JP2017513598A - 新奇なヒドロゲル組織拡張器 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、組織拡張器として有用である、新奇な生物分解性の架橋ヒドロゲルに関する。これらのヒドロゲルは、生体適合性があり、自己膨張性であり、膜がない。これらは、ゆっくりと膨張し、最小限の組織反応を誘発する一方で、据え付け時に医師が容易に操作することを可能にする。
この特許で報告される調査は、国立衛生研究所の国立一般医学研究所によって、裁定番号(Award Number)R44GM106735で、部分的に裏付けられている。この内容は、もっぱら発明者らの責任であり、必ずしも、国立衛生研究所の公式見解を表すわけではない。
a.膜がなく、自己膨張性である;
b.毒性のない生体適合性成分で構成されている;
c.据え付け後に治癒していない切開部を破裂させないよう、遅延型の膨張を示す;
d.バラバラになることなく、従来のヒドロゲルより小さい最大サイズまで、制御された膨張を示す;
e.乾燥しているときは弾性であり、組織を損傷する場合がある鋭いエッジのない、滑らかな形状へと、医師によって成型されることができる;かつ
組織拡張処置全体にわたり、無傷のままであるよう十分に丈夫である。
本発明は、乾燥状態では弾性である、生物分解性の、化学的に架橋したヒドロゲルを含む、組織拡張器を提供する。これらの生体適合性組織拡張器は、自己膨張性であり、膜がない。これらは、ゆっくりと膨張し、最小限の否定的な組織反応を誘発すると共に、据え付け時に外科医が迅速かつ容易に操作することを可能にする。
コポリマーの((総PLGAの分子量)/(総コポリマーの分子量)×100%)のパーセント比は60%超であり、
x、y、zはそれぞれ、独立して、1〜500の整数である。
a)拡張することが求められている軟組織、皮膚、もしくは粘膜組織の標的位置の下に組織拡張器を植え込む工程であって、組織拡張器は、エステル‐アクリレート結合によって化学的に架橋したヒドロゲルを含み、ヒドロゲルは、1,000〜50,000Daの分子量を有するトリブロック(PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)zコポリマーを含み、コポリマーの((総PLGAの分子量)/(総コポリマーの分子量)×100%)のパーセント比は、60%超であり、x、y、zはそれぞれ、独立して1〜500の整数である、工程と、
b)組織の下で組織拡張器を自然に拡張させる工程と、
を含む。
本発明は、外科的植え込み後の粘膜または皮膚の制御された拡張を引き出す、新奇なヒドロゲルを含む組織拡張器を提供する。これらの拡張器は、遅延拡張の特徴を失わずに、植え込み前に外科医によって再成形され得る。歯科用の目的で、これらのヒドロゲル組織拡張器は、典型的には、再吸収された歯槽堤に設置される。図1は、下顎後方エリアでの組織拡張器の使用を示しているが、前方エリアおよび上顎歯槽エリアで使用されることもできる。口腔の外側において、装置は、さまざまな場所で皮膚を拡張するのに使用され得る。
「AIBN」は、アゾビスイソブチロニトリルを意味し;
「‐DA」は、材料がジアクリレート化されていることを示し;
「DCM」は、ジクロロメタンを意味し;
「DCS」は、示差走査熱量測定を意味し;
「‐DMA」は、材料のメタクリル化(methacrylation)を示し;
「DMSO」は、ジメチルスルホキシドを意味し;
「EGDMA」は、エチレングリコールジメタクリレートを意味し;
「Ether」は、ジエチルエーテルを意味し;
「ETO」は、エチレンオキシドを意味し;
「MW」は、分子量を意味し;
「PEG」は、ポリエチレングリコールを意味し;
「PLA」は、ポリ乳酸を意味し;
「PLGA」は、ポリ(乳酸−コ−グリコール酸)を意味し;
「RG503−DA」は、商業的に入手したPLGAのアクリル化形態(acrylated form)を示し;
「RT」は、室温を意味し;
「TEA」は、トリエチルアミンを意味する。
トリブロックコポリマーの合成:
(PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)zトリブロックコポリマーは、PEGジオールを開始剤として使用して、開環反応によって合成される。所望のブロックサイズのPEG‐ジオールが、商業的に購入され、DCM中での溶解およびエーテル中での沈殿により精製される。その後、特定の量が、2首丸底フラスコの中で3時間、深い真空下で150℃まで加熱することによって、乾燥させられる。商業的に購入されたラクチドおよびグリコリドモノマーは、さらに精製するため、酢酸エチル中で2回再結晶化される。使用前に、第一スズオクトアート(Sn(OCt)2)が、残りの水を除去するため真空蒸留されて、乾燥剤の上で保管される。所定のモル量のこれらのモノマーが、トルエン(10%w/v)中に溶解したSn(OCt)2触媒およびPEGに加えられる。これらは、0.5時間にわたり深い真空下に置かれ、その後、8時間にわたって、150℃まで加熱される。合成後、(PLGA)x‐(PEG)y‐(PLGA)zトリブロックポリマーは、少量のDCMに溶かされ、濾過されて、エーテル中に再沈殿する。
トリブロック(PLGA)x‐(PEG)y‐(PLGA)zコポリマーの合成および精製の後、結果として得られるポリマーは、架橋を可能にするため、アクリレートエンドキャップで活性化される。2首フラスコが、乾燥窒素で20〜30分間パージされる。トリブロック(PLGA)x‐(PEG)y‐(PLGA)zコポリマーは、30mLのベンゼンまたはDCMに溶かされる。TEAおよび塩化アクリロイルが、(‐OH)基の3倍のモル比で反応フラスコに加えられ、反応混合物は、80℃で3時間、還流条件下で撹拌される。反応混合物はその後、濾過されて、トリエチルアミン塩酸塩を除去し、濾過液は、余分のn‐ヘキサン中に落とされて、DA‐(PLGA)x‐(PEG)y‐(PLGA)z‐DA生成物を沈殿させる。
トリブロックコポリマーについて説明したのと同様のプロセスを用いて、PLGAをアクリル化する。このプロセスのためには、商業的に供給されるPLGAが使用されてよく(例えば、Resomer RG503H MW 〜25,000Da、Mn 〜12,000Da 酸でエンドキャップされている)、これによりシングルエンドのアクリル化(single-end acrylation)を生じるか、または、あつらえて合成したPLGA/PLA‐ジアクリレートを生成することができる。PLGA/PLA‐ジアクリレートの合成のために、ポリエステルは、前駆物質として1,10‐デカンジオールを用いて合成される。1,10‐デカンジオールは、あらゆる表面水分を除去するために深い真空下においてRTで一時的にパージされ、所定のモル量のラクチド、グリコリドおよびSn(OCt)2開始剤が、デカンジオールに加えられ、その後、8時間にわたり、真空パージおよび150℃での加熱が行われる。
メタクリル化のプロセスは、塩化アクリロイルの代わりに塩化メタクリロイルが反応中に使用されることを除き、アクリル化について説明したものと同じである。
成分(PLGA)x-(PEG)y-(PLGA)zジアクリレート、PLGAジアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート(EGDMA)、および商業的に購入したPEGジアクリレート、ならびに市販のモノマーおよび架橋剤を含む他の添加物は、DMSO(無水)溶媒中で組み合わせられて、総濃度が、10%w/v〜30%w/v固体/DMSOとなる。AIBNは、使用前にメタノールから再結晶化し、その他の成分は、受け取ったときのまま、または生成されたときのまま、使用される。AIBNは、〜0.35%w/w固体の濃度でDMSOに加えられ、この溶液は、不活性ガスで一時的にかきまぜられて、溶解した酸素を除去する。次に、この溶液は、65℃のオーブンに一晩入れられる。T. H. Tran, et al., "Biodegradable Elastic Hydrogels for Tissue Expander Application," Handbook of Biodegradable Polymers, (2011) 9: p. 2。
機構:
形成されたヒドロゲルの円筒形部分が切断され、それらの断面積が測定される。これらのヒドロゲル部分は、次に、機械的試験装置(イリノイ州アルゴキンのTexture Technologies Corp.のTA.XTPlus Texture Analyzer)上に載せられ、12.7mm(1/2インチ)半径のダクロン先端具によって、0.5mm/秒のクロスヘッド速度で20%のひずみまで圧縮され、先端具が引き抜かれるまでそこで60秒間保たれる。2%のひずみでの応力・ひずみ曲線の傾きが、「弾性係数」として測定される。60秒間保たれた後の、20%のひずみでの圧縮力は、20%のひずみでの初期圧縮力で分られ、パーセントに変換されて、「応力緩和」をもたらす。
膨張の実験は、乾燥ゲルの重量(Wd)で割った、膨張したゲルの重量(Ws)である、「膨張比率」を測定することによって行われる。サンプルのヒドロゲルは、リン酸緩衝生理食塩水の中に入れられ、水中での膨張による重量の増加が、KIMWIPE(登録商標)ペーパーで余分な水分を除去した後の、所定の時点で測定される。
ヒドロゲルの膨張圧力は、特別に改変されたステージを備えた機械的試験テクスチャ分析器(mechanical-testing texture analyzer)の中に円筒形サンプルを入れることにより、測定される。標準的なテクスチャ分析器のベースが、37℃の加熱板(hot plate)と取り換えられて、測定中のインキュベーションが可能となる。22mLのシンチレーションバイアルが、ベースの上に置かれて、乾燥ヒドロゲルが、このバイアルの中に導入される。テクスチャ分析器の先端具(12.7mm(1/2インチ)のダクロン)は、ヒドロゲルに触れるまで、下げられる。この先端具は、0.154Mの塩酸(HCl)が10mL、このバイアルに加えられる間、この位置で静止して保持され、先端具は、ヒドロゲルが膨張させられる間、24時間にわたり、所定の場所で保持される。HClは、体液と同じイオン濃度で使用され、PLGAの分解は、膨張特性に対する影響を最小限にして、促進され得る。この時間中にヒドロゲルにより及ぼされる最大の力(全てのサンプルについて、これは、24時間より前に起こる)が記録され、膨張したヒドロゲルの接触面積で割られる。これは、ヒドロゲルがそれら自体の膨張力によって生成し得る、可能な最大の力を示している。
表2は、ヒドロゲルの実施例1〜16の組成を列挙している。処方は、DMSO中の%w/vとして列挙された成分を含む。別段指定のない限り、PEG‐DAは、700Daの分子量を有し、反応は、0.35%(w/w固体)のAIBNで開始される。
(1)「初期膨張」は、最初の24時間のインキュベーション後の膨張比である。
(2)「最大膨張」は、実験全体(典型的には60日)にわたり得られた最も高い膨張比である。
(3)「最大時間」は、最大膨張に到達するのにかかった時間を日数で表したものである。
(4)乾燥ヒドロゲルの「弾性」および「応力緩和」は、乾燥ヒドロゲルが再成形される能力を示す。
(5)「膨張圧力」は、mm Hg単位であり、先に示したように試験される。
(6)「事後状態(Post condition)」は、ヒドロゲルの形態を説明するものであり、破損強度がN/mm単位で括弧内に列挙されている。「ND」は、このカテゴリーでは、サンプルについていかなるデータも利用することができないことを示す。
このヒドロゲルは、10%のTB05−DA、5%のPEGDA、および0.75%のRG503−DA(w/v)の溶液をDMSO中で反応させることにより、準備される。
このヒドロゲルは、10%のTB05−DA、5%のPEGDA、0.75%のRG503−DA(w/v)、および0.15%のエチレングリコールジメタクリレートの溶液をDMSO中で反応させることにより、準備される。
このヒドロゲルは、10%のTB05−DA、5%のPEGDA、および1.5%のRG503−DA(w/v)の溶液をDMSO中で反応させることにより、準備される。
本発明のヒドロゲルを、インビボ環境で試験した。すべての動物実験は、インディアナ大学医学部(Indiana University Medical School)(IUMed)の実験動物資源センター(Laboratory Animal Resource Center)(LARC)で、この大学の動物実験委員会(Institutional Animal Care and Use Committee)(IACUC)に従って行われた。すべての処置は、動物および処置に適切な麻酔下で行われた。
このヒドロゲルは、70.2%のTB05−DA、3.5%のRG503 Ac、および26.3%のPEGDA(%w/w)の成分を含有する、(〜20%w/v固体)DMSO溶液を反応させることによって、準備される。
このヒドロゲルは、45.1%のTB05−DA、6.4%のRG503 Ac、48.4%のPEGDA、および0.1%のEGDiMAC(%w/w)の成分を含有する、(〜20%w/v固体)DMSO溶液を反応させることによって、準備される。
このヒドロゲルは、60.5%のTB05−DA、9.1%のRG503 Ac、30.3%のPEGDA、および0.1%のEGDiMAC(%w/w)の成分を含有する、(〜20%w/v固体)DMSO溶液を反応させることによって、準備される。
このヒドロゲルは、63.2%のTB05−DA、4.8%のRG503DA、31.6%のPEGDA、および0.5%のEGDiMAC(%w/w)の成分を含有する、(〜20%w/v固体)DMSO溶液を反応させることによって、準備される。
このヒドロゲルは、実施例17と同じ調合を有するが、ヒドロゲルをPVPの水溶液に一時的に浸し、乾燥させることにより、PVP(55kDa)でコーティングされている。
この最初の実験のために、2頭のビーグル犬の両方から上顎および下顎部分両方の大臼歯を採取し、ヒトにおける骨の再吸収の自然なプロセスをモデル化するため、隆起部(ridge)を磨滅させた。3か月の治癒の後、これらのイヌは、顎の左または右の下顎または上顎部分に、ランダムなブロックパターンで、6つの実施例29による拡張器、および2つのOSMED(登録商標)gmbh対照拡張器を外科的に置かれた。実施例29による拡張器は、据え付け時に外科医により再成形された。OSMED(登録商標)タイプの400〜1070拡張器は、製造業者の指示に従い、骨に取り付けられるねじによって、挿入された。
このヒドロゲルは、前述したとおりに合成されたもので、(%w/w)で37.6%のPLGA‐PEG‐PLGA、37.6%のPEGDA(600)、11.6%のエチレングリコールジメタクリレート、および13.2%のPLA‐ジアクリレート(8.7kDa)を含有し、DMSO中、総濃度w/v固体は27%であった。この実施例の最初の第1日目の膨張は171%であり、最終的な膨張は242%であった。
このヒドロゲルは、55.6%のTB11−DA、5.6%のP(DL)La−DA(70,000)、27.8%のPEG−DA(256Da)、および11.1%のエチレングリコールジメタクリレート(21%w/v固体)を用いて、前述したように合成される。
(1) エステル‐アクリレート結合により化学的に架橋したヒドロゲルにおいて、
1,000〜50,000Daの分子量を有するトリブロック(PLGA)x‐(PEG)y‐(PLGA)zコポリマーを含み、
前記コポリマーの((総PLGAの分子量)/(総コポリマーの分子量)×100%)のパーセント比は60%超であり、
x、y、zはそれぞれ、独立して、1〜500の整数である、ヒドロゲル。
(2) 実施態様1に記載のヒドロゲルにおいて、
前記トリブロック(PLGA)x‐(PEG)y‐(PLGA)zコポリマーは、2,000〜40,000Daの分子量を有する、ヒドロゲル。
(3) 実施態様2に記載のヒドロゲルにおいて、
前記トリブロック(PLGA)x‐(PEG)y‐(PLGA)zコポリマーは、5,000〜20,000Daの分子量を有する、ヒドロゲル。
(4) 実施態様1〜3のいずれかに記載のヒドロゲルにおいて、
前記コポリマーの((総PLGAの分子量)/(総コポリマーの分子量)×100%)のパーセント比は、95%〜75%である、ヒドロゲル。
(5) 実施態様4に記載のヒドロゲルにおいて、
前記コポリマーの((総PLGAの分子量)/(総コポリマーの分子量)×100%)のパーセント比は、95%〜85%である、ヒドロゲル。
前記トリブロック(PLGA)x‐(PEG)y‐(PLGA)zコポリマーは、前記ヒドロゲルの1%(w/w)〜80%(w/w)を構成する、ヒドロゲル。
(7) 実施態様6に記載のヒドロゲルにおいて、
前記トリブロック(PLGA)x‐(PEG)y‐(PLGA)zコポリマーは、前記ヒドロゲルの20%(w/w)〜70%(w/w)を構成する、ヒドロゲル。
(8) 実施態様7に記載のヒドロゲルにおいて、
前記トリブロック(PLGA)x‐(PEG)y‐(PLGA)zコポリマーは、前記ヒドロゲルの30(w/w)%〜60%(w/w)を構成する、ヒドロゲル。
(9) 実施態様1〜8のいずれかに記載のヒドロゲルにおいて、
前記(PLGA)xコポリマー中のラクチド:グリコリドの比率は、約50:50〜約99:1の範囲である、ヒドロゲル。
(10) 実施態様9に記載のヒドロゲルにおいて、
前記(PLGA)xコポリマー中のラクチド:グリコリドの比率は、約50:50である、ヒドロゲル。
前記(PLGA)zコポリマー中のラクチド:グリコリドの比率は、約50:50〜約99:1の範囲である、ヒドロゲル。
(12) 実施態様11に記載のヒドロゲルにおいて、
前記(PLGA)zコポリマー中のラクチド:グリコリドの比率は、約50:50である、ヒドロゲル。
(13) 実施態様1〜12のいずれかに記載のヒドロゲルにおいて、
(PLGA)xは、約1000〜約7000Daであり、(PEG)yは、約200〜約2000Daであり、(PLGA)zは、約1000〜約7000Daである、ヒドロゲル。
(14) 実施態様1〜13のいずれかに記載のヒドロゲルにおいて、
(PLGA)xは、約3000〜約5500Daである、ヒドロゲル。
(15) 実施態様1〜14のいずれかに記載のヒドロゲルにおいて、
(PLGA)zは、約3000〜約5500Daである、ヒドロゲル。
(PEG)yは、約500〜約1500Daである、ヒドロゲル。
(17) 実施態様1〜16のいずれかに記載のヒドロゲルにおいて、
x=zである、ヒドロゲル。
(18) 実施態様1〜17のいずれかに記載のヒドロゲルにおいて、
1,000〜200,000Daの分子量を有する、(PLGA)‐または(PLA)‐ジアクリレートをさらに含む、ヒドロゲル。
(19) 実施態様18に記載のヒドロゲルにおいて、
前記(PLGA)‐または(PLA)‐ジアクリレートは、2,500〜150,000Daの分子量を有する、ヒドロゲル。
(20) 実施態様19に記載のヒドロゲルにおいて、
前記(PLGA)‐または(PLA)‐ジアクリレートは、5,000〜100,000Daの分子量を有する、ヒドロゲル。
前記(PLGA)‐または(PLA)‐ジアクリレートの濃度は、前記ヒドロゲルの1%(w/w)〜30%(w/w)である、ヒドロゲル。
(22) 実施態様21に記載のヒドロゲルにおいて、
前記(PLGA)‐または(PLA)‐ジアクリレートの濃度は、前記ヒドロゲルの2%(w/w)〜25%(w/w)である、ヒドロゲル。
(23) 実施態様22に記載のヒドロゲルにおいて、
前記(PLGA)‐または(PLA)‐ジアクリレートの濃度は、前記ヒドロゲルの3%(w/w)〜20%(w/w)である、ヒドロゲル。
(24) 実施態様18〜23のいずれかに記載のヒドロゲルにおいて、
前記(PLGA)‐ジアクリレートコポリマー中のラクチド:グリコリドの比率は、約50:50〜約99:1の範囲である、ヒドロゲル。
(25) 実施態様18〜24のいずれかに記載のヒドロゲルにおいて、
前記(PLGA)‐ジアクリレートコポリマー中のラクチド:グリコリドの比率は、約50:50である、ヒドロゲル。
100〜10,000Daの分子量を有するポリ(エチレングリコール)ジアクリレートをさらに含む、ヒドロゲル。
(27) 実施態様26に記載のヒドロゲルにおいて、
前記ポリ(エチレングリコール)ジアクリレートは、300〜5,000Daの分子量を有する、ヒドロゲル。
(28) 実施態様27に記載のヒドロゲルにおいて、
前記ポリ(エチレングリコール)ジアクリレートは、500〜1,000Daの分子量を有する、ヒドロゲル。
(29) 実施態様26〜28のいずれかに記載のヒドロゲルにおいて、
前記ポリ(エチレングリコール)ジアクリレートの濃度は、前記ヒドロゲルの5%(w/w)〜70%(w/w)である、ヒドロゲル。
(30) 実施態様29に記載のヒドロゲルにおいて、
前記ポリ(エチレングリコール)ジアクリレートの濃度は、前記ヒドロゲルの10%(w/w)〜60%(w/w)である、ヒドロゲル。
前記ポリ(エチレングリコール)ジアクリレートの濃度は、前記ヒドロゲルの15%(w/w)〜55%(w/w)である、ヒドロゲル。
(32) 実施態様1〜31のいずれかに記載のヒドロゲルにおいて、
架橋剤としてエチレングリコールジメタクリレートをさらに含む、ヒドロゲル。
(33) 実施態様32に記載のヒドロゲルにおいて、
前記エチレングリコールジメタクリレートは、前記ヒドロゲルの1%(w/w)〜30%(w/w)の濃度を有する、ヒドロゲル。
(34) 実施態様33に記載のヒドロゲルにおいて、
前記エチレングリコールジメタクリレートは、前記ヒドロゲルの3%(w/w)〜20%(w/w)の濃度を有する、ヒドロゲル。
(35) 実施態様34に記載のヒドロゲルにおいて、
前記エチレングリコールジメタクリレートは、前記ヒドロゲルの5%(w/w)〜20%(w/w)の濃度を有する、ヒドロゲル。
架橋密度(3重結合した鎖/mg)は、0.1〜5.0である、ヒドロゲル。
(37) 実施態様36に記載のヒドロゲルにおいて、
前記架橋密度は、0.5〜4.0である、ヒドロゲル。
(38) 実施態様37に記載のヒドロゲルにおいて、
前記架橋密度は、1.0〜3.0である、ヒドロゲル。
(39) 実施態様1〜38のいずれかに記載のヒドロゲルにおいて、
全体的な疎水性(直接水不溶の含有量(directly water insoluble content)/水溶含有量(water soluble content))は、35%〜90%である、ヒドロゲル。
(40) 実施態様39に記載のヒドロゲルにおいて、
前記全体的な疎水性は、40%〜85%である、ヒドロゲル。
前記全体的な疎水性は、50%〜80%である、ヒドロゲル。
(42) 実施態様1〜41のいずれかに記載のヒドロゲルにおいて、
前記ヒドロゲルは、成長因子、抗生物質、鎮痛薬、血液凝固緩和剤、および免疫反応緩和剤から選択される、1つまたは2つ以上の薬剤が含浸されている、ヒドロゲル。
(43) 実施態様42に記載のヒドロゲルにおいて、
前記成長因子は、骨形態形成タンパク質、上皮成長因子、形質転換成長因子、肝細胞成長因子、血管内皮成長因子、血小板由来成長因子、線維芽細胞成長因子、ケラチノサイト成長因子、またはサイトカインである、ヒドロゲル。
(44) 実施態様42または43に記載のヒドロゲルにおいて、
前記抗生物質は、テトラサイクリン、ベータラクタマーゼ阻害剤、ペニシリン、またはセファロスポリンである、ヒドロゲル。
(45) 実施態様42〜44のいずれかに記載のヒドロゲルにおいて、
前記鎮痛薬は、アミノアミドクラスもしくはアミノエステルクラスの麻酔薬、非ステロイド系抗炎症薬、またはステロイド系抗炎症薬である、ヒドロゲル。
前記鎮痛薬は、リドカインまたはベンゾカインである、ヒドロゲル。
(47) 実施態様42〜46のいずれかに記載のヒドロゲルにおいて、
前記血液凝固緩和剤は、ワーファリン、ヘパリン、またはトロンビンである、ヒドロゲル。
(48) 実施態様42〜47のいずれかに記載のヒドロゲルにおいて、
前記免疫反応緩和剤は、エベロリムス、非ステロイド系抗炎症薬、またはステロイド系抗炎症薬である、ヒドロゲル。
Claims (48)
- エステル‐アクリレート結合により化学的に架橋したヒドロゲルにおいて、
1,000〜50,000Daの分子量を有するトリブロック(PLGA)x‐(PEG)y‐(PLGA)zコポリマーを含み、
前記コポリマーの((総PLGAの分子量)/(総コポリマーの分子量)×100%)のパーセント比は60%超であり、
x、y、zはそれぞれ、独立して、1〜500の整数である、ヒドロゲル。 - 請求項1に記載のヒドロゲルにおいて、
前記トリブロック(PLGA)x‐(PEG)y‐(PLGA)zコポリマーは、2,000〜40,000Daの分子量を有する、ヒドロゲル。 - 請求項2に記載のヒドロゲルにおいて、
前記トリブロック(PLGA)x‐(PEG)y‐(PLGA)zコポリマーは、5,000〜20,000Daの分子量を有する、ヒドロゲル。 - 請求項1〜3のいずれか1項に記載のヒドロゲルにおいて、
前記コポリマーの((総PLGAの分子量)/(総コポリマーの分子量)×100%)のパーセント比は、95%〜75%である、ヒドロゲル。 - 請求項4に記載のヒドロゲルにおいて、
前記コポリマーの((総PLGAの分子量)/(総コポリマーの分子量)×100%)のパーセント比は、95%〜85%である、ヒドロゲル。 - 請求項1〜5のいずれか1項に記載のヒドロゲルにおいて、
前記トリブロック(PLGA)x‐(PEG)y‐(PLGA)zコポリマーは、前記ヒドロゲルの1%(w/w)〜80%(w/w)を構成する、ヒドロゲル。 - 請求項6に記載のヒドロゲルにおいて、
前記トリブロック(PLGA)x‐(PEG)y‐(PLGA)zコポリマーは、前記ヒドロゲルの20%(w/w)〜70%(w/w)を構成する、ヒドロゲル。 - 請求項7に記載のヒドロゲルにおいて、
前記トリブロック(PLGA)x‐(PEG)y‐(PLGA)zコポリマーは、前記ヒドロゲルの30(w/w)%〜60%(w/w)を構成する、ヒドロゲル。 - 請求項1〜8のいずれか1項に記載のヒドロゲルにおいて、
前記(PLGA)xコポリマー中のラクチド:グリコリドの比率は、約50:50〜約99:1の範囲である、ヒドロゲル。 - 請求項9に記載のヒドロゲルにおいて、
前記(PLGA)xコポリマー中のラクチド:グリコリドの比率は、約50:50である、ヒドロゲル。 - 請求項1〜10のいずれか1項に記載のヒドロゲルにおいて、
前記(PLGA)zコポリマー中のラクチド:グリコリドの比率は、約50:50〜約99:1の範囲である、ヒドロゲル。 - 請求項11に記載のヒドロゲルにおいて、
前記(PLGA)zコポリマー中のラクチド:グリコリドの比率は、約50:50である、ヒドロゲル。 - 請求項1〜12のいずれか1項に記載のヒドロゲルにおいて、
(PLGA)xは、約1000〜約7000Daであり、(PEG)yは、約200〜約2000Daであり、(PLGA)zは、約1000〜約7000Daである、ヒドロゲル。 - 請求項1〜13のいずれか1項に記載のヒドロゲルにおいて、
(PLGA)xは、約3000〜約5500Daである、ヒドロゲル。 - 請求項1〜14のいずれか1項に記載のヒドロゲルにおいて、
(PLGA)zは、約3000〜約5500Daである、ヒドロゲル。 - 請求項1〜15のいずれか1項に記載のヒドロゲルにおいて、
(PEG)yは、約500〜約1500Daである、ヒドロゲル。 - 請求項1〜16のいずれか1項に記載のヒドロゲルにおいて、
x=zである、ヒドロゲル。 - 請求項1〜17のいずれか1項に記載のヒドロゲルにおいて、
1,000〜200,000Daの分子量を有する、(PLGA)‐または(PLA)‐ジアクリレートをさらに含む、ヒドロゲル。 - 請求項18に記載のヒドロゲルにおいて、
前記(PLGA)‐または(PLA)‐ジアクリレートは、2,500〜150,000Daの分子量を有する、ヒドロゲル。 - 請求項19に記載のヒドロゲルにおいて、
前記(PLGA)‐または(PLA)‐ジアクリレートは、5,000〜100,000Daの分子量を有する、ヒドロゲル。 - 請求項18〜20のいずれか1項に記載のヒドロゲルにおいて、
前記(PLGA)‐または(PLA)‐ジアクリレートの濃度は、前記ヒドロゲルの1%(w/w)〜30%(w/w)である、ヒドロゲル。 - 請求項21に記載のヒドロゲルにおいて、
前記(PLGA)‐または(PLA)‐ジアクリレートの濃度は、前記ヒドロゲルの2%(w/w)〜25%(w/w)である、ヒドロゲル。 - 請求項22に記載のヒドロゲルにおいて、
前記(PLGA)‐または(PLA)‐ジアクリレートの濃度は、前記ヒドロゲルの3%(w/w)〜20%(w/w)である、ヒドロゲル。 - 請求項18〜23のいずれか1項に記載のヒドロゲルにおいて、
前記(PLGA)‐ジアクリレートコポリマー中のラクチド:グリコリドの比率は、約50:50〜約99:1の範囲である、ヒドロゲル。 - 請求項18〜24のいずれか1項に記載のヒドロゲルにおいて、
前記(PLGA)‐ジアクリレートコポリマー中のラクチド:グリコリドの比率は、約50:50である、ヒドロゲル。 - 請求項1〜25のいずれか1項に記載のヒドロゲルにおいて、
100〜10,000Daの分子量を有するポリ(エチレングリコール)ジアクリレートをさらに含む、ヒドロゲル。 - 請求項26に記載のヒドロゲルにおいて、
前記ポリ(エチレングリコール)ジアクリレートは、300〜5,000Daの分子量を有する、ヒドロゲル。 - 請求項27に記載のヒドロゲルにおいて、
前記ポリ(エチレングリコール)ジアクリレートは、500〜1,000Daの分子量を有する、ヒドロゲル。 - 請求項26〜28のいずれか1項に記載のヒドロゲルにおいて、
前記ポリ(エチレングリコール)ジアクリレートの濃度は、前記ヒドロゲルの5%(w/w)〜70%(w/w)である、ヒドロゲル。 - 請求項29に記載のヒドロゲルにおいて、
前記ポリ(エチレングリコール)ジアクリレートの濃度は、前記ヒドロゲルの10%(w/w)〜60%(w/w)である、ヒドロゲル。 - 請求項30に記載のヒドロゲルにおいて、
前記ポリ(エチレングリコール)ジアクリレートの濃度は、前記ヒドロゲルの15%(w/w)〜55%(w/w)である、ヒドロゲル。 - 請求項1〜31のいずれか1項に記載のヒドロゲルにおいて、
架橋剤としてエチレングリコールジメタクリレートをさらに含む、ヒドロゲル。 - 請求項32に記載のヒドロゲルにおいて、
前記エチレングリコールジメタクリレートは、前記ヒドロゲルの1%(w/w)〜30%(w/w)の濃度を有する、ヒドロゲル。 - 請求項33に記載のヒドロゲルにおいて、
前記エチレングリコールジメタクリレートは、前記ヒドロゲルの3%(w/w)〜20%(w/w)の濃度を有する、ヒドロゲル。 - 請求項34に記載のヒドロゲルにおいて、
前記エチレングリコールジメタクリレートは、前記ヒドロゲルの5%(w/w)〜20%(w/w)の濃度を有する、ヒドロゲル。 - 請求項1〜35のいずれか1項に記載のヒドロゲルにおいて、
架橋密度(3重結合した鎖/mg)は、0.1〜5.0である、ヒドロゲル。 - 請求項36に記載のヒドロゲルにおいて、
前記架橋密度は、0.5〜4.0である、ヒドロゲル。 - 請求項37に記載のヒドロゲルにおいて、
前記架橋密度は、1.0〜3.0である、ヒドロゲル。 - 請求項1〜38のいずれか1項に記載のヒドロゲルにおいて、
全体的な疎水性(直接水不溶の含有量/水溶含有量)は、35%〜90%である、ヒドロゲル。 - 請求項39に記載のヒドロゲルにおいて、
前記全体的な疎水性は、40%〜85%である、ヒドロゲル。 - 請求項40に記載のヒドロゲルにおいて、
前記全体的な疎水性は、50%〜80%である、ヒドロゲル。 - 請求項1〜41のいずれか1項に記載のヒドロゲルにおいて、
前記ヒドロゲルは、成長因子、抗生物質、鎮痛薬、血液凝固緩和剤、および免疫反応緩和剤から選択される、1つまたは2つ以上の薬剤が含浸されている、ヒドロゲル。 - 請求項42に記載のヒドロゲルにおいて、
前記成長因子は、骨形態形成タンパク質、上皮成長因子、形質転換成長因子、肝細胞成長因子、血管内皮成長因子、血小板由来成長因子、線維芽細胞成長因子、ケラチノサイト成長因子、またはサイトカインである、ヒドロゲル。 - 請求項42または43に記載のヒドロゲルにおいて、
前記抗生物質は、テトラサイクリン、ベータラクタマーゼ阻害剤、ペニシリン、またはセファロスポリンである、ヒドロゲル。 - 請求項42〜44のいずれか1項に記載のヒドロゲルにおいて、
前記鎮痛薬は、アミノアミドクラスもしくはアミノエステルクラスの麻酔薬、非ステロイド系抗炎症薬、またはステロイド系抗炎症薬である、ヒドロゲル。 - 請求項45に記載のヒドロゲルにおいて、
前記鎮痛薬は、リドカインまたはベンゾカインである、ヒドロゲル。 - 請求項42〜46のいずれか1項に記載のヒドロゲルにおいて、
前記血液凝固緩和剤は、ワーファリン、ヘパリン、またはトロンビンである、ヒドロゲル。 - 請求項42〜47のいずれか1項に記載のヒドロゲルにおいて、
前記免疫反応緩和剤は、エベロリムス、非ステロイド系抗炎症薬、またはステロイド系抗炎症薬である、ヒドロゲル。
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