CN106795290A - 新型水凝胶组织扩张器 - Google Patents

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C·T·巴科
H·帕克
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Abstract

本发明提供组织扩张器，其包含生物可降解的、化学交联的水凝胶，该水凝胶在干燥状态下是弹性的。这些生物相容的组织扩张器是自膨胀且不含膜的。它们缓慢溶胀，且引发最小程度的负面组织应答，并且允许由外科医生在置放时进行快速且简易的操作。

Description

新型水凝胶组织扩张器
发明领域
本发明涉及新型、生物可降解的、交联的水凝胶，其可用作组织扩张器。这些水凝胶是生物相容、自膨胀且无膜的(membrane-free)。它们缓慢溶胀，并且引发最小程度的组织应答，同时允许由医师在置放时简易地操作。
发明背景
本发明中报告的研究以基金号R44GM106735由美国国立卫生研究院的美国全科医学研究会(National Institute of General Medical Sciences)部分支持。发明人为本发明内容负全部责任，其并不必然代表国立卫生研究院的官方观点。
本发明按与退伍军人事务部(Department of Veterans Affairs)(其为美国政府的机构)的合作研究和开发计划(Cooperative Research and Development Agreementwith the Department)做出，该机构就本发明具有某些权利。
组织扩张器是重建性外科手术的重要且主要的部分。它们被用于使皮肤或粘膜扩张并增加，以最终允许外科医生重建损失的组织。S.R.Baker，“扩张组织基础”(“Fundamentals of expanded tissue”)Head Neck，(1991)13(4):327-33。组织扩张器已被用于头部、面部、颈部(H.Jhuma等,“病例报告：采用组织扩张器方法的脸颊缺损修复”(“Repair of a cheek defect with the tissue expander method:A case report”)Bull.Tokyo Dent.Coll.,(1997)38(4):311-316页；O.Antonyshyn等,“头部和颈部重建中的组织扩张”(“Tissue expansion in head and neck reconstruction”)Plast.Reconstr.Surg.,(1988)82(1):第58-68页；J.B.Wieslander,“头部和颈部中的组织扩张：6年综述”(“Tissue expansion in the head and neck:A 6-year review”)Scand.J.Plast.Reconstr.Surg.,(1991)25(1):第47-56页；J.T.Chun和R.J.Rohrich,“在头颈部烧伤重建中的组织扩张的多功能性”(“Versatility of tissue expansion inhead and neck burn reconstruction”)Ann.Plast.Surg.,(1998)41(1):第11-16页；和S.E.MacLennan等,“头颈部烧伤重建中的组织扩张”(“Tissue expansion in head andneck burn reconstruction”)Clin.Plast.Surg.,(2000)27(1):第121-132页),胸壁(R.Newman和D.C.Cleveland,“用于诊断的超快速胸部CT的三维重建和具有右全肺切除术综合征儿童的手术计划”(“Three-dimensional reconstruction of ultrafast chest CTfor diagnosis和operative planning in a child with right pneumonectomysyndrome,”)Chest,(1994)106(3):第973-974页)、肩胛、肩膀、前臂(V.I.Sharobaro等,“整形美容外科中的组织扩张器内镜植入的首次经验”(“First experience of endoscopicimplantation of tissue expanders in plastic and reconstructive surgery”)Surg.Endosc.,(2004)17(12)第513-517页)、耳部(B.S.Bauer,“组织扩张在耳部重建中的作用”(“The role of tissue expansion in reconstruction of the ear”)Clin.Plast.Surg.,(1990)17(2):第319-325页)、手指(R.L.Simpson和M.E.Flaherty,“烧伤的小拇指”(“The burned small finger”)Clin.Plast.Surg.,(1992)19(3):第673-682页)、发际线(R.Silfen等,“用于儿童严重斑秃的前额发际线重建的组织扩张”(“Tissueexpansion for frontal hairline restoration in severe alopecia in a child,”)Burns,(2000)26(3):第294-297页)、腰骶部、会阴部(T.O.Acarturk等,“采用组织扩张的游离皮瓣的困难创伤的重建”(“Reconstruction of difficult wounds with tissue-expanded free flaps”)Ann.Plast.Surg.,(2004)52(5):第493-499页；讨论第500页)、足部(P.Rosselli等,“儿童和青少年马蹄内翻足手术治疗前软组织扩张器的应用”(“Use ofa soft tissue expander before surgical treatment of clubfoot in children andadolescents”)J.Pediatr.Orthop.,(2005)25(3):第353-356页)，和小腿区域(V.I.Sharobaro等,“整形与重建性外科手术中的组织扩张器内窥镜植入的首次经验”(“First experience of endoscopic implantation of tissue expanders in plasticand reconstructive surgery”)Surg.Endosc.,(2004)17(12)第513-517页)。
水凝胶组织扩张器已开发用于再吸收牙槽嵴、腭裂(K.F.Kobus,“使用渗透扩张器的腭裂修复术：初步报告”(“Cleft palate repair with the use of osmoticexpanders:A preliminary report”)Journal of Plastic,Reconstructive&美容Surgery,(2007)60:第414-421页)，和口腔外(S.J.Bergé等,“采用渗透活性水凝胶系统的组织扩张用于前臂皮瓣供体缺陷的直接封闭”(“Tissue expansion using osmoticallyactive hydrogel systems for direct closure of the donor defect of the radialforearm flap”)Plast.Reconstr.Surg.,(2001)108(1):第1-5页，讨论第6-7页)。
组织扩张器已被用于扩张再吸收上颌骨和下颌骨的牙床的附着粘膜。D.Lew等,“在牙槽嵴增高术中软组织扩张器的应用：初步报告”(“Use of a soft tissue expanderin alveolar ridge augmentation:A preliminary report”)J.Oral Maxillofac.Surg.,(1986)44(7):516-519页；T.M.Hassan,“案例报告：采用软组织扩张器的下颌牙槽牙槽嵴增高术”(“Mandibular alveolar ridge augmentation using a soft tissue expander:Report of case”)J.Conn.State Dent.Assoc.,(1988)62(3):第130-134页；D.Lew等,“萎缩牙槽嵴上组织扩张器的置放公开方法”(“An open procedure for placement of atissue expander over the atrophic alveolar ridge”)J.Oral Maxillofac.Surg.,(1988)46(2):第161-166页；A.R.Wittkampf,“下颌牙槽嵴重建中采用骨膜下组织扩张器的短期体验”(“Short-term experience with the subperiosteal tissue expander inreconstruction of the mandibular alveolar ridge”)J.Oral Maxillofac.Surg.,(1989)47(5):第469-474页；A.A.Quayle等,“采用可扩张组织扩张器的新设计的齿槽牙槽嵴增高术：手术技术和初步结果”(“alveolar ridge augmentation using a new designof inflatable tissue expander:Surgical technique and preliminary results”)Br.J.Oral Maxillofac.Surg.,(1990)28(6):第375-382页；H.C.Schwartz和R.J.Relle,“采用羟基磷灰石的严重萎缩下颌牙槽嵴的重建的骨膜下组织扩张器的口腔外放置”(“Extraoral placement of a subperiosteal tissue expander for reconstructionwith hydroxylapatite of the severely atrophic mandibular alveolar ridge”)J.Oral Maxillofac.Surg.,(1990)48(2):第157-161页；D.Lew等,“萎缩牙槽嵴修正中，远端填充端口的骨膜下植入物的应用”(“Use of subperiosteal implants with distalfilling ports in the correction of the atrophic alveolar ridge”)Int.J.OralMaxillofac.Surg.,(1991)20(1):第15-17页；D.J.Zeiter等,“软组织扩张器在用于植入物置放的牙槽骨牙槽嵴增高术中的应用”(“The use of a soft tissue expander in analveolar bone ridge augmentation for implant placement”)Int.J.PeriodonticsRestorative Dent.,(1998)18(4):第403-409页；和J.M.Vlassis等,“受控的骨膜下组织扩张，以便利用于骨内牙植入物置放的GBR”(“Controlled subperiosteal tissueexpansion to facilitate GBR for the placement of endosseous dental implants”)Int.J.Periodontics Restorative Dent.,(1999)19(3):第289-297页。
动物研究已支持这些临床报告。K.Tominaga等,“用于骨膜下组织扩张的动物模型”(“An animal model for subperiosteal tissue expansion”)J.OralMaxillofac.Surg.,(1993)51(11):第244-1249页；和M.B.Hürzeler等,“采用生物可再吸收屏障的萎缩牙槽嵴中的牙科植入物周围的引导骨再生：在猴子中进行的实验研究”(“Guided bone regeneration around dental implants in the atrophic alveolarridge using a bioresorbable barrier:An experimental study in the monkey”)Clin.Oral Implants Res.,(1997)8(4):第323-331页。然而，这些水凝胶在通过外科手术插入时均不能由外科医生定形。
近期就联合战区外伤注册(JTTR)查询了2003年1月至2011年5月的来自阿富汗(持久自由军事行动[OEF])和伊拉克(伊拉克自由行动[OIF])的美国军事伤况的数据。B.A.Feldt等,“联合微创面部及颈部外伤(J-FAINT)项目，伊拉克与阿富汗2003-2011”(“The joint facial and invasive neck创伤(J-FAINT)project,Iraq and Afghanistan2003-2011”)Otolaryngol.Head Neck Surg.,(2013)148(3):第403-408页。在7177名受伤服役人员中发生的37,523例离散穿透面部及颈部受伤中，骨折部位出现在上颌骨(25％)和下颌骨(21％)。这些损伤中许多将需要牙齿修复程序，其将包括牙体修复，涉及牙齿植入物和口内骨移植物。
金属植入物是口颊、牙齿、耳部、鼻部和已从外伤或疾病损失的面部其它部位的替代的标准疗法。金属植入物的置放需要骨头以用于稳定性和最终骨整合。当牙齿缺损时，下颌骨和上颌骨牙槽骨发生再吸收–几乎每位患者中出现的自然现象。当下颌骨或上颌骨再吸收时，通常不具有足够的骨为植入物提供必要稳定性。在可置入植入物之前，通常必须采用骨移植物来替代缺损骨骼。任何骨骼移植物的手术置入中常见的问题–例如，自生、同种异体移植物、同种移植物等…–是软组织不足以封盖大块骨移植物材料。
目前，护理标准采用硅酮“气囊”类型的组织扩张器。这种类型的组织扩张器需要定期注射液体(通常是无菌盐水)进入自密封阀以增加该硅酮型组织扩张器的体积。必须使具有阀的茎状物通过脂质扩张器所置的手术部位的皮肤或粘膜可及。该组织扩张器通常须在位置上保持数周到数月，直至组织已被扩张至所需尺寸。
尽管较新的设计已经减少了与组织扩张器相关联的并发症(R.H.Schuster等,“组织扩张器在乳腺癌之后的即时乳房重建中的应用”(“The use of tissue expanders inimmediate breast reconstruction following mastectomy for cancer”)Br.J.Plast.Surg.,(1990)43(4):第413-418页；S.L.Spear和A.Majidian,“采用有纹理的集成阀组织扩张器和乳房移植物的二阶即时乳房重建：从1989年至1996年的171例乳房重建的回顾性分析”(“Immediate breast reconstruction in two stages usingtextured,integrated-valve tissue expanders and breast implants:Aretrospective review of 171 consecutive breast reconstructions from 1989 to1996”)Plast.Reconstr.Surg.,(1998)101(1):第53-63页；和J.J.Disa等,“乳房重建中的组织扩张器的过早移出”(“The premature removal of tissue expanders in breastreconstruction”)Plast.Reconstr.Surg.,(1999)104(6):第1662-1665页)，采用该类型的组织扩张器的常见并发症是暴露的手术区域周围的感染(E.K.Manders等,“软组织扩张：概念与并发症”(“Soft-tissue expansion:Concepts and complications”)Plast.Reconstr.Surg.,(1984)74(4):第493-507页；J.B.McCraw等,“乳房切除术之后，乳房重建中的组织扩张方法和横向腹直肌肌皮瓣的早期评价”(“An early appraisal ofthe methods of tissue expansion and the transverse rectus abdominismusculocutaneous flap in reconstruction of the breast following mastectomy”)Ann.Plast.Surg.,(1987)18(2):第93-113页；J.Gibney,“乳房重建的组织扩张的长期结果”(“The long-term results of tissue expansion for breast reconstruction”)Clin.Plast.Surg.,(1987)14(3):第509-518页；J.D.Holmes,“采用组织扩张的乳房重建后的被膜挛缩现象”(“Capsular contracture after breast reconstruction with tissueexpansion”)Br.J.Plast.Surg.,(1989)42(5):第591-594页；R.H.Schuster等,“组织扩张器在癌症起因的乳房切除术之后的即时乳房重建中的应用”(“The use of tissueexpanders in immediate breast reconstruction following mastectomy forcancer”)Br.J.Plast.Surg.,(1990)43(4):第413-418页；和G.P.Pisarski等,“小儿烧伤患者中的组织扩张器并发症”(“Tissue expander complications in the pediatric burnpatient”)Plast.Reconstr.Surg.,(1998)102(4):第1008-1012页)。并且，通常改良外科技术以适应来自组织扩张器手术部位的破裂和出血。V.I.Sharobaro等,“整形和重建性外科手术中组织扩张器的内窥镜植入初体验”(“First experience of endoscopicimplantation of tissue expanders in plastic and reconstructive surgery”)Surg.Endosc.,(2004)17(12):第513-517页。
有效覆盖骨骼移植物的组织扩张器的替代物是避免覆盖骨骼移植物的软组织皮瓣坏死的外科技术。释放骨膜的张力、避免皮瓣中的肌肉，以及在较小程度上垂直释放切口是临床实践中所用的主要技术。G.Greenstein等,“皮瓣进展：获得无张力初级闭合的实用技术”(“Flap advancement:practical techniques to attain tension-free primaryclosure”)J.Periodontol,(2009)80(1):第4-15页。用于通过外科手术覆盖骨骼移植物的口腔粘膜常常在移植物周围死亡，从而将移植物暴露至口腔的所有微生物，这常导致移植物的缺损或部分缺损。和S.G.Ciancio,“牙周手术后的人牙龈的供血：荧光素血管造影研究”(“Blood supply of human gingiva following periodontal surgery.Afluorescein angiographic study”)J.Periodontol,(1977)48(11):第681-692页；和T.N.McLean等,“黏膜瓣膜瓣手术后的血管变化：狗中的荧光素血管造影研究”(“Vascularchanges following mucoperiosteal flap surgery:A fluorescein angiography studyin dogs”)J.Periodontol,(1995)66(3):第205-210页。组织扩张器产生的覆盖任何移植物材料的额外的软组织(皮肤或粘膜)将提供临床治疗的显著改进。
题为“具有可控延迟的溶胀性质的易成形干凝胶”(Readily shapeable xerogelshaving controllably delayed swelling properties)的WO 2007016371 A3描述了具有机械软性质的可重新成形的干凝胶。然而，本申请的申请人已基于后续体外和体内研究对该技术做出了实质上的改进。本发明的新型水凝胶植入物解决了与现有技术设计相关联的众多问题。例如，它们：
是不含膜(membrane-free)且自溶胀的；
包含无毒、生物相容的组分；
显示延迟的溶胀，从而在置放之后不破坏未愈合的切口；
显示受控的溶胀，在不瓦解的情况下所能溶胀到的最大尺寸小于传统的水凝胶；
干燥时是弹性的，并且可由医护人员塑造成不带可能会损伤组织的锐利边缘的平滑形状；和
足够稳健，以在整个组织扩张过程中保持完整。
发明内容
本发明提供组织扩张器，其包含生物可降解的、化学交联的水凝胶，该水凝胶在干燥状态下是弹性的。这些生物相容的组织扩张器是自膨胀且不含膜的。它们缓慢溶胀，且引发最小程度的负面组织应答，并且允许由外科医生在置放时进行快速且简易的操作。
在第1方面中，本发明提供一种水凝胶，其通过酯-丙烯酸酯键化学交联，包含：分子量为1,000-50,000Da的三嵌段(PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z共聚物，其中：
所述共聚物的((总PLGA的分子量)/(总共聚物的分子量)×100％)的百分比>60％；并且
x、y和z各自独立地是1-500的整数。
在第1个实施方式中，所述三嵌段(PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z共聚物的分子量是2,000-40,000Da。
在一个优选实施方式中，所述三嵌段(PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z共聚物的分子量是5,000-20,000Da。
在第2个实施方式中，所述共聚物的((总PLGA的分子量)/(总共聚物的分子量)×100％)的百分比是95％-75％。
在一个优选实施方式中，所述共聚物的((总PLGA的分子量)/(总共聚物的分子量)×100％)的百分比是95％-85％。
在第3个实施方式中，所述三嵌段(PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z共聚物包含所述水凝胶的1％-80％(w/w)。
在一个优选实施方式中，所述三嵌段(PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z共聚物包含所述水凝胶的20％-70％(w/w)。
在更优选的实施方式中，所述三嵌段(PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z共聚物包含所述水凝胶的30％-60％(w/w)。
在第4个实施方式中，所述水凝胶还包含分子量为1,000-200,000Da的(PLGA)-或(PLA)-二丙烯酸酯。
在一个优选实施方式中，所述(PLGA)-或(PLA)-二丙烯酸酯的分子量是2,500-150,000Da。
在更优选的实施方式中，所述(PLGA)-或(PLA)-二丙烯酸酯的分子量是5,000-100,000Da。
在另一个优选实施方式中，所述(PLGA)-或(PLA)-二丙烯酸酯的浓度是所述水凝胶的1％-30％(w/w)。
在更优选的实施方式中，所述(PLGA)-或(PLA)-二丙烯酸酯的浓度是所述水凝胶的2％-25％(w/w)。
在最优选的实施方式中，所述(PLGA)-或(PLA)-二丙烯酸酯的浓度是所述水凝胶的3％-20％(w/w)。
在另一个优选实施方式中，所述(PLGA)-二丙烯酸酯共聚物中的丙交酯:乙交酯(lactide:glycolide)的比的范围是约50:50-约99:1。
在更优选的实施方式中，所述(PLGA)-二丙烯酸酯共聚物中丙交酯:乙交酯的比是约50:50。
在第5个实施方式中，所述水凝胶还包含分子量为100-10,000Da的聚乙二醇二丙烯酸酯。
在一个优选实施方式中，所述聚乙二醇二丙烯酸酯的分子量是300-5,000Da。
在更优选的实施方式中，所述聚乙二醇二丙烯酸酯的分子量是500-1,000Da。
在另一个优选实施方式中，所述聚乙二醇二丙烯酸酯的浓度是所述水凝胶的5％-70％(w/w)。
在更优选的实施方式中，所述聚乙二醇二丙烯酸酯的浓度是所述水凝胶的10％-60％(w/w)。
在一个最优选实施方式中，所述聚乙二醇二丙烯酸酯的浓度是所述水凝胶的15％-55％(w/w)。
在第6个实施方式中，所述水凝胶还包含二甲基丙烯酸乙二醇酯作为交联剂。
在一个优选实施方式中，所述二甲基丙烯酸乙二醇酯的浓度是所述水凝胶的1％-30％(w/w)。
在更优选的实施方式中，所述二甲基丙烯酸乙二醇酯的浓度是所述水凝胶的3％-20％(w/w)。
在一个更优选实施方式中，所述二甲基丙烯酸乙二醇酯的浓度是所述水凝胶的5％-20％(w/w)。
在第7个实施方式中，所述水凝胶的交联密度(三联链/mg)是0.1-5.0。
在一个优选实施方式中，所述交联密度是0.5-4.0。
在更优选的实施方式中，所述交联密度是1.0-3.0。
在第8个实施方式中，所述水凝胶的总体疏水性(直接水不溶性含量/水溶性含量)是20％-100％。
在一个优选实施方式中，所述总体疏水性是30％-95％。
在更优选的实施方式中，所述总体疏水性是40％-90％。
在第9个实施方式中，(PLGA)x是约1000-约7000Da，(PEG)y是约200-约2000Da，且(PLGA)z是约1000-约7000Da。
在一个优选实施方式中，(PLGA)x是约3000-约5500Da。
在另一个优选实施方式中，(PLGA)z是约3000-约5500Da。
在另一个优选实施方式中，(PEG)y是约500-约1500Da。
在另一个优选实施方式中，x＝z。
在第10个实施方式中，(PLGA)x共聚物中的丙交酯:乙交酯的比的范围是约50:50-约99:1。
在一个优选实施方式中，(PLGA)x共聚物中的丙交酯:乙交酯的比是约50:50。
在第11个实施方式中，(PLGA)z共聚物中的丙交酯:乙交酯的比的范围是约50:50-约99:1。
在一个优选实施方式中，(PLGA)z共聚物中的丙交酯:乙交酯的比是约50:50。
在第12个实施方式中，所述水凝胶浸有选自下组的一种或多种药物：生长因子、抗生素、镇痛药、凝血改良剂，和免疫应答改良剂。
在一个优选实施方式中，所述生长因子是成骨蛋白、表皮生长因子、转化生长因子、肝细胞生长因子、血管内皮细胞生长因子、血小板衍化生长因子、成纤维细胞生长因子、角化细胞生长因子，或细胞因子。
在另一个优选实施方式中，所述抗生素是四环素、β-内酰胺酶抑制剂、青霉素，或头孢菌素。
在另一个优选实施方式中，所述镇痛药是氨基酰胺类或氨基酯类麻醉剂、非甾族抗炎药，或甾族抗炎药。
在更优选的实施方式中，所述镇痛药是利多卡因或苯佐卡因。
在另一个优选实施方式中，所述凝血改良剂是华法林、肝素或凝血酶。
在另一个优选实施方式中，所述免疫应答改良剂是依维莫司、非甾族抗炎药，或甾族抗炎药。
在第2方面，本发明提供一种促进软组织、皮肤或粘膜组织扩张的方法，其包括如下步骤：
a)将组织扩张器植入需要扩张的软组织、皮肤或粘膜组织目标位置的下方，所述组织扩张器包含：水凝胶，所述水凝胶通过酯-丙烯酸酯键化学交联，其包含：分子量为1,000-50,000Da的三嵌段(PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z共聚物，其中：所述共聚物的((总PLGA的分子量)/(总共聚物的分子量)×100％)百分比>60％，并且x、y和z各自独立地是1-500的整数；并且
b)允许所述组织扩张器在该组织下方自然扩张。
在第1个实施方式中，所述水凝胶的1天溶胀比(1天的Wt/Wd)是100％-500％。
在一个优选实施方式中，1天溶胀比是100％-300％。
在更优选的实施方式中，1天溶胀比是100％-200％。
在第2个实施方式中，所述水凝胶的最终溶胀比(>40天的Wt/Wd)是100％-700％。
在一个优选实施方式中，最终溶胀比是150％-500％。
在更优选的实施方式中，最终溶胀比是200％-400％。
在第3个实施方式中，所述水凝胶的弹性模量是0.1-100kPa。
在一个优选实施方式中，所述弹性模量是0.5-50kPa。
在更优选的实施方式中，所述弹性模量是1-25kPa。
在第4个实施方式中，所述水凝胶具有半圆柱形状，其带有圆形顶端以协助临床植入。
在第5个实施方式中，所述粘膜组织扩张选自牙槽嵴增高术、腭裂修复术和子宫内腭裂修复术。
在第6个实施方式中，所述牙槽嵴增高术响应颌部创伤或拔牙后骨骼再吸收而进行。
在第7个实施方式中，所述腭裂修复术响应先天性缺陷进行，其中，所述修复任选在产后或子宫内进行。
在第8个实施方式中，所述皮肤扩张应用响应毛发移植，或归因于创伤伤口、烧伤、先天性缺陷，或外科手术的皮肤移植应用而进行。
在第9个实施方式中，所述皮肤扩张应用响应隆乳术或变性手术的美容需要而进行。
在第10个实施方式中，所述扩张应用施加于重建性外科手术。
在第11个实施方式中，所述方法还包括如下步骤(在步骤a)和b)之间)：闭合切口。
在第12个实施方式中，所述方法还包括如下步骤：c)手术移出该组织扩张器。
在第13个实施方式中，所述方法还包括如下步骤：c)允许该组织扩张器在体内自然分解。
出于说明目的，本发明的水凝胶可以用作施加至因战争相关的损伤而具有面部创伤的退伍军人的组织扩张器。牙槽嵴增高术可用以允许植入永久牙齿植入物以恢复口腔美容和功能性。
在第3方面，本发明提供分子量为1,000-50,000Da的三嵌段(PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z共聚物，其中：所述共聚物的((总PLGA的分子量)/(总共聚物的分子量)×100％)的百分比>60％；并且x、y和z各自独立地是1-500的整数。
应理解，上述方面/实施方式，以及本文他处公开的其它方面/实施方式的全部可允许的组合考虑为本发明的其它方面/实施方式。
发明详述
本发明提供包含新型水凝胶的组织扩张器，所述水凝胶在手术植入后引发粘膜或皮肤的受控的扩张。这些扩张器可被手术医生在植入之前重新定形，但不丧失其延迟的扩张的特点。对于牙科目的，这些水凝胶组织扩张器通常置于再吸收的牙槽嵴中。图1说明组织扩张器在下颌后区中的应用，但其也可用于前部和上颌齿槽区域中。在口腔外部，该装置可用于扩张多个位置处的皮肤。
本发明的水凝胶扩张器为组织扩张器添加了极其有用的特征：改变移植物的尺寸和形状的能力。这些装置可用于重建性外科手术的许多区域，因为它们能够适应广泛的从大到极小的尺寸和形状。除了口内和整形外科手术以外，这些装置可用于子宫内封闭条件例如脊柱裂(T.Kohl,“微创胎儿镜介入：2010年概述”(“Minimally invasive fetoscopicinterventions:An overview in 2010”)Surg.Endosc.,(2010)24(8):第2056-2067页；N.S.Adzick等,“产前的随机试验与脊髓脊膜突出的产后修复”(“A randomized trial ofprenatal versus postnatal repair of myelomeningocele”)N.Engl.J.Med.,(2011)364(11):第993-1004页；和M.A.Fichter等,“胎儿脊柱裂修复——当前趋势和宫内神经外科的发展前景”(“Fetal spina bifida repair--current trends and prospects ofintrauterine neurosurgery”)Fetal Diagn.Ther.,(2008)23(4):第271-286页)，唇腭裂，尤其是采用常规和胎儿-内窥镜手术(N.A.Papadopulos等,“胎儿手术和唇腭裂：当前状况与新观点”(“Foetal surgery and cleft lip and palate:Current status and newperspectives”)Br.J.Plast.Surg.,(2005)58(5):第593-607页)，以及其它子宫内外科手术(T.Kohl,“微创胎儿镜介入：2010年概述”(“Minimally invasive fetoscopicinterventions:An overview in 2010,”)Surg.Endosc.,(2010)24(8):第2056-2067页)。
如本文中所用：
“AIBN”表示偶氮二异丁腈；
“-DA”表示已被二丙烯酸酯化的材料；
“DCM”表示二氯甲烷；
“DCS”表示差示扫描量热法；
“–DMA”表示材料的甲基丙烯酸酯化；
“DMSO”表示二甲亚砜；
“EGDMA”表示二甲基丙烯酸乙二醇酯；
“醚(ether)”表示二乙醚；
“ETO”表示环氧乙烷；
“MW”表示分子量；
“PEG”表示聚乙二醇；
“PLA”表示聚乳酸；
“PLGA”表示聚(乳酸-共-乙醇酸)；
“RG503-DA”表示商购PLGA的丙烯酸酯化形式；
“RT”表示室温；且
“TEA”表示三乙胺；
以下制备、实施例和测试说明如何制备和应用本发明的特定实施方式，且不意在限制本发明的范围：
制备：
三嵌段共聚物合成：
(PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z三嵌段共聚物通过开环反应合成，其中PEG二醇用作引发剂。PEG-二醇的所需的嵌段尺寸是商购的，并且通过溶解于DCM并在醚中沉淀来纯化。之后，通过在2颈圆底烧瓶中于深度真空下加热至150℃持续小时来干燥特定的量。商购的丙交酯和乙交酯单体在乙酸乙酯中重结晶两次以进一步纯化。使用前，辛酸亚锡(Sn(OCt)2)经真空蒸馏以去除剩余的水，和并在干燥剂上贮存。向PEG添加预定摩尔量的这些单体并使Sn(OCt)2催化剂溶解于甲苯(10％w/v)中。使这些在深度真空下放置0.5小时，然后加热至150℃持续8小时。合成后，将(PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z三嵌段聚合物溶解于小量的DCM，过滤，并在醚中再沉淀。
在典型的PLGA合成中，伴随Sn(Oct)2存在小量的水，起始开环反应。在该反应中，Sn(Oct)2催化剂将聚乙二醇的醇末端帽转化成活化的–RO-Sn+形式，造成这些位点被用作PLGA链的起始，从而产生嵌段共聚物。
表1描述了三嵌段(PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z共聚物的若干实施例。因为这些三嵌段共聚物以所列分子量不是市售可得的，它们是定制合成的。在这些三嵌段中，TB05尤其具有生物可降解的嵌段长度，其在分子量方面显著高于原始PEG嵌段(PLGA:PEG比为10:1)。这使该大分子单体本身是水不溶性的，甚至在交联之前。该大分子单体以及其它相似物在水凝胶生成中的应用获得了所得凝胶性质方面的惊人变化。
表1：三嵌段(PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z共聚物。
三嵌段共聚物丙烯酸酯化：
在三嵌段(PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z共聚物的合成和纯化之后，所得聚合物用丙烯酸酯末端帽活化以允许交联。2颈烧瓶用干燥氮气吹扫20-30分钟。然后使该三嵌段(PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z共聚物溶解于30ml的苯或DCM。TEA和丙烯酰氯以3倍(-OH)基团的摩尔比添加至该反应瓶，并使该反应混合物在回流条件下于80℃搅拌3小时。然后过滤该反应混合物以去除盐酸三乙胺，并且将该过滤物滴入过量正己烷以使DA-(PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z-DA产物沉淀。
随后，该产物重溶解于DMSO至约20％w/v的浓度，然后在乙醇中再沉淀。该第二步骤消除了丙烯酰氯副反应中形成的过量的丙烯酸。或者，使该产物溶解于乙酸乙酯并与活化的碳混合24小时，然后过滤，旋转蒸发(以去除乙酸乙酯)，DCM中重新溶解，并在醚或己烷:乙醇(80:20)混合物中沉淀。最后，沉淀的产物在室温下低压干燥24小时。
图2显示示意化学反应过程。图3显示TB05-DA的HNMR表征结果，其中指示的峰的分配确认了成功的三嵌段合成和二丙烯酸酯化(diacrylation)。丙烯酸酯基团的添加使该聚合物变得具有烯键活性(vinylically-active)，这允许它参与自由基-链，交联反应，由此将该材料转化成“大分子单体”。
PLGA/PLA丙烯酸酯化：
采用对于三嵌段共聚物描述的相似方法来使PLGA丙烯酸酯化。对于该过程，可采用市售来源的PLGA(例如Resomer RG503H MW约25,000Da，Mn约12,000Da，酸末端加帽)，这导致单末端丙烯酸酯化，或可产生定制合成的PLGA/PLA-二丙烯酸酯。对于PLGA/PLA-二丙烯酸酯的合成，聚酯采用1,10-癸二醇作为前体来合成。1,10-癸二醇在RT下于深度真空下短时吹扫以去除任何表面水分，并且，将预定摩尔量的丙交酯、乙交酯和Sn(Oct)2引发剂添加至该癸二醇，然后真空吹扫并在150℃加热8小时。
在丙烯酸酯化之前，使聚酯溶解于二氯甲烷并在己烷中再沉淀以使其纯化。由此形成的PLGA或PLA是二醇末端加帽的，这允许在聚酯的两个末端同时连接丙烯酸酯单元。纯化后，使聚酯重新溶解于DCM，并与3x(-OH)摩尔当量的TEA和丙烯酰氯反应，然后纯化，如上所述。
对于定制合成的材料，该组合物以如下示例命名：“PLGA(1:1，10,000Da)-DA”。二醇末端加帽的聚酯不仅允许该分子的额外的疏水性，而且允许交联，因为后续的二丙烯酸酯化的聚酯能够将两个链接合在一起。
甲基丙烯酸酯化：
甲基丙烯酸酯化的方法与关于丙烯酸酯化所描述的相同，不同之处在于在该反应过程中采用甲基丙烯酰氯而不是丙烯酰氯。
水凝胶形成：
组分(PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z二丙烯酸酯、PLGA二丙烯酸酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)和商购的PEG二丙烯酸酯，以及其它添加剂(包括市售单体和交联剂)在DMSO(无水)溶解中合并，至总浓度为10％-30％w/v固体/DMSO。使用前，AIBN从甲醇重结晶，而其它组分按所得或所生成的使用。AIBN以约0.35％w/w固体的浓度添加至该DMSO，并且用惰性气体短时喷扫该溶液以去除溶解的氧。然后，将该溶液置于65℃烘箱过夜。T.H.Tran等,“用于组织扩张器应用的生物可降解的弹性水凝胶”(“Biodegradable Elastic Hydrogels forTissue Expander Application”)《生物可降解聚合物手册》(Handbook of BiodegradablePolymers),(2011)9:第2页。
该溶液经历自由基交联反应以形成三维水凝胶网络。这在从烘箱中移出后经视觉观察证实，因为溶液因交联而凝固。将所得的水凝胶浸入乙醇和乙酸乙酯的交替溶液，以在1-2周的时程中去除未经反应的残基和DMSO。随后，水凝胶在真空烘箱中干燥多于24小时。
进一步通过FTIR证实水凝胶的成功合成。除了PEG前体图谱以外，三嵌段形成在1750cm-1附近出现的峰，对应酯羰基键(C＝O)的形成。丙烯酸酯化之后，在约650cm-1观察到归因于＝C-H弯曲的相对较弱的峰。水凝胶形成后，该峰消失，指示自由基链聚合，其作为该反应的部分消耗了烯键。
通过DSC获得进一步的证实。PEG前体显示出熔融吸热，典型地在50-60℃范围内，其中，所得的三嵌段显示稍低于原始PEG嵌段的熔融吸热，这归因于嵌段共聚。交联后，在100℃(最大测试温度)之下没有观察到熔融吸热，指示成功形成了交联的聚合物，其是热固性的，并且不在升高的温度下熔融。随后所列的实施例是通过该方法形成的水凝胶。图4显示该交联反应的示意性实施例。
水凝胶的体外分析
机械性能：
切割形成的水凝胶圆柱形部分并测量其横截面积。然后将这些水凝胶部分加载至机械测试装置(来自伊利诺伊州阿冈昆的质地技术公司(Texture Technologies Corp.)的TA.XTPlus质地分析仪)上，采用1/2-英寸半径的Dacron顶部以0.5mm/秒的十字头速度压迫至20％应变，并原位保持60秒，然后撤开顶部。2％应变的应力-应变曲线的斜率测为“弹性模量”。持续60秒后的20％应变的压力除以20％应变时的初始压力，并转化成百分数，产生“应力松弛”。
降解的水凝胶的降解后机械强度通过如下方式测定：用1/4-英寸不锈钢球以0.5mm/秒的十字头速度压迫样品。水凝胶破坏时的力除以水凝胶的高度，获得“机械强度”(N/mm)。该数字越大，降解后的水凝胶越强。
溶胀速率：
溶胀研究通过检测“溶胀比”来进行，其为用溶胀的凝胶的重量(Ws)除以干燥凝胶的重量(Wd)。将样品水凝胶置于磷酸盐缓冲盐水中，然后，在用纸移除过量的水之后，在预定时间点检测因水中溶胀所致的高度增加。
溶胀压：
水凝胶的溶胀压通过将圆柱形样品置于具有特别改良的阶段的机械测试质地分析仪中来检测。将标准质地分析仪基底用37℃热板替代，以允许在检测过程中的孵育。将22-ml闪烁瓶置于该基底上，并向该瓶中导入干燥水凝胶。放低该质地分析仪的顶部(1/2英寸Dacron)，直至其接触到水凝胶。使该顶部在该位置保持静止，同时将10ml的0.154M盐酸(HCl)添加至该瓶，并使顶部原位保持24小时同时允许水凝胶溶胀。采用相同离子浓度的HCl作为体液(bodily fluid)，从而PLGA降解可以对溶胀性质的最小影响被加快。记录水凝胶在该时间过程中发出的最大力(对于所有样品，这在24小时之前出现)，并除以溶胀的水凝胶的接触面积。这指示水凝胶能够通过其自身溶胀力产生的最大的可能的力。
实施例1-19：
表2列出了水凝胶实施例1-16的组成。配方包括以DMSO中的％w/v所列的组分。除非另有说明，PEG-DA的分子量是700Da，并且反应以0.35％(w/w固体)AIBN起始。
表2：水凝胶实施例1-16的配方
如上所述分析实施例1-16，且将其性质列于表3。柱指示所示的值：
(1)“初始溶胀”是孵育首个24小时之后的溶胀比。
(2)“最大溶胀”是在整个实验时程(通常是60天)中获得的最高溶胀比。
(3)“最大时间”达到最大溶胀所经历的时间(以天数计)。
(4)干燥水凝胶的“弹性”和“应力松弛”指示其被重新定形的能力。
(5)“溶胀压”以mm Hg计，并且如前文指示测试。
(6)“后置条件”描述圆括号中所列的破坏强度(N/mm)下的水凝胶形貌。“ND”表示对于该类别没有获得样品的数据。
表3：水凝胶实施例1-16的性质
该系列测试表示一些常规结果。一般而言，采用这些方法和材料制备的水凝胶具有用常规锋利手术用具重新定形的能力。并且，这些水凝胶具有足够的压强来扩张组织。先前的研究者已表明获取了25～235mm Hg范围内的压强。S.J.Bergé等,“采用渗透活性水凝胶系统的组织扩张用于前臂皮瓣的供体缺损直接闭合”(“Tissue expansion usingosmotically active hydrogel systems for direct closure of the donor defect ofthe radial forearm flap”)Plast.Reconstr.Surg.(2001)108(1):第1-5页,讨论第6-7页；K.G.Wiese,“因定形水凝胶体和水性溶液的渗透驱动力所致的组织扩张器膨胀”(“Tissue expander inflating due to osmotic driving forces of a shaped body ofhydrogel and an aqueous solution”)美国专利号5,496,368；和H.S.Z.Min和P.Svedman,“猪中组织扩张过程中的扩张器压强和皮肤血流”(“On expander pressure and skinblood flow during tissue expansion in the pig”)Annals of Plastic Surgery(1988)21(2):第6页。因为本发明的水凝胶的扩张受控于时间而非压强，在该范围内具有最大可获得压强并不困难。检测最大压强的重要的一点是确保该水凝胶具有足够的压强以扩张皮肤。调节配方获得了对于扩张器扩张时的溶胀概况和材料强度的最显著的影响。该信息得到实施例17-19中的改进的装置材料的制备。
实施例17
该水凝胶通过如下方式制备：使10％TB05-DA、5％PEGDA和0.75％RG503-DA(w/v)溶液在DMSO中反应。
实施例18
该水凝胶通过如下方式制备：将10％TB05-DA、5％PEGDA、0.75％RG503-DA(w/v)和0.15％二甲基丙烯酸乙二醇酯溶液在DMSO中反应。
实施例19
该水凝胶通过如下方式制备：使10％TB05-DA、5％PEGDA和1.5％RG503-DA(w/v)溶液在DMSO中反应。
实施例17-19的分析集中于这些水凝胶在制备时和通过环氧乙烷在54℃灭菌16小时周期后的溶胀概况。通过ETO的灭菌增加了扩张速率，这可能归因于PLGA链的一些破坏。不过，一般公认ETO是造成损坏最小的灭菌方法之一。S.E.Moioli等,“TGFβ3从PLGA微球的持续释放及其对于人类间充质肝细胞的早期成骨分化的影响”(“Sustained release ofTGFbeta3 from PLGA microspheres and its effect on early osteogenicdifferentiation of human mesenchymal stem cells”)Tissue Engineering(2006)12(3):第537-546页。PLGA的添加将扩张减缓回到合理的速率。
图5显示两个示例扩张概况，以突显惊人结果。水溶性三嵌段的应用产生了在极快速溶胀和溶解之前具有延迟建立时间的水凝胶(参见图5A，由333-1500-333PLGA-PEG-PLGA-二丙烯酸酯和PEG-二丙烯酸酯(700Da)以指示比例合成的水凝胶)。纵轴上的尺度是以100计(in 100’s)的扩张比。该结果归因于完全包含水溶性组分的水凝胶处于极端应力之下以在整个时间段过程中扩张。降解后，链被释放以快速扩张。一般而言，该性质非常适合于其中需要快速、相对较大扩张的情况。然而，对于组织扩张应用而言，这不是必需的。
非水溶性的三嵌段共聚物(例如，PLGA-PEG-PLGA，其中PLGA嵌段尺寸显著大于PEG嵌段尺寸)的应用产生了具有较低初始溶胀以及几乎零级连续溶胀的扩张器。这归因于随着降解移除了疏水PLGA组分，整个扩张器的亲水性的中等增加。该特征对于组织扩张器应用是有价值的，因为它允许连续扩张，而不是目前的可注入型盐水扩张器的步进方式。连续扩张对组织产生的创伤较少，因为压强维持在几乎恒定的水平。
体内测试：大鼠模型
在体内设置中测试本发明的水凝胶。全部动物测试在印第安纳大学医学院(IUMed)的实验室动物资源中心(LARC)中按照该大学的机构动物保护和利用委员会(IACUC)进行。全部操作在适用于动物和操作的麻醉下进行。
基于上述体外结果，制备实施例20-24并用于动物研究。对于如下制备，固定DMSO中约20-25％w/v浓度的大分子单体。由此，配方以组分的％w/w描述。
实施例20
该水凝胶通过如下方式制备：使包含70.2％TB05-DA、3.5％RG503Ac和26.3％PEGDA(％w/w)组分的(约20％w/v固体)DMSO溶液反应。
实施例21
该水凝胶通过如下方式制备：使包含45.1％TB05-DA、6.4％RG503Ac、48.4％PEGDA和0.1％EGDiMAC(％w/w)组分的(约20％w/v固体)DMSO溶液反应。
实施例22
该水凝胶通过如下方式制备：使包含60.5％TB05-DA、9.1％RG503Ac、30.3％PEGDA和0.1％EGDiMAC(％w/w)组分的(约20％w/v固体)DMSO溶液反应。
实施例23
该水凝胶通过如下方式制备：使包含63.2％TB05-DA、4.8％RG503DA、31.6％PEGDA和0.5％EGDiMAC(％w/w)组分的(约20％w/v固体)DMSO溶液反应。
实施例24
该水凝胶的配方与实施例17相同，但通过将水凝胶短时浸于PVP水性溶液中并干燥而被覆有PVP(55kDa)。
用于动物研究的所有水凝胶均通过ETO灭菌并在用于动物模型之前无菌处理。先驱动物研究在大鼠上进行。简言之，将大鼠头盖骨上方的组织部分翻开，将植入物置于该组织下方，并且通过缝合闭合伤口。然后，用3D表面扫描激光装置扫描大鼠，以每周三次准确计算扩张面积和体积。还观察大鼠的任何组织反应迹象。初始18只大鼠的先驱研究在6种模型上进行，并且没有观察到组织反应，例如坏死或开裂。一只大鼠因为在鼠笼顶部摩擦头部而显示轻微溃疡，该现象通过将食物置于鼠笼底部而被消减。在扩张6周后，处死大鼠，并对收获的组织部分进行组织学研究。表5显示来自先驱研究的初始扩张结果。若干水凝胶成功扩张，而在移出后破碎，这归因于不充分的疏水含量和交联。
表5：来自实施例19-24的大鼠先驱研究的扩张结果。
实施例 组织(％)1 终末状况
19 17/34/43 破坏/碎片
20 23/65/56 破坏/碎片
21 41/58/64 破坏/碎片
22 26/72/97 破坏/碎片
23 24/53/54 破坏/碎片
24 26/46/74 破坏/碎片
1分别在2天、2周和6周时的组织表面积增加(％)。
该大鼠先驱研究显示，具有溶胀速率和较高密度的永久交联的合适组合的水凝胶具有改善的可移动性。这可归因于完全溶胀后的较高强度。基于该信息，制备了另外五个水凝胶并以每扩张器6只大鼠进行测试。三只大鼠在4周后处死，而剩余的在6周后处死。作为对照，植入3种商购的扩张器并以相同方式测试。实施例25-29的组成示于表6。
表6：水凝胶实施例25-29和对照的组成
由扩张器所得的体积比(体积(t)/体积(i))变化通过采用Faro臂扫描仪分析感兴趣的区域来检测。表7显示在约第3-4天(初始激增)和约13-19天(延迟期)的溶胀的所得体积。归因于单一天中处理的动物数量的限制，时间线并不精确匹配，但彼此极为相近。
表7：所选实施例和对照的初始和延迟的扩张体积。
对扩张器周围的组织进行带有统计学分析的组织学检测。进行卡方检验以确定就疱疹、慢性炎症或急性炎症而言是否存在任何组间显著差异。进行针对有序分类响应的曼特-赫斯则检验，以确定对于纤维囊、血管形成或泡沫细胞评分而言是否存在任何组间显著差异。
结果指示，对于疱疹(p＝0.17)、纤维囊(p＝0.30)、慢性炎症(p＝0.30)、泡沫细胞(p＝0.06)或急性炎症(p＝1.00)而言不存在组间统计学显著差异。实施例29的血管形成评分显著高于大多数其它组。完整的组织学评分示于表8。在具有缓慢扩张的减少的初始扩张方面的最佳实例是实施例29。该扩张器还在易于插入和移出方面显示良好的临床性能，并且具有显著少于其它扩张器模型的破碎。如表6最后一栏所示，实施例29具有最高的不可降解交联剂总浓度(PEGDA+EGDMA的55.0％)。因此，实施例29被鉴定为用于狗研究的逻辑候选物。
表8：所选水凝胶扩张器实施例的组织学评分。
体内测试：犬模型
对于该初始研究，拔出两只比格犬两侧上颌和下颌部位的臼齿，并且将脊磨碎以模拟人类骨再吸收的自然过程。痊愈3个月后，将6个实施例29扩张器和2个对照扩张器以随机基本模式通过手术置入狗的颌部的左侧或右侧下颌或上颌部位。实施例29扩张器通过手术医生在置放时重新定形。400-1070型扩张器根据生产商指示用螺丝固定至骨头来插入。
允许扩张器在粘膜组织中扩张四周，或直至组织扩张器的第二端点自动移除(“弹出”)。在预定的时间点，在扩张的组织上制备牙印模和牙铸模，并移出供于分析扩张中的未来应用。在四周时间范围内，获取扩张的粘膜的活检物，并且该粘膜经重新缝合以允许在不处死狗的情况下痊愈。
对照扩张器在置入12天内均从粘膜自动移除。这通过直接通过粘膜的排出(expulsion)而发生。实施例29水凝胶中的一个也经历了置入19天后的极相似模式的排出。在各情况中，排出直接通过组织发生，而不是在缝合点，这指示缝合愈合的时间并非导致这些扩张器通过粘膜损失的机制/问题。在研究末期，5个剩余的扩张器模型中，仅有2个被发现且在所述狗中的一只中的上颌中回收。剩余的3个崩解并未能恢复。可被移出的扩张器中，均观察到破裂但仍保持足够大的碎片以允许采用钳和常规手术工具通过传统手术方式取出。
犬研究的初始结果是惊人的。粘膜组织的扩张明显需要显著改变的与实施例29设计相关的水凝胶。这需要进一步理解水凝胶性质和体内结果之间的关系。扩张器的排出表示扩张压高于组织能够承受的水平，并且，破裂的扩张器表示扩张的水凝胶的脆弱性质。
为了协助观察并追踪扩张器，将发荧光的荧光素二丙烯酸酯染料纳入水凝胶结构。因此，合成了新一组扩张器模型。在产生的超过80个新模型中，基于体外性质选择两个荧光素标记的形式(实施例30和实施例31)用于犬类研究。此外，选择实施例32作为具有相似扩张性质但具有显著改善的端强度的原型。(参见表格
表9：水凝胶扩张器实施例30-32，其中显示实施例29用于比较。
*(PLG1:RG503DA；PLG2:PLGA-二丙烯酸酯(8.7kDa)；PL2:PLA-二丙烯酸酯(8.7kDa))
除了更改水凝胶的体外性质以外，将扩张器的初始形状调节成基本“半月”形。这基于其扩张耳部将组织暴露至扩张器的角或尖锐边缘的能力而言具有临床益处。此外，圆柱形扩张器的该半月形、横截面在末端具有弧形点以协助植入。这通过在半圆柱形模具中进行反应来实现，如图6所示。
将六个实施例30扩张器置于右上颌和下颌位置，而六个实施例31置入左上颌和下颌位置。因为扩张器已经是半圆柱形的，在置入时对所述扩张器的重新定形受限于调节用于插入的水凝胶的长度。允许扩张器在粘膜组织中扩张约6周。结果显示，实施例30扩张器中的四个在剖检日排出(植入后44天)，而所有的实施例31扩张器仍在置入位置保持完整。数据清楚显示，实施例31扩张器的性能优于实施例30扩张器。此外，观察到实施例31扩张器在扩张6周后产生临床上有用的组织皮瓣，并且甚至在从狗回收之后还保持完整。
采用3D扫描Faro臂装置检测插入的扩张器的体内扩张。图7显示实施例31的扩张动力学。扩张区域体积的增加与新组织的形成相配。图7中的动力学数据表示，扩张在约4-6周中达到平台期。
从动物研究确定的组织学和临床标记指示，本发明的新型水凝胶扩张器材料是高度生物相容且无毒的，并且通过实施例32的生物相容性测试进一步研究。选择该水凝胶是因为它化学上类似于实施例31，但不包含荧光素二丙烯酸酯(仅供示踪目的)，并且不用于容纳在临床材料中。由托西康公司(Toxikon Corporation)(马萨诸塞州贝德福德)进行实施例32的细胞毒性和生物相容性测试。进行的测试/调控#包括：L929-MEM洗脱/ISO10993-5，皮内注射/ISO10993-10，全身注射/ISO10993-11，兔热原检查/ISO10993-11，肌肉植入7天/USP 34，NF-29，回复突变试验/ISO10993-3，和通过不透光度的微粒物质/USP 34，NF-29。测试结果指示没有细胞毒性，没有皮内毒性，没有全身毒性，没有热源响应迹象，没有显著的生物学应答，与阴性对照相同的集落，和平均18.9颗粒/ml(>10μm)和3.7颗粒/ml(>25μm)。总体上，这些测试指示具有最小程度的生物毒性的极好耐受性的材料。因此，认为该材料是高度生物相容的。
尽管一些实施例在体内犬模型中成功，但在一些情况中仍出现失败。因此，制备实施例33用于体内犬测试。
实施例33
该水凝胶如前所述合成，包含(％w/w)37.6％PLGA-PEG-PLGA、37.6％PEGDA(600)、11.6％二甲基丙烯酸乙二醇酯，和13.2％PLA-二丙烯酸酯(8.7kDa)，DMSO中的w/v固体总浓度为27％。该实施例的初始第1天溶胀是171％，最终溶胀是242％。
实施例32和33在犬颌骨模型中测试，如前所述。4个测试的扩张器中，实施例32中的2个在剖检时未发现，2个以破碎碎片的形式移出。实施例33中有2个以一整块取出，2个以破碎碎片形式取出，指示该实施例相较于实施例32有所改良。
制备实施例34-39以验证满足实施例30和31所需的体外性质的材料，而不额外添加荧光素二丙烯酸酯，因为这就调节视角而言是不需要的。对于该工作，DMSO中的％w/v溶剂如表10所示改变。
表10：水凝胶实施例34-39的组成。
表10缩略词关键:PLG-DMA:PLGA-DMA(1:1，9000Da)；PL-DA:P(DL)La-DA(70,000)
实施例34-39如上所述进行体外评估，所得表征结果示于表11。
表11：实施例34-39的体外表征。
实施例34，其在组成上与实施例31相似，不同之处在于采用了PLA-PEG-PLA三嵌段而不是PLGA-PEG-PLGA三嵌段(具有不希望的初始溶胀)。类似地，实施例35，与疏水剂甲基丙烯酸月桂酯的添加相似，其也具有不希望的初始溶胀。这些结果显示，模型扩张器的所需组成是非显而易见的，因为更高度疏水的PLA链和甲基丙烯酸月桂酯的添加逻辑上应会导致更低的初始溶胀。观察到包含PLA-PEG-PLA的组成是不透明且雾状的，指示基质中的相转变。该结果指示，对于医学扩张器应用，PLGA-PEG-PLGA聚合物是希望的。实施例36-39显示，具有优越体外性质的扩张器可采用PLGA-PEG-PLGA(TB10)伴随或不伴随甲基丙烯酸月桂酯来获得。
实施例40进一步显示所述水凝胶性质的非显而易见的特点。其类似于实施例38，不同之处在于稍多的二甲基丙烯酸乙二醇酯和PEG(256Da)二丙烯酸酯，而不是PEG(600Da)二丙烯酸酯。
实施例40
该水凝胶如先前所述采用55.6％TB11-DA、5.6％P(DL)La-DA(70,000)、27.8％PEG-DA(256Da)，和11.1％二甲基丙烯酸乙二醇酯合成(21％w/v固体)。
注意到，观察到实施例40硬且透明，与白垩岩的质地类似。尽管成分中稍有变化，该模型因其脆性无法被切割或改良。类似地，实施例41显示与过低交联相关的问题。该水凝胶通过使20％w/v TB11DA直接反应而合成。观察到的胶凝不一致，并且获得不合适的量的固体，其中大多数材料保持基本液态。
本文所述的新型水凝胶的性质是，其机械性质和溶胀性质由多种组分的复杂相互作用决定。不同于典型的水凝胶，其主要是单体混合物，具有相对较低量的交联剂，本发明的水凝胶主要包含交联剂组分。这些新型水凝胶的交联密度不那么受多重乙烯基组分与单体单元的摩尔比的控制，而是更受多重乙烯基单元的分子量控制。出于该原因，计算交联密度(即，摩尔交联剂/摩尔单体)的传统方法不适于描述这些水凝胶的交联。作为替代，交联密度可基于乙烯基单位相比大分子单体的链长的相对数量来考虑。以每摩尔为基础，TB05-DA包含2个乙烯基活性单元/约11kDa的聚合物链，等同于0.18VI/kDa(数量乙烯基单元/千道尔顿大分子单体)。其它交联剂可分别用其相对VI/kDa标记，如表12所示。
表12：所选实施例大分子单体的相对VI/kDa
应注意，单体对交联密度没有贡献。使实施例水凝胶的组分的质量％含量乘以其相对VI/kDa能获得各大分子单体对交联密度的相对摩尔贡献。将这些加在一起获得实施例的交联密度(以#交联/mg或“Q”计)，如通常所述的交联密度。
表13中以实施例系列显示相对交联密度。交联密度对于控制溶胀和机械性质是重要的。在交联密度过高的情况中，材料是脆性的，且无法被切割或合适地置入。如果交联密度过低，所得材料过软，且会快速溶胀至较大尺寸。
表13：选定实施例的初始计算的交联密度
除了交联密度以外，水凝胶的扩张性质受控于各组分的相对疏水/亲水贡献。尽管这是复杂的系统，并且疏水/亲水是相对术语，但一般可理解，常规情况下非水溶性的聚酯链的疏水性比聚乙二醇链和聚丙烯酸酯主链高得多。
此外，添加剂例如甲基丙烯酸月桂酯和二甲基丙烯酸乙二醇酯会增加总体疏水性，尽管二甲基丙烯酸乙二醇酯对交联具有较大影响。对于三嵌段共聚物，疏水/亲水贡献可计算为其总PLGA MW与其总MW之比。例如，TB05-DA可经计算以具有10,000Da(PLGA)/11,000Da(总)＝0.91的疏水贡献。
纯疏水组分(PLGA二丙烯酸酯和二甲基丙烯酸乙二醇酯)可视作贡献1x至疏水性，而亲水项目(PEG二丙烯酸酯)可视作贡献1x至亲水性。将各组分的疏水贡献(PEGDA＝0)乘以扩张器中的％w/w含量允许将扩张器的总体疏水性以疏水％来计算。表14显示所选实施例的初始疏水性。包括实施例1以显示具有极其不合适的初始疏水性的扩张器。
表14：所选扩张器计算的初始疏水性。
应注意，交联密度和疏水/亲水贡献均在定义水凝胶的溶胀中起作用。然而，该量是动态的，因为水解后PLGA/PLA含量相对于水解稳定的亲水组分(例如PEG和聚丙烯酸)减少，降低了该材料的总体疏水性并且断开交联，由此增加了溶胀。
材料的机械性质对于组织扩张器也是重要的。它们必须允许扩张器被按尺寸修整并通过隧道术(tunneling)或类似的外科技术置于组织下方。出于该原因，所述材料不得过于坚硬或过于柔软。显示用于植入的良好机械性质的一系列模型示于表15。
表15：所选实施例的机械性质

Claims (48)

1.一种水凝胶，其通过酯-丙烯酸酯键化学交联，其包含：分子量为1,000-50,000Da的三嵌段(PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z共聚物，其中：所述共聚物的((总PLGA的分子量)/(总共聚物的分子量)×100％)的百分比>60％；并且x、y和z各自独立地是1-500的整数。
2.如权利要求1所述的水凝胶，其中，所述三嵌段(PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z共聚物的分子量是2,000-40,000Da。
3.如权利要求2所述的水凝胶，其中，所述三嵌段(PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z共聚物的分子量是5,000-20,000Da。
4.如权利要求1-3中任一项所述的水凝胶，其中，所述共聚物的((总PLGA的分子量)/(总共聚物的分子量)×100％)的百分比是95-75％。
5.如权利要求4所述的水凝胶，其中，所述共聚物的((总PLGA的分子量)/(总共聚物的分子量)×100％)的百分比是95-85％。
6.如权利要求1-5中任一项所述的水凝胶，其中，所述三嵌段(PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z共聚物包含所述水凝胶的1％-80％(w/w)。
7.如权利要求6所述的水凝胶，其中，所述三嵌段(PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z共聚物包含所述水凝胶的20％-70％(w/w)。
8.如权利要求7所述的水凝胶，其中，所述三嵌段(PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)z共聚物包含所述水凝胶的30％-60％(w/w)。
9.如权利要求1-8中任一项所述的水凝胶，其中，所述(PLGA)x共聚物中的丙交酯:乙交酯的比的范围是约50:50-约99:1。
10.如权利要求9所述的水凝胶，其中，所述(PLGA)x共聚物中丙交酯:乙交酯的比是约50:50。
11.如权利要求1-10中任一项所述的水凝胶，其中，所述(PLGA)z共聚物中丙交酯:乙交酯的比的范围是约50:50-约99:1。
12.如权利要求11所述的水凝胶，其中，所述(PLGA)z共聚物中丙交酯:乙交酯的比是约50:50。
13.如权利要求1-12中任一项所述的水凝胶，其中，(PLGA)x是约1000-约7000Da，(PEG)y是约200-约2000Da，且(PLGA)Z是约1000-约7000Da。
14.如权利要求1-13中任一项所述的水凝胶，其中，(PLGA)x是约3000-约5500Da。
15.如权利要求1-14中任一项所述的水凝胶，其中，(PLGA)z是约3000-约5500Da。
16.如权利要求1-15中任一项所述的水凝胶，其中，(PEG)y是约500-约1500Da。
17.如权利要求1-16中任一项所述的水凝胶，其中，x＝z。
18.如权利要求1-17中任一项所述的水凝胶，其还包含分子量为1,000-200,000Da的(PLGA)-或(PLA)-二丙烯酸酯。
19.如权利要求18所述的水凝胶，其中，所述(PLGA)-或(PLA)-二丙烯酸酯的分子量是2,500-150,000Da。
20.如权利要求19所述的水凝胶，其中，所述(PLGA)-或(PLA)-二丙烯酸酯的分子量是5,000-100,000Da。
21.如权利要求18-20中任一项所述的水凝胶，其中，所述(PLGA)-或(PLA)-二丙烯酸酯的浓度是所述水凝胶的1％-30％(w/w)。
22.如权利要求21所述的水凝胶，其中，所述(PLGA)-或(PLA)-二丙烯酸酯的浓度是所述水凝胶的2％-25％(w/w)。
23.如权利要求22所述的水凝胶，其中，所述(PLGA)-或(PLA)-二丙烯酸酯的浓度是所述水凝胶的3％-20％(w/w)。
24.如权利要求18-23中任一项所述的水凝胶，其中，所述(PLGA)-二丙烯酸酯共聚物中丙交酯:乙交酯的比的范围是约50:50-约99:1。
25.如权利要求18-24中任一项所述的水凝胶，其中，所述(PLGA)-二丙烯酸酯共聚物中丙交酯:乙交酯的比是约50:50。
26.如权利要求1-25中任一项所述的水凝胶，其还包含分子量为100-10,000Da的聚乙二醇二丙烯酸酯。
27.如权利要求26所述的水凝胶，其中，所述聚乙二醇二丙烯酸酯的分子量是300-5,000Da。
28.如权利要求27所述的水凝胶，其中，所述聚乙二醇二丙烯酸酯的分子量是500-1,000Da。
29.如权利要求26-28中任一项所述的水凝胶，其中，所述聚乙二醇二丙烯酸酯的浓度是所述水凝胶的5％-70％(w/w)。
30.如权利要求29中任一项所述的水凝胶，其中，所述聚乙二醇二丙烯酸酯的浓度是所述水凝胶的10％-60％(w/w)。
31.如权利要求30所述的水凝胶，其中，所述聚乙二醇二丙烯酸酯的浓度是所述水凝胶的15％-55％(w/w)。
32.如权利要求1-31中任一项所述的水凝胶，其还包含二甲基丙烯酸乙二醇酯作为交联剂。
33.如权利要求32所述的水凝胶，其中，所述二甲基丙烯酸乙二醇酯的浓度是所述水凝胶的1％-30％(w/w)。
34.如权利要求33所述的水凝胶，其中，所述二甲基丙烯酸乙二醇酯的浓度是所述水凝胶的3％-20％(w/w)。
35.如权利要求34所述的水凝胶，其中，所述二甲基丙烯酸乙二醇酯的浓度是所述水凝胶的5％-20％(w/w)。
36.如权利要求1-35中任一项所述的水凝胶，其中，交联密度(三联链/mg)是0.1-5.0。
37.如权利要求36所述的水凝胶，其中，所述交联密度是0.5-4.0。
38.如权利要求37所述的水凝胶，其中，所述交联密度是1.0-3.0。
39.如权利要求1-38中任一项所述的水凝胶，其中，总体疏水性(直接水不溶性含量/水溶性含量)是35％-90％。
40.如权利要求39所述的水凝胶，其中，所述总体疏水性是40％-85％。
41.如权利要求40所述的水凝胶，其中，所述总体疏水性是50％-80％。
42.如权利要求1-41中任一项所述的水凝胶，其中，所述水凝胶浸有一种或多种药物，所述药物选自：生长因子、抗生素、镇痛药、凝血改良剂，和免疫应答改良剂。
43.如权利要求42所述的水凝胶，其中，所述生长因子是成骨蛋白、表皮生长因子、转化生长因子、肝细胞生长因子、血管内皮细胞生长因子、血小板衍化生长因子、成纤维细胞生长因子、角化细胞生长因子，或细胞因子。
44.如权利要求42或43所述的水凝胶，其中，所述抗生素是四环素、β-内酰胺酶抑制剂、青霉素或头孢菌素。
45.如权利要求42-44中任一项所述的水凝胶，其中，所述镇痛药是氨基酰胺类或氨基酯类麻醉剂、非甾族抗炎药，或甾族抗炎药。
46.如权利要求45所述的水凝胶，其中，所述镇痛药是利多卡因或苯佐卡因。
47.如权利要求42-46中任一项所述的水凝胶，其中，所述凝血改良剂是华法林、肝素或凝血酶。
48.如权利要求42-47中任一项所述的水凝胶，其中，所述免疫应答改良剂是依维莫司、非甾族抗炎药，或甾族抗炎药。
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