MXPA04003435A - Composicion de suministro de farmaco de libercion controlada que comprende un polimero policationico y un compuesto farmacologicamente activo, cargado negativamente. - Google Patents

Composicion de suministro de farmaco de libercion controlada que comprende un polimero policationico y un compuesto farmacologicamente activo, cargado negativamente.

Info

Publication number
MXPA04003435A
MXPA04003435A MXPA04003435A MXPA04003435A MXPA04003435A MX PA04003435 A MXPA04003435 A MX PA04003435A MX PA04003435 A MXPA04003435 A MX PA04003435A MX PA04003435 A MXPA04003435 A MX PA04003435A MX PA04003435 A MXPA04003435 A MX PA04003435A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
further characterized
composition
pharmacologically active
active agent
negatively charged
Prior art date
Application number
MXPA04003435A
Other languages
English (en)
Inventor
Helen M Burt
Original Assignee
Univ British Columbia
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Univ British Columbia filed Critical Univ British Columbia
Publication of MXPA04003435A publication Critical patent/MXPA04003435A/es

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/52—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an inorganic compound, e.g. an inorganic ion that is complexed with the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/61—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule the organic macromolecular compound being a polysaccharide or a derivative thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
    • A61K48/0008—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition
    • A61K48/0025—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition wherein the non-active part clearly interacts with the delivered nucleic acid
    • A61K48/0041—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy characterised by an aspect of the 'non-active' part of the composition delivered, e.g. wherein such 'non-active' part is not delivered simultaneously with the 'active' part of the composition wherein the non-active part clearly interacts with the delivered nucleic acid the non-active part being polymeric
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P23/00—Anaesthetics
    • A61P23/02—Local anaesthetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
    • C12N15/09—Recombinant DNA-technology
    • C12N15/87—Introduction of foreign genetic material using processes not otherwise provided for, e.g. co-transformation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2031—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyethylene oxide, poloxamers
    • A61K9/204—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A61K9/2081—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets with microcapsules or coated microparticles according to A61K9/50
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)

Abstract

Composiciones y metodos para el suministro in vivo de agentes farmacologicamente activos asociados con materiales biocompatibles polimericos; las composiciones que comprenden un primer agente farmacologicamente activo, cargado negativamente, tal como un oligonucleotido y un polimero policationico tal como quitosan o derivados de quitosan, opcionalmente en un portador farmaceuticamente aceptable, la composicion proporciona liberacion controlada y/o proteccion de la degradacion del primer agente farmacologicamente activo, cargado negativamente, cuando se introduce en el cuerpo; el portador farmaceuticamente aceptable puede ser una pasta o gel polimerico que puede contener un segundo agente farmacologicamente activo que puede ser un agente anti-inflamatorio y/o anta-proliferativo; metodos para elaborar y administrar una liberacion controlada y/o protectora de las composiciones de degradacion para el suministro de un agente farmacologicamente activo, tal como un acido nucleico, en combinacion con un polimero policationico y en un portador farmaceuticamente aceptable, a un mamifero en una cantidad farmaceuticamente efectiva.

Description

COMPOSICION PARA ADMINISTRACION DE FARMACOS DE LIBERACION CONTROLADA QUE COMPRENDE UN POLÍMERO POLICATIONICO Y UN COMPUESTO FARMACOLÓGICAMENTE ACTIVO CARGADO NEGATIVAMENTE REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS La solicitud actual reclama prioridad de la solicitud de patente provisional de Estados Unidos No. 60/328,175 presentada el 9 de Octubre de 2001 , y de la solicitud de patente provisional de Estados Unidos No. 60/328/208, presentada el 9 de Octubre de 2001.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION Una forma de tratar los trastornos proliferativos tales como el cáncer, y trastornos inflamatorios tales como la artritis es con fármacos de oligonucleótidos (terapéuticos) tal como el ADN o el ARN usados como agentes antisentido (ASO por su siglas en inglés) ribozimas, inhibidores del ARN y oligonucleótidos moduladores inmunes. Estos terapéuticos de oligonucleótidos pueden ser específicos y relativamente no tóxicos, y dependiendo del uso deseado pueden generar proteínas carentes o inhibir las proteínas sobre producidas. El uso efectivo de los terapéuticos de oligonucleótidos sin embargo, se limita a la administración ineficaz a los tejidos enfermos. Cuestiones importantes incluyen la degradación de oligonucleótidos, el retiro rápido, también conocido como depuración de los terapéuticos de oligonucleótidos desde el sitio de la enfermedad o del organismo, y la incapacidad para obtener el producto a través de las membranas celulares del tejido objetivo lo cual inhibe el trabajo del fármaco en sitios dentro de la célula. La degradación o catabolismo y/o el retiro o depuración rápido de los terapéuticos de los oligonucleótidos, resulta en dosis crecientes, duración aumentada de la terapia, y un costo creciente a los pacientes que reciben estos terapéuticos de oligonucleótidos. Otro método de tratamiento de enfermedades proliferativas o inflamatorias, es el uso de fármacos anti-inflamatorios o antiproliferativos citotóxicos, tales como los fármacos de cáncer bien conocidos pero tóxicos como el metotrexato, cisplatina, y paclitaxel. Tales fármacos pueden ser menos específicos que los oligonucleótidos y pueden tener efectos laterales tóxicos que resultan de la sobre-exposición de tejidos no enfermos, y la subexposición de células enfermas debido al deseo de minimizar las toxicidades, cuya subexposición puede permitir que las células sobrerregulen las proteínas de pro-supervivencia, lo que a su vez incrementa la resistencia de las células a los fármacos citotóxicos. Así, ha estado sin cubrir una necesidad de métodos y composiciones mejorados y similares para al menos controlar la liberación de terapéuticos de oligonucleótidos, disminuir la degradación o catabolismo de los terapéuticos de oligonucleótidos y administrar fármacos de oligonucleótidos y antiproliferativos y/o antiinfiamatorios a los sitios deseados en una forma que mejora el tratamiento de la enfermedad, tal como por direccionamiento al sitio de la enfermedad o toxicidades reducidas. Los sistemas actuales y métodos suministran estas y otras ventajas.
BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Las composiciones, sistemas, métodos etc, aquí discutidos suministran formulaciones protectoras y/o de liberación controlada tales como el polímero policatiónico tal como el quitosán que forma complejos con terapéuticos cargados negativamente tales como ASO y otros terapéuticos de oligonucleótidos. La composición también puede incluir uno o más agentes adicionales farmacológicamente activos tales como un fármaco antiproliferativo o anti-inflamatorio. Las composiciones también pueden incluir una o más pastas poliméricas u otro portador que comprende el polímero policatiónico, un terapéutico cargado negativamente y opcionalmente uno o más agentes farmacológicamente activos adicionales. Tales composiciones ofrecen una o más de las siguientes ventajas: a) proteger al terapéutico de procesos degradativos; b) mantener local o sistémicamente las concentraciones efectivas del terapéutico por medio de la liberación controlada, lo cual evita los picos clásicos y pasos de concentraciones de fármaco en plasma que se observan usualmente cuando los fármacos rápidamente depurados sé han de administrar repetidamente a la circulación sistémica; c) disminuir la frecuencia de administración del oligonucleótido o de otros terapéuticos; d) disminuir la cantidad del oligonucleótido o de otros terapéuticos administrados a los pacientes por dosis y global; d) disminuir las toxicidades de los efectos laterales debido al oligonucleótido u otros terapéuticos en el cuerpo; f) disminuir la eliminación de los terapéuticos del cuerpo e g) reducir la necesidad de agentes formadores de vectores ya que la difusión efectiva de los terapéuticos ASO en las células objetivo se puede lograr por el mantenimiento de concentraciones de producto, por ejemplo, al implantar un sistema de liberación controlada cercano a los tejidos enfermos en donde un gradiente de difusión fuerte se puede lograr. Si se incluye un segundo fármaco la liberación controlada del sistema también puede mejorar la eficacia o reducir la toxicidad del segundo fármaco. En algunas modalidades el polímero policatiónico y el terapéutico cargado negativamente, opcionalmente con un agente anti-inflamatorio o antiproliferativo, y opcionalmente con un portador polimérico se puede formular como o como parte de un ungüento, crema, loción, gel, rocío, espuma, crema espumosa, recubrimiento, envoltura, pasta, barrera, implante, microesfera, micropartícula, película o similares. Los ejemplos representativos de los portadores políméricos incluyen acetato de vinilo, con polietileno, poliuretano, polianhidridos, poliortoésteres, copolímeros del ácido poliláctico y poli(e-caprolactona), gelatina, polisacáridos, tal como por ejemplo, quitosán, y ácido hialurónico, matrices de colágeno, celulosas y albúmina así como derivados conjugados cópolímeros y mezclas de estos polímeros. Los ejemplos representativos y otros portadores adecuados incluyen pero no se limitan a etanol, mezclas de etanol y glicoles tales como por ejemplo, etilenglicol o propilenglicol; mezclas de etanol y miristato de isopropilo o etanol, miristato de isopropilo y agua; mezclas de etanol y eineol o D-limoneno (con o sin agua); glicoles (por ejemplo, etilenglicol, o propilenglicol) y mezclas de glicoles tales como propilenglicol y agua, fosfatidil glicerol, dioleoilfosfatidil glicerol, Transcutol ®, o terpinoleno; mezclas de miristato de isopropilo y 1 -hexil-2-pirrolidona, N-dodecil-2-piperidinona o 1-hexil-2-pirrolidona. En algunas modalidades la presente invención proporciona composiciones para administración de fármacos de liberación controlada que comprenden al menos un polímero policatióníco que forma complejos con al menos un agente fármacológicamente activo cargado negativamente, primero para suministrar una liberación controlable de al menos el primer agente farmacológicamente activo cargado negativamente cuando se administra a un paciente. Las composiciones pueden además comprender al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable, y al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable que puede además comprender al menos un segundo agente farmacológicamente activo (a menos que se establezca expresamente de otra manera o claro del contexto, todas las modalidades aspectos característicos etc, se pueden mezclar o ser coincidir combinar o permutar en cualquier forma deseada). El polímero policatióníco puede comprender quitosán y el primer agente farmacológicamente activo cargado negativamente, puede comprender un oligonucleótido cargado negativamente que puede ser al menos uno de un oligonucleótido antisentido, ribozima, inhibidor de ARN de oligonucleótido, oligonucleótido modulador inmune y un oligonucleótido no específico. El complejo de oligonucleótido cargado negativamente con quitosán puede estar en forma de un solución, gel, sol, suspensión, rocío, crema espumosa, loción, crema, ungüento, pasta, suspensión espesa, partícula, micropartícula, microesfera, película, o placa, dentro de la composiciones. El complejo de oligonucleótido cargado negativamente con quitosán, puede estar en forma de una partícula micropartícula o microesfera, con las composiciones. Las composiciones pueden ser una solución, gel, sol, suspensión, rocío, crema espumosa, loción, crema, ungüento, pasta, suspensión espesa, partícula, micropartícula, microesfera, película, barra, envoltura, barrera, o implante. El portador o excipiente farmacéuticamente aceptable puede ser un portador polimérico que suministre una liberación controlada de al menos uno del segundo agente farmacológicamente activo, y el primer agente farmacológicamente activo cargado negativamente. El segundo agente farmacológicamente activo puede comprender al menos uno de paclitaxel, docetaxol, mitoxantrona, cisplatina, o metotrexato. Las composiciones se puede dimensionar y formular para aplicación intraperitoneal, intraarticular, intraocular, intratumoral, perivascular, subcutánea, intracraneal, intramuscular, intravenosa, perioftálmica, dentro el párpado del ojo, intraoral, ¡ntranasal, intravegija, intravagínal, ¡ntrauretal, intra rectal, adventicia, oral, nasal, rectal, tópica. Las composiciones se pueden dimensionar y formular para inyectarse a través de una aguja de jeringa. Las composiciones pueden comprender un agente mejorador de la permeación celular. Las composiciones proporcionan además protección del primer agente farmacológicamente activo cargado negativamente de la degradación. El paciente puede ser un mamífero humano vaca, caballo, oveja, perro, o gato. El complejo del agente farmacológicamente activo cargado negativamente primero y polímero policatiónico puede ser un complejo iónico. El polímero policatiónico puede comprender al menos de un poliaminoácido, compuesto policuatemario, protamina, polivinilpiridina, politiodietilaminometil-etileno, poli-p-aminoestireno, carbohidrato policatiónico, polimina, polímero policatiónico derivado con DEAE, polimetacrilato policatiónico, poliacrilato policatiónico, polioxetano policatiónico, poliamidoamina, polilisina, polihistidina, y almidón policatiónico. El primer agente farmacológicamente activo cargado negativamente puede ser al menos uno de un agente anti-hepatitis, antidiábetico, agente de enfermedad antiocular, antimicrobiano, antiviral, antifungal, anestésico, agente de enfermedad antivascular, antirestenótico, antiestenótico, vasoconstrictor, vasodilatador, cardiotónico, enzima, antiinflamatorio, agente de antiadhesión post-quirurgica, anti-psoriático, antiartrítico, agente de anti-esclerosis múltiple, agente anti-inflamatorio de enfermedad del intestino, hormona, agente controlador del metabolismo de los huesos, hipotensor, hipertensor, sedante, agente anti-cáncer, anti-histamínico, anti-tusivo, vacuna, agente de un trastorno anti-neural, y tratamiento del asma. El segundo agente farmacológicamente activo puede ser al menos uno de un agente anti-hepatitis, antidiábetico, agente de enfermedad antiocular, antimicrobiano, antiviral, antifungal, anestésico, agente de enfermedad antivascular, antirestenótico, antiestenótico, vasoconstrictor, vasodilatador, cardiotónico, enzima, anti-inflamatorio, agente de antiadhesión post-quirurgica, anti-psoriático, anti-artrítico, agente de anti-esclerosis múltiple, agente anti-inflamatorio de enfermedad del intestino, hormona, agente controlador del metabolismo de los huesos, hipotensor, hipertensor, sedante, agente anti-cáncer, anti-histamínico, anti-tusivo, vacuna, agente de un trastorno anti-neural, y tratamiento del asma. También se suministran dispositivos quirúrgicos adecuados para el implante en un paciente que comprende las composiciones. El dispositivo quirúrgico puede ser un catéter, derivación dispositivo para infusión continua subaracnoide, tubo de alimentación, implante sólido para evitar la adhesión quirúrgica, implante uterino, esfínter artificial, implante periuretal, tablillas, implantes oftálmicos, lentes de contacto, implantes para cirugía plástica, tubo en espiral incluyendo tubo en espiral para el esófago, tubo en espiral gastrointestinal, tubo en espiral vascular, tubo en espiral biliar, tubo en espiral colónico, tubo en espiral pancreático, tubo en espiral uretérico, tubo en espiral para la uretra, tubo en espiral lagrimal, tubo en espiral para las trompas de Eustaquio, tubos en espiral para las trompas de Falopio, tubos en espiral nasal, tubos en espiral para los senos nasales, tubo en espiral para la tráquea, o tubo en espiral bronquial, o un puerto que incluye un dispositivo de acceso venoso que comprende un catéter con túneles externo, puerto implantado, catéter epidural, o catéter central (PICC). Se suministran adicionalmente métodos de manufactura de una composición de administración de fármacos de liberación controlada, que comprende formar un complejo de la menos un polímero catiónico, con al menos un primer agente de farmacológicamente activo cargado negativamente para proporcionar la liberación controlable de al menos el primer agente farmacológicamente activo cargado negativamente cuando se administra a un paciente. Los métodos pueden comprender además mezclar, juntar, disolver asociar o incorporar el complejo del primer agente farmacológicamente activo cargado negativamente y el polímero policatiónico, con al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. Los métodos también pueden comprender además las mezcla, combinación, disolución, asociación o incorporación, del complejo del primer agente farmacológicamente activo cargado negativamente, con el polímero policatiónico, con al menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable que puede además comprender al menos un segundo agente farmacológicamente activo. También se suministran métodos de al menos uno para el tratamiento prevención o inhibición de al menos de una enfermedad proliferativa o enfermedad inflamatoria que comprende administrar a un paciente al menos potencialmente que tiene la enfermedad, una cantidad terapéuticamente efectiva de las composiciones en la presente. Estos y otros aspectos características y modalidades se establecen dentro de esta solicitud, incluyendo la siguiente descripción detallada y los dibujos anexos. Además se establecen aquí diversas referencias incluyendo la referencia cruzada a solicitudes relacionadas, que discuten ciertos sistemas, aparatos métodos y otra información; todas esas referencias se incorporan aquí como referencia en su totalidad y para todas sus enseñanzas y descripciones independientemente de si las referencias pueden aparecer en esta solicitud.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS La figura 1 es una gráfica de un volumen de tumor en ratones, que siguen al tratamiento de tumores usando controles y una mezcla de un segundo fármaco-ASO-quitosán. La figura 2 es una gráfica de un volumen de tumor en ratones, que siguen al tratamiento de tumores usando controles y una mezcla de un segundo fármaco-ASO-quitosán. La figura 3 es una gráfica de los niveles de plasma de un antígeno específico de la próstata (PSA) en ratones, que sigue al tratamiento del tumor usando los controles y una mezcla de un segundo fármaco-ASO-quitosán.
La Figura 4 es una gráfica de volumen de tumor en ratones previstos para tratamiento de tumor que utiliza controles y una mezcla quitosán-ASO-segundo fármaco.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención comprende composiciones y métodos farmacéuticamente aceptables que suministran controlable y efectivamente fármacos de oligonucleótidos cargados negativamente u otros medicamentos cargados negativamente. Las composiciones comprenden un agente farmacológicamente activo, tal como un fármaco de oligonucleótido, y un polímero policatiónico, como quitosán, opcionalmente en un portador polimérico de liberación controlada tal como una pasta polimérica. Las composiciones, etc., también pueden suministrar de forma controlada opcionalmente un segundo fármaco especifico, tal como un fármaco anti-proliferativo o anti-inflamatorio, y todavía pueden suministrar otros agentes de tratamiento deseados, como, por ejemplo, péptidos y proteínas. El polímero policatiónico, que opcionalmente es un componente de micropartículas, aglutina o encapsula el terapéutico cargado negativamente, el cual a su vez provee un sistema de liberación controlada, opcionalmente un compartimiento de micropartícula de liberación controlada, para el fármaco oligonucleótido. El componente de pasta opcional también puede contener un fármaco anti-proliferativo o anti-inflamatorio y representa el compartimiento de liberación controlada para el(os) fármaco(s). Los diferentes terapéuticos pueden actuar individual o sinérgicamente contra la enfermedad. Las composiciones pueden ser fabricadas, por ejemplo, por encapsulacion, aglutinamiento, u otra manera de formación de complejos (por ejemplo, vía interacción o aglutinamiento iónico), del fármaco cargado negativamente y el polímero policatiónico, que puede ser opcionalmente un compartimiento de micropartícula. El fármaco opcional anti-proliferativo y/o anti-inflamatorio es luego dispersado o disuelto en el portador de pasta opcional. La fracción polimérica policatiónica y terapéutica cargada negativamente es luego dispersada opcionalmente en, o de otra manera combinada con, la fracción de fármaco de pasta anti proliferativo opcional para formar una composición de pasta que puede ser ya sea homogénea o heterogénea. Esta pasta puede, con tal de que los fármacos por ellos mismos sean apropiadamente estables, ser almacenada de forma estable en una jeringa y representa una dispersión homogénea estable de ambos fármacos. La formulación puede ser inyectada a temperatura ambiente u otra temperatura deseada directamente dentro (o próxima o cercana a) del tejido enfermo, donde la liberación controlada de los fármacos puede ser efectuada por periodos de horas a meses o años dependiendo de la dosis requerida. Esta puede ser inyectada o administrada de otra manera subcutáneamente, intramuscularmente, intraperitonealmente, tntraarticularmente, externamente, intravenosamente, o de otra manera como se desee a otros sitios en el cuerpo, y puede ser administrada por una vez al día, semana, o mes, o aún cada tres meses o de otra manera como se desee.
Definiciones Los párrafos siguientes proveen definiciones de alguno de los términos usados aquí. Todos los términos usados aquí, incluyendo aquellos específicamente discutidos abajo en esta sección, son usados de conformidad con sus significados ordinarios salvo que el contexto o la definición claramente indiquen de otra manera. También a menos que se indique de otra manera, excepto dentro de las reivindicaciones, el uso de "o" incluye "y" y viceversa. Los términos sin limitación no están para ser construidos como limitación a menos que expresamente se establezca, o el contexto claramente indique, otra manera (por ejemplo, "que incluye", "que tiene", y "que comprende" tradicionalmente indica "que incluye sin limitación"). Las formas singulares, que se incluyen en las reivindicaciones, como "un", "una", "unos", "unas", y "el", "la", "los", "las" incluyen la referencia plural a menos que sea establecido expresamente, o el contexto claramente indique otra manera. "Agente/factor/fármaco anti-inflamatorio" indica cualquier proteína, péptido, químico y otra molécula que actúa para inhibir eventos inflamatorios. Ejemplos de agentes anti-inflamatorios incluyen inhibidores de topoisomerasa como camptotecina, doxorubicina, etopósido, metadiona, y beta-lapercona, fármacos anti-inflamatorios no esteroidales (NSAID) como diclofenac sodio (Voltaren®) y ácido 5-aminosalicíl¡co (Salofalk®). Agente/factor/fármaco "Anti-proliferativo" indica cualquier proteína, péptido, químico y otra molécula qué actúa para inhibir eventos proliferativos. Ejemplos de agentes antiproliferativos incluyen inhibidores de microtúbulos como vinblastina, vincristina, colquicina y paclitaxel, u otros agentes como cisplatina. "Antisentido" u "oligonucleótido antisentido" indica hebras de ácido desoxirribonucleico (ADN) o ácido ribonucleico (ARN) en el rango de aproximadamente 5 a 100 bases de nucleótido en longitud la cual inhibe la traducción del ácido ribonucleico mensajero (ARNm) a la proteína. Estos agentes pueden inhibir la sobre-regulación de genes en el cuerpo (esto es, que ellos pueden inhibir la producción de proteínas en el cuerpo). Los terapéuticos antisentido pueden inhibir o prevenir la producción de proteínas específicas que son sobre-reguladas o activadas en el proceso deseado. Los terapéuticos antisentido pueden enlazar a un ARNm específico como parte de su mecanismo de acción. "Quitosán" indica cualquier compuesto o composición que es un derivado o análogo de quitina. Este término también incluye quitina y varios derivados de quitosán como carboximetilquitosán, oleoil quitosán y quitosán pegilatado (Carbomer, Inc., Westborough, MA). Quitosán es un polisacárido lineal compuesto de dos monosacáridos enlazados mediante enlaces glicosídicos y es fabricado por desacilación de quitina. Quitosán es un, polímero biocompatible, mucoadhesívo que está disponible comercialmente en un rango de pesos moleculares y grados de desacilación. Debido a que la molécula tiene una amina primaria protonable en un lado de la cadena, el quitosán tiene propiedades catiónicas débiles (es cargado positivamente). Debido a que el quitosán es solamente cargado positivamente débilmente en pH fisiológico (pKa = 6.5) este puede no ser tan tóxico como los cationes altamente cargados así como los lípidos catiónicos o poli l-lisina. El Quitosán tradicionalmente no es soluble en agua pero puede ser disuelto en ácidos débiles como una solución al 2% de ácido acético, y el quitosán se degrada in vivo bajo la acción de enzimas como lisozimas. "Composición" como es usado aquí debe ser entendido que indica una combinación de sustancias múltiples dentro de una mezcla agregada. "Liberación controlada" indica la liberación de terapéuticos oligonucleótidos u otros agentes en el medio que rodea o el cuerpo en una manera dependiente de tiempo seleccionada. La liberación puede ser de aproximadamente varias horas a varios años. "Fármaco", "agente terapéutico", "terapéutico", y los similares indican cualquier molécula que tiene un efecto importante en el cuerpo, para tratar o prevenir condiciones o enfermedades. "Gen" indica estándares de ADN que son expresados como una o más proteínas en el cuerpo. "Agente/terapéutico/fármaco de terapia de genes" indica cualquier oligonucleótido, gen, proteína, péptido, químico u otra molécula que modula la expresión o función de un gen. "Hidroxiapatita" (HAP) indica un mineral de la fórmula química Cai0(PO4)6OH2 o análogo similar o derivado de este. Oligonucleótido de modulación inmune" indica hebras de ADN o ARN en el rango de aproximadamente 5 a 100 bases de nucleótidos en longitud el cual actúa como un agente terapéutico en el cuerpo por modulación del sistema inmune. "Enfermedad/trastorno inflamatorio" indica cualquiera de las enfermedades inflamatorias no cancerígenas comentadas aquí. "Medicamento" indica composiciones farmacéuticas así como cualquier dispositivo médico, implante, o los similares que son adaptados para tratar una enfermedad. Por lo tanto, un medicamento anti-proliferativo o antiinflamatorio incluye composiciones farmacéuticas que tratan la enfermedad, así como dispositivos médicos, implantes, y los similares adaptados, por ejemplo por incorporación de una agente anti-proliferativo y un oligonucleótido terapéutico, para tratamiento de la enfermedad. Oligonucleótido" indica hebras de ADN o ARN o mezclas de los mismos, a partir de aproximadamente 5 a 100 bases de nucleótido. "Terapéutico/agente/fármaco oligonucleótido" incluye ribozimas ASOs, inhibidores de ARN oligonucleótido, así como oligonucleótidos de modulación inmune. Los agentes de oligonucleótido pueden, por ejemplo, ser fabricados sintéticamente en el laboratorio utilizando métodos bien conocidos. Las otras moléculas diferentes de las bases de nucleótido que contienen sitios de enlace de hidrógeno potencial pueden ser usadas en lugar de nucleótidos. "Agente farmacológicamente activo" significa cualquiera de un fármaco, terapéutico, agente, pro-fármaco o diagnóstico. "Polímero" indica cualquier molécula hecha de un número de unidades de repetición. Los ejemplos representativos de polímeros incluyen Poli(etilén-co-vinil acetato), poli(ácido láctico), poli (ácido glicólico), ???(e-caprolactona), poli(etilenglicol), plurónicos, polivalerolactona, polianhídridos, polisacáridos, poliortoésteres, y copolímeros, derivados y mezclas de estos. Los polímeros pueden tener un peso molecular en el rango de alrededor de 100 Daltones a más que alrededor de 500,000 Daltones. Los polímeros pueden ser formados en películas dentro de alrededor de 10 pm y 2 mm de espesor. Los polímeros pueden ser preparados en una variedad de "pastas" o formas de gel y pueden ser termológicamente activos, tal que los polímeros tienen diferentes propiedades a diferentes temperaturas. Por ejemplo, los polímeros pueden ser líquidos a una temperatura (por ejemplo, arriba de alrededor de 37° C o 40° C) y sólido o semi-sólido a o por debajo de otra temperatura (por ejemplo, a temperatura ambiente o por debajo de alrededor de 37° C), o líquido o semi-líquido a temperatura ambiente pero establecer a un semi-sólido o sólido (por ejemplo para uso como un implante) en medio acuoso a otra temperatura (por ejemplo, 37° C). "Suministro de fármaco polimérico" indica la incorporación de agentes oligonucleótidos, anti-proliferativos, y/o anti-inflamatorios en un polímero o mezcla de polímeros tal que los agentes permanezcan en una forma no degradada en el polímero, y opcionalmente sean liberados del polímero en una manera controlada por un periodo de tiempo. Las formulaciones poliméricas son conocidas y pueden ser fabricadas a partir de polímeros biodegradables, no biodegradables, o solubles en agua y pueden ser modeladas en una variedad de formas incluyendo, por ejemplo, dispositivos en forma de barra, extruídos, placas, cápsulas, películas, pastas, geles, microesferas, rocíos, espumas o recubrimientos en dispositivos médicos ¡mplantables. "Enfermedad/trastorno proliferatívo" indica cualquiera de los cánceres y otras enfermedades proliferativas comentadas aquí. "Ribozima" índica hebras de ADN o ARN en el rango de aproximadamente 5 a 50 bases de nucleótido en longitud que dividen el ARNm y por lo tanto inhiben la traducción del ácido ARNm a proteína. Estos agentes pueden inhibir la sobreregulación de genes en el cuerpo (esto es, que ellos pueden inhibir la producción de proteínas en el cuerpo). El alcance de los sistemas y métodos presentes, etc., incluye ambos conceptos, de medio más función y etapa más función. Sin embargo, los términos establecidos en esta aplicación no son para ser interpretados en las reivindicaciones como indicando una relación "medios más función" a menos que la palabra "medios" sea específicamente escrita en una reivindicación, y son para ser interpretados en las reivindicaciones como que indican una relación "medios más función" donde la palabra "medios" está escrita específicamente en una reivindicación. Similarmente, los términos establecidos en esta solicitud no están para ser interpretados en reivindicaciones de método o proceso como indicando una relación "etapa más función" a menos que la palabra "etapa" esté escrita específicamente en las reivindicaciones, y será interpretada en las reivindicaciones como indicando una relación "etapa más función" donde la palabra "etapa" está escrita específicamente en una reivindicación. Otros términos y frases en esta solicitud están definidos de conformidad con las definiciones de arriba, y en otras porciones de esta solicitud.
Explicación general de ciertas modalidades Volviendo a algunos aspectos de la invención, los sistemas actuales, etc., proveen un polímero policatiónico, opcionalmente como una micropartícula, composición o sistema de suministro de fármaco de liberación controlada para el suministro de terapéuticos negativamente a los tejidos enfermos. La liberación de terapéuticos cargados negativamente intactos puede ser controlada mediante la interacción de carga entre el polímero policatiónico y el terapéutico. El sistema puede ser usado para el suministro controlado de fármacos hidrofílicos cargados negativamente como oligonucleótidos cargados negativamente y otros agentes activos con cargas negativas tales como péptidos y proteínas cargadas negativamente. El quitosán tradicionalmente será usado como el ejemplo de un polímero policatiónico en los comentarios a continuación, pero los sistemas también pueden ser usados con otros polímeros policatiónicos apropiados. Los ASO tradicionalmente serán usados como el ejemplo de un terapéutico cargado negativamente en los comentarios a continuación, pero los sistemas también pueden ser usados con otros terapéuticos cargados negativamente. Opcionalmente, el polímero policatiónico y el terapéutico cargado negativamente pueden estar en la forma de una partícula o micropartícula. Un sistema comprende un vehículo de inyección polimérica que contiene o de otra manera forma complejo con el quitosán-ASO, la composición puede ser inyectada dentro, o adyacente a, los tejidos enfermos. El producto quitosán-ASO puede ser ya sea homogéneo o heterogéneo. El vehículo de polímero es biodegradable y biocompatible y permite que el quitosán-ASO sea localizado (y soportado) en el sitio objetivo mientras reduce su remoción del sitio por degradación enzimática, desagüe linfático o remoción fagocítica. La velocidad de liberación del ASO del quitosán puede ser controlado (y medida para establecer un régimen de dosificación prescrito) mediante el ajuste de la relación de ASO a quitosán. Por ejemplo, a relaciones menores de ASO a quitosán (donde muchos sitios de enlazamiento de quitosán pueden ejercer enlazamiento fuerte de ASO) la velocidad de liberación es baja. Por otra parte a relaciones altas de ASO a quitosán (dónde el enlazamiento puede ser débil) el sistema puede proveer una liberación veloz "liberación rápida" o "fase de arranque" de ASO más o menos seguro, el cual también puede ser seguido por una liberación estable de ASO moderadamente seguro. Las composiciones de "liberación Rápida" liberan más que aproximadamente 10% p/p de por lo menos uno de los terapéuticos oligonucleótidos, y opcionalmente, el agente anti-proliferativo y/o agente anti- inflamatorio en un período de tiempo de aproximadamente de cinco a quince días. Las composiciones de "liberación rápida" pueden, en ciertas modalidades, liberar niveles quimioterapéuticos del(os) agente(s) deseado(s). En otras modalidades, las composiciones de "liberación baja" liberan menos que aproximadamente 10% p/p de los agentes de alrededor de cinco a quince días. Las composiciones pueden ser estables por varios meses en almacenamiento y pueden ser producidas y/o mantenidas bajo condiciones estériles. Las composiciones comentadas aquí pueden ser preparadas para una variedad de aplicaciones. Por ejemplo, para administración a la córnea, el portador polimérico puede comprender polímeros mucoadhesivos tales como polímeros de poli(ácido acrílico) como Carbopol®, dextrano, ácido hialurónico, polímetacrilatos o almidón. Ver LeYung and Robinson, J. Controlled Reléase 5:223 (1988). En un aspecto, la presente invención provee composiciones de suministro de fármacos de liberación controlada que comprenden por lo menos un polímero polícatiónico, que puede ser una micropartícula, formando complejo con por lo menos un primer agente farmacológicamente activo, el cual puede ser aniónico, para proveer por lo menos un componente de polímero polícatiónico de liberación controlada, el cual puede ser un compartimiento de micropartícula, que libera controladamente el primer agente farmacológicamente activo cuando es administrado a un paciente, el compartimiento de micropartícula de liberación controlada formando complejo con por lo menos un portadbr polimérico de liberación controlada, que además de forma controlable modula la liberación del primer agente farmacológicamente activo de la composición. El polímero policatiónico de micropartícula puede comprender quitosán, el primer agente farmacológicamente activo puede comprender un terapéutico oligonucleótido y la composición puede además comprende por lo menos un segundo agente farmacológicamnte activo que comprende por lo menos un fármaco anti-prolifertivo y un fármaco anti-inflamatorio, en donde la composición de forma controlada modula la liberación del segundo agente farmacológicamnte activo de la composición. El terapéutico oligonucleótido puede comprender un oligonucleótido antisentido, ribozima, oligonucleótido de modulación inmune, u otro oligonucleótido como se desee. El polímero policatiónico de micropartícula puede encapsular, aglutinar, hacer complejo iónicamente, hacer complejo covalentemente, o hacer complejo de otra manera al primer agente farmacológicamente activo aniónico. El segundo agente farmacológicamente activo puede comprender por lo menos uno de paclitaxel, metotrexato, y puede liberar de forma controlada niveles quimioterapéuticos del segundo agente farmacológicamente activo. El segundo agente farmacológicamente activo también puede comprender por lo menos uno de un anti-diabético, antimicrobiano, anestésico, vasoconstrictor, vasodilatador, cardiotónico, enzima, anti-inflamatorio, hormona, agente de control de metabolismo de hueso, hipotensivo, sedante, agente anti-cáncer, antihistamina, antitusivo, vacuna, y tratamiento de asma. La composición, la micropartícula o el portador polimérico de liberación controlada puede ser una pasta, homogénea o no homogénea, ungüento, crema, cápsula, loción, gel, rocío, espuma, crema espumosa, recubrimiento, envoltura, obstáculo, implante, microesfera, o película, dicha película puede ser menor de alrededor de 2 mm de espesor que comprende una resistencia a la tensión mayor que alrededor de 70 N/cm2. La pasta u otra forma pueden encapsular el componente de micropartícula de liberación controlada. El polímero policatiónico de micropartícula puede comprender microparticulas de poro, y el compartimiento de micropartícula de liberación controlada puede ser micronizado. La composición puede ser formulada para liberar mayor o menor luego de alrededor de 10% p/p del terapéutico oligonucleótido y el segundo agente farmacológicamente activo por un período de alrededor de cinco a quince días. La composición puede ser dimensionada y formulada para administración oral, nasal, rectal, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea, o intraarticular, externa a un paciente, y puede ser administrada intra-tumoralmente en un tumor. La composición puede ser inyectada a través de una aguja de jeringa, rociada sobre una herida abierta o en el sitio quirúrgico, o aplicada de otra manera como se desee. La composición también puede ser administrada por implantación de un dispositivo quirúrgico que comprende la composición en una localización deseada.
En algunas modalidades, la composición puede comprender, o puede excluir, un agente de mejoramiento de permeación de célula. La composición puede además comprender por lo menos una fuente de ión de fosfato capaz de proveer un ambiente local moderadamente alcalino relativo a un ambiente in vivo. El polímero policatiónico de micropartícula puede comprender por lo menos uno de un poliaminoácido, compuesto policuaternario, protamina, polivinilpiridina, politiodietilaminometil-etileno, poli-p-aminoestireno, carbohidrato policatiónico, poliimina, derivado de polímero con DEAE, polimetacrilato, poliacrilato, polioxetano, poliamidoamina, polilisina, polihistidina y almidón catiónico. En otro aspecto, la presente invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad farmacéuticamente efectiva de quitosán formando complejo iónicamente con una cantidad farmacéuticamente efectiva de por lo menos un terapéutico de oligonucleótido que tiene menos que alrededor de 100 nucleótidos, la composición además comprende por lo menos uno de un adyuvante, excipiente, solución amortiguante y diluente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición puede ser formulada para modular en forma controlada la liberación de los oligonucleótidos de la composición. Las composiciones pueden además comprender por lo menos un portador polímérico de liberación controlada farmacéuticamente aceptable, que además modula la liberación del primer agente farmacológicamente activo, y si se desea un segundo agente farmacológicamente activo que comprende por lo menos un fármaco anti-prolifertivo y un fármaco anti- inflamatorio, y caracterizado porque la composición de forma controlada modula la liberación del segundo agente farmacológicamnte activo de la composición. En un aspecto más, la presente invención provee una composición de suministro de fármaco de liberación controlada que comprende por lo menos un polímero policatiónico de micropartícula formando complejo con por lo menos un primer agente farmacológicamente activo aniónico, para proveer por lo menos un compartimiento de micropartícula de liberación controlada que libera de forma controlada el primer agente farmacológicamente activo cuando es administrado a un paciente, el compartimiento de micropartícula de liberación controlada formando complejo con por lo menos un portador polimérico de liberación controlada formando complejo con por lo menos un segundo agente farmacológicamente activo, el portador polimérico de liberación controlada que modula la liberación del primer y segundo agentes farmacológicamente activos a partir de la composición, y en donde la composición puede además comprender por lo menos una fuente de ión fosfato capaz de proveer un ambiente local moderadamente alcalino relativo a un ambiente in vivo. El polímero policatiónico de micropartícula puede comprender quitosán, el primer agente farmacológicamente activo puede comprender un terapéutico oligonucleótido y el segundo agente farmacológicamente activo puede comprender por lo menos uno de un fármaco anti-proliferativo y un fármaco anti-inflamatorio, en donde la composición modula de forma controlada la liberación del segundo agente farmácológicamente activo de la composición. En un aspecto más, la presente invención provee dispositivos quirúrgicos apropiados para implantación en un paciente, los dispositivos quirúrgicos que comprenden, por ejemplo están recubiertos o hechos de, una composiciónde suministro de un fármaco de liberación controlada como se comentó aquí. El dispositivo quirúrgico puede ser una espiral, catéter, puerto, desviación, dispositivo para infusión subaracnoide continua, tubo de alimentación, implante sólido para prevenir adhesión quirúrgica, implante uterino, esfínter artificial, implante periuretral, férula, implante oftálmico, lentes de contacto, implante quirúrgico plástico y otro dispositivo como se desee. Una espiral apropiada puede ser una espiral esofageal, espiral gastrointestinal, espiral vascular, espiral biliar, espiral colónica, espiral pancreática, espiral uretérica, espiral uretral, espiral lagrimal, espiral de trompa de Eustaquio, espiral de trompa de Falopio, espiral nasal, espirales de senos, espiral traqueal, o espiral bronquial. El dispositivo quirúrgico también puede ser un dispositivo de acceso venoso que comprende un catéter en túnel externo, puerto implantado, catéter epidural o catéter central (PICC). En todavía otro aspecto más, la presente invención provee estuches de reactivos que comprenden una composición como se comentó aquí, en un recipiente farmacéuticamente aceptable, como una jeringa o un frasco. Los estuches de reactivos pueden comprender un dispositivo quirúrgico como se comentó aquí en un recipiente farmacéuticamente aceptable. Los estuches de reactivos además pueden comprender una nota asociada con el recipiente, la nota tradicionalmente en una forma prescrita por una agencia de gobierno regula la composición, y además puede comprender instrucciones alrededor de por lo menos una de uso de la composición, dosis a un paciente y modo de administración. En todavía otro aspecto más, la presente invención provee métodos de fabricación de una composición de suministro de fármaco de liberación controlada que comprende: a) formar complejos de por lo menos un polímero policatiónico de micropartícula con por lo menos un primer agente farmacológicamente activo aniónico, para proveer por lo menos un compartimiento de micropartícula de liberación controlada que libera de forma controlada el primer agente farmacológicamente activo cuando es administrado a un paciente; b) formar complejos del compartimiento de micropartícula de liberación controlada con por lo menos un portador polimérico de liberación controlada que además modula de forma controlada la liberación del primer agente farmacológicamente activo de la composición. El polímero policatiónico de micropartícula puede comprender quitosán, el primer agente farmacológicamente activo puede comprender un terapéutico de oligonucleótido, y los métodos además pueden comprender el complejo de la composición con por lo menos un segundo agente farmacológicamente activo que comprende por lo menos un fármaco anti-proliferativo y un fármaco anti-inflamatorio, tal que la composición modula de forma controlada la liberación del segundo agente farmacológicamente activo de la composición. Los métodos pueden además comprender el agregar a la composición un dispositivo quirúrgico apropiado para implantación en un paciente. En un aspecto más, la presente invención comprende métodos de fabricación de una composición farmacéutica que comprende el complejo iónico de una cantidad farmacéuticamente efectiva de quitosán con una cantidad farmacéuticamente efectiva de por lo menos un terapéutico de oligonucleótido que tiene menos que alrededor de 100 nucleótidos, la composición además comprende por lo menos uno de un adyuvante, excipiente, solución amortiguante y diluente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición puede ser formulada para modular en forma controlada la liberación del oligonucleótido de la composición. La composición puede además comprender por lo menos un portador polimérico de liberación controlada farmacéuticamente aceptable, que además modula la liberación del primer agente farmacológicamente activo, y las composiciones pueden además comprender por lo menos un segundo agente farmacológicamente activo que comprende por lo menos un fármaco anti-proliferativo y un fármaco anti-inflamatorio, y en donde la composición de forma controlada modula la liberación del segundo agente farmacológicamnte activo de la composición. En otro aspecto, la presente ¡nvencrón provee los métodos de liberación controlada de un agente farmacológicamente activo de una composición farmacéutica de liberación controlada, que comprende una cantidad farmacéuticamente efectiva de quitosán formando complejo de forma iónica con una cantidad farmacéuticamente efectiva de por lo menos un terapéutico oligonucleótido que tiene menos que alrededor de 100 nucleótidos, la composición además comprende por lo menos uno de un adyuvante, excipiente, solución amortiguante y diluente farmacéuticamente aceptable, el método comprende ajuste de la relación de quitosán a terapéutico oligonucleótido para proveer una velocidad deseada de liberación. La composición puede además comprender un portador polimérico de liberación controlada farmacéuticamente aceptable que además modula la liberación del primer agente farmacológicamente activo, y un segundo agente farmacológicamente activo que comprende por lo menos un fármaco anti-proliferativo y un fármaco anti-inflamatorio, y la composición puede modular de forma controlada la liberación del segundo agente farmacológicamnte activo de la composición. En todavía otro aspecto más, la presente invención provee composiciones aisladas y purificadas como se comentó aquí para uso en la fabricación de un medicamento para inhibición, prevención o tratamiento de una enfermedad proliferativa o inflamatoria en un paciente humano. También son provistos los métodos de fabricación de un medicamento capaz de reducir los síntomas asociados con enfermedad proliferativa o inflamatoria en una paciente humano, que comprender la combinación de una cantidad farmacéuticamente efectiva de una composición como se comentó aquí, y un adyuvante, excipiente, solución amortiguante y diluente farmacéuticamente aceptable. La enfermedad puede ser, por ejemplo, cáncer, artritis, psoriasis, y adhesión quirúrgica.
Mezcla de polímero policatiónico-aqente farmacológicamente activo Las composiciones incluyen un complejo de un polímero policatiónico, opcionalmente como componente de micropartículas, y un agente farmacológicamente activo cargado negativamente, el cual puede ser un complejo iónico, complejo covalente u otro complejo como se desee, y opcionalmente puede estar aislado en forma sólida. El componente de micropartícula tiene áreas de carga positiva que proveen el enlazamiento o formación del complejo de agentes de terapia de gen cargado negativamente u otros agentes cargados negativamente deseados. Los agentes de terapia de genes u otros fármacos pueden ser encerrados en volumen dentro de microesferas poliméricas o micropartículas fabricadas de polímeros biocompatibles que incluyen aquellas comentadas aquí. Los agentes de terapia de genes u otros fármacos pueden ser encerrados en volumen dentro de las micropartículas de manera que el control de liberación es gobernado por la velocidad de erosión o degradación de la micropartícula, o pueden ser encerrados en volumen dentro de micropartículas de poro de manera que el control de liberación sea gobernado por la velocidad de difusión de los agentes de terapia de gen de dentro de la partícula porosa. El polímero policatiónico puede comprender uno o más de quitosán, sal de quitosán, derivado de quitosán, quitina, poliaminoácídos, compuestos policuaternarios, protamina, polivinilpiridina, politiodietilaminometil-etileno, poli-p-aminoestireno, carbohidratos policatiónicos, poliiminas, polímeros derivados con DEAE, polimetacrilatos, poliacrilatos, polioxetanos, poliamidoaminas, polilisina, polihistidina, almidones catiónicos, y derivados o copolímeros de estos. Como se notó arriba, el quitosán y ASO tradicionalmente serán comentados aquí pero el comentario incluye otros polímeros policatiónicos también. En algunas modalidades la fracción de micropartículas contiene ciertas bases de nucleótido que pueden enlazar o formar complejo de oligonucleótido u otros tipos de agentes de terapia de genes. Los niveles de enlazamiento y liberación pueden ser controlados por medición de la secuencia de bases de nucleótidos dentro de la fracción de enlazamiento de la micropartícula. Otros agentes también pueden ser incluidos en la composición que perturba la interacción de enlazamiento entre las bases complementarias. Estos agentes de perturba miento son liberados dentro de la composición en una forma controlada para permitir una liberación controlada secundaria del agente de terapia del gen. Los métodos ejemplares de fabricación del quitosán-ASO incluyen mezclado de aproximadamente dos tercios de una parte en peso de cloruro de sodio con aproximadamente dos partes en peso de quitosán. Esta mezcla puede ser molida para reducir el tamaño de partícula de la mezcla a aproximadamente 1-30 µ?t? de diámetro. La mezcla de quitosán y cloruro de sodio es luego colocada en un vial. En un vial separado una parte en peso (comparado con los pesos de qüitosán y cloruro de sodio) de ASO es disuelto en agua para hacer una solución de aproximadamente 5-15% p/p. La solución de ASO es luego mezclada con la mezcla de quitosán y cloruro de sodio y el quitosán permitió aumentar o disolver. Los contenidos luego se dejan secar por la noche a 37° C. La composición también puede ser preparada por remojo de partículas de quitosán con una solución concentrada de ASO, luego secando rápido de manera que el enlazamiento del ADN y ARN al quitosán ocurra. Las partículas liberan de forma controlada el ASO por un periodo de días o semanas. En algunas modalidades, el quitosán forma un compartimiento de partícula y con el ASO forma una fracción de terapia de m¡cropartícula:gen. En algunas aplicaciones, un gel o suspensión de quitosán remojado que contiene ASO en solución puede ser inyectado en un compartimiento de cuerpo. Este gel puede ser inyectado directamente en un sitio enfermo como, por ejemplo, un tumor (cáncer), o una articulación senovial (artritis), o alrededor de un vaso sanguíneo (restenosis). La gel/suspensión también puede ser inyectada en cualquier compartimiento del cuerpo para actuar como un depósito de liberación lenta del ASO para liberación sistémica del ASO. Alternativamente, el gel/suspensión puede ser inyectado directamente en la corriente sanguínea para liberación del ASO en la circulación sistémica. El tamaño de partícula del quítosán-ASO determina la aplicación terapéutica de la administración intravenosa. Partículas muy pequeñas (menores que 10 pm) pueden ser usadas para aplicaciones de circulación continua. Las partículas grandes (o niicroesferas que contienen partículas menores que quitosán-ASO) pueden ser inyectadas en una arteria que lleva a un sitio enfermo (por ejemplo, arteria hepática a un tumor hepático), de manera que las partículas formen émbolos en el flujo sanguíneo en la red capilar del tejido enfermo. Así una embolización puede servir para dos propósitos (1 ) esta puede cortar el suministro de nutrientes al tejido enfermo e inhibir el aspecto proliferativo de la enfermedad o (2) el material embólico puede liberar un agente terapéutico (tal como un ASO) de una manera controlada como el sitio enfermo (llamada quimioembolización). El gel/suspensión acuosa de quitosán-ASO puede contener un agente de mejoramiento de viscosidad, tal como ácido hialurónico, gelatina o alginato/calcio, por ejemplo para alentar la dispersión o remoción fagocítica de las partículas de quitosán-ASO del sitio enfermo y para alentar la velocidad de liberación del ASO. Por ejemplo, las partículas de quitosán-ASO pueden ser suspendidas en cualquier concentración en un gel al 2% de ácido hialurónico (enlazado transversalmente con carbodiimida) e inyectado dentro de la cavidad peritoneal u otra localización apropiada para el tratamiento de sitios de resección de tumor (para prevenir el nuevo crecimiento del tumor). En este ejemplo, el ácido hialurónico mucoadhesivo podría adherirse como una película delgada al sitio de resección y mantiene las partículas de quitosán-ASO en el área por dos días. Las propiedades mucoadhesivas de quitosán también pueden facilitar el aglutinamiento para membranas in vivo. El peso del polímero policatiónico puede ser de alrededor de 0.5, 1 , 2, a 4 veces el peso del agente farmacológicamente activo cargado negativamente. Generalmente, los ASO liberados del quitosán (o compuesto de quitosán-polímero) pueden transferirse en células objetivo sin agentes de mejoramiento de permeabilidad, o por ejemplo vía concentraciones sostenidas locales altas de las moléculas antisentido para proveer una transferencia de gradiente de difusión en las células. Akthar, y colaboradores, Trenes ¡n Cell Biology, 2: 139-144 (1992); Fell. P.L., y colaboradores, Antisense Nucleic Acid Drug Development, 7:319-326 (1997). Los métodos, composiciones, etc., aquí proveen concentraciones adecuadas de sustancias deseadas para gradientes de difusión para ser efectivos. El quitosán puede ser micronizado (tamaño de partícula reducido para tamaño sub.micron) inicialmente antes que los terapéuticos oligonucleótidos sean enlazados a la superficie del quitosán. Esto mejora la entrada de la partícula de quitosán-ASO al interior de la célula. Si se desea, sin embargo, los mejoradores de permeabilidad pueden ser incluidos en la formulación aplicada localmente o de otra manera si se desea. Los mejoradores de permeabilidad apropiados incluyen copolímeros de dibloque y tribloque, detergentes, moléculas cargadas positivamente (como, poli-l-lisina, etc.), inhibidores p-glicoproteína (tal como copolímeros plurónicos, ciclosporina y verapamil), agentes de modulación de fluidez de membrana (como amfipáticos o moléculas permeables de membrana), y agentes que portan los fármacos a través de las membranas de la célula (como lípldos o polímeros catiónicos). Estos agentes de mejoramiento de permeabilidad pueden ser a) enlazados directamente a los fármacos o micropartículas, b) disueltos o suspendidos en el portador polimérico, c) enlazados, formando complejos o encapsulados en una fracción de micropartícula secundaria, o combinados de otra manera con los fármacos o quitosán, para permitir la liberación controlada de estos agentes de mejoramiento de permeabilidad. La fracción de micropartícula tal como quitosán, que contiene el terapéutico de gen formando complejo, puede tener una dimensión (tamaño) que es susceptible para pinocitosis o endocitosis por células de manera que la micropartícula sea tomada por las células enfermas vía los mecanismos. La fracción de micropartícula también puede comprender una sustancia que es menos repelida por la superficie cargada de la membrana de célula ya que el enlazamiento efectivo de la micropartícula a la célula es menos inhibido por repulsión de superficie cargada. Los fármacos anti-proliferativos, anti-inflamatorios u otros, (comentados en otra parte aquí) pueden acumularse en las membranas de las células objetivo causando un efecto de permeabilización que promueve la difusión del agente de terapia de gen, u otro primer fármaco, a través de la membrana. Tal acumulación del fármaco anti-proliferativo puede ser mejorada mediante el uso de un transportador efluente del fármaco (por ejemplo, p-glicoproteína) inhibidores (por ejemplo, plurónicos, ciclosporina o verapamil) en la composición. El agente farmacológicamente activo cargado negativamente y el polímero policatiónico pueden estar en la forma de partículas, micropartículas, microesferas, polvos, dispérsiones, geles, soluciones, suspensiones, lodos, pastas, u otras formas como se desee.
Portador de polímero Los complejos terapéuticos cargados negativamente de polímero policatiónico, opcionalmente como micropartículas u otras formas como las enlistadas en el párrafo de arriba, pueden ser combinados con (por ejemplo, recubiertos con o encapsulados dentro de), una matriz secundaria o portador de polímero para alentar la velocidad de liberación del terapéutico cargado negativamente de la composición. La matriz puede ser un portador polimérico, el cual puede ser un polímero único o mezcla de polímeros, y cuando una pasta o gel puede formar un semi-sólido o sólido de cera cuando es introducido en un medio acuoso o el cuerpo. La matriz polimérica también puede, o alternativamente, contiene un fármaco de molécula pequeña u otro agente activo deseado (por ejemplo, un agente anti-proliferativo o un antí-inflamatorio), que también tiene eficacia terapéutica contra la enfermedad o tiene algún otro efecto deseado en el objetivo. Los agentes terapéuticos pueden actuar individualmente o sinérgicamente contra la enfermedad u otros objetivos. El complejo terapéutico cargado negativamente de polímero policatiónico, por ejemplo, como quitosán-ASO, puede ser mezclado físicamente en la pasta polimérica a aproximadamente 40° C en aproximadamente 0.1 - 50% p/p de partículas de quítosán y ASO. En algunas modalidades, el complejo terapéutico cargado negativamente de polímero policatiónico, por ejemplo quitosán-ASO, con o sin un agente de mejoramiento de permeabilidad puede estar "oculto" del sistema inmune por el portador polimérico. Esto puede disminuir las respuestas inflamatorias por el cuerpo al componente de micropartícula, incrementa la cantidad de terapéutico cargado negativamente que interactúa con las células enfermas, disminuye la frecuencia de administración del terapéutico cargado negativamente y el agente anit-proliferativo o anti-inflamatorio, disminuye la cantidad de agente de terapia de gen y el agente anti-proliferativo o antiinflamatorio administrado al paciente, y disminuye los efectos colaterales o toxicidades de estos agentes al paciente. Esta matriz secundaria toma la forma de, por ejemplo, biodegradable, biocompatible, recubrimientos poliméricos, microesferas o películas. Como además se comentó en otra parte, una fuente de ión fosfato secundario (u otro anión o catión) puede ser incorporada en una matriz para controlar más la velocidad de liberación de ASO del quitosán. La fuente de ión (por ejemplo, dibásico de fosfato de sodio) crea un ambiente moderadamente alcalino, ya que los ambientes ácidos pueden ser degradantes para productos oligonucleótido, y la carga positiva en el grupo de amina de quitosán (que enlaza el ASO) puede ser reducida por modulación del pH, el cual controla la velocidad de liberación. Una pasta polimérica puede ser preparada por mezclado físico a aproximadamente 40° C un polímero ceroso como poli(L-lacturo) de PM 2000 tal como polímero tribloque biodegradable sólido/ceroso de poli(DL-lacturo-co- caprolactona) (PLC) y poli(etilenglicol) (PEG) (con una estructura de copolímero tribloque final de PLC-PEG-PLC, abreviado como TB) como un polímero líquido como metoxi-poli(etilenglicol) de PM 350. Aproximadamente 60% p/p de polímero ceroso y aproximadamente 40% p/p de polímero líquido hacen la pasta inyectable. Un terapéutico adicional como un fármaco anti-proliferativo o anti-inflamatorio como paclitaxel puede ser dispersado, disuelto o suspendido a una concentración preferida en la pasta polimérica anterior a la mezcla con las partículas terapéuticas de quítosán-ASO. El agente anti-proliferativo o anti-inflamatorio y el portador polimérico pueden formar un portador polimérico:fracción de agente anti-inflamatoria, respectivamente. La mezcla de pasta de quitosán-ASO-polimérica (con o sin un segundo agente farmacológicamente activo) puede llevarse a una jeringa y ser inyectada a través de una aguja (por ejemplo, calibre 18) directamente en o sobre (o próximo o cercano a) un tejido objetivo localizado u otro objetivo. La mezcla luego forma un implante semí-sólido en el tejido objetivo donde el polímero ceroso y quitosán protege el terapéutico ASO de degradación. El uso de un terapéutico ASO que es un agente anti-cáncer, el quitosán y terapéutico ASO y mezcla de pasta polimérica puede ser inyectada directamente en un tumor (el tumor aún puede ser fenestrado con la mezcla). El sistema terapéutico cargado negativamente de polímero policatiónico incorporado opcionalmente en un portador polimérico opcionalmente con un segundo fármaco, puede ser inyectado dentro del cuerpo para proveer una liberación controlada de uno o más agentes sistémicamente.
Los portadores poliméricos apropiados incluyen, por ejemplo, composiciones biodegradables, no biodegradables y solubles en agua. Los ejemplos representativos de composiciones biodegradables incluyen albúmina, gelatina, almidón celulosa, dextranos, polisacáridos, fibrinógeno, poliésteres como poli(L-lacturo), Poli(D,L-lacturo), poli(D,L-lacturo-co-glicolido), poli -caprolactona) y copolímeros de los polímeros antes mencionados, poliglícólido, polihidroxibutirato, polialquilcarbonato y poliortoésteres. Ver generalmente, lllum, L., Davis, S.S., (eds.) "Polymers in Controlled Drug Delivery" Wright, Bristol (1987); Arshady, J. Controlled Reléase 17:1 -22 (1991 ); Pitt. Int'l. J. Pharmaceutics 59:173-196 (1990); Holland, y colaboradores, J. Controlled Reléase 4:155-180 (1986). Ejemplos representativos de polímeros no degradables incluyen poli(et¡lén-co-víníl acetato), poli(etilén-co-vinil alcohol), poliuretanos de base urea, poliuretanos, goma de silicón, politetrafluoroetileno, polícarbonatos, polímero de nailon, tereftalato de polietileno, políetileno y polimetilmetacrilato. Ejemplos representativos de polímeros solubles en agua incluyen poli(etilenglicol), polox, ácido poliacrílico, poli(viníl pirrolidona), muchos polisacáridos y polí(vínil alcohol). Los portadores poliméricos preferidos incluyen polietilenglicoles, polioxámeros, polisacáridos, copolímeros de bloque de etilen y propilén glicol como poli(etilen-co-vinil acetato) (40% p/p de etileno y 60% p/p de vínil acetato), poli(D,L-lacturo) oligómeros y polímeros, poli(L-lacturo) oligómeros y polímeros, poli(glicólído), copolímeros de ácido láctico y ácido glicólico, ???(e- caprolactona), pol¡(valerolactona, polianhidridos, copolímeros de ???(e-caprolactona) o ácido poli(láctico) con poli(etilenglicol), incluyendo todos los análogos, derivados, conjugados y mezclas de estos. Los portadores poliméricos pueden ser modelados en una variedad de formas incluyendo, por ejemplo, microesferas, dispositivos en forma de barra, extruídos, placas, cápsulas, películas, pastas, geles, rocíos, espumas, y recubrimientos o dispositivos médicos implantables. Goodell y colaboradores, Am. J. Hosp. Pharm. 43:1454-1461 (1986); Langer, y colaboradores, Biomedical polymers, Polymeric materials and Pharmaceuticals for Biomedical Use, Goldberg, E.P., Nakagim, A. (eds.) Academic Press, pp. 1 13-137 (1980); Rhine, y colaboradores, J. Pharm. Sci. 69:265:270 (1980); Brown, y colaboradores, J. Pharm. Sci. 72:1 181-1185 (1983); Bawa, y colaboradores, J. Controlled Reléase 1 :259-267 (1985). Los agentes anti-proliferativos o anti-inflamatorios pueden estar disueltos en el polímero suspendido como partículas, enlazados por oclusión en las matrices del polímero, enlazado por enlaces covalentes, o encapsulado en microcápsulas. Las composiciones pueden ser provistas en formulaciones no capsulares como microesferas (en el rango de nanómetros a micrómetros de tamaño), pastas, hebras de varios tamaños, películas y rocíos. Cuando las composiciones están formadas como una película.
Las películas son generalmente menores que alrededor de 5, 4, 3, 2 ó 1 mm de espesor, tradicionalmente menores que alrededor de 0.75 o 0.5 mm de espesor, y preferiblemente menores que alrededor de 500 a 25 pm de espesor. Las películas son preferiblemente flexibles con una buena resistencia a la tensión (por ejemplo tradicionalmente mayor que alrededor de 50 N/cm2, usualmente mayores que alrededor de 100 N/cm2, y preferiblemente mayores que alrededor de 150 ó 200 N/cm2), tienen buenas propiedades adhesivas (por ejemplo, para adherirse fácilmente a superficies mojadas o húmedas) y tienen permeabilidad controlada.
Control de la velocidad de liberación La velocidad de liberación terapéutica cargada negativamente del polímero policatiónico, tal como la velocidad de liberación de ASO cargado negativamente de quitosán, puede ser controlada por modulación del ambiente iónico, tal como la concentración de ión de fosfato local. Por ejemplo, una concentración incrementada de aniones, tales como iones de fosfato, puede acelerar la liberación, considerando que si los cationes son incrementados, tales como iones férricos o de calcio, pueden retardar la velocidad de liberación. Otros métodos para modulación o control de la liberación de productos del quitosán incluyen: (1 ) entrampamiento del ASO-quitosán en una matriz polimérica secundaria, comentada en otra parte aquí, que reduce la velocidad de difusión del ASO no enlazado (liberado) del sistema y hace más lentas las velocidades de liberación; (2) modula el pH del área local alrededor del complejo de quitosán-ASO; y, (3) aplicación de campos eléctricos o magnéticos localizados alrededor del sitio de inyección de quitosán localizado.
Tales soluciones de solución amortiguada salina de fosfato (PBS) u otras composiciones que incrementan la concentración de fosfato pueden ser inyectadas o administradas de otra manera al área del sitio de inyección de quitosán inicial. Las composiciones también pueden ser administradas mediante la inclusión de un compuesto de liberación de fosfato en el área de inyección o mediante la provisión de una composición que incrementa la concentración de fosfato sistémica.
Agentes farmacológicamente activos Los terapéuticos cargados negativamente, llamados el primer agente farmacológicamente activo, pueden ser un ácido nucleico cargado negativamente. El ácido nucleico cargado negativamente puede ser un gen, terapéutico oligonucleótido, ASO, ribozima, inhibidor de ARN oligonucleótido, oligonucleótido de modulación inmune u otro ácido nucleico cargado negativamente deseado. El primer agente farmacológicamente activo también puede ser un péptido o proteína cargado negativamente. El segundo agente farmacológicamente activo puede ser una molécula que tiene una acción farmacológica anti-proliferativa y/o antiinflamatoria. Los agentes farmacológicamente activos pueden comprender tratamientos anti-diabéticos, agentes antimicrobianos, anestésicos, vasoconstrictores, vasodilatadores, cardiotónicos, enzimas, anti-inflamatorios, hormonas, agentes de control de metabolismo de hueso, hipotensivos, sedantes, agentes anti-cáncer, antihistaminas, antitusivos, vacunas, agentes de anti adhesión post quirúrgica, agentes anti-restenosis, agentes anti esclerosis múltiple, agentes anti-enfermedad inflamatoria de intestino y tratamientos de asma.
Métodos de administración Los sistemas de suministro y composiciones, pueden ser administrados oralmente, nasalmente, rectalmente, intravenosamente, intraperitonealmente, intramuscularmente, subcutáneamente, o intraarticularmente, externamente, directamente o próxima o distante al sitio de la enfermedad, o de otra manera como se desee. Las composiciones pueden ser localizadas en el sitio enfermo. Por ejemplo, los tumores pueden ser tratados por inyección ¡ntra-tumoral de la composición. Por ejemplo, los tumores pueden ser tratados por inyección peri-tumoral de la composición. Por ejemplo, los tumores pueden ser tratados por inyección en un sitio distante al tumor, donde los agentes son suministrados sistémicamente. La dosis puede estar en el rango de alrededor de 0.25 mg/m2 a alrededor de 2000 mg/m2 del ácido nucleico u otro terapéutico cargado negativamente. Otros rangos apropiados incluyen de alrededor de 0.25 mg/m2 a alrededor de 500 mg/m2 del ácido nucleico u otro terapéutico cargado negativamente y de alrededor de 2 a alrededor de 15 mg/m2 del ácido nucleico u otro terapéutico cargado negativamente.
Dispositivos dé implantación Una variedad de dispositivos quirúrgicos proyectados para implantación como espirales, suturas, catéteres permanentes, prostéticos, y los similares pueden ser recubiertos con o construidos de otra manera para contener y/o liberar cualquiera de los agentes anti-inflamatorios provistos aquí. Por ejemplo, las espirales comprenden una estructura tubular generalmente, y la superficie está recubierta con por lo menos una composición comentada aquí. Así, dentro de algunas modalidades los métodos son provistos para expandir el lumen de un camino de paso del cuerpo, comprendiendo la inserción de una espiral en el camino de paso para efectuar la expansión, mientras simultáneamente se proveen los terapéuticos. Ejemplos de los caminos de paso, y espirales que corresponden u otros dispositivos médicos, incluyen un camino de paso biliar, uretra, esófago, y broncotráquea. Ejemplos representativos de dispositivos incluyen dispositivos cardiovasculares (por ejemplo, catéteres venosos implantables, puertos venosos, catéteres venosos en túnel, líneas o puertos de infusión crónica, incluyendo catéteres de infusión de arteria hepática, alambres de marcapasos, desfibriladores implantables); dispositivos neurológico/neuroquirúrgicos (por ejemplo, desviación peritoneal ventricular, desviación atrial ventricular, dispositivos estimuladores nerviosos, parches permanentes e implantes para prevenir fibrosis epidural post-laminectomía, dispositivos para infusiones subaracnoides continuas); dispositivos gastrointestinales (por ejemplo, catéteres permanentes crónicos, tubos de alimentación, desviación portosistémica, desviaciones para ascitos, implantes peritoneales para catéteres de diálisis peritoneal de suministro de fármaco, mallas implantables para hernias, suspensiones o implantes sólidos para prevenir adhesiones quirúrgicas, incluyendo mallas); dispositivos genitourinarios (por ejemplo, implantes uterinos, incluyendo dispositivos intrauterinos (IUD) y dispositivos para prevenir hiperplasia endometrial, implantes tubulares falopianos, incluyendo dispositivos de esterilización reversible, espirales tubulares falopianos, esfínteres artificiales e implantes periuterales para incontinencia, espirales urétericas, catéteres permanentes crónicos, aumentaciones de vejiga, o envolturas o férulas para vasovasostomía); implantes oftálmicos (por ejemplo, implantes multino y otros implantes para glaucoma neovascular, lentes de contacto de elución de fármaco para pterigio, férulas para dacrocistalrinostomía fallida, lentes de contacto de elución de fármaco para neovascularidad corneal, implantes para retinopatía diabética, lentes de contacto de elución de fármaco para trasplantes corneales de riesgo alto); dispositivos otolaringológicos (por ejemplo, implantes osiculares y férulas o espirales de trompa de Eustaquio para oreja pegada u otitis crónica como una alternativa para drenes transtimpánicos); implantes de cirugía plástica (por ejemplo, prevención de contractura fibrosa en respuesta a implantes de mama que contienen gel- o solución salina- en las aproximaciones subpectoral o subglandular o post-mastectomía, o implantes de barbilla) e implantes ortopédicos (por ejemplo, prótesis ortopédicas cementadas). Las espirales apropiadas incluyen espirales esofageales, espirales gastrointestinales, espirales vasculares; espirales biliares, espirales colónicas, espirales pancreáticas, espirales uretéricas y uretrales, espirales lagrimales, espirales de trompa de Eustaquio, espirales de trompafalopiana, espirales nasales, espirales de senos y espirales traqueal/bronquiales. Las espirales pueden ser obtenidas fácilmente de fuentes comerciales o construidos de conformidad con técnicas conocidas. Ejemplos representativos de espirales incluyen aquellos comentados en las Patentes de EUA Nos. 4,768,523; 4,776,337; 5,041 ,126; 5,052,998; 5,064,435; 5,089,606; 5,089,606; 5,247,370; 5,176,626; y 5,213,580; 5,328,47. Los dispositivos de accesos venosos como catéteres de túnel externo (por ejemplo, Hickman®/Broviac® y Groshong®), puertos implantados, catéteres epidurales y catéteres centrales insertados periféricamente (PICC), comúnmente usados para accesos venosos prolongados pueden comprender las composiciones comentadas aquí. Infección, adhesión quirúrgica y restenosis pueden ser complicaciones de dispositivos de acceso. Acher, y colaboradores, (1993); Decaer y Edwards (1998); Early y colaboradores, (1990); Lam, y colaboradores, (1994); Press, y colaboradores, (1984); Raad, y colaboradores, (1993), Williams, y colaboradores, (1990). Así las composiciones comentadas aquí también pueden incluir un agente que comprende actividad antibiótica.
Explicación adicional de ciertas enfermedades ejemplares Cánceres en general El cáncer es la segunda causa que lleva a la muerte en los E.U.A. y cuenta por arriba del 20% de todas las mortalidades. El cáncer es una enfermedad proliferativa y está caracterizado por la división incontrolada de ciertas células, lo cual puede llevar a la formación de uno o más tumores. Un sinnúmero de métodos son usados para tratar el cáncer, incluyendo cirugía, radiación, quimioterapia y combinaciones de estas. Aunque la cirugía es un método relativamente común usado para algunos tumores localizados, existe todavía una oportunidad importante de recurrencia de tumor después de la extirpación del tumor. El tratamiento de cáncer y otras enfermedades proliferativas está limitado por el potencial para daño o toxicidad a tejidos sanamente no cancerosos. En tratamientos de radiación y quirúrgicos, el procedimiento está generalmente confinado y próximo a los sitios del tumor. Sin embargo, puede haber riesgo importante para los pacientes sometidos a remoción quirúrgica de los tejidos cancerosos (por ejemplo, en remoción de tumores de próstata o cerebro puede haber un riesgo importante de daño no reparable para tejidos vitales circundantes, por ejemplo vía necesidad reducida potencial para resección de tejidos sin tumor. Además, en tratamiento de radiación enfocada, que a menudo es dada como una primera línea de tratamiento para cáncer de próstata, hay riesgos similares. En el tratamiento de quimioterapia de cáncer, el fármaco es administrado normalmente de forma sistémica, así que el cuerpo en general está expuesto al fármaco. Estos fármacos están diseñados para ser tóxicos para las células de cáncer, pero ellos (generalmente) también son tóxicos para células no cancerosas así que los pacientes se vuelven completamente enfermos cuando se someten a tratamientos de fármacos para cáncer. A través de la experiencia, los oncólogos son capaces de dar dosis de estos fármacos que pueden ser toleradas por algunos pacientes. Sin embargo, estas dosis a menudo no son exitosas en el tratamiento de cáncer. Un problema mayor con cualquier método de tratamiento de cáncer es la recurrencia local de la enfermedad. Por ejemplo, aproximadamente 700,000 americanos anualmente son diagnosticados con cáncer localizado (aproximadamente el 64% de todos los pacientes de cáncer) y casi medio millón son tratados usando métodos quirúrgicos. Desafortunadamente el 32% de los pacientes tratados con cirugía recaen después del tratamiento inicial (aproximadamente el 21 % recae en el sitio de la cirugía inicial y el 1 1 % en sitios metastáticos distantes). Casi 100,000 pacientes mueren anualmente debido a recurrencia localizada de cáncer. Esto es especialmente cierto en cáncer de mama donde el 39% de los pacientes sometidos a lumpectomía experimentarán recurrencia local de la enfermedad. La estadificación es un método de juzgar el proceso del cáncer (tumor sólido) en un paciente. Una aproximación simplificada pone a los pacientes en tres grupos o etapas basadas en qué tanto ha avanzado el cáncer: Etapa 1 : El cáncer puede ser tratado por remoción quirúrgica de parte del órgano. Esto es también conocido como la etapa extirpable. Etapa 2: El cáncer ha avanzado pasando el punto de ser extirpable, pero todavía está confinado al órgano por sí mismo. Etapa 3: El tumor se ha distribuido a los otros órganos. Muchos cánceres son tratados con agentes anti-proliferativos incluyendo, por ejemplo, 5-fluorouracil (Efudex®), vinca alcaloides (por ejemplo, vincrístina (Oncovin®)), antraciclinas (por ejemplo, doxorubicina (Adiamicin ®)); cisplatin (Platinol-AQ®), clorohídrato de gemcitabina (Gemzar®), metotrexato y paclitaxel. Algunos ejemplos de las toxicidades asociadas con los agentes anti-proliferativos, metotrexato y paclitaxel, son discutidas en otra parte aquí. El metotrexato es usado para tratar cáncers severos incluyendo, por ejemplo, cánceres de vejiga, mama, cervical, cabeza y cuello, hepático, pulmón, y testicular. El Paclitaxel es usado para tratar cánceres severos incluyendo, por ejemplo, cánceres de ovario, mama, y pulmón de célula no pequeña. Compendium of Pharmaceutical and Specialties. Trigésima quinta edición (2000). Las toxicidades debidas a 5-fluorouracil pueden incluir toxicidad cardiovascular como isquemia miocardial; toxicidades del sistema nervioso central como euforia, síndrome cerebelar agudo y ataxia; las toxicidades dermatológicas como alopecia y dermatitis; las toxicidades gastrointestinales como náusea, vómito y ulceración oral o gastrointestinal; toxicidades hematológicas como leucopenia, trombocitopenia y anemia; toxicidades hipersensibles como anafilaxis e hipersensibilidad al contacto; toxicidades oculares como lacrimación incrementada, fotofobia y conjuntivitis; y, otras toxicidades como fiebre. El 5-fluorouracil es usado para tratar muchos cánceres incluyendo, por ejemplo, cáncer de mama, colorectal, gástrico, hepático, de vejiga, de cabeza y cuello, de pulmón de célula no pequeña, de ovario, pancreático, y de próstata. Compendium of Pharmaceutical and Specialties Trigésima quinta edición (2000). Las toxicidades debidas a vincristina incluyen toxicidades del sistema nervioso central como ataques en niños y alucinaciones; toxicidad dermatológica como alopecia; toxicidad por extravasación como vesicante; toxicidades gastrointestinales como náusea, vómito, constipación o estomatitis; toxicidad hematológica como mielosupresión; toxicidades neurológicas como neuropatía periférica y neuropatía autonómica; toxicidades oculares como visión doble, ceguera transitoria y atrofia óptica; toxicidades renal/metabólica como retención urinaria, hiperuricemia y atonía de vejiga; toxicidad respiratoria como falta de respiración; otra toxicidad como fiebre en niños. Este agente antiproliferativo es usado para tratar cánceres severos incluyendo, por ejemplo, enfermedad de Hodgkin, pulmón de célula pequeña, tumor de Wilm, y cáncer testicular. Compendium of Pharmaceutical and Specialties Trigésima quinta edición (2000). Las toxicidades debidas a doxorubicína incluyen, toxicidades cardiovasculares como anormalidades electrocardiográficas y cardiomiopatía; toxicidades dermatológicas como alopecia y cambios de uñas; toxicidad de peligro de extravasación corno vesicante; toxicidades gastrointestinales como náusea, vómito y estomatitis; toxicidad genitourinaria como coloración roja de la orina; toxicidad hematológica como mielosupresión; toxicidades de hipersensibilidad como anafilaxis e irritación en la piel; toxicidad ocular como conjuntivitis; toxicidad reproductiva como infertilidad; y, otra toxicidad como hiperuricemia. Este agente antiproliferativo es usado para tratar cáncer severo como, por ejemplo, cánceres de mama, de pulmón de célula pequeña, y de ovario. Compendium of Pharmaceutical and Specialties Trigésima quinta edición (2000). Las toxicidades debidas a cisplatina incluyen toxicidad cardiovascular como cambios electrocardiográficos; toxicidad dermatológica como hiperpigmentación; toxicidad de peligro de extravasación como irritante; toxicidades gastrointestinales como náusea y vómito; toxicidad hematológica como mielosupresión y anemia hemolitica; toxicidades de hipersensibilidad como anafilaxis; toxicidad neuromuscular como neuropatía periférica y encefalopatía aguda; toxicidad ocular como neuritis retrobulbar; toxicidades otológicas como pérdida de audición y tinnitus; toxicidades renal/metabólico como neuropatía tóxica e hípocalemia; y otra toxicidad como infertilidad. Este agente antiproliferativo es usado para tratar cánceres severos como, por ejemplo, cánceres de vejiga, de pulmón de célula pequeña, de ovario, testicular, de cerebro, de mama, cervical, de cabeza y cuello, hepatoblastoma, y tiroides. Compendium of Pharmaceutical and Specialties Trigésima quinta edición (2000).
Las toxicidades debidas a clorohidráto de gemcitabina incluyen, por ejemplo, toxicidades hematológicas como mielosupresión; toxicidades gastrointestinales como náusea, vómito y estomatitis; toxicidades hepáticas como elevaciones temporales de transaminasas de suero; toxicidades renales como proteinuria, hematuria, síndrome urémico hemolítico y falla renal; toxicidad dermatológica como erupción y alopecia; toxicidades de edema como edema y edema periférico; y, otra toxicidad como fiebre. Este agente antiproliferativo es usado para tratar cánceres pancreáticos y de pulmón de célula no pequeña. Compendium of Pharmaceutical and Specialties Trigésima quinta edición (2000). La presente invención comprende la prevención o tratamiento de cánceres localizados o tumores sólidos que pueden ser tratados incluyendo aquellos de la próstata, mama, páncreas, hígado, riñon, sistema genitourinario, cerebro, sistema gastrointestinal, sistema respiratorio, y cabeza y cuello. La invención puede prevenir o tratar cánceres, incluyendo metástasis, permitiendo la liberación controlada de fármacos en un sitio algo distante de los tumores objetivo permitiendo que concentraciones efectivas de los fármacos alcancen a los tumores y/o metástasis, por difusión o aún transporte sistémico. Algunos de estos cánceres están comentados además en los párrafos siguientes.
Cáncer de próstata El cáncer de próstata es un tumor maligno que crece células que cubren la glándula próstata. En los E.U.A., un estimado de 200,000 pacientes desarrollarán cáncer de próstata este año, y más de 30,000 morirán de la enfermedad. El cáncer de próstata tiene una relación de muertes a casos nuevos de -15%. El cáncer puede permanecer dentro de la próstata, o puede esperar los tejidos de alrededor o sitios distantes (más a menudo ganglios linfáticos y hueso). El cáncer de próstata espera silenciosamente, produciendo síntomas solamente cuando este ha progresado más allá de la próstata. El cáncer de próstata es diagnosticado y tratado durante etapas iniciales, los pacientes tienen un grado de supervivencia de 5 años del 94%. El cáncer de próstata a menudo es comentado como una enfermedad de los hombres mayores de 50 años. En efecto, el 80% de los hombres con cáncer de próstata son de 60 años de edad o mayores. La posibilidad en el hombre de ser diagnosticado con cáncer de próstata durante su tiempo de vida es alrededor de 1 en 10, aproximadamente las mismas posibilidades de una mujer de tener cáncer de mama. El número de casos nuevos reportados ha aumentado dramáticamente en años recientes como un resultado de las pruebas mejoradas que pueden detectar la enfermedad tempranamente en su desarrollo, a menudo mucho antes de aparecer los síntomas. La probabilidad de desarrollo de cáncer de próstata en cualquier año dado se incrementa con la edad, pero aumenta dramáticamente después de los 50 años. Las opciones de tratamiento actuales para cáncer de próstata dependen de la extensión de la progresión de la enfermedad, la edad del paciente y la salud general. Los pacientes mayores de edad, quienes tienen solamente cáncer de etapa temprano o quienes sufren de enfermedades más serias adicionales, pueden ser tratados conservadoramente, mientras que aquellos cuyo cáncer es avanzado pueden someterse a un tratamiento más agresivo. El cáncer de próstata es tratado comúnmente por varios métodos, incluyendo terapia de radiación (radiación brillante externa o braquioterapia), retiro hormonal o castración (quirúrgica o química), agentes anti-proliferativos, cirugía, y terapia expectante (que es "esperar vigilante"). Ningún tratamiento garantiza una cura absoluta, y algunos tienen efectos laterales considerables. El cáncer de próstata de etapa temprana (esto es, el tumor es localizado en la próstata) puede ser tratado con "espera vigilante". La cirugía para cáncer de próstata es a menudo recomendada para pacientes cuya salud general es de otra manera buena y el tumor está confinado a la glándula próstata. Un tratamiento común para cáncer localizado de la próstata en hombres bajo la edad de 70 es prostatectomía radical (que es, remoción quirúrgica de la próstata). Los pacientes cuyo cáncer está localizado en el área de la próstata son tratados comúnmente con radiación brillante externa (EBR). La radiación mata las células de cáncer y los tumores se encogen. La EBR considera que menos del 20% del tratamiento de cáncer de próstata localizado, con aproximadamente 50% de estos pacientes que experimentan recurrencias post radiación de la enfermedad. Combinado con la detección de cáncer de próstata de etapa temprana y la demanda incrementada de pacientes, el uso de braquiterapia (esto es, terapia de radiación local) se espera que crezca. En 1995, solamente 2.5% de pacientes diagnosticados como nuevos fueron tratados usando braquiterapia. La braquiterapia involucra la implantación de metal radioactivo "semillas" en el tumor de próstata. El tratamiento para cáncer de próstata que se ha distribuido, involucra remoción de los testículos o terapia de hormona. Ambos son usados para inhibir o detener la producción de la testosterona que está llevando al crecimiento del cáncer. Aproximadamente 20% de todos los pacientes de cáncer de próstata se someten a terapia de retiro de hormonas. Las terapias de hormonas incluyen acetato de goserelin (Zoladex®) o acetato de leuprolide (Lupron®). Los agentes anti-proliferativos usados para tratar el cáncer de próstata incluyen 5-fluorouracil. El paclitaxel está sometido actualmente a ensayos clínicos para uso contra cáncer de próstata y el 5-fluorouracil es usado para tratar el cáncer de próstata.
Cáncer de mama En los E.U.A. el cáncer de mama es el cáncer más común entre las mujeres, con alrededor de 180,000 casos nuevos diagnosticados cada año (el cáncer de pecho masculino suma alrededor de 5% de todos los cánceres de mama diagnosticados). Es superado solamente por el cáncer de pulmón como una causa de muerte en mujeres, y es responsable de aproximadamente 50,000 muertes anualmente. Una mujer americana tiene una en ocho posibilidades (o alrededor del 13%) de desarrollar cáncer de mama durante su tiempo de vida. Durante la década pasada, la mayoría de los cánceres de mama reportados fueron tumores primarios pequeños (creciendo independientemente; no provocados por una metástasis). Aproximadamente del 70% al 80% de pacientes diagnosticados nuevos exhiben enfermedad en etapa temprana (Etapa 1 ó 2), y una mayoría no ha involucrado a los cjanglios linfáticosganglios linfáticos de las axilas (abajo del brazo). La mayoría de los cánceres de mama son carcinomas (esto es, tumores malignos que crecen fuera de los tejidos epiteliales). Menos del 1 % de los cánceres de mama son sarcomas, o tumores creciendo de tejido conectivo, hueso, músculo o grasa. En adición, la mayoría de los cánceres de mama (alrededor del 75%) son carcinomas conducíales, que crecen en los tejidos de línea de los conductos de leche. Un número mucho menor de cánceres (alrededor del 7%) están encontrados dentro de los lóbulos del pecho y son llamados carcinomas lobulares. La enfermedad de Paget (cáncer de la areola o pezón) y carcinoma inflamatorio suman casi todas las otras formas de cáncer de mama. El tratamiento de cáncer de mama es complicado y depende de muchos factores. Dos factores importantes son el tipo de tumor y la etapa de progreso. Las características del tumor, en particular, ayudan para separar individuos en dos grupos: (1 ) aquellos que están en un bajo riesgo de recurrencia de cáncer y (2) aquellos que están en un alto riesgo de recurrencia de cáncer. Los factores de pronóstico específico tienen lugar en pacientes en cualquiera de éstos grupos. Estos factores incluyen tamaño de tumor; presencia de receptores de estrógeno y progesterona (ER/PR) de hormonas del sexo femenino; la fase del ciclo del crecimiento celular (si las células del tumor son divididas activamente o están en "fase-S"); la presencia de una proteína conocida como "proteína her-2-neu"; grado de tumor, un indicador de diferenciación o cambio de célula de tumor; y, ploidia de tumor, el número de conjuntos de material genético dentro de las células de tumor. El tratamiento de enfermedad primaria sin involucramiento de ganglio linfático importante es por lumpectomía y radioterapia. El involucramiento de ganglio linfático más importante puede garantizar mastectomía y remoción de ganglios linfáticos auxiliares. En esta etapa la posibilidad de metástasis y recurrencia local es alta. El tratamiento de enfermedad metastática es paliativo, involucrando terapia de radiación y quimioterapia, que son inmunosupresivas, citotóxicas y leucopénicas. Los agentes anti-proliferativos que incluyen, por ejemplo, 5-fluorouracil, doxorubicina, metotrexato, y paclitaxel, han sido aprobados para uso contra el cáncer de mama.
Cáncer pancreático El páncreas es un órgano del sistema digestivo localizado cerca del estómago y el intestino delgado. Este tiene dos funciones principales: la producción de enzimas y hormonas. Los cánceres del páncreas pueden ocurrir en el páncreas exocrino (esto es, enzimas) (por ejemplo, adenocarcinomas pancreáticos clásicos) o pue ie ocurrir en el páncreas endocrino (esto es, hormonas). Los cánceres del páncreas exocrino son una cuestión de salud muy seria. En los E.U.A., aproximadamente 28,000 pacientes son diagnosticados con cáncer pancreático, mientras que alrededor del mismo número mueren anualmente de esta enfermedad. El cáncer pancreático ocurre igualmente en hombres y mujeres. Debido a las dificultades en el diagnóstico, la naturaleza agresiva intrínseca de los cánceres pancreáticos, y las escasas opciones de tratamiento sistémico disponibles, solamente aproximadamente el 4% de los pacientes diagnosticados con adenocarcinoma pancreático vive 5 años después del diagnóstico. El cáncer pancreático es la 5a causa de cáncer que lleva a la muerte, seguido de cáncer de mama, pulmón, colon y próstata. La opción de tratamiento para cáncer pancreático depende ampliamente de la etapa del tumor. Los tratamientos posibles incluyen cirugía, agentes anti-proliferativos, radiación, y terapia biológica. La cirugía está usualmente reservada para los pacientes de Etapa 1 cuyo cáncer es considerado extirpable. Algunas veces una combinación de terapias, como radiación y de agente antiproliferativo dadas antes o después de la cirugía, pueden incrementar una posibilidad en los pacientes de sobrevivir. El cáncer pancreático que es considerado no extirpable (usualmente Etapa II o posterior) puede ser tratado usando agentes anti-proliferativos en tratamientos clínicos. Los agentes anti-proliferativos, como, por ejemplo, gemcitabina o 5- fluorouracil han tenido algún efecto contra el cáncer pancreático y la gemcitabina es usada como un agente paliativo. Las toxicidades debidas a aquellos agentes anti-proliferativos son comentadas en otra parte aquí. La terapia de radiación tiene algún efecto contra el cáncer pancreático cuando es usada en combinación con quimioterapia. La terapia de radiación sola puede superar síntomas. Esta forma de tratamiento es también usada en el cáncer pancreático en la Etapa II o posterior.
Cáncer de vejiga En 1998, se estimó que más de 54,000 nuevos casos de cáncer de vejiga pudieran ser diagnosticados en los E.U.A. y alrededor de 15,000 muertes podrían ser atribuidas a la enfermedad. El cáncer de vejiga es ahora el cuarto cáncer más común entre los hombres americanos y el noveno cáncer más común entra las mujeres americanas. Ocurre tres veces más frecuentemente en hombres que en mujeres. Primariamente una enfermedad de hombres grandes, el cáncer de vejiga es una causa importante de enfermedad y muerte. El riesgo de cáncer de vejiga se incrementa abruptamente con la edad (80% de los casos ocurren en gente mayor de 50 años), con arriba de la mitad de todas las muertes de cáncer de vejiga que ocurren después de los 70 años de edad. En hombres blancos mayores de 65, el grado de enfermedad anual de cáncer de vejiga es aproximadamente 2 casos por 1 ,000 personas; esto contrasta con un grado de 0.1 casos por 1 ,000 personas de menos de 65. Durante el tiempo de vida de uno, la probabilidad de desarrollar cáncer de vejiga es mayor que 3%; sin embargo, la probabilidad de muerte, por cáncer de vejiga es pequeña (<1 %). El cáncer de vejiga raramente ocurre en gente que es menor de 40 años de edad. Estudios recientes sugieren que ciertos genes y habilidades metabólicas heredadas pueden jugar un rol en el cáncer de vejiga. El carcinoma de célula transitoria (TCC) es el más común del cáncer de vejiga. El TCC usualmente ocurre como una masa superficial (superficie), papilar (tipoverruga), exofítico (crecimiento hacia fuera) sobre una base como tallo. En algunos casos, a pesar de que el TCC puede ser acoplado en una base amplia o este puede aparecer ulcerado (dentro de una lesión sangrada). Los TCC papilares a menudo inician fuera como áreas de hiperplasia que se diferencian posteriormente, o pierden características de célula individual. Solamente alrededor del 10% al 30% de TCC papilares se desarrolla dentro de cánceres invasivos. En contraste, las formas no papilares de TCC son más probables a volverse invasivas. Como se notó, los TCC pueden aparecer ulcerados o planos. Los TCC no papilares planos que están cubiertos de epitelio anaplástico son clasificados como carcinoma in situ (CIS o TIS). El tejido de CIS contiene células que son grandes, tiene nucléolos notables (alrededor del cuerpo dentro de una célula; involucrada en síntesis de proteína), y carecen de polaridad normal. El tratamiento de cáncer de vejiga depende de muchos factores. El más importante de estos factores es el tipo de tumor que está presente y su etapa. Los tratamientos comunes incluyen resección transuteral (TUR), electrocirugía, cirugía de láser, terapia intravesical, agentes anti-proliferativos, terapia quirúrgica, cistectomia, y terapia de radiación. Ejemplo de agentes anti-proliferativos usados para tratar cáncer de vejiga incluyen, por ejemplo, 5-fluorouracil, cisplatina y metotrexato. Las toxicidades debidas a los agentes anti-proliferativos, 5-fluorouracil, cisplatina y metotrexato, son comentados en otra parte aquí.
Cáncer de cerebro Los tumores de cerebro a menudo son inoperables y más del 80% de los pacientes mueren dentro de 12 meses del diagnóstico. Aproximadamente 18,000 casos nuevos de cáncer primario intracraneal (cerebro) son diagnosticados cada año en los E.U.A. Esto representa alrededor de 2 por ciento de todos los cánceres de adulto. Más del 50 por ciento de estos son gliomas de alto grado (esto es, glioblastoma multiforme y tumores astrocitoma anaplásticos). Los pacientes con estos tumores a menudo sufren de discapacidades severas como disfunción motora, ataques, y anormalidades de visión. Los tumores que inician en tejido de cerebro son conocidos como tumores de cerebro primario. Los tumores de cerebro primario son clasificados por el tipo de tejido en el cual ellos inician. Los tumores de cerebro más común son gliomas, lo cual inicia en el tejido glial (soporte). Otros astrocitomas incluyen, gliomas de tallo de cerebro, ependimomas y oligodendrogliomas.
La remoción cjuirúrgica de tumores de cerebro es recomendada para la mayoría de los tipos y en la mayoría de las localizaciones y debe ser tan completo como sea posible dentro de las limitaciones de preservación de la función neurológica. Una excepción a esta regla es para tumores localizados profundos, tal como gliomas pontinos, los cuales están diagnosticados con evidencia clínica y son tratados sin cirugía inicial aproximadamente el 50% del tiempo. En la mayoría de los casos, sin embargo, el diagnóstico por biopsia es preferido. La biopsia estereotáxica puede ser usada para lesiones que son difíciles para llegar y extirpar. Los pacientes que tienen tumores de cerebro que son ya sea curables no frecuentes o no extirpables deben ser considerados candidatos para tratamientos clínicos que evalúan radiosensibílizadores, hipertermia, o braquiterapia intersticial usado en conjunto con terapia de radiación de emisión externa, para mejorar el control local del tumor o para estudios que evalúan fármacos nuevos y modificadores de respuesta biológica. La terapia de radiación tiene un mejor rol en el tratamiento de la mayoría de los tipos de tumor y puede aumentar el grado de cura o supervivencia prolongada libre de enfermedad. La terapia de radiación también puede ser usada en el tratamiento de recurrencias en pacientes tratados inicialmente con cirugía sola. La quimioterapia puede ser usada antes, durante, o después de cirugía y terapia de radiación. Los tumores recurrentes son tratados con quimioterapia. Los agentes anti-proliferativos usados en el tratamiento de cánceres de cerebro incluyen cisplatina. Ejemplos de las toxicidades asociadas con estos agentes anti-proliferativos son discutidos en otra parte aquí.
Restenosis La restenosis es una forma de lesión vascular crónica que lleva a engrasamiento de paredes de vasos y pérdidas de flujo de sangre a los tejidos alimentados por los vasos sanguíneos. Esta enfermedad inflamatoria puede ocurrir en respuesta a procedimientos reconstructivos vasculares incluyendo cualquier manipulación que alivie la obstrucción de vasos. Así la restenosis es un factor restrictivo mayor que limita la efectividad de estos procedimientos. Actualmente, hay tratamientos no aprobados para la prevención de restenosis en humanos. Los tratamientos clínicos son llevados a cabo comúnmente usando paclitaxel (Taxol™) para tratar o prevenir esta enfermedad. La presente invención comprende la prevención o tratamiento de restenosis, por ejemplo por administración a un vaso sanguíneo de una cantidad terapéuticamente efectiva de la combinación de un terapéutico oligonucleótido y un agente anti-inflamatorio. Las composiciones apropiadas incluyen un portador polimérico que puede ser implantado quirúrgicamente en un sitio de restenosis, o sitio de restenosis potencial, o puede ser inyectado vía un catéter como una pasta o gel polimérico.
Artritis La artritis reumatoide (RA) es una enfermedad inflamatoria crónica de debilitación caracterizada por dolor, hinchazón, proliferación de célula senovial (formación de queratitis vascular) y destrucción de tejido de articulación. En la etapa avanzada, la enfermedad a menudo daña órganos críticos y puede ser fatal. La enfermedad involucra miembros múltiples del sistema inmune (macrófagos/monocitos, neutrófilos, células B y células T) en complejo con interacciones de citocina y malfunción y proliferación de células senoviales. El tratamiento tempranamente agresivo es recomendado ahora con fármacos anti-reumáticos de modificación de enfermedad (DMARD) como metotrexato, dicho fármaco es comentado en otra parte aquí. La artritis inducida de cristal es caracterizada por activación inducida de cristal de macrófagos y neutrófilos en las articulaciones y es seguida por dolor insoportable por muchos días. La enfermedad progresa de manera que los intervalos entre episodios sean más cortos y la morbilidad para el paciente aumenta. Esta enfermedad es tratada generalmente sintomáticamente con fármacos no esteroidales anti-ínflamatohos (NSAID) tales como diclofenaco sodio (Voltaren®). Este agente anti-inflamatorio tiene toxicidades que incluyen toxicidades del sistema nervioso central como mareo y dolor de cabeza; toxicidades dermatológicas como salpullido y prurito; toxicidades gastrointestinales como colitis ulcerativa exacerbada y enfermedad de Crohn; toxicidades genitourinarias como lesión renal aguda y necrosis papilar renal; toxicidades hematológicas como agranulocitosis, leucopenia y trombocitopenia; toxicidades hepáticas como transamínasas de hígado elevado y hepatitis; y, otras toxicidades como asma y anafilaxis.
Los métodos de aquí, etc., previenen; tratan o inhiben (similar a los efectos en otras ciertas enfermedades de aquí) artritis reumatoide, por ejemplo vía administración a un paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un terapéutico oligonucleótido y opcionalmente un agente anti-inflamatorio. Las composiciones apropiadas incluyen un portador polimérico que puede ser inyectado en una articulación como un portador de liberación controlada del agente anti-inflamatorio y micropartículas como portadores de liberación controlada del terapéutico oligonucleótido (el cual a su vez ha sido incorporado en el portador polimérico). Los portadores poliméricos pueden tomar la forma de microesferas, pastas o geles poliméricos.
Adhesiones quirúrgicas La adhesión quirúrgica es una enfermedad inflamatoria compleja en la cual los tejidos que normalmente permanecen separados en el cuerpo crecen uno en el otro, usualmente como un resultado de trauma quirúrgico. Estas adhesiones, incluyendo adhesiones de otras causas, son una causa principal de procedimientos quirúrgicos fallidos, obstrucción de intestino e infertilidad. Otras complicaciones relacionadas con adhesión incluyen dolor pélvico crónico, obstrucción uretral y disfunción de vacío. Los procesos inflamatorios incluyen acumulación neutrófila y activación en el tejido traumatizado, deposición de fibrina y enlazamiento de tejidos adyacentes, invasión de macrófagos, proliferación de fibroblastos en el área, deposición de colágeno, angiogénesis y el establecimiento de tejidos de adhesión permanente. Las terapias actuales incluyen el uso de fármacos antiinflamatorios esteroidales y no esteroidales (ejemplos de toxicidades de estos tipos de agentes son comentados en otra parte aquí). Las composiciones, etc., de aquí inhiben o tratan la adhesión quirúrgica, por ejemplo, por administración de un terapéutico oligonucleótido y opcionalmente un agente anti-inflamatorio. El terapéutico oligonucleótido es asociado opcionalmente con microparticulas y puede ser administrado directamente al sitio quirúrgico.
Condiciones inflamatorias Las composiciones, etc., de aquí pueden opcionalmente inhibir o tratar condiciones inflamatorias que involucran neutrófilos por ejemplo que comprenden administración a un paciente de composiciones que contienen un terapéutico oligonucleótido y un agente anti-inflamatorio. Ejemplos de tales condiciones incluyen artritis cristal inducida; osteoartritis; artritis inflamatoria no reumatoide; enfermedad de tejido conectivo mezclada; síndrome de Sjógren; espondilitis de anquilosamiento; síndrome de Behcet; sarcoidosis; psoriasis; eczema; enfermedad inflamatoria de intestino; enfermedad inflamatoria de pulmón crónica; trastorno neurológico; y esclerosis múltiple. Algunas de estas enfermedades son comentadas además en los párrafos siguientes. Enfermedad de intestino inflamado (IBD): Esta enfermedad se refiere principalmente a enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa que afecta el intestino. La IBD es una enfermedad inflamatoria caracterizada por períodos de lesión y remisión. La inflamación de articulación puede ocurrir al mismo tiempo de un destello de IBD. Otras complicaciones de IBD pueden incluir inflamación de la piel, boca, ojo y puede llevar a cáncer del intestino. Los síntomas crónicos de esta enfermedad incluyen bloqueo intestinal, perforación, abscesos y sangrado. Los síntomas pueden ser tratados con agentes anti-inflamatorios no esteroidales como ácido 5-aminosalicílico (Salofalk®). Este agente anti-inflamatorio tiene toxicidades que incluyen toxicidad cardiovascular como miocarditis; toxicidades del sistema nervioso central como dolor de cabeza y mareo; las toxicidades gastrointestinales como náusea y vómito y diarrea; toxicidades genitourinarias como síndrome nefrótico y nefritis intersticial; toxicidades de hipersensibilidad como salpullido y prurito; toxicidad neuromuscular como neuropatía; y, otras toxicidades como pérdida de cabello y lichen planus. Enfermedades inflamatorias de pulmón crónicas: Estas enfermedades inflamatorias incluyen asma, neumoconiosis, enfermedad pulmonar obstructiva, pólipos nasales y fibrosis pulmonar. Tradicionalmente, las enfermedades son caracterizadas por activación de células inmunes (como neutrófilos, macrófagos y linfocitos) y procesos inflamatorios invasivos y engrasamiento de las masas afectadas. Las terapias de fármacos actuales incluyen el uso de agentes anti-inflamatorios esteroidales como prednisona (Deltasone®). Este agente anti-inflamatorio tiene toxicidades que incluyen toxicidades cardiovasculares como retención de sodio y agua; toxicidades del sistema nervioso central cómo dolor de cabeza* depresión y convulsiones; toxicidades dermatológicas como cicatrización afectada de hendas y acné; toxicidades endócrino/metabólicas como irregularidades menstruales y supresión de eje hipotalámico-pituitario-adrenal (HPA), apariencia de Cushingoid (por ejemplo, caras de luna, obesidad central), supresión de crecimiento en niños y osteoporosis; toxicidades gastrointestinales como úlcera péptica y pancreatitis; toxicidad neuromuscular como miopatía; toxicidades oculares como cataratas subcapsulares posteriores y glaucoma; y, otras toxicidades como necrosis aséptica de cabezas femoral y humeral, fracturas espontáneas y riesgo de infección incrementado. Enfermedades inflamatorias de piel crónicas (incluyendo psoriasis y eczema): La psoriasis es una enfermedad inflamatoria de la piel crónica común caracterizada por lesiones engrosadas y escamosas elevadas las cuales dan comezón, queman, hieren y sangran fácilmente. Mientras que estas enfermedades tienen componentes de proliferación celular y angiogénicos en etapas últimas de la enfermedad, los pacientes a menudo tienen condiciones artríticas que las acompañan. Los síntomas pueden ser tratados con agentes anti-inflamatorios esteroidales como prednisona o agentes antiproliferativos como metotrexato, dichos agentes son comentados en otra parte aquí. Lo siguiente provee algunos ejemplos representativos adicionales de enfermedades inflamatorias que pueden ser tratadas, etc., incluyendo, por ejemplo, embolización arterial en malformaciones ateriovenosas (malformaciones vasculares); menorragia; sangrado agudo; trastornos del sistema nervioso central; e, hiperesplenismo; enfermedades inflamatorias de la piel como psoriasis; enfermedad escamosa (dermatitis atópica, dermatitis de contacto, eczema); enfermedad inmunobulosa; y artritis inflamatoria que incluye una variedad de condiciones incluyendo artritis reumatoide, enfermedad del tejido conectivo mezclado, síndrome de Sjógren, espondilitis de anquilosamiento, síndrome de Behcet; sarcoidosis, artritis inducida de cristal y osteoartritis (todas ellas caracterizadas por inflamación, articulaciones dolorosas como un síntoma prominente). Más enfermedades representativas incluyen enfermedad inflamatoria de intestino (IBD) incluyendo colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn; adhesiones quirúrgicas; enfermedad periodontal; enfermedad de riñon poliquístico; enfermedades inflamatorias crónicas del tracto respiratorio incluyendo asma, enfermedad obstructiva pulmonar crónica (COPD), bronquitis crónica, bronquitis asmática, bronquitis obstructiva crónica, y enfisema y otras enfermedades que llevan a obstrucción de vías respiratorias crónicas; enfermedades asociadas con la obstrucción de vías del cuerpo incluyendo, por ejemplo, enfermedad vascular, obstrucción neoplástica, enfermedades inflamatorias y enfermedades infecciosas; y enfermedades neovasculares del ojo incluyendo, por ejemplo, neovascularización corneal, glaucoma neovascular, retinopatía diabética proliferativa, fibroblasia retrolental y degradación macular. Las composiciones comentadas aquí también pueden ser usadas para tratar enfermedades vasculares que causan obstrucción del sistema vascular. Esas enfermedades incluyen arteroesclerosis de todos los vasos (alrededor de cualquier arteria, vena o injerto) incluyendo, pero no restringidas a: las arterias coronarias, aorta, arterias iliacas, arterias carótidas, arterias femorales comunes, arteras femorales superficiales, arterias popliteales, y en el sitio del injerto anastomosis; espasmos de vasos (por ejemplo espasmos de vasos coronarios y enfermedad de Raynaud); restenosis (obstrucción de un vaso en el sitio de una intervención previa como angioplastia de globo, cirugía de desvío, inserción de espiral e inserción de injerto); condiciones inflamatorias y autoinmunes (por ejemplo, arteritis temporal y vasculitis). Las composiciones pueden ser usadas para prevención o tratamiento de enfermedades inflamatorias, agudas o crónicas, que afectan o causan obstrucción de una vía del cuerpo. Ejemplos representativos incluyen vasculitis (por ejemplo, arteritis de célula gigante, arteritis temporal y arteritis de Takayasu), poliarteritis nodosa, angitis alérgica y granulomatosis (enfermedad de Churg-Strauss), síndrome traslapado de poliangiitis, vasculitis de hipersensibilidad (púrpura de Henoch-Schonlein), enfermedad de suero, vasculitis inducida por fármaco, vasculitis infecciosa, vasculitis neoplástica, vasculitis asociada con trastornos de tejido conectivo, vasculitis asociada con deficiencias congénitas del sistema complementario, granulomatosis de Wegener, enfermedad de Kawasaki, vasculitis del sistema nervioso central, enfermedad de Buerger y esclerosis sistémica; enfermedades del tracto gastrointestinal (por ejemplo, pancreatitis, enfermedad de Crohn, colitis ulcerativa, proctitis ulcerativa, colangitis de esclerosamiento primario, siendo críticas de cualquier causa incluyendo idiopática (por ejemplo, estrechez de conductos biliares, esófago, duodeno, intestino delgado o colon); enfermedades de tracto respiratorio (por ejemplo, asma, neumonitis de hipersensibilidad, asbestosis, silicosis y otras formas de neumoconiosis, bronquitis crónica y enfermedad obstructiva de vías respiratorias crónica); enfermedades de conducto naso lagrimal (por ejemplo, estrechez de todos los casos incluyendo ideopáticas); y enfermedades de la trompa de Eustaquio (por ejemplo, estrechez de todos los casos incluyendo ideopáticas). Las composiciones también pueden ser usadas para tratamiento o prevención de enfermedades infecciosas asociadas con o causantes de la obstrucción de una vía del cuerpo. Brevemente, las enfermedades infecciosas incluyen varios procesos infecciosos agudos y crónicos que pueden resultar en obstrucción de vías del cuerpo incluyendo, por ejemplo, obstrucciones del tracto reproductivo masculino (por ejemplo, estrechez debida a uretritis, epididimitis, prostatitis); obstrucciones del tracto reproductor femenino (por ejemplo, vaginitis, cervicitis, enfermedad inflamatoria pélvica (por ejemplo, tuberculosis, gonococos, clamidía, enterococos y sífilis); obstrucciones del tracto urinario (por ejemplo, cistitis, uretritis); obstrucciones del tracto respiratorio (por ejemplo, bronquitis crónica, tuberculosis, otras infecciones microbacteríales (MAI, etc.,), infecciones anaeróbicas, infecciones de hongos e infecciones parasíticas); y, obstrucciones cardiovasculares (por ejemplo, micoticaneurismas y endocarditis infecciosa).
Productos farmacéuticos La invención también provee productos farmacéuticos, que comprenden composiciones como se comentaron aquí en un recipiente. Los productos también pueden incluir una nota asociada con el recipiente, tradicionalmente en una forma prescrita por una agencia de gobierno regulando la fabricación, uso o venta de farmacéuticos o biofarmacéuticos, por lo cual la nota refleja la aprobación de la agencia de la composición, como un terapéutico oligonucleótido y un agente anti proliferativo o agente antiinflamatorio, para administración humana o veterinaria para tratar enfermedades proliferativas o enfermedades inflamatorias (como, por ejemplo, artritis inflamatoria, restenosis, adhesión quirúrgica, soriasis, rechazo de injerto, enfermedad inflamatoria de intestino, esclerosis múltiple y enfermedad inflamatoria de pulmón). Las instrucciones para el uso de los agentes o composición también pueden ser incluidas. Las instrucciones pueden incluir información relacionada para la dosificación de un paciente y el modo de administración.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 Preparación de varias composiciones Preparación de partículas terapéuticas de quitosán-ASO 28 mg de cloruro de sodio fueron agregados a 72 mg de quitosán grado médico (Carbomer, Inc., Westborough, MA). Esta mezcla fue colocada en una esfera y molida pulverizada por 15 minutos para reducir el tamaño de partícula a aproximadamente 1 -30 µ?t Esta mezcla pulverizada fue colocada en un vial de cristal de 20 mi. Treinta y seis miligramos de Clusterin ASO cargado negativamente (un agente ASO mostrado para inhibir la producción de proteína clusterina (una proteína pro-supervivencia)) con una cadena de fosforotioato fue disuelta en 500 µ? de agua destilada. Esta solución ASO fue agregada al quitosán en el vial de cristal y los contenidos fueron dejados para secar por la noche a 37° C.
Preparación de pasta polimérica En un vial de cristal de 20 mi fueron colocados 600 mg del polímero líquido metoxipolietilen glicol 350 (Union Carbide, Danbury CT) seguidos por 400 mg de polímero tribloque biodegradable sólido/ceroso de poli(DL-lacturo-co-caprolactona) (PLC) y poli(etilenglicol) (PEG) con una estructura de copolímero tribloque final de PLC-PEG-PLC, abreviada como TB). Estos fueron mezclados en el polímero de dispersión usando una espátula y calentamiento suave a 40° C (baño de agua).
Preparación de micropartícula final en pasta 40 mg de la micropartícula de quitosán/oligonucleótido fueron agregados a los 1000 mg de la pasta. Los ingredientes fueron mezclados en una dispersión homogénea usando una espátula y calentando a 40° C por 15 minutos. La mezcla tibia fue luego aspirada en una jeringa plástica de 1 mi usando una aguja de calibre 18. La formulación fue luego almacenada a 4o C hasta uso.
EJEMPLO 2 El efecto del antisentido de Clusterin formando complejo con micropartículas de quitosán e incorporado en una pasta polimérica cargada con paclitaxel en tumores de próstata humanos PC-3 en ratones SCID Se llevó a cabo un estudio in vivo usando un medicamento fabricado como sigue: El ASO de clusterin fosforotioado cargado negativamente u oligonucleótido de control fosforotioado cargado negativamente inicialmente formó complejo con un compartimiento de micropartícula de quitosán para formar una fracción de micropartícula: terapéutico oligonucleótido. El paclitaxel (un agente antiproliferativo) fue disuelto o suspendido en pastas apropiadas por mezclado físico en una pasta de un polímero tnbloque biodegradable de poli(D-lacturo-co-caprolactona) (PLC) y poli(etilenglicol) (PEG) (con una estructura de copolímero tribloque final de PLC-PEG-PLC, abreviada como TB) mezclado con metoxi-poli(etilenglicol) (MePEG) líquido de peso molecular bajo en una relación de 40:60 TB:MePEG para formar opcionalmente una fracción de portador polimérico.agente antiproliferativo. La fracción terapéutica de micropartícula:oligonucleótido fue luego dispersada en la fracción de portador polimérico:agente antiproliferativo por mezclado físico para formar una pasta homogénea. Los ratones SCID de seis semanas de edad fueron inoculados subcutáneamente en la región del costado con 1x106 células de cáncer de próstata humanas PC-3 y 0.1 mi de Matrigel mientras los ratones estuvieron bajo anestesia con metoxiflurano. Cuando los tumores alcanzaron aproximadamente 1 cm3 de tamaño, los ratones fueron asignados aleatoriamente a uno de tres diferentes grupos de pasta: 1 ) Quitosán formando complejo con Antisentido (ASO de clusterin fosforotioado), incorporado en Pasta (pasta TB:MePEG) (que es, Quitosán + Antisentido + Pasta), 2) Quitosán formando complejo con Antisentido de Control (el Antisentido de Control es un oligonucleótido no coincidente, también abreviado como MM o MM-ASO), incorporado en la Pasta que también contienen Paclitaxel (que es, Quitosán + Antisentido de Control + Pasta + Paclitaxel), y 3) el Quitosán formando complejo con Antisentido, incorporado en Pasta que también contiene Paclitaxel (que es, Quitosán + Antisentido + Pasta + Paclitaxel). El Quitosán tuvo una carga final en las pastas de 4% p/p, el Antisentido de Control tuvo una carga final en las pastas apropiadas 2% p/p, el Antisentido tuvo una carga final en las pastas apropiadas de 2% p/p, y el Paclitaxel tuvo una carga final en las pastas apropiadas de 1 % p/p. Cien miligramos de pasta del grupo apropiado fueron luego inyectados en cada tumor. Cada grupo inició con 6 ratones. El volumen del tumor fue medido una vez cada semana y calculado usando la fórmula: longitud x ancho x alto x 0.5236. Los resultados, como se muestran en la Figura 1 , demostraron que basados en el volumen del tumor, el tratamiento de Quitosán + Antisentido + Pasta + Paclitaxel resultó en regresión del tumor o inhibición de crecimiento del tumor por aproximadamente 5 semanas. Cada punto de dato representa el medio de los resultados para un mínimo de 4 ratones (si más de 2 ratones murieron en cada grupo, entonces los datos no son mostrados). Cada barra de error representa la desviación estándar para su respectivo punto de dato. Trabajo previo usando solamente la pasta TB.MePEG cargada solamente con paclitaxel (que no contiene quitosán y que no contiene ASO de clusterin)requirió una carga de paclitaxel de 10% p/P, Jackson, J.K. y colaboradores, Cáncer Res. 60:4146-4151 (2000), para lograr eficacia similar a la pasta de ASO de clusterin-quitosán-1 % paclitaxel en este ejemplo. El trabajo anterior también resultó en toxicidades mayores comparadas a este estudio. Así, la presente invención trató una enfermedad proliferativa usando menos agente antiproliferativo del que fue previamente requerido y disminuyó los efectos colaterales o toxicidades. Trabajo previo utilizando inyecciones intraperitoneales de ASO de clusterin fosforotioado e inyecciones intravenosas de paclitaxel requirió administración diaria del ASO de clusterin por aproximadamente dos semanas seguido de administración diaria de paclitaxel por aproximadamente tres semanas. Miyake, H. y colaboradores, Clin. Cáncer Res. 6:1655-1663 (2000). Sorpresivamente, la presente invención usó menos ASO de clusterin y menos paclitaxel para lograr aproximadamente la misma eficacia que el trabajo previo. Así, la presente invención usó menos terapéutico oligonucleótido, agente anti-proliferativo, e inyecciones para lograr aproximadamente la misma eficacia que el protocolo en el trabajo previo. Esto también mostró una disminución en la eliminación y degradación del terapéutico oligonucleótido.
EJEMPLO 3 El efecto del antisentido de Clusterin formando complejo con micropartículas de quitosán e incorporado en una pasta polimérica cargada con paclitaxel en tumores de próstata humanos LNCaP en ratones SCID Se llevó a cabo un estudio in vivo usando un medicamento preparado como en el Ejemplo 1. Los ratones SCID de seis semanas de edad fueron inoculados subcutáneamente en la región del costado con 1 x106 células de cáncer de próstata humanas LNCaP y 0.1 mi de Matrigel mientras los ratones estuvieron bajo anestesia de metoxiflurano. Las muestras de sangre fueron obtenidas usando incisiones en la vena de la cola y fueron determinados los niveles de antígeno específico de próstata (PSA) semanalmente con un kit de inmunoensayo enzimático de conformidad con el protocolo del fabricante. (El PSA es usado como un punto final para la progresión de independencia de andrógeno de los tumores de próstata). Los ratones fueron castrados cuando su nivel de PSA de suero rozó arriba de 50 ng/ml. Después de la castración los niveles de PSA de suero disminuyeron. Cuando los niveles de PSA de suero incrementaron a más que 60 ng/ml los ratones fueron asignados aleatoriamente a uno de tres diferentes grupos de pasta: 1 ) Quitosán formando complejo con Antisentido (ASO de clusterin fosforotioatado), incorporado en Pasta (pasta TB:MePEG) (que es, Quitosán + Antisentido + Pasta), 2) Quitosán formando complejo con Antisentido de Control (el Antisentido de Control es un oligonucleótido de desequilibrio, también abreviado como M o MM-ASO), incorporado en la Pasta que también contienen Paclitaxel (que es, Quitosán + Antisentido de Control + Pasta + Paclitaxel), y 3) el Quitosán formando complejo con Antisentido, incorporado en Pasta que también contiene Paclitaxel (que es, Quitosán + Antisentido + Pasta + Paclitaxel). El Quitosán tuvo una carga final en las pastas de 4% p/p, el Antisentido de Control tuvo una carga final en las pastas apropiadas de 2% p/p, el Antisentido tuvo una carga final en las pastas apropiadas de 2% p/p, y el Paclitaxel tuvo una carga final en las pastas apropiadas de 1 % p/p. Cien miligramos de pasta del grupo apropiado fueron luego inyectados en cada tumor. Cada grupo inició con 5-6 ratones. El volumen del tumor fue medido una vez semanalmente y calculado usando la fórmula: longitud x ancho x alto x 0.5236. Los resultados, como se muestran en la Figura 2, demostraron que basados en el volumen del tumor, el tratamiento de Quitosán + Antisentido + Pasta + Paclitaxel resultó en regresión del tumor o inhibición de crecimiento del tumor por aproximadamente 6 semanas. Cada punto de dato representa el medio de los resultados para un mínimo de 3 ratones (si más de 2-3 ratones murieron en cada grupo, entonces los datos no son mostrados). Cada barra de error representa la desviación estándar para su respectivo punto de dato. Los resultados, como se muestran en la Figura 3, demostraron que basados en el nivel de plasma de un PSA, el tratamiento de Quitosán + Antisentido + Pasta + Paclitaxel resultó en regresión del tumor o inhibición de crecimiento del tumor por aproximadamente 6 semanas. Cada punto de dato representa el medio de los resultados para un mínimo de 3 ratones (si más de 2-3 ratones murieron en cada grupo, entonces los datos no son mostrados). Cada barra de error representa la desviación estándar para su respectivo punto de dato. El trabajo previo usando una pasta TB:MePEG sin quitosán o ASO de clusterin pero con paclitaxel requirió una carga de paclitaxel de 10% p/P, Jackson, J.K. y colaboradores, Cáncer Res. 60:4146-4151 (2000), para lograr eficacia similar a la pasta de ASO de clusterin-quitosán-1 % paclitaxel en este Ejemplo. Así, la presente invención trató una enfermedad proliferativa usando menos agente anti proliferativo que sin el terapéutico oligonucleótido, y disminuyó los efectos colaterales o toxicidades. El trabajo previo utilizando inyecciones intraperitoneales de ASO de clusterin fosforotioado e inyecciones intravenosas de paclitaxel requirió administración diaria del ASO de clusterin por aproximadamente dos semanas seguido de administración diaria de paclitaxel por aproximadamente tres semanas. Miyake, H. y colaboradores, Clin. Cáncer Res. 6:1655-1663 (2000). Sorpresivamente, la presente invención usó menos ASO de clusterin y menos paclitaxel para lograr aproximadamente la misma eficacia que el trabajo previo. Así, la presente invención usó menos terapéutico oligonucleótido, agente anti-proliferativo, e inyecciones para lograr aproximadamente la misma eficacia que el protocolo en el trabajo previo. Esto también mostró una disminución en la eliminación y degradación del terapéutico oligonucleótido.
EJEMPLO 4 El efecto del antisentido de Clusterin formando complejo con micropartículas de quitosán e incorporado en una pasta polimérica cargada con docetaxol en tumores de próstata humanos PC-3 en ratones SCID Se llevó a cabo un estudio in vivo usando medicamentos fabricados como sigue: El Antisentido o Antisentido de Control formó complejo con Quitosán, y fue preparada una Pasta, como se describió en el Ejemplo 1 y Ejemplo 2 de arriba. Mejor que la incorporación del Paclitaxel, el Docetaxol (Taxotere®) (un agente anti proliferativo) fue disuelto y suspendido en pastas apropiadas por mezclado físico en: TB:MePEG para formar una fracción de portador polimérico:agente antiproliferativo. Finalmente, la fracción de micropartícula:terapéutico oligonucleótido fue luego dispersada en la fracción de portador polimérico:agente antiproliferativo por mezclado físico para formar una pasta homogénea. Los ratones SCID de seis semanas de edad fueron inoculados subcutáneamente en la región del costado con 1x106 células de cáncer de próstata humanas PC-3 y 0.1 mi de Matrigel mientras los ratones estuvieron bajo anestesia de metoxiflurano. Cuando los tumores alcanzaron aproximadamente 1 cm3 de tamaño, los ratones fueron asignados aleatoriamente a uno de tres diferentes grupos de pasta: 1 ) Quitosán formando complejo con Antisentído (ASO de clusterin fosforotíoado), incorporado en Pasta (pasta TB:MePEG) (que es, Quitosán + Antisentido + Pasta), 2) Quitosán formando complejo con Antisentido de Control (el Antisentido de Control es un oligonucleótido de desequilibrio, también abreviado como MM o MM-ASO), incorporado en la Pasta que también contienen Docetaxol (que es, Quitosán + Antisentido de Control + Pasta + Docetaxol), y 3) el Quitosán formando complejo con Antisentido, incorporado en Pasta que también contiene Docetaxol (que es, Quitosán + Antisentido + Pasta + Docetaxol). El Quitosán tuvo una carga final en las pastas de 4% p/p, el Antisentido de Control tuvo una carga final en las pastas apropiadas 2% p/p, el Antisentido tuvo una carga final en las pastas apropiadas de 2% p/p, y el Docetaxol tuvo una carga final en las pastas apropiadas de 1 % p/p. Cien miligramos de pasta del grupo apropiado fueron luego inyectados en cada tumor. Cada grupo inició con 6 ratones. El volumen del tumor fue medido una vez cada semana y calculado usando la fórmula: longitud x ancho x alto x 0.5236. Los resultados, como se muestran en la Figura 4, demostraron que basados en el volumen del tumor, el tratamiento de Quitosán + Antisentido + Pasta + Docetaxol resultó en regresión del tumor o inhibición de crecimiento del tumor por aproximadamente 10 semanas. Cada punto de dato representa el medio de los resultados para un mínimo de 4 ratones (si más de 2 ratones murieron en cada grupo, entonces los datos no son mostrados). Cada barra de error representa la desviación estándar para su respectivo punto de dato.
De lo anterior, se apreciará que, aunque las modalidades específicas han sido comentadas aquí para propósitos de ilustración, pueden ser hechas varias modificaciones sin desviarse del espíritu y alcance de la descripción. De conformidad, el sistema y los métodos, etc., incluyen las modificaciones así como todas las permutaciones y cambios de la materia sometida que sale aquí y no está limitada excepto como por las reivindicaciones anexadas.

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Una composición de suministro de fármaco de liberación controlada que comprende por lo menos un polímero policatiónico formando complejo con por lo menos un agente farmacológicamente activo cargado negativamente, para proveer liberación controlada de por lo menos el primer agente farmacológicamente activo cargado negativamente cuando es administrado a un paciente. [10 2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque también comprende por lo menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable. 3. - La composición de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque también comprende por lo menos un portador o 15 excipiente farmacéuticamente aceptable que además comprende por lo menos un segundo agente farmacológicamente activo. 4. - La composición de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, caracterizada además porque el polímero policatiónico comprende quitosán. 5. - La composición de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, 20 caracterizada además porque el primer agente farmacológicamente activo cargado negativamente comprende un oligonucleótido cargado negativamente. 6. - La composición de conformidad con la reivindicación 5, caracterizada además porque el oligonucleótido cargado negativamente comprende uno o más del grupo de oligonucleótido antisentido, ribozima, inhibidor de ARN de oligonucleótido, oligonucleótido de modulación inmune y oligonucleótido no específico. 7.- La composición de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, caracterizada además porque el polímero policatiónico comprende quitosán y el primer agente farmacológicamente activo cargado negativamente comprende un oligonucleótido cargado negativamente. 8. - La composición de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, caracterizada además porque el polímero policatiónico comprende quitosán y el primer agente farmacológicamente activo cargado negativamente comprende un oligonucleótido cargado negativamente, y el complejo quitosán-oligonucleótido cargado negativamente están en la forma de una solución, gel, sol, suspensión, rocío, crema espumosa, loción, crema, ungüento, pasta, solución espesa, partícula, micropartícula, microesfera, película o férula dentro de la composición. 9. - La composición de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque el complejo quitosán-oligonucleótido está en la forma de una partícula, micropartícula o microesfera dentro de la composición. 10.- La composición de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, caracterizada además porque la composición es una solución, gel, sol, suspensión, rocío, crema espumosa, loción, crema, ungüento, pasta, solución espesa, partícula, micropartícula, microesfera, película, férula, envoltura, barrera o implante. 1 1 . - La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque la composición es una pasta. 12. - La composición de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque la composición es una película de menos de alrededor de 2 mm de espesor. 13. - La composición de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, caracterizada además porque el portador o excipiente farmacéuticamente aceptable es un portador polimérico. 14.- La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada además porque el portador o excipiente farmacéuticamente aceptable es un portador polimérico que provee liberación controlada de por lo menos uno del segundo agente farmacológicamente activo y el primer agente farmacológicamente activo cargado negativamente. 15.- La composición de conformidad con la reivindicación 14, caracterizada además porque el portador o excipiente farmacéuticamente aceptable es un portador polimérico que provee liberación controlada del segundo agente farmacológicamente activo. 16. - La composición de conformidad con la reivindicación 2 ó 14, caracterizada además porque la composición está formulada para liberar más que alrededor de 10% p/p del primer agente farmacológicamente activo cargado negativamente por un período de alrededor de 5 a 15 días. 17. - La composición de conformidad con la reivindicación 2 ó 14, caractenzada además porque la composición está formulada para liberar menos que alrededor de 10% p/p del primer agente farmacológicamente activo cargado negativamente por un período de alrededor de 5 a 15 días. 18. - La composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque la composición está formulada para liberar más que alrededor de 10% p/p del segundo agente farmacológicamente activo por un período de alrededor de 5 a 15 días. 19. - La composición de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada además porque la composición está formulada para liberar menos que alrededor de 10% p/p del segundo agente farmacológicamente activo por un período de alrededor de 5 a 15 días. 20. - La composición de conformidad con la reivindicación 3 ó 14, caracterizada además porque el segundo agente farmacológicamente activo comprende por lo menos uno de paclitaxel, docetaxol, mitoxantrona, cisplatina o metotrexato. 21 . - La composición de conformidad con la reivindicación 20, caracterizada además porque el segundo agente farmacológicamente activo comprende por lo menos uno de paclitaxel o docetaxol. 22. - La composición de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, caracterizada además porque la composición es dimensionada y formulada para administración intraperitoneal, intraarticular, infraocular, intratumoral, perivascular, subcutánea, intracraneal, intramuscular, intravenosa, perioftálmica, dentro del párpado, intraoral, intranasal, intravejiga, intravaginal, ¡ntrauretral, intrarectal, adventicial, oral, nasal, rectal, o externa a un paciente. 23. - La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque la composición es dimensionada y formulada para administración intraperitoneal, intraarticular, intraocular, intratumoral, perivascular, subcutánea, intracraneal, intramuscular, intravenosa, perioftálmica, dentro del párpado, intraoral, intranasal, intravejiga, intravaginal, ¡ntrauretral, intrarectal o adventicial a un paciente. 24. - La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque la composición es dimensionada y formulada para administración oral, nasal o rectal a un paciente. 25. - La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizada además porque la composición es dimensionada y formulada para administración externa a un paciente. 26. - La composición de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, caracterizada además porque la composición es dimensionada y formulada para ser inyectada a través de una aguja de jeringa. 27. - La composición de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, caracterizada además porque la composición además comprende un agente de mejoramiento de permeabilidad de la célula. 28.- La composición de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, caracterizada además porque la composición además provee protección del primer agente farmacológicamente activo cargado negativamente de la degradación. 29. - La composición de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, caractenzada además porque el paciente es un mamífero. 30. - La composición de conformidad con la reivindicación 29, caracterizada además porque el mamífero es un humano. 31.- La composición de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada además porque el mamífero es una vaca, caballo, oveja, perro o gato. 32. - La composición de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, caracterizada además porque el complejo polímero policatiónico- primer agente farmacológicamente activo cargado negativamente es un complejo iónico. 33. - La composición de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, caracterizada además porque el polímero policatiónico comprende por lo menos uno de un poliaminoácido, compuesto policuaternario, protamina, polivinilpiridina, politiodietilaminometil-etileno, poli-p-aminoestireno, carbohidrato policatiónico, poliimina, polímero policatiónico derivado con DEAE, polimetacrilato policatiónico, poliacrilato policatiónico, polioxetano policatiónico, poliamidoamina, polilisina, polihistidina y almidón policatiónico. 34. - La composición de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, caracterizada además porque el primer agente farmacológicamente activo cargado negativamente es por lo menos uno de un agente anti-hepatitis, antidiabético, agente de enfermedad anti-ocular, antimicrobiano, antiviral, antihongos, anestésico, agente de enfermedad antivascular, antirestenótico, antiestenótico, vasoconstrictor, vasodilatador, cardiotónico, enzima, antiinflamatorio, agente anti-post adhesión quirúrgica, antipsoriático, antiartrítico, agente antiesclerosis múltiple, agente antienfermedad inflamatoria de intestino, hormona, agente de control de metabolismo de hueso, hipotensivo, hipertensivo, sedante, agente anticáncer, antihistamina, antitusivo, vacuna, agente antitrastorno neural y tratamiento de asma. 35. - La composición de conformidad con la reivindicación 2 ó 3, caracterizada además porque el segundo agente farmacológicamente activo es por lo menos uno de un agente anti-hepatitis, anti-diabético, agente de enfermedad anti-ocular, antimicrobiano, antiviral, antihongos, anestésico, agente de enfermedad antivascular, antirestenótico, antiestenótico, vasoconstrictor, vasodilatador, cardiotónico, enzima, anti-inflamatorio, agente anti-post adhesión quirúrgica, antipsoriático, antiartrítico, agente antiesclerosis múltiple, agente antienfermedad inflamatoria de intestino, hormona, agente de control de metabolismo de hueso, hipotensivo, hipertensivo, sedante, agente anticáncer, antihistamina, antitusivo, vacuna, agente antitrastorno neural y tratamiento de asma. 36. - Un dispositivo quirúrgico apropiado para implantación en un paciente, que comprende una composición de conformidad con la reivindicación 2 ó 3. 37. - El dispositivo quirúrgico de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado además porque el dispositivo quirúrgico es un catéter, desviación, dispositivo para infusión subaracnoide continua, tubo de alimentación, implante sólido para prevenir adhesión quirúrgica, implante uterino, esfínter artificial, implante periuretral, férula, implante oftálmico, lentes de contacto, implante quirúrgico plástico, espiral incluyendo una espiral esofagal, espiral gastrointestinal, espiral vascular, espiral biliar, espiral colónica, espiral pancreática, espiral uretérica, espiral uretral, espiral lacrimal, espiral de trompa de Eustaquio, espiral de trompa de Falopio, espiral nasal, espirales de senos, espiral traqueal o espiral bronquial, o un puerto incluyendo un dispositivo de acceso venoso que comprende un catéter en túnel externo, puerto implantado, catéter epidural o catéter central (PICC). 38.- Un kit que comprende una composición de conformidad con la reivindicación 2 ó 3 en un recipiente farmacéuticamente aceptable. 39. - El kit de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque también comprende una nota asociada con el recipiente, la nota en una forma prescrita por una agencia de gobierno que regula la composición. 40. - El kit de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado además porque también comprende instrucciones alrededor de por lo menos una de uso de la composición, dosificación a un paciente o modo de administración. 41.- Un método de fabricación de una composición de suministro de fármaco de liberación controlada, que comprende el complejo de por lo menos un polímero policatiónico con por lo menos un primer agente farmacológicamente activo cargado negativamente para proveer liberación controlada de por lo menos el primer agente farmacológicamente activo cargado negativamente cuando es administrado a un paciente. 42. - El método de conformidad con la reivindicación 41 , caracterizado además porque también comprende la mezcla, mezclado, disolución, asociación o incorporación del complejo polímero policatiónico-primer agente farmacológicamente activo cargado negativamente con por lo menos un portador excipiente farmacéuticamente aceptable. 43. - El método de conformidad con la reivindicación 41 caracterizado además porque también comprende la mezcla, mezclado, disolución, asociación o incorporación del complejo polímero policatiónico-primer agente farmacológicamente activo cargado negativamente con por lo menos un portador o excipiente farmacéuticamente aceptable que además comprende por lo menos un segundo agente farmacológicamente activo. 44. - El método de conformidad con la reivindicación 42 ó 43, caracterizado además porque el polímero policatiónico comprende quitosán. 45. - El método de conformidad con la reivindicación 42 ó 43, caracterizado además porque el primer agente farmacológicamente activo cargado negativamente comprende un oligonucleótido cargado negativamente. 46.- El método de conformidad con la reivindicación 45 caracterizado además porque el oligonucleótido cargado negativamente, comprende uno o más del grupo de oligonucleótidos antisentido, ribozima, inhibidor de ARN oligonucleótido, oligonucleótido de modulación inmune y oligonucleótido no específico. 47. - El método de conformidad con la reivindicación 42 ó 43, caracterizado además porque el polímero policatiónico comprende quitosán y el primer agente farmacológicamente activo cargado negativamente comprende un oligonucleótido cargado negativamente. 48. - El método de conformidad con la reivindicación 42 ó 43, caracterizado además porque el polímero policatiónico comprende quitosán y el primer agente farmacológicamente activo cargado negativamente comprende un oligonucleótido cargado negativamente y el complejo quitosán-oligonucleótido cargado negativamente está en la forma de una solución, gel, sol, suspensión, rocío, crema espumosa, loción, crema, ungüento, pasta, solución espesa, partícula, micropartícula, microesfera, película o férula dentro de la composición. 49. - El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado además porque el complejo quitosán-oligonucleótido cargado negativamente está en la forma de una partícula, micropartícula o microesfera dentro de la composición. 50. - El método de conformidad con la reivindicación 42 ó 43, caracterizado además porque la composición es una solución, gel, sol, suspensión, rocío, crema espumosa, loción, crema, ungüento, pasta, solución espesa, partícula, micropartícula, microesfera, película, placa, envoltura, obstáculo o implante. 51. - El método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado además porque la composición es una pasta. 52.- El método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado además porque la composición es una película menor que alrededor de 2 mm de espesor. 53.- El método de conformidad con la reivindicación 42 ó 43, caracterizado además porque el portador o excipiente farmacéuticamente aceptable es un portador polimérico. 54. - El método de conformidad con la reivindicación 43, caracterizado además porque el portador o excipiente farmacéuticamente aceptable es un portador polimérico que provee liberación controlada de por lo menos uno del segundo agente farmacológicamente activo y el primer agente farmacológicamente activo cargado negativamente. 55. - El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado además porque el portador o excipiente farmacéuticamente aceptable es un portador polimérico que provee liberación controlada del segundo agente farmacológicamente activo. 56. - El método de conformidad con la reivindicación 42 ó 54, caracterizado además porque la composición está formulada para liberar más que alrededor de 10% p/p del primer agente farmacológicamente activo cargado negativamente por un período de alrededor de 5 a 15 días. 57. - El método de conformidad con la reivindicación 42 ó 54, caracterizado además porque la composición está formulada para liberar menos que alrededor de 10% p/p del primer agente farmacológicamente activo cargado negativamente por un período de alrededor de 5 a 15 días. 58. - El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque la composición está formulada para liberar más que alrededor de 10% p/p del segundo agente farmacológicamente activo por 5 un período de alrededor de 5 a 15 días. 59. - El método de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado además porque la composición está formulada para liberar menos que alrededor de 10% p/p del segundo agente farmacológicamente activo por un período de alrededor de 5 a 15 días. 10 60 - El método de conformidad con la reivindicación 43 ó 54, caracterizado además porque el segundo agente farmacológicamente activo comprende por lo menos uno de paclitaxel, docetaxol, mitoxantrona, cisplatina | o metotrexato. 61 - El método de conformidad con la reivindicación 60, 15 caracterizado además porque el segundo agente farmacológicamente activo comprende por lo menos uno de paclitaxel o docetaxol. 62. - El método de conformidad con la reivindicación 42 ó 43, caracterizado además porque la composición es dimensionada y formulada para administración intraperitoneal, intraarticular, infraocular, intratumoral, 20 perivascular, subcutánea, intracraneal, intramuscular, intravenosa, perioftálmica, dentro del párpado, intraoral, intranasal, intravejiga, intravaginal, intrauretral, intrarectal, adventicial, oral, nasal, rectal, o externa a un paciente. 63. - El método de conformidad con la reivindicación 62, caracterizado además porque la composición es dimensionada y formulada para administración intraperitoneal, intraarticular, intraocular, intratumoral, perlvascular, subcutánea, intracraneal, intramuscular, intravenosa, perioftálmica, dentro del párpado, intraoral, intranasal, intravejiga, intravaginal, 5 intrauretral, intrarectal o adventicial a un paciente. 64. - El método de conformidad con la reivindicación 63, caracterizado además porque la composición es dimensionada y formulada para administración oral, nasal o rectal a un paciente. 65. - El método de conformidad con la reivindicación 63, 10 caracterizado además porque la composición es dimensionada y formulada para administración externa a un paciente. 66. - El método de conformidad con la reivindicación 42 ó 43, caracterizado además porque la composición es dimensionada y formulada para ser inyectada a través de una aguja de jeringa. 15 67.- El método de conformidad con la reivindicación 42 ó 43, caracterizado porque la composición además comprende un agente de mejoramiento de permeabilidad de la célula. 68. - El método de conformidad con la reivindicación 42 ó 43, caracterizado porque la composición además provee protección de la 20 degradación, del primer agente farmacológicamente activo cargado negativamente. 69. - El método de conformidad con la reivindicación 42 ó 43, caracterizado además porque el paciente es un mamífero. 70. - El método de conformidad con la reivindicación 42 ó 43, caracterizado además porque el mamífero es un humano. 71. - El método de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado además porque el mamífero es una vaca, caballo, oveja, perro o 5 gato. 72. - El método de conformidad con la reivindicación 42 ó 43, caracterizado además porque el complejo polímero policatiónico-primer agente farmacológicamente activo cargado negativamente es un complejo iónico. 10 73.- El método de conformidad con la reivindicación 42 ó 43, caracterizado además porque el polímero policatiónico comprende por lo menos uno de un poliaminoácido, compuesto policuatemario, protamina, | polivinilpiridina, politiodietilaminometil-etileno, poli-p-aminoestireno, carbohidrato policatiónico, poliimina, derivado de polímero policatiónico con 15 DEAE, polimetacrilato policatiónico, poliacrilato policatiónico, polioxetano policatiónico, poliamidoamina, polilisina, polihistidina y almidón policatiónico. 74. - El uso de la composición como la que se reclama en cualquiera de una de las reivindicaciones 1 , 2 ó 3 para preparar un medicamento para por lo menos uno de tratamiento, prevención o inhibición 20 de por lo menos una de una enfermedad proliferativa o enfermedad inflamatoria. 75. - El uso de una composición de suministro de fármaco de liberación controlada, producida como se reclama en cualquiera de una de las reivindicaciones 39 a 53, para preparar un medicamento para por lo menos uno de tratamiento, prevención o inhibición de por lo menos una de una enfermedad proliferativa o enfermedad inflamatoria. 76. - El uso como se reclama en la reivindicación 75, en donde el 5 medicamento es administrable por al menos uno de tópicamente, vía inyección a través de una aguja de jeringa, intratumoral mente dentro de un tumor, o por medio de un dispositivo quirúrgico que comprende dicho medicamento. 77. - Una composición aislada y purificada de conformidad con 10 cualquiera de una de las reivindicaciones 1 a 3, para su uso en la fabricación de un medicamento para inhibición, prevención, o tratamiento de una enfermedad proliferativa o inflamatoria en un paciente humano. | 78.- La composición de conformidad con la reivindicación 77, caracterizada además porque la enfermedad es seleccionada del grupo que 15 consiste de cáncer, artritis, psoriasis o adhesión quirúrgica. 79.- El método de conformidad con la reivindicación 42 ó 43, caracterizado además porque también comprende la adición de la composición a un dispositivo quirúrgico apropiado para implantación en un paciente. 20 80.- El método de conformidad con la reivindicación 79, caracterizado además porque el dispositivo quirúrgico es un catéter, desviación, dispositivo para infusión subaracnoide continua, tubo de alimentación, implante sólido para prevenir adhesión quirúrgica, implante uterino, esfínter artificial, implante periuretral, férula, implante oftálmico, lentes de contacto, implante quirúrgico plástico, espiral incluyendo una espiral esofagal, espiral gastrointestinal, espiral vascular, espiral biliar, espiral colónica, espiral pancreática, espiral uretérica, espiral uretral, espiral lagrimal, 5 espiral de trompa de Eustaquio, espiral de trompa de Falopio, espiral nasal, espirales de senos, espiral traqueal o espiral bronquial, o un puerto incluyendo un dispositivo de acceso venoso que comprende un catéter en túnel externo, puerto implantado, catéter epidural o catéter central (PICC). 81. - El método de conformidad con la reivindicación 42 ó 43, 10 caracterizado además porque también comprende el ajuste de la relación de polímero policatiónico al primer agente farmacológicamente activo cargado negativamente, para proveer una velocidad deseada de liberación del primer I agente farmacológicamente activo cargado negativamente de la composición. 82. - El método de conformidad con la reivindicación 54, 15 caracterizado además porque también comprende el ajuste de la relación de portador polimérico al primer agente farmacológicamente activo cargado negativamente, para proveer una velocidad deseada de liberación del primer agente farmacológicamente activo cargado negativamente de la composición. 83. - El método de conformidad con la reivindicación 55, 20 caracterizado además porque también comprende el ajuste de la relación de portador polimérico a segundo agente farmacológicamente activo para proveer una velocidad deseada de liberación del segundo agente farmacológicamente activo de la composición.
MXPA04003435A 2001-10-09 2002-10-07 Composicion de suministro de farmaco de libercion controlada que comprende un polimero policationico y un compuesto farmacologicamente activo, cargado negativamente. MXPA04003435A (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US32820301P 2001-10-09 2001-10-09
US32817501P 2001-10-09 2001-10-09
PCT/CA2002/001507 WO2003030941A1 (en) 2001-10-09 2002-10-07 Controlled release drug delivery composition comprising polycationic polymer and negatively charged pharmacologically active compound

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA04003435A true MXPA04003435A (es) 2005-02-17

Family

ID=26986254

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA04003435A MXPA04003435A (es) 2001-10-09 2002-10-07 Composicion de suministro de farmaco de libercion controlada que comprende un polimero policationico y un compuesto farmacologicamente activo, cargado negativamente.

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20030134810A1 (es)
EP (1) EP1436008A1 (es)
JP (1) JP2005511523A (es)
KR (1) KR20040058199A (es)
CN (1) CN1596127A (es)
CA (1) CA2463339A1 (es)
MX (1) MXPA04003435A (es)
WO (1) WO2003030941A1 (es)

Families Citing this family (76)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7654998B1 (en) 1999-08-23 2010-02-02 Aeris Therapeutics, Inc. Tissue volume reduction
US20030198624A1 (en) * 2002-03-02 2003-10-23 Mohapatra Shyam S. Method of treating allergic disease and asthma by recombinant adenovirus- and adeno-associated virus- mediated IFN-gamma gene transfer
AU2003225281A1 (en) 2002-04-30 2003-11-17 University Of South Florida Materials and methods for prevention and treatment of rna viral diseases
CN100341589C (zh) * 2002-05-24 2007-10-10 血管技术国际股份公司 用于涂覆医用植入物的组合物和方法
US20080026077A1 (en) * 2002-11-12 2008-01-31 John Hilfinger Methods and compositions of gene delivery agents for systemic and local therapy
WO2004098523A2 (en) * 2003-04-30 2004-11-18 The Board Of Trustees At The University Of Illinois At Chicago Intraocular brachytherapy device and method
JP4822092B2 (ja) * 2003-09-01 2011-11-24 大正製薬株式会社 Ｗ／ｏ／ｗ型複合エマルション
US20050208095A1 (en) * 2003-11-20 2005-09-22 Angiotech International Ag Polymer compositions and methods for their use
KR100638041B1 (ko) * 2003-12-24 2006-10-23 주식회사 삼양사 수용성 약물의 경구투여용 나노입자 조성물 및 그의제조방법
US20050266093A1 (en) * 2004-04-27 2005-12-01 Mohapatra Shyam S Nanogene therapy for cell proliferation disorders
US8685435B2 (en) 2004-04-30 2014-04-01 Allergan, Inc. Extended release biodegradable ocular implants
DE602005025755D1 (de) 2004-06-04 2011-02-17 Teva Pharma Irbesartan enthaltende pharmazeutische zusammensetzung
WO2007001448A2 (en) 2004-11-04 2007-01-04 Massachusetts Institute Of Technology Coated controlled release polymer particles as efficient oral delivery vehicles for biopharmaceuticals
IS7572A (is) * 2004-11-29 2006-05-30 Genis Ehf Aðferð og efni til lækninga
WO2007070682A2 (en) 2005-12-15 2007-06-21 Massachusetts Institute Of Technology System for screening particles
US8263103B2 (en) * 2006-01-31 2012-09-11 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical articles containing biodegradable polymers and acid-neutralizing cationic species
WO2008105773A2 (en) 2006-03-31 2008-09-04 Massachusetts Institute Of Technology System for targeted delivery of therapeutic agents
CA2652280C (en) 2006-05-15 2014-01-28 Massachusetts Institute Of Technology Polymers for functional particles
WO2007150030A2 (en) * 2006-06-23 2007-12-27 Massachusetts Institute Of Technology Microfluidic synthesis of organic nanoparticles
WO2008003329A2 (en) 2006-07-07 2008-01-10 Aarhus Universitet Nanoparticles for nucleic acid delivery
DE102006038240A1 (de) * 2006-08-07 2008-02-14 Biotronik Vi Patent Ag Verfahren zur Herstellung eines Komposits aus Oligo- oder Polynucleotiden und hydrophoben biodegradierbaren Polymeren sowie nach dem Verfahren erhaltenes Komposit
US20080051702A1 (en) * 2006-08-24 2008-02-28 Herrmann Robert A Therapeutic agent delivery for the treatment of asthma via implantable and insertable medical devices
EP2061516A2 (en) * 2006-09-15 2009-05-27 FMC Biopolymer AS Oligonucleotide non-viral delivery systems
ES2624196T3 (es) 2007-01-10 2017-07-13 Purdue Research Foundation Inhibidores polipéptidicos de HSP27 quinasa y usos de los mismos
US9217129B2 (en) 2007-02-09 2015-12-22 Massachusetts Institute Of Technology Oscillating cell culture bioreactor
US8568777B2 (en) * 2007-03-30 2013-10-29 Monosol Rx, Llc Packaged film dosage unit containing a complexate
WO2008124634A1 (en) * 2007-04-04 2008-10-16 Massachusetts Institute Of Technology Polymer-encapsulated reverse micelles
US20090074828A1 (en) * 2007-04-04 2009-03-19 Massachusetts Institute Of Technology Poly(amino acid) targeting moieties
CA2687269C (en) * 2007-05-11 2018-02-20 The Board Of Regents Of The University Of Nebraska Compositions for protein delivery and methods of use thereof
WO2009021137A2 (en) * 2007-08-07 2009-02-12 Purdue Research Foundation Kinase inhibitors and uses thereof
SG183726A1 (en) * 2007-08-14 2012-09-27 Hutchinson Fred Cancer Res Needle array assembly and method for delivering therapeutic agents
CN100515499C (zh) * 2007-08-16 2009-07-22 暨南大学 一种核苷磷酰化偶联壳聚糖衍生物及其制备方法与应用
MX350501B (es) 2007-10-12 2017-09-07 Massachusetts Inst Technology Nanotecnologia de vacuna.
US8608632B1 (en) 2009-07-03 2013-12-17 Salutaris Medical Devices, Inc. Methods and devices for minimally-invasive extraocular delivery of radiation and/or pharmaceutics to the posterior portion of the eye
DK2227257T3 (da) 2008-01-07 2013-09-30 Salutaris Medical Devices Inc Anordninger til minimal-invasiv ekstraokular afgivelse af stråling til den posteriore del af øjet
WO2009123759A2 (en) * 2008-04-02 2009-10-08 Moerae Matrix, Inc. Therapeutic uses of biocompatible biogel compositions
JP5392674B2 (ja) * 2008-04-03 2014-01-22 公立大学法人大阪府立大学 コラーゲン医薬組成物及びその製造方法
US8506944B2 (en) 2008-05-07 2013-08-13 The Regents Of The University Of California Replenishment and enrichment of ocular surface lubrication
JP5508398B2 (ja) * 2008-05-07 2014-05-28 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 眼の表面潤滑の治療的補充及び強化
WO2010033943A1 (en) * 2008-09-19 2010-03-25 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Biodegradable stent
US8591905B2 (en) 2008-10-12 2013-11-26 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Nicotine immunonanotherapeutics
US8277812B2 (en) 2008-10-12 2012-10-02 Massachusetts Institute Of Technology Immunonanotherapeutics that provide IgG humoral response without T-cell antigen
US8343497B2 (en) * 2008-10-12 2013-01-01 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Targeting of antigen presenting cells with immunonanotherapeutics
US8343498B2 (en) 2008-10-12 2013-01-01 Massachusetts Institute Of Technology Adjuvant incorporation in immunonanotherapeutics
EP2378875B1 (en) * 2008-12-10 2018-05-30 Purdue Research Foundation Cell-permeant peptide-based inhibitor of kinases
US20100233270A1 (en) 2009-01-08 2010-09-16 Northwestern University Delivery of Oligonucleotide-Functionalized Nanoparticles
CN102449170A (zh) * 2009-04-15 2012-05-09 西北大学 寡核苷酸功能化的纳米颗粒的递送
US8263581B2 (en) 2009-07-03 2012-09-11 Jdp Therapeutics, Inc. Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof
US8513259B2 (en) 2009-07-03 2013-08-20 Jdp Therapeutics, Inc. Non-sedating antihistamine injection formulations and methods of use thereof
WO2011017132A2 (en) * 2009-07-27 2011-02-10 Purdue Research, Foundation Mk2 inhibitor compositions and methods to enhance neurite outgrowth, neuroprotection, and nerve regeneration
KR101291642B1 (ko) * 2010-03-03 2013-08-01 성균관대학교산학협력단 폴리(아미도 아민) 올리고머 하이드로젤 조성물 및 이를 이용한 약물전달체
US9801831B2 (en) 2010-12-30 2017-10-31 Nanyang Technological University Device for controlled release of a bioactive agent
US9498533B2 (en) 2011-04-04 2016-11-22 Board Of Regents Of The University Of Nebraska Drug delivery compositions and methods
EP2771043A4 (en) 2011-10-28 2015-04-29 Presage Biosciences Inc METHODS OF DRUG DELIVERY
KR101383324B1 (ko) 2011-11-10 2014-04-28 주식회사 종근당 신규한 유전자 전달용 조성물
US9452218B2 (en) 2012-03-09 2016-09-27 Purdue Research Foundation Compositions and methods for delivery of kinase inhibiting peptides
US20150275206A1 (en) * 2012-08-02 2015-10-01 Carnegie Mellon University Polymer conjugates for delivery of biologically active agents
KR101601035B1 (ko) 2013-02-28 2016-03-08 주식회사 종근당 키토산 및 액상결정 형성 물질을 포함하는 유전자 전달용 조성물
ES2750608T3 (es) 2013-07-25 2020-03-26 Exicure Inc Construcciones esféricas a base de ácido nucleico como agentes inmunoestimulantes para uso profiláctico y terapéutico
WO2015082965A2 (en) * 2013-12-04 2015-06-11 Melder C Patrick Novel chitosan nasal wash
EP3508198A1 (en) 2014-06-04 2019-07-10 Exicure, Inc. Multivalent delivery of immune modulators by liposomal spherical nucleic acids for prophylactic or therapeutic applications
EP3171897A4 (en) * 2014-07-25 2018-03-21 Northeastern University Biopolymer-nanoparticle composite implant for tumor cell tracking
AU2015349680A1 (en) 2014-11-21 2017-06-08 Northwestern University The sequence-specific cellular uptake of spherical nucleic acid nanoparticle conjugates
CA3026452C (en) 2015-06-04 2023-03-21 Crititech, Inc. Nozzle assembly and methods for use
KR102490665B1 (ko) 2016-04-04 2023-01-27 크리티테크, 인크. 고형 종양의 치료 방법
US11364304B2 (en) 2016-08-25 2022-06-21 Northwestern University Crosslinked micellar spherical nucleic acids
WO2018125862A1 (en) * 2016-12-27 2018-07-05 Soon Kap Hahn Prevention of local tumor recurrence following surgery using sustained and/or delayed release of medicaments contained in micro-particles
EP3600437A4 (en) * 2017-03-31 2021-01-06 Rowan University OPTICALLY CLEAR IN-SITU EDUCATION OF BIODEGRADABLE NANOCARRIERS FOR EYE THERAPY AND THE SAME USING METHOD
WO2018209270A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Northwestern University Adoptive cell therapy using spherical nucleic acids (snas)
ES2980123T3 (es) * 2017-06-09 2024-09-30 Crititech Inc Composiciones para uso en el tratamiento de quistes epiteliales mediante inyección intraquística de partículas antineoplásicas
KR20210118468A (ko) 2017-06-14 2021-09-30 크리티테크, 인크. 폐 장애의 치료 방법
EP4218728A1 (en) * 2017-07-13 2023-08-02 Varian Medical Systems Inc Embolic microspheres
CA3076919A1 (en) 2017-10-03 2019-04-11 Crititech, Inc. Local delivery of antineoplastic particles in combination with systemic delivery of immunotherapeutic agents for the treatment of cancer
RU2020117897A (ru) * 2017-11-02 2021-12-02 Исихара Сангио Кайся, Лтд. Фармацевтическая композиция замедленного высвобождения
CN111568856B (zh) * 2020-06-24 2021-07-06 珠海舒桐医疗科技有限公司 一种阴道凝胶制剂及其制备方法
CN113332162B (zh) * 2021-04-22 2022-03-29 润辉生物技术（威海）有限公司 一种鱼精蛋白-pdrn复合物、组合物及在制备护肤产品中的应用

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5690954A (en) * 1987-05-22 1997-11-25 Danbiosyst Uk Limited Enhanced uptake drug delivery system having microspheres containing an active drug and a bioavailability improving material
US5744166A (en) * 1989-02-25 1998-04-28 Danbiosyst Uk Limited Drug delivery compositions
US5981719A (en) * 1993-03-09 1999-11-09 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
CA2150230C (en) * 1993-10-25 1998-10-27 Fumihiko Shinozaki Process for producing acid-addition salt of z-isomer of triphenylethylene compound
GB9416884D0 (en) * 1994-08-20 1994-10-12 Danbiosyst Uk Drug delivery compositions
US6428771B1 (en) * 1995-05-15 2002-08-06 Pharmaceutical Discovery Corporation Method for drug delivery to the pulmonary system
PT885002E (pt) * 1996-03-04 2011-07-14 Massachusetts Inst Technology Materiais e métodos para aumento da internalização celular
AU3739697A (en) * 1996-07-09 1998-02-02 Johns Hopkins University, The Gene delivery system
DE19927689A1 (de) * 1999-06-17 2000-12-21 Gruenenthal Gmbh Orale Darreichungsformen zur Verabreichung einer fixen Kombination von Tramadol und Diclofenac
AT409085B (de) * 2000-01-28 2002-05-27 Cistem Biotechnologies Gmbh Pharmazeutische zusammensetzung zur immunmodulation und herstellung von vakzinen

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005511523A (ja) 2005-04-28
CN1596127A (zh) 2005-03-16
US20030134810A1 (en) 2003-07-17
EP1436008A1 (en) 2004-07-14
KR20040058199A (ko) 2004-07-03
WO2003030941A1 (en) 2003-04-17
CA2463339A1 (en) 2003-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA04003435A (es) Composicion de suministro de farmaco de libercion controlada que comprende un polimero policationico y un compuesto farmacologicamente activo, cargado negativamente.
US20030134811A1 (en) Methods and compositions comprising hydroxyapatite useful for the administration of therapeutic agents
Krukiewicz et al. Biomaterial-based regional chemotherapy: Local anticancer drug delivery to enhance chemotherapy and minimize its side-effects
Han et al. Controllable assembly/disassembly of polyphenol-DNA nanocomplex for cascade-responsive drug release in cancer cells
AU2002368202B2 (en) Methods and compositions for therapeutic use of RNA interference
US7846201B2 (en) Magnetically-driven biodegradable gene delivery nanoparticles formulated with surface-attached polycationic complex
US20030139353A1 (en) Compositions and methods for the treatment of inflammatory diseases
US7951394B2 (en) Device and methods of sequential, regional delivery of multiple cyctotoxic agents and directed assembly of wound repair tissues
US20090304798A1 (en) Methods and compositions for therapeutic use of RNA interference
US20100074927A1 (en) Delivery of therapeutic compounds via microparticles or microbubbles
WO2015112636A1 (en) Compositions for radiotherapy and uses thereof
Cheng et al. The optimized drug delivery systems of treating cancer bone metastatic osteolysis with nanomaterials
CN107920985B (zh) 改善的纳米颗粒递送系统
Islam et al. Inhaled micro/nanoparticulate anticancer drug formulations: an emerging targeted drug delivery strategy for lung cancers
Gong et al. Recent advances in nanomaterials for the treatment of spinal cord injury
Bai et al. Progress and principle of drug nanocrystals for tumor targeted delivery
Marzi et al. Hydrogels as promising therapeutic strategy for the treatment of skin cancer
Hu et al. Research progress of bone-targeted drug delivery system on metastatic bone tumors
CA2730841A1 (en) Osteopontin nanoparticle system for drug delivery
KR20230096970A (ko) 구강암 치료용 나노입자 시스템
AU2002331484A1 (en) Controlled release drug delivery composition comprising polycationic polymer and negatively charged pharmacologically active compound
JP2001511775A (ja) 微粒子および癌処置での使用
WO2008157514A2 (en) Metal ion-treated biocompatible polymers useful for nanoparticles
Zhao Bioactive materials in drug delivery systems
Kumari et al. Challenges and Opportunities in Intravesical Drug Delivery Approaches for the Treatment of Lower Urinary Diseases