＝44.9体积百分比的造影剂平衡浓度。将溶液典型被抽取到1ml注射器中，用于最终投送。因此，注射液密度等于：
ρ＝VEmb/VTot＝2ml/18ml＝0.111栓塞剂/体积分数
样品C的球显示出与典型的栓塞球具有近似相等的平衡水含量。为了获得典型外科程序所需的相同注射液密度，将56mg样品C微球添加到5ml含31体积百分比造影剂溶液的上述等渗磷酸缓冲液和表面活性剂中。
在pH7.4下，在空腔直径相等的不同微导管中，对样品B和C微球进行了评估。在不同浮性水平下，使用不同的溶胀水平(基于pH6.0与pH7.4相比)，在水平和垂直方向上都进行了注射。结果证明，只要微球的直径低于微导管的内径，微球可以不使用额外的摩擦力、以与参比溶液相同的方式通过导管。当微粒直径达到与腔直径相同的尺寸时，测量到重力增加到1.0到1.4kg。在大约20％压缩时，需要大约1.5-2.3kg的力来克服导管内的摩擦力。使用超过5kg的力为中到高注射压力的标准。当颗粒比注射介质重时，在垂直位置注射时观察到了堵塞。当在水平位置注射微粒时，观察到了严重堵塞被缓解，随着时间可以注射较大的体积。
当较低pH(减少溶胀)与水平注射组合使用时，注射压力进一步最小化，使得注射压力与注射介质本身相当。此外，样品C微粒的注射在生理pH处也表现出良好的注射压力样式。导管的入口没有堵塞，曲线中的每个峰对应于通过导管的单个微粒或多个颗粒。
各种导管模拟试验的结果显示，本发明可用于形成可注射微粒，所述微粒的密度与用于栓塞应用的注射介质的密度基本上匹配。颗粒的可压缩性可以进一步使其能够在注射器柱塞上不施加超过大约5kg力的情况下被注射。可以将注射介质的pH调低到大约6，或者可以水平地进行注射，以增加样品B和C微粒通过导管的通行便利性。一旦进入血流后，颗粒可以在pH7.4的环境中溶胀至其原始尺寸。
对于样品C的微粒进行了其他溶胀试验，观察到了当离子浓度低时，溶胀增加。在较高浓度的溶液中，溶胀减少。将样品C的微粒在缓冲溶液中连续稀释，导致微粒的尺寸增加17％到20％。至于干燥颗粒，当混合在等渗磷酸缓冲溶液中时，微粒的尺寸最初增加83.8到97％，其中在去离子水中时，尺寸增加为大约116.2到大约136.6％。
在另一个评估样品C微粒的可压缩性的试验中，使用了图8的注射器压力测试台，但是使用了光学显微镜在微粒通过逐渐变窄的吸管时来评估它们，吸液管与聚乙烯管线相连，管线与含有样品C微粒的磷酸缓冲溶液悬浮液的注射器相连。吸管变窄到内径为490μm，并且吸管固定到皮氏培养皿上，使得最狭窄的部分淹没在磷酸缓冲溶液中，以避免光学扭曲并收集在测量过程中从吸管排出的液体。获取在压缩之前和压缩过程中通过吸管的微粒的光学显微镜照片。在对微粒的观察中，没有发现微粒在经过狭窄点后经历破裂，也没有发现它们形成碎片或包衣脱层。故意选择的对于狭窄位点来说太大的微粒(压缩大约40％)没有破裂或破碎，但是却堵塞了狭窄位点。在作用于微粒上的合理量的力下、同时仍然使微粒通过导管的最大可压缩性，是大约38.7％。根据这些评估，样品C的微粒被证明具有这样的性质，即让太大的颗粒阻塞导管而不是破裂并引起了对患者的潜在伤害。提供的试验结果建议了如下面的表2所示的用于栓塞应用的样品C微粒的优选使用参数：
表2
 颗粒半径(μm)  缩窄处(μm)   压缩率(％)   需要的力(kg)
 340  540   25.9和26.5   2.58和1.92
 360  540   33.3   3.19
 颗粒半径(μm)  缩窄处(μm)   压缩率(％)   需要的力(kg)
 330  540   22.2   2.83
 330  540   22.2   2.14
 370  540   37.0和37.3   3.59和2.77
 330  540   22.2   2.08
 320  540   18.5和18.4   1.61和1.38
 330  540   22.2   1.71
对样品C微粒进行了进一步的机械和热应力稳定性测试。微粒在通过Terumo Progreat跟踪仪导管后用去离子水清洗，以除去残留的缓冲溶液以及造影剂。将它们在60℃脱水12小时，然后转移到SEM中进行表面分析。将它们与来自原始微粒批次的、在milliQ超纯水中经历了同样的水合/脱水周期、但是没有通过导管的颗粒进行了比较。图9A和9B分别显示了在水合/脱水周期后即刻的样品C微粒的表面，以及示例性样品C微粒的膜厚度。不同放大倍数下通过导管后的SEM(图10A、10B、10C和10D)显示出包衣没有脱层(图10A)。某些微粒表现出在包衣膜中有些伸出(图10B和10C)。但是，如图10D中显示的更大的放大倍数表明，包衣层的形态仍然完整。
在灭菌器中装入2升去离子水和10个小瓶，每个小瓶各在3.3g等渗磷酸缓冲液/表面活性剂(TweenTM 20)的溶液中含有56mg样品C微粒，然后启动灭菌器。在启动灭菌器后大约15分钟达到水的沸点，将温度在该点保持3分钟以用水蒸气驱除空气。然后将容器密封关上，使压力和温度升高到125℃和1.2巴压力。这需要大约10分钟。然后将温度维持15分钟，然后将容器关停，进入冷却阶段。大约30分钟后温度达到60℃，然后将容器排气，取出样品，将容器紧紧关闭。将样品小瓶打开，倾倒出上清液体。将微粒用去离子水清洗。脱水后，使用SEM对它们进行测量。结果证明，在这样的热应力下微粒上只有少量包衣脱层(参见图11A，强烈的白色反差部分中)。这样的微粒的总百分率仅仅为大约5到10％。靠近看，发生的薄膜脱层似乎是沿着PTFEP包衣中晶体-无定形区域的边界发生的(参见图11B)。大多数微粒只显示出轻微缺损(例如缺失的是小的圆斑)，但是没有对微粒的外壳造成损伤(参见图11C和11D)。
实施例15
微粒按照本文的优选实施方案形成。使用大约23g重均分子量为大约85,000-124,000的聚乙烯醇(PVA)，以及1000g水，制备了PVA的去离子水溶液，其中大约87-89％的PVA被水解。使用900g去离子水、4.53g磷酸氢二钠、0.26g磷酸二氢钠和0.056g乙二胺四乙酸(EDTA)制备了磷酸缓冲溶液。甲基丙烯酸甲酯(MMA)单体在使用前真空蒸馏。
聚合在2000ml三颈圆底烧瓶中进行，该烧瓶附带有KPG机械搅拌装置。烧瓶还装备有温度计、回流冷凝器和带有氮气入口的泄压阀。聚合过程还使用了100ml上面制备的PVA溶液，900ml磷酸缓冲溶液，0.65g过氧化二月桂酰，200.2g甲基丙烯酸甲酯和2.86g二甲基丙烯酸三乙二醇酯。
将PVA和缓冲溶液提供到反应器烧瓶中。导入蒸馏过的MMA和二甲基丙烯酸三乙二醇酯，然后向同样的烧瓶中加入过氧化二月桂酰，将成分搅拌以确保固体溶解。将反应烧瓶用氩气吹扫，将搅拌速度设置在150rpm，以便产生主要在300-355μm范围内的颗粒尺寸。继续搅拌大约5分钟。然后将搅拌器设置到100rpm，终止氩气吹扫。然后将反应烧瓶置于加热到70℃的水浴中，在大约该温度下保持约2小时。然后将水浴的温度增加到73℃，保持1小时，然后将水浴温度再次升高到85℃，再保持1小时。停止搅拌和加热。将溶液过滤，将得到的聚甲基丙烯酸酯微粒在烤箱中、在70℃下干燥大约12小时。将微粒过筛，按照尺寸分级100-150、150-200、200-250、250-300、300-355、355-400和400-450μm收集，其中300-355μm的收率最高。
然后将这样形成的PMMA微粒进行水解。将100g尺寸为250-300μm的微粒部分，150g氢氧化钾和1400g乙二醇加入到2000ml烧瓶中，连接带有干燥管的回流冷凝器，将混合物在165℃加热8小时以完全水解。使混合物冷却到室温，倾析掉溶液，将微粒用去离子水清洗。对于其他的校准尺寸的微粒重复该过程(使用下列反应时间：300-355微米颗粒：10小时；355-400微米颗粒：12小时；400-455微米颗粒：14小时)。也就是说，颗粒的具体尺寸可以根据制备它们的条件进行选择、标准化或校准。
最后，将微粒用盐酸酸化到pH7.4，在烤箱中、在大约70℃干燥。
实施例16
然后，在本实施例中，对按照实施例15形成的微粒进行酯化。对于酯化表面处理来说，称出800g来自实施例15的干燥的微粒，置于2L带有回流冷凝器的反应容器中。边搅拌边加入溶解在1.5L乙醚中的250g亚硫酰氯。继续在室温搅拌20小时。通过过滤和随后的真空干燥除去溶剂和挥发性反应试剂。然后导入含有500g三氟乙醇的1.5L乙醚，将悬液在室温再次搅拌20小时。最后，将颗粒在真空下干燥。
实施例17
在实施例16的备选的表面处理中，将800g来自实施例15的干燥微粒与1140g三氟乙醇反应，加入44g硫酸作为催化剂。将混合物在室温搅拌20小时，过滤，在真空下干燥。
实施例18
将按照上面实施例15-16中的描述用三氟乙醇部分酯化的800g干燥的PMMA钾盐微粒，在MP-1 Precision CoaterTM流化床包衣设备(得自Aeromatic-Fielder AG，Bubendor，Switzerland)中用PTFEP喷涂。颗粒由空气流托起(40-60m3/h，输入温度55℃)，用来自空气-流体共轴喷嘴的PTFEP溶液微滴喷涂。溶液的组成是0.835g PTFEP，550乙酸乙酯和450g乙酸异戊酯。它通过喷嘴的1.3mm宽的内孔以10-30g/min的速度进料。在喷嘴头处，它被压缩空气(2.5巴)雾化。计算了用150nm厚的PTFEP薄膜包被颗粒所用的喷涂溶液的总量(3kg)。
实施例19
将按照上面的描述用三氟乙醇部分酯化的实施例15-16的干燥钾盐微粒，在可商购的流化床包衣装置中用PTFEP在乙酸乙酯中的稀溶液进行喷涂(参见实施例16)。将100mg这种包衣的干燥颗粒，与100mg未包衣的、用三氟乙醇部分酯化的干燥的PMA钾盐微粒，浸泡在通过将30.0g氯化铯溶解在100ml去离子水中而制备的大约30％的氯化铯水溶液中。在10分钟的平衡时间后倾倒上清液体，将微粒用去离子水充分清洗，再次平衡10分钟，倾倒，悬浮在3ml无表面活性剂的pH7.4的磷酸缓冲溶液中。测量溶液中颗粒的密度，以匹配造影剂溶液中的密度。向每种类型的微粒加入造影剂溶液，造影剂溶液包含3.5ml300造影剂(密度为1.335g/ml)对4ml磷酸缓冲盐水(密度为1.009g/ml)的比例。两种水凝胶类型都在溶液中45-50％造影剂的水平下达到浮性。这对应于微粒的密度增加到1.16g/ml。
实施例20
微粒按照实施例15的程序形成，差别在于在颗粒中和后，在微粒上制备了外部硫酸钡包衣，以及在中和之后硫酸钡包衣步骤之前，没有将微粒干燥。为了制备硫酸钡包衣，将2500ml水合的颗粒加入到2000ml 0.5M硫酸钠(Na2SO4)溶液中，饱和4-12小时。然后在室温下，边搅拌边向颗粒悬液中缓慢加入1950ml 0.5M氯化钡(BaCl2)溶液。在用过量去离子水清洗后，获得的溶胀状态的颗粒包含硫酸钡粉末包被的表面。然后将颗粒干燥，按照上面实施例16中提到的方式进行酯化。然后使用下面实施例21的流化床工艺对颗粒进行包衣。获得的微粒外部包被有非黏性的硫酸钡粉末。根据本发明和程序制备的硫酸钡包衣能够防止颗粒在干燥过程中聚团，也增加了密度。硫酸钡的浓度和比例可以变化，以便提供不同的结果，使用过量的硫酸钠可以最小化残留的氯化钡。按照本实施例形成的颗粒用热水有效地清洗，以最小化可能污染小瓶等的过量的硫酸钡粉末。硫酸钡起到有效地防止颗粒在干燥前黏附的作用，有助于水合微粒的流体化。
实施例21
带有硫酸钡粉末的珠子的流化床包衣，使用按照实施例20形成的具有硫酸钡表面层的聚甲基丙烯酸酯珠子来进行，但是使用了过量的氯化钡，以便钡离子扩散到核心内部，在水凝胶核心内形成沉淀。
在颗粒的制备中，重复了在实施例20中提出的用于硫酸钡包衣颗粒的相同的程序，差别在于添加的次序相反。因此，将2500ml水合的微粒悬浮在2500ml去离子水中，边搅拌边缓慢地加入5mol％(200ml)0.5M(BaCl2)。添加在3分钟的时间期间内进行，以防止发生不可逆的丙烯酸钡的形成。然后将悬液立即用双倍量(400ml)的0.5M硫酸钠(Na2SO4)溶液在室温下搅拌淬灭。然后，将颗粒用去离子水清洗3次，每次2L。该程序将硫酸钡沉淀在颗粒内部。
得到的沉淀在水凝胶核心的孔内沉淀，不能通过用水多次清洗而除去。这样形成的颗粒被发现与未修饰的颗粒相比，具有永久增加的密度。密度的增加可以通过使用的氯化钡的摩尔量来控制。0-15mol％的氯化钡量可重复地用于该程序中。在该程序的评估过程期间，观察到如果添加的时间长度超过5分钟，取决于颗粒中氯化钡的扩散速度，水凝胶核心的外孔变得不可逆地交联，从而阻止了内部的硫酸钡沉淀浸出。这种效应可以通过光学显微术观察到，因为硫酸钡的“扩散前沿”可以作为颗粒内部的白色条带清晰地看见，而颗粒表面保持透明。
实施例20和21都提供了具有抗黏附性质、倾向于在干燥过程中不团聚的颗粒；因此避免了表面损坏。一般来说，这样的优点有助于最小化流化床程序所需的颗粒的量，因为颗粒可以不用完全干燥就被流体化。残余的水含量可以增加到以干重计高达1∶1而不团聚。实施例还产生了具有增加的密度性质的颗粒，其中密度的改变看来是永久性的。
按照本公开，还应该理解，一般来说，当使用本文提到的程序时，可以按照本发明导入0到大约100mol％，优选0到大约15mol％的硫酸钡，以提供具有优选的弹性、密度和机械稳定性质的颗粒。
按照本实施例形成的在核心内部载有硫酸钡的颗粒，然后按照实施例16进行酯化、和真空干燥。将300g干燥的珠子悬浮在300g水中，在不到1分钟之内，水被聚甲基丙烯酸酯核心完全吸收，同时带有硫酸钡粉末的颗粒表面外观干燥，并且颗粒没有显示出团聚的倾向。
将内部带有50重量百分比(wt％)的水的颗粒(现在为600g)，在MP-1 Precision CoaterTM流化床包衣设备中，使用APTMS/PTFEP按照实施例18进行喷涂，区别在于使用了另外的氨基硅烷黏附促进剂。使用的加工设备与实施例18的相同，但是提供的包衣包含三个不同的层。提供了3-氨基丙基三甲氧基硅烷(APTMS)黏附促进剂的底层包衣，其上是APTMS和PTFEP混合物的第二个包衣层，第三个顶层包衣是PTFEP。所有三种喷涂溶液都是通过将包衣材料溶解在乙酸异戊酯和乙酸乙酯的1∶1重量百分比混合物中而制备的。第一种溶液含有溶解在200g乙酸酯混合物中的35μl APTMS。第二种溶液在150mg乙酸酯混合物中含有25μl APTMS和125mg PTFEP，第三种溶液在60g乙酸酯混合物中含有50mg PTFEP。喷涂溶液的量和浓度是指含有350μm颗粒的300g批次的包衣。吸收的水以5-10g/min的速度蒸发。过程在30分钟后停止，这时包衣厚度达到100nm，残余水分含量为18.4wt％。
实施例22
在按照实施例15形成的微粒上测试了有机染料的吸收。向含有1ml水合珠子的2ml磷酸缓冲盐溶液提供量为5-10μl、作为10毫摩尔乙醇溶液的相应染料。将样品在室温下边轻轻摇动小瓶边温育30-60分钟。弃去上清液，将颗粒用2ml去离子水、盐水或PBS缓冲溶液清洗3次，然后使用光学和荧光显微术显影。测试的染料包括三苯基甲烷衍生的染料，例如荧光素二乙酸酯和罗丹明6G，它们与基于羰花青的染料例如DiI一起被评估。基于三苯基甲烷的荧光素和罗丹明染料，通过离子相互作用表现出对亲水性PMMA水凝胶核心的特异性亲和性。它们能够容易地抵抗重复清洗和蒸汽灭菌的严酷条件而基本上不浸出。另一方面，羰花青染料DiI对疏水性PTFEP外壳表现出高的选择性，而不能透过亲水性的PMAA核心材料。因此，在随后的染色中使用DiI和荧光素二乙酸酯的组合，核心和外壳二者可以使用荧光光学显微镜同时观察。因此，该程序为PMAA颗粒提供了快速灵敏的荧光染色分析方法，使得可以在实际应用中遇到的条件下同时看见核心和外壳。该程序还能评估对PTFEP外壳的机械-弹性应力或损伤。此外，它也显示出某些类型的染料对颗粒不同组分的亲和性。
这些以及其他染料的使用，可用于目测识别所选的微球，可以提供所述微球并进行识别染色，以指示选定的临床或诊断应用所使用的某种尺寸的微球。颜色编码也可用于在其他性质、例如某些治疗或诊断药剂的含量的基础上识别所选微粒。本发明的应用也可以通过增加颗粒的浮性行为来改进显像目视。
图12A显示了本发明的示例性微球A、B和C，其中微球各自具有不同的直径，各自具有不同的颜色编码。在本发明的这种微球的示例性应用中，同样尺寸的颜色编码的微球可以被独立包装和提供使用。这种颜色编码的微球，可以为使用者提供特定微球在具体临床或诊断应用中的视觉指示。
在本发明的各种不同实施方案中，微球可以校准的尺寸生产，范围为直径从大约1到大约10000纳米。在本发明的一个实施方案中，可以提供的本发明的微球的尺寸为直径大约40、大约100、大约250、大约400、大约500、大约700和大约900纳米，并为每种尺寸的微球赋予视觉可区别的颜色。其他尺寸、尺寸范围和校准尺寸的不含颜色染料的微球，也包含在本发明中。微球或颗粒不仅以不同的尺寸范围提供，而且它们的弹性也可以根据本发明进行控制，由于可压缩性范围的潜在差异范围，可改变颗粒或微球在释放到选定血管中之后移动的距离，从而具体地提供近端或远端栓塞行为。本发明的微球还可以以使用者指定的定制尺寸和/或定制颜色提供，以用于特定的临床诊断或治疗应用。
实施例23
经动脉化疗栓塞术或TACE是一种临床程序，其中通过栓塞破坏了通往肿瘤的血液供应，并直接在肿瘤内施行化疗。在某些情况下，作为临床程序也进行肿瘤血管的选择性栓塞并且不直接施行化疗(温和栓塞)。
在大多数具有发育好的循环系统的活生物体中，血管系统倾向于从心脏近端的直径较大的血管向心脏更远端的较小的血管逐渐变细。因此，较大的动脉倾向于分成较小的动脉，最终变细到微动脉的水平，并与小直径的微静脉交接。静脉血流从这样的微静脉前进，通过直径不断增大的静脉，最后血流返回心脏。
因此，普遍地，肿瘤实体或其他靶组织中可能存在不同尺寸的血管。在需要栓塞和最大破坏通往肿瘤或其他靶组织的血液供应的临床情况中，连续栓塞逐渐增大的肿瘤血管，可以提供更完全的栓塞，同时投送或不投送化疗或其他治疗药剂。
图12B是通过连续施用不同尺寸的微球121、122和123，选择性栓塞示例性动脉120的概念性图示。示例性动脉120中的血流方向由图12B中的箭头指示。在本实施例中，微球121是施用的直径最小的微球，它被首先注入到动脉120中，在不允许微球121通过的最小血管直径处阻塞血管腔。接下来，在本实施例中，微球122是施用的中等直径的微球，首先注射到动脉120中，在不允许微球122通过的最小血管直径处阻塞血管腔。最后，在本实施例中，微球123是施用的最大直径的微球，首先注射到动脉120中，在不允许微球123通过的最小血管直径处阻塞血管腔。在本实施例中，结果是在肿瘤或靶组织的整个血液供应的多个水平处，连续阻断血流。
在本发明的其他实施方案中，可以施用少于三种或多于三种不同尺寸的微球，以确保肿瘤或其他靶组织的所需栓塞。
正如在本发明前面的实施例中提供的，本发明的不同尺寸的微球也可以提供有颜色编码，允许使用者在临床程序的任何给定阶段的应用中，识别和视觉确认一定尺寸的微球。
尺寸或其他内在性质不同的微球的投送，可以通过使用颜色编码的运输包装和/或投送装置来进一步促进，以允许使用者在本发明的示例性应用中，在临床程序的任何给定阶段的使用中，识别和视觉确认一定尺寸的微球。在本发明的各种示例性应用中，这样的颜色编码的装置可以与微球本身的颜色编码、与相应的微球和包装/投送装置的颜色编码组合使用。
图12C显示了用于包装和/或投送本发明所选尺寸的颜色编码微球的注射器。在图12C中显示的例子中，注射器124包含圆筒125、柱塞126、柱塞头127、Luhr型注射头128和Luhr头盖129。
如图12C所示，圆筒125、柱塞126、柱塞头127、Luhr型注射头128和Luhr头盖129中的一个或多个部件，可以根据颜色编码着有同样的颜色，以指示其中包含的微球的所需性质。在本发明的一个例子中，注射器可以含有颜色编码的微球以指示某种微球尺寸，而注射器柱塞、柱塞头和Luhr头盖可以着有相似的颜色，以便给使用者进一步指示包含的微球的所需性质。
具有本技术领域的普通专业技术的人员将会认识到，可以对上面描述的实施方案进行改变而不背离本发明广义上的发明概念。因此，应该理解，本发明不限于公开的具体实施方案，而是打算覆盖由随附的权利要求书限定的本发明的精神和范围之内的修改。

Claims (25)

1.聚合物颗粒，各包含核心、包衣和一种或多种染料，其中：
a.包衣含有聚磷腈；并且
b.聚合物颗粒被标准化到已知的、基本上一致的尺寸；
其中：
聚磷腈的结构式为：
Figure FPA00001061227000011
n是2到∞；并且
R1到R6各自独立地选自烷基，氨基烷基，卤代烷基，硫代烷基，硫代芳基，烷氧基，卤代烷氧基，芳氧基，卤代芳氧基，烷基硫醇酯，芳基硫醇酯，烷基磺酰基，烷基氨基，二烷基氨基，含有一个或多个选自氮、氧、硫、磷或其组合的杂原子的杂环烷基，或含有一个或多个选自氮、氧、硫、磷或其组合的杂原子的杂芳基。
2.权利要求1的聚合物颗粒，其中R1到R6独立地选自OCH3，OCH2CH3，OCH2CH2CH3，OCF3，OCH2CF3，OCH2CH2CF3，OCH2CF2CF3，OCH(CF3)2，OCCH3(CF3)2，OCH2CF2CF2CF3，OCH2(CF2)3CF3，OCH2(CF2)4CF3，OCH2(CF2)5CF3，OCH2(CF2)6CF3，OCH2(CF2)7CF3，OCH2CF2CHF2，OCH2CF2CF2CHF2，OCH2(CF2)3CHF2，OCH2(CF2)4CHF2，OCH2(CF2)5CHF2，OCH2(CF2)6CHF2，OCH2(CF2)7CHF2，OCH2CH＝CH2，OCH2CH2CH＝CH2，或其任一组合。
3.权利要求1的聚合物颗粒，其中聚磷腈是聚[双(2，2，2-三氟乙氧基)]磷腈或聚[双(2，2，2-三氟乙氧基)]-磷腈的衍生物。
4.权利要求1的聚合物颗粒，其中
核心含有一种或多种染料，和/或包衣含有一种或多种染料；并且
选择一种或多种染料，以根据每种聚合物颗粒的已知尺寸而赋予其独特的颜色。
5.权利要求1的聚合物颗粒，其中核心包含水凝胶。
6.权利要求6的聚合物颗粒，其中核心含有聚合物，所述聚合物选自聚(甲基丙烯酸)，聚(丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸甲酯)，聚(甲基丙烯酸乙酯)，聚(甲基丙烯酸六甲基酯)，聚(甲基丙烯酸羟乙基酯)，聚(丙烯酸)，聚(丙烯酸丁酯)，聚(丙烯酸2-乙基己基酯)，聚(丙烯酸乙酯)，聚(丙烯腈)，聚(三羟甲基丙烷三丙烯酸酯)，其共聚物，或其组合。
7.权利要求1的聚合物颗粒，其中标准化的、基本上一致的尺寸被校准至直径从大约1到大约10,000纳米范围内的尺寸。
8.权利要求1的聚合物颗粒，其中标准化的、基本上一致的尺寸被校准至直径从大约40到大约1,000纳米范围内的尺寸。
9.权利要求1的聚合物颗粒，其中聚合物颗粒是生物可吸收的或生物不可吸收的。
10.权利要求1的聚合物颗粒，其中聚合物颗粒被提供为球或微球。
11.权利要求1的聚合物颗粒，其中核心还含有一种或多种活性剂。
12.权利要求11的聚合物颗粒，其中活性剂包括造影剂、甾族化合物、激素、核酸、抗生素、防腐剂、止痛剂、抗肿瘤剂、麻醉剂，或在聚合物颗粒所放置的哺乳动物组织中产生所需效应的生物学剂。
13.治疗哺乳动物的靶组织的方法，包括：
a.鉴定待治疗的哺乳动物的靶组织；
b.在与靶组织相连的解剖结构中放置套管；
c.通过套管将足够量的聚合物颗粒注射到靶组织中以获得所需效应；以及
d.从解剖结构中取出套管；
其中：
聚合物颗粒各包含核心、包衣、一种或多种染料，以及任选的活性剂；
包衣含有聚磷腈，并且聚合物颗粒被标准化到已知的、基本上一致的尺寸；并且
聚磷腈的结构式为：
Figure FPA00001061227000031
n是2到∞；并且
R1到R6各自独立地选自烷基，氨基烷基，卤代烷基，硫代烷基，硫代芳基，烷氧基，卤代烷氧基，芳氧基，卤代芳氧基，烷基硫醇酯，芳基硫醇酯，烷基磺酰基，烷基氨基，二烷基氨基，含有一个或多个选自氮、氧、硫、磷或其组合的杂原子的杂环烷基，或含有一个或多个选自氮、氧、硫、磷或其组合的杂原子的杂芳基。
14.权利要求13的方法，其中R1到R6独立地选自OCH3，OCH2CH3，OCH2CH2CH3，OCF3，OCH2CF3，OCH2CH2CF3，OCH2CF2CF3，OCH(CF3)2，OCCH3(CF3)2，OCH2CF2CF2CF3，OCH2(CF2)3CF3，OCH2(CF2)4CF3，OCH2(CF2)5CF3，OCH2(CF2)6CF3，OCH2(CF2)7CF3，OCH2CF2CHF2，OCH2CF2CF2CHF2，OCH2(CF2)3CHF2，OCH2(CF2)4CHF2，OCH2(CF2)5CHF2，OCH2(CF2)6CHF2，OCH2(CF2)7CHF2，OCH2CH＝CH2，OCH2CH2CH＝CH2，或其任一组合。
15.权利要求13的方法，其中聚磷腈是聚[双(2，2，2-三氟乙氧基)]磷腈或聚[双(2，2，2-三氟乙氧基)]-磷腈的衍生物。
16.权利要求13的方法，其中一种或多种染料根据每种聚合物颗粒的已知尺寸而赋予其独特的颜色，以允许聚合物颗粒的使用者对使用的聚合物颗粒的尺寸作出明确的识别。
17.权利要求13的方法，其中与靶组织相连的解剖结构是血管。
18.权利要求13的方法，其中聚合物颗粒的注射使用显像技术实现，并且其中聚合物颗粒每个都包含活性剂，所述活性剂包括适合显像技术的造影剂。
19.权利要求18的方法，其中显像技术是荧光显微术、核磁成像、计算机断层扫描或超声。
20.权利要求13的方法，其中聚合物颗粒提供在容器中供使用，容器的一部分或标签是颜色编码的，以对应于其中包含的聚合物颗粒的颜色，由此允许颗粒的使用者对使用的颗粒的尺寸作出明确识别。
21.权利要求13的方法，其中聚合物颗粒提供在注射器供使用，其中注射器的至少一部分是颜色编码的，以对应于其中包含的聚合物颗粒的颜色，由此允许颗粒的使用者对使用的颗粒的尺寸作出明确识别。
22.选择性栓塞哺乳动物的肿瘤的方法，包括：
a.鉴定待治疗的哺乳动物的肿瘤；
b.在具有直接导向肿瘤的输出血流的血管中放置套管；
c.使用显像技术显影通过套管注射的造影剂，以证实套管的放置；
d.通过套管将足够量的聚合物颗粒注射到肿瘤中，以在其中产生所需的血行阻断；以及
e.使用显像技术显影通过套管注射的造影剂，以证实所需的肿瘤血行阻断；以及
f.从血管中取出套管；
其中：
聚合物颗粒各含有核心、包衣和一种或多种染料；并且
包衣含有聚[双(三氟乙氧基)磷腈]和/或其衍生物，并且聚合物颗粒被标准化到已知的、基本上一致的尺寸。
23.权利要求22的方法，还包括重复步骤b到f一次或多次，其中聚合物颗粒的每次连续注射使用不同颜色编码的逐渐增大的颗粒，以便在肿瘤内产生所需的血行阻断效应。
24.权利要求22的方法，其中颗粒还含有一种或多种活性剂，所述活性剂选自造影剂、甾族化合物、激素、核酸、抗生素、防腐剂、止痛剂、抗肿瘤剂、麻醉剂，或在放置到肿瘤中以后在肿瘤中产生所需效应的生物学剂。
25.聚合物颗粒，各含有核心、包衣和一种或多种染料，其中：
a.包衣含有聚[双(三氟乙氧基)磷腈]和/或其衍生物，并基本上包围住核心；
b.核心含有丙烯酸酯聚合物水凝胶；并且
c.聚合物颗粒被标准化到已知的、基本上一致的尺寸；
其中选择一种或多种染料，以根据每种聚合物颗粒的已知尺寸而赋予其独特的颜色。
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