CN107666861B - 在利用尺寸不同的药物洗脱微球珠粒进行经动脉化疗栓塞之后的药物浓度确定 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种用于使用装有药物的尺寸不同的药物洗脱微球珠粒的并且使用成像系统确定输送药物浓度的经动脉化疗栓塞的系统和方法。
Description
技术领域
本发明主要涉及一种用于对包括肿瘤的关注区域进行经动脉化疗栓塞(TACE)的系统、一种用于确定包括肿瘤的关注区域中的所输送的药物剂量浓度的方法、一种用于在经动脉TACE术后确定包括肿瘤的关注区域中的药物浓度的系统以及一种用于在经动脉TACE术之后确定包括肿瘤的关注区域中的药物浓度的计算机程序产品。
背景技术
肝癌是全球最常见的癌症之一。治疗方案是有限的，并且临床结果普遍较差，中位生存期不到一年。鉴于(原发性的和转移性的)肝癌主要由肝动脉供应并且通常被局限于肝脏的这一事实，直接输送到肝动脉中的药物输送已被证明是有效的。经动脉化疗栓塞(TACE)是一种X射线影像引导的肿瘤介入术，其中，化疗药物被从肝动脉中的导管进行输送。
化学药物输送系统已经从常规的碘化油(cTACE)转变为药物洗脱微球珠粒(DEB-TACE)。药物洗脱微球珠粒(DEB)是具有壳和核心的小珠粒，该核心可以装载药物，例如化学治疗试剂或其它物质，并且该核心能够以可再生的方式将负载输送到关注区域，这导致血浆中的化学疗法水平较低(身体组织暴露较少)以及肿瘤部位处的功效增强(更多肿瘤杀伤)。
TACE术的一个问题是确定预期药物剂量是否实际达到该肿瘤是非常困难的。在化疗药物中众所周知的是，破坏肿瘤需要充足的药物剂量浓度。在DEB-TACE的情况下，关于这个问题做出了一些改进。由于DEB通常是可透射线的，因此在当前临床实践中，将可溶性X射线造影剂与DEB相混合以提供DEB沉积的代用标记物。然而，已知的是，两种物质会在输送期间分离开，并且由此提供有关最终DEB沉积位置的虚假信息。因此，研发了一种生来不透射线的新型DEB，并且由此该新型DEB提供了珠粒沉积的直接可视化。在这种情况下，目标区域中的射线不透明度就与药物剂量直接相关。
多年来，DEB的尺寸已经变得较小，通常直径从100-300微米到75-150微米。这种较小的尺寸允许更好的肿瘤渗透。然而，存在两个限制：较小的珠粒承载较小的药物有效载荷，并且较小的珠粒不能栓塞住较大尺寸的肿瘤供给脉管。
此外，已知的是，肿瘤核心具有与肿瘤边缘非常不同的微环境，并且每种肿瘤核心都需要不同的药物。在使用包括DEB-TACE的TACE术的情况下，难以有效地瞄准和解决核心和边缘两者。
如果DEB-TACE方法可以利用将药物输送到肿瘤中及其周围的所有区域的可靠指示而有效地瞄准每一个区域，则它将会是极为合乎要求的。
发明内容
根据本发明的实施例涉及一种用于对包括肿瘤的关注区域进行经动脉化疗栓塞的系统，该系统具有注射器和成像系统。注射器被布置为将包含至少第一药物和第一造影剂的第一药物洗脱微球珠粒引入到关注区域中，并且将包含至少第二药物和第二造影剂第二药物洗脱微球珠粒引入到该关注区域中。成像系统被布置为利用至少第一x射线辐射能量获得关注区域的第一图像数据集，并且利用至少第二x射线辐射能量获得关注区域的第二图像数据集。
在优选实施例中，该系统还包括浓度确定器，该浓度确定器被布置为通过第一图像数据集确定第一药物浓度，并通过第二图像数据集确定第二药物浓度。
在该系统的另一优选实施例中，成像系统是光谱计算机断层摄影成像系统，优选地是被布置为同时获得第一图像数据和第二图像数据的光谱计算机断层摄影系统。
在该系统的另一优选实施例中，第一药物洗脱微球珠粒具有使它们不能渗透到肿瘤核心脉管中的尺寸，并且第二药物洗脱微球珠粒具有使它们能够渗透到肿瘤核心脉管中的尺寸。
在该系统的另一优选实施例中，第一药物不同于第二药物和/或第一造影剂不同于第二造影剂。
在该系统的另一优选实施例中，至少第一x射线辐射能量对应于第一造影剂的K吸收边缘，并且至少第二x射线辐射能量对应于第二造影剂的K吸收边缘。
本发明的另一实施例涉及一种用于确定包括肿瘤的关注区域中的输送药物剂量浓度的方法，包括以下步骤：通过利用在至少第一x射线辐射能量下操作的x射线成像装置对关注区域进行成像来获得第一图像数据集；通过第一图像数据集确定通过包含至少第一药物和第一造影剂的第一药物洗脱微球珠粒输送到关注区域的第一药物浓度；通过利用在至少第二x射线辐射能量下操作的x射线成像装置对关注区域进行成像来获得第二图像数据集；通过第二图像数据集确定通过包含至少第二药物和第二造影剂的第二药物洗脱微球珠粒输送到关注区域的第二药物浓度，其中，第一药物洗脱微球珠粒具有比第二药物洗脱微球珠粒大的直径。
本发明的其它实施例涉及一种计算机程序产品，其用于在其中将至少第一药物和第二药物输送到关注区域的经动脉化疗栓塞术之后确定肿瘤中的药物浓度。
本领域普通技术人员在阅读和理解下列详细说明之后将会理解本发明的其它方面和实施例。在阅读下面对优选实施例作出的详细描述之后，许多附加的优点和益处对于本领域普通技术人员来说将是明显的。
附图说明
附图示出了本发明，在附图中：
图1示出了根据本发明的用于经动脉化疗栓塞的系统的示意图。
图2示出了两种尺寸不同的药物洗脱微球珠粒的示意图。
图3示出了在关注区域中的对其施用两种尺寸不同的DEB的动脉的示意图。
图4示出了患者体内的肝脏区域的CT重建的模拟描绘，其中具有尺寸选择性珠粒浓度的重叠图示。
图5示出了根据本发明的TACE术和用于确定输送到关注区域的输送药物剂量的后续方法的框图。
图6示出了根据本发明的试剂盒(kit-of-parts)的示意图。
本发明可以具体化为多种部件和由部件构成的布置结构以及多种工艺操作和由工艺操作构成的布置。附图仅出于说明优选实施例的目的，而并不应被解释为限制本发明。为了更好地显现，可以省略掉某些特征，或者尺寸可能并未按比例绘制。
具体实施方式
本发明将通过使用光谱CT成像来进行说明，但是也可以使用利用其能够在两种物质之间进行区分的另外一种合适的多能量成像装置或其它成像装置。此外，本发明涉及肝癌的治疗，但是本发明也容易适用于其它类型的癌症，并且甚至适用于对于其它疾病进行的局部药物治疗。
图1描绘了具有两个主要部件(成像系统1和注射装置7)的用于经动脉化疗栓塞的系统10的示意图。
在该示例中，成像系统1是计算机断层摄影成像系统，其中，X射线被以辐射束6从源4朝向探测器5发射。源4与探测器5被彼此相对地安装在台架2中，台架2能够围绕检查区域旋转。在成像过程期间，诸如患者之类的受试者被放置在支撑件3上，并且在台架2围绕受试者旋转的同时，被平移通过检查区域和辐射束6，以获得受试者的可被重建为二维或三维图像的图像数据。
作为示例，将使用光谱CT(有时也称为双源CT)来具体说明本发明。在光谱CT中，对具有不同能量的X射线辐射进行探测和处理。这可以通过使源同时或顺序地发射不同的波长(例如，在kVp切换x射线源中)或者通过使探测器探测所发射的波长光谱的不同的各个部分来实现。可以从自高能X射线辐射和低能X射线辐射获得的信息中导出不同的信息。例如，可相对于彼此对物质进行区分，这是因为不同的物质以不同的方式衰减低能和高能辐射。
光谱(和常规)CT成像中经常使用的成像方法是通常为造影剂物质的k边缘成像。由于成像物质(例如造影剂)的原子中的光子的光电吸收，在恰好高于K-壳电子的结合能的能量下，发生光子的衰减系数的突然的非线性增加。这种突然增加被称为k边缘，其对于不同物质以不同的能量呈现，并且因此它可以被通过利用不同辐射能量进行的成像(例如在光谱CT成像中)而单独探测到。并且因此，能够在单个成像过程中识别出不同物质。
图1还示出了注射装置7的示意图，其以非常基本的形式绘制，其仅描绘了可以是这种注射器的一部分的基本元件的示例。在该实施例中，注射器7包括第一DEB存储器71和第二DEB存储器72，这两者都被连接到注射器73。注射器73可以例如是导管或注射器，以便将DEB 81、82引入到血管中，通常在关注区域的附近。根据本发明，第一DEB存储器71将被装载用于与第一DEB存储器一起使用，并且第二DEB存储器被装载有尺寸不同的第二DEB存储器。本领域技术人员将明白的是，注射器73可以具有许多不同的设计，并且同样明白的是，DEB存储器71、72可以以多种方式连接到注射器。例如，如果已经预先混合了尺寸不同的DEB81、82，则可将第一DEB存储器71和第二DEB存储器72组合成一个存储器。注射装置7优选地被靠近成像系统1放置，但也可以被远离成像系统1放置，乃至被放置在单独的房间中。
图2示出了两种尺寸不同的DEB 81、82的示意图。多种尺寸的DEB均是可使用的，尺寸通常在50至1000微米之间。两个DEB 81、82包括完全地环绕中心装载腔812、822的壳体811、821。壳体811、821优选地由可生物降解的材料制成，该材料例如为诸如聚乙烯醇水凝胶之类的可生物降解的聚合物。对于不同的DEB类型和尺寸，壳体厚度可有所不同。中心装载腔812、822中填充有药物，例如通常用于TACE术的阿霉素(阿霉素DEB通常在本行业中称为DEBDOX)。中心装载腔812、822还填充有造影剂，其在成像过程中促进珠粒的适当成像，该造影剂例如为基于碘、钆或本领域技术人员已知的其它物质的造影剂。造影剂优选地具有可通过光谱CT成像能量探测到的k边缘。将DEB引入到患者的血流中并输送到关注组织，在那里，药物被从DEB 81、82中缓慢地释放。
如该介绍中所提及的那样，DEB的尺寸确定了最大药物负载以及哪些脉管可以被有效地栓塞住。通常，尺寸较大的DEB可以承载较高的药物负载，但是不能栓塞住较小的脉管，特别是位于肿瘤内的脉管。尺寸较小的DEB可以栓塞住较小的脉管，但承载较低的药物负载，并且不能有效地栓塞住较大的脉管，例如肿瘤供给脉管。
基于本发明的许多方面的见解是被引入患者的尺寸不同的DEB 81、82的混合物或随后的施用克服了这些缺点。这在图3中示意性地示出。该图示出了患者的血管系统的一部分，其包括供给到肿瘤的供给脉管91，例如通向肝肿瘤的肝动脉。在肿瘤边缘92处，供给脉管91分成许多较小的肿瘤核心脉管93。在该实施方案中，向患者施用两种尺寸不同的DEB：示例性直径为约300微米的大DEB 81和示例性直径为75微米的小DEB 82。具有其它直径和较大数量的尺寸不同的DEB当然也是可能的，这取决于不同的脉管尺寸，并且可以由医生根据具体情况进行选择。小DEB 82能够栓塞住小肿瘤核心脉管93以便在那里局部释放药物。虽然小DEB 82也存在于供给脉管91中，但是它们并未有效地栓塞住所述供给脉管91。然而，大DEB非常好地栓塞住供给脉管91。大DEB 81太大而不能进入肿瘤核心脉管93，并且在本实施例中将并不通过肿瘤边缘92。在肿瘤周围获得了对于所有相关脉管的良好栓塞。
在本发明的另一实施例中，大DEB 81和小DEB 82被装载有不同的药物。例如，肿瘤核心93通常是含氧量低的，并且因此诸如TH-302之类的低氧激活前药可能具有更大的肿瘤杀伤功效，而用于肿瘤边缘92的区域的传统化学疗法可以被用于含氧量正常的位置。因此，通过利用不同的药物来瞄准肿瘤的不同部分，可以更为有效地治疗肿瘤。可能地，大DEB 81和小DEB 82的更好的目标剂量方案可能导致更为精确的药物剂量，并且因此患者可能经历较少的副作用。在本发明的一个实施例中，小DEB 82被装载有低氧激活前药，如TH-302，而大DEB 82被装载有传统的化疗药物。两种(或多种)化学治疗药物可以被组合使用(第一药物+第二药物)或被作为肿瘤微环境激活前药而使用(第一药物在肿瘤微环境中被激活并提升第二药物的功效)。第一药物和第二药物可具有不同的浓度。替代选择方案是第一药物和第二药物是相同的，但浓度是珠粒尺寸特定的。在所有情况下，对于不同的珠粒尺寸，除了浓度以外的其它特性(例如，药物释放率)可以被选择成是不同的。
在本发明的另一实施例中，大DEB 81和小DEB 82被装载有不同的造影剂。这有助于使用诸如光谱CT成像技术和k边缘成像技术之类的能量分辨成像系统对大DEB 81和小DEB 82分别进行成像。这避免了造影剂与DEB 81、82的分离，因为造影剂存在于该珠粒内。因此，能够更为精确地确定DEB 81、82是否已经达到它们的预定目的地以及血管是否被适当地栓塞住。当获知有多少DEB实际达到预期关注区域时，可实施更为精确的剂量方案，例如，较低剂量以及因此减少副作用。
图4描绘了患者身体的包括肝脏9的一部分的示例性模拟CT重建。肝脏9具有肿瘤，该肿瘤包括包含肿瘤核心脉管93的实际肿瘤块和血液供应区域，该血液供应区域包括至少一个供给脉管91。先前使用注射装置7向患者施用大DEB 81和小DEB 82。然后利用光谱CT成像装置10对肝脏9区域进行成像。在该实施例中，大DEB 81装载有不同于小DEB 82(例如，基于钆的造影剂)的造影剂(例如，基于碘的造影剂)。通过k边缘成像，两种造影剂被单独进行识别，并且因此，肿瘤区域中的大DEB 81和小DEB 82的位置是已知的，并且可以通过例如将其作为重叠图而描绘在CT图像上。在图4中，这被描绘为用于小DEB 83的位置93'的阴影区域和用于大DEB 81的位置的(与小DEB区域93'相比)倾斜90度的阴影区域。医生将立即注意到小DEB 83已经渗透到肿瘤核心，而大DEB 81已经穿过血液供应区域。
生来不透射线的DEB提供珠粒沉积的直接可视化。这是图像引导反馈方面的显着改进。DEB射线不透明度的程度与药物剂量直接相关。多能量成像(诸如光谱CT)具有成像和定量地测量DEB射线不透明度并由此定量地测量肿瘤部位处的实际药物剂量的能力。DEB浓度确定器11被配置为通过所获得的由DEB栓塞住的区域的图像数据来确定药物浓度。这对TACE术具有极高的附加价值。如前所述，在TACE术中，确定实际达到该肿瘤的药物剂量实际上是非常困难的。在化疗药物中众所周知的是，破坏肿瘤需要足够的药物剂量浓度，但许多药物不幸地具有严重的副作用。因此，在用以治疗肿瘤的足量药物与不能过多以使已经虚弱的患者严重不适之间找到最佳平衡是至关重要的。利用本发明的元件，可以更为准确和可靠地确定肿瘤位置和周围区域处的药物剂量。这将有助于医生更好地确定最佳剂量并提高肿瘤治疗功效，同时尽可能多地将副作用保持在受控状态，这提高了患者在治疗期间的生活质量，并且因此也可提高治疗功效。
图5描绘了TACE方法的示意性流程图，该TACE方法包括以下步骤：将包含至少第一药物和第一造影剂的第一DEB施用101到包含肿瘤的关注区域，以及将包含至少第二药物和第二造影剂的第二DEB施用102到关注区域，其中，第一DEB具有比第二DEB大的直径。优选地，第一DEB和第二DEB包含不同的药物和/或造影剂。
图5还描绘了用于确定包括肿瘤的关注区域中输送的药物剂量浓度的方法的示意流程图，该方法包括以下步骤：通过利用在第一x射线辐射能量下操作的x射线成像器成像关注区域来获得201第一图像数据集，通过该第一图像数据集确定203通过包含至少第一药物和第一造影剂的第一DEB输送到关注区域的第一药物浓度，通过利用在第二x射线辐射能量下操作的x射线成像器成像关注区域来获得202第二图像数据集，通过第二图像数据集确定204通过包含至少第二药物和第二造影剂的第二DEB输送到关注区域的第二药物浓度，其中，第一DEB具有比第二DEB大的直径。
被布置为利用至少第一x射线辐射能量获得关注区域的第一图像数据集以及利用至少第二x射线辐射能量获得关注区域的第二图像数据集的诸如CT成像系统或锥束CT(CBCT)成像系统之类的成像系统1特别适用于确定浓度。当用于关注区域(或相应区域)的第一药物和第二药物的浓度是已知的时，这提供了实际输送到关注区域的药物剂量的良好指示。每个珠粒尺寸的造影剂浓度与药物浓度的比率对于确定特定药物剂量而言是必需的。在无法以不止一个能量级别获得图像数据的成像系统(例如，MR成像系统)中，能够区分包含不同造影剂的尺寸不同的微球，但无法量化药物剂量。毕竟，它是化疗药物(或多种药物)，而不是具有抗肿瘤作用的造影剂。此外，来自例如MR成像的信号强度是任意单位，而基于多能量的成像提供了绝对浓度测量单位。这是多能量成像(诸如光谱CT或CBCT成像)的固有技术优势。因此，这不仅提供了绝对测量指标，而且本发明的TACE系统允许进行药物输送的患者间可视化和比较，这对于图像引导和后续措施以及评估治疗功效而言都是重要的。
优选地，x射线成像器在第一对x射线能量下操作以获得第一图像数据集并且在第二对x射线能量下操作以获得第二数据集，这是因为这是造影剂的k边缘成像的先决条件。优选地，图像数据集被重建为可视数据并被显示给医生205。可视数据可以包括尺寸不同的DEB的位置和/或特定位置处的药物浓度。这可以通过将CT图像与附加信息(诸如阴影或彩色区域)重叠，或者将数值数据重叠在重建CT图像上或与该图像重叠，或者本领域已知的显示可视数据的任何其它适用的方式来完成。
本发明还涉及一种成像系统，该成像系统被配置成在TACE术之后确定肿瘤中的药物浓度。所述系统包括成像系统10，优选地为可获得由至少两个尺寸不同的DEB栓塞住的关注区域的数据集的光谱CT成像系统。这些DEB可以包含不同的药物和/或造影剂。该系统还包括浓度确定器11，用以通过关注区域(诸如包括供给区域和肿瘤核心的肿瘤区域)处的尺寸不同的DEB中的每一个的第一图像数据集和第二图像数据集来确定药物浓度。优选地，图像数据集在重建器中被重建成可以在显示单元上呈现给医生的可视数据。该可视数据可以包括尺寸不同的DEB的位置和/或特定位置处的药物浓度。这可以通过使CT图像与附加信息(诸如阴影或彩色区域)重叠，或者将数值数据重叠在CT图像上或与该图像重叠，或者本领域已知的显示可视数据的任何其它适用的方式来完成
本发明还涉及一种计算机程序产品，该计算机程序产品用于在其中将至少第一药物和第二药物输送至关注区域的经动脉化疗栓塞(TACE)术之后，确定肿瘤中的药物浓度，该计算机程序产品包括执行下述步骤的指令：当该计算机程序产品在计算机上运行时，通过关注区域的第一图像数据集和第二图像数据集确定第一药物浓度和第二药物浓度。优选地，第一图像数据集和第二图像数据集在不同的x射线辐射能量下获得，诸如利用光谱CT成像装置获得。优选地，将第一药物和第二药物通过至少两种尺寸不同的DEB输送至关注区域，这两种DEB优选地包含不同的药物和/或造影剂。
图6呈现了试剂盒300的示意图，该试剂盒包括包含至少第一药物和第一造影剂的一些301第一DEB；以及包含至少第一药物和第一造影剂的一些302第二DEB。优选地，第一DEB和第二DEB包含不同的药物和/或造影剂。第一DEB或第二DEB中的任一种可以是DOXDEB。DEB的第一数量和第二数量可以使得它们已经以预期数量比加以提供。第一DEB和第二DEB可以被单独地提供或作为预混合的混合物提供。
虽然已经在附图和前述说明中详细地图示和描述了本发明，但是这种图示和说明被认为是说明性的或示例性的而非限制性的；本发明并不限于所公开的实施例。
本领域技术人员通过研究附图、公开内容和所附权利要求书，在实施所要求保护的本发明时可以明白和实现所公开的实施例的其它变型。在权利要求书中，词语“包括”并不排除其它元件或步骤，并且不定冠词“一个”或“一种”并不排除多个。单个处理器或其它单元可以实现权利要求中所述的若干事物的功能。某些措施在相互不同的从属权利要求中予以列举的事实并不表示这些措施的组合不能被有利地使用。计算机程序可以被存储/发布在合适的介质(诸如与其它硬件一起供应或作为其它硬件的一部分供应的光学存储介质或固态介质)上，而是也可以以其它形式发布，例如经由因特网或其它有线或无线电信系统发布。权利要求书中的任何附图标记均不应被解释为限制该范围。
Claims (10)
1.一种用于对包括肿瘤的关注区域进行经动脉化疗栓塞的系统(10)，包括：
注射装置(7)，所述注射装置被布置为将包含至少第一药物和第一造影剂的第一药物洗脱微球珠粒(81)引入到所述关注区域中，并且将包含至少第二药物和第二造影剂的第二药物洗脱微球珠粒(82)引入到所述关注区域中，所述第二药物不同于所述第一药物；
成像系统(1)，所述成像系统被布置为利用至少第一x射线辐射能量获得所述关注区域的第一图像数据集，并且利用至少第二x射线辐射能量获得所述关注区域的第二图像数据集；以及
浓度确定器(11)，所述浓度确定器被布置为通过所述第一图像数据集确定第一药物浓度，并通过所述第二图像数据集确定第二药物浓度；
其中，所述第一药物洗脱微球珠粒(81)具有使它们不能渗透到肿瘤核心脉管(93)中的尺寸，并且所述第二药物洗脱微球珠粒(82)具有使它们能够渗透到肿瘤核心脉管(93)中的尺寸。
2.根据权利要求1所述的系统，其中，所述成像系统(1)是光谱计算机断层摄影成像系统。
3.根据权利要求2所述的系统，其中，所述光谱计算机断层摄影成像系统被布置为同时获得所述第一图像数据集和所述第二图像数据集。
4.根据权利要求1-3中的任一项的系统，其中，所述第一造影剂不同于所述第二造影剂。
5.根据权利要求1-3中的任一项的系统，其中，所述至少第一x射线辐射能量对应于所述第一造影剂的K吸收边缘，并且所述至少第二x射线辐射能量对应于所述第二造影剂的K吸收边缘。
6.一种用于确定输送到包括肿瘤的关注区域中的输送药物剂量浓度的方法，包含至少第一药物和第一造影剂的第一药物洗脱微球珠粒(81)和包含至少第二药物和第二造影剂的第二药物洗脱微球珠粒(82)被引入到所述关注区域中，所述第二药物不同于所述第一药物，所述方法包括以下步骤：
通过利用在至少第一x射线辐射能量下操作的x射线成像装置(1)对所述关注区域进行成像来获得(201)第一图像数据集；
通过所述第一图像数据集确定(203)通过包含至少所述第一药物和所述第一造影剂的所述第一药物洗脱微球珠粒(81)输送到所述关注区域的第一药物浓度；
通过利用在至少第二x射线辐射能量下操作的x射线成像装置(1)对所述关注区域进行成像来获得(202)第二图像数据集；
通过所述第二图像数据集确定(204)通过包含至少所述第二药物和所述第二造影剂的所述第二药物洗脱微球珠粒(82)输送到所述关注区域的第二药物浓度，
其中，所述第一药物洗脱微球珠粒具有比所述第二药物洗脱微球珠粒大的直径，所述第一药物洗脱微球珠粒(81)具有使它们不能渗透到肿瘤核心脉管(93)中的尺寸，并且所述第二药物洗脱微球珠粒(82)具有使它们能够渗透到肿瘤核心脉管(93)中的尺寸。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，通过光谱计算机断层摄影术同时获得所述第一图像数据集和所述第二图像数据集。
8.根据权利要求6或7所述的方法，其中，所述第一造影剂不同于所述第二造影剂。
9.根据权利要求6或7所述的方法，其中，所述至少第一x射线辐射能量对应于所述第一造影剂的K吸收边缘，并且所述至少第二x射线辐射能量对应于所述第二造影剂的K吸收边缘。
10.一种用于在经动脉化疗栓塞术之后确定包括肿瘤的关注区域中的药物浓度的系统，包含至少第一药物和第一造影剂的第一药物洗脱微球珠粒(81)和包含至少第二药物和第二造影剂的第二药物洗脱微球珠粒(82)被引入到所述关注区域中，所述第二药物不同于所述第一药物，所述系统包括：
成像系统(1)，所述成像系统被布置为：
在第一x射线辐射能量下获得包括包含至少所述第一药物和所述第一造影剂的所述第一药物洗脱微球珠粒(81)的 第一图像数据集；和
在第二x射线辐射能量下获得包括包含至少所述第二药物和所述第二造影剂的所述第二药物洗脱微球珠粒(82)的第二图像数据集；和
浓度确定器，所述浓度确定器被布置为：
通过所述第一图像数据集确定第一药物浓度；以及
通过所述第二图像数据集确定第二药物浓度
其中，所述第一药物洗脱微球珠粒(81)具有使它们不能渗透到肿瘤核心脉管(93)中的尺寸，并且所述第二药物洗脱微球珠粒(82)具有使它们能够渗透到肿瘤核心脉管(93)中的尺寸。
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101820861A (zh) * | 2007-07-25 | 2010-09-01 | 西洛诺瓦生物科学公司 | 用于治疗和/或诊断应用的颜色编码和一定尺寸的可承载的聚合物颗粒及其制备和使用方法 |
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Patent Citations (3)
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