ES2393456T3 - Composición y procedimiento de tratamiento de defectos tisulares - Google Patents

Abstract

Un kit adecuado para tratar defectos tisulares en mamíferos, comprendiendo el kit:un primer y segundo elementos capaces de polimerizar para formar un polímero reabsorbible cuando secombinan, siendo el primer y segundo elementos trombina y fibrinógeno o alginato sódico y cloruro cálcico;un tensioactivo; ymicropartículas poliméricas no reabsorbibles;en el que, en uso, la combinación del primer y segundo elementos con el tensioactivo y las micropartículasforma una matriz polimérica reabsorbible que tiene las micropartículas dispersadas en la misma.

Description

Composición y procedimiento de tratamiento de defectos tisulares

Campo de la invención

La presente invención se refiere a kits para proporcionar dispositivos y procedimientos para preparar composiciones para tratar defectos tisulares, y más particularmente, a dichos dispositivos y procedimientos que incluyen micropartículas o fibras de un polímero no reabsorbible dentro de un material de matriz que comprende un tensioactivo y un polímero reabsorbible.

Antecedentes de la invención

Como resultado del envejecimiento, traumatismos, enfermedades, o malformaciones congénitas, el cuerpo de un mamífero está frecuentemente afectado por una diversidad de defectos tisulares. Estos defectos tisulares pueden estar en forma de hernia, aneurisma, cicatriz, seroma o en forma de lasitud tisular excesiva en la piel, paladar blando

o pared faríngea. Una hernia es un tipo bien conocido de defecto en la pared abdominal, en la que las capas interiores del músculo abdominal se han debilitado provocando un bulto o rasgadura. Del mismo modo que una cámara de aire empuja a través de un neumático dañado, el revestimiento interior del abdomen empuja a través de un área debilitada de la pared abdominal para formar una pequeña burbuja o saco tipo globo. Cuando un bucle de intestino o tejido abdominal empuja al interior del saco, puede provocar dolor severo y otras complicaciones potencialmente graves. Las hernias suceden más habitualmente en la ingle (hernia inguinal), alrededor del ombligo (hernia umbilical), y cerca del sitio de una operación quirúrgica previa (hernia por incisión).

Se realizan aproximadamente 800.000 operaciones de reparación de hernias anualmente en los Estados Unidos, muchas de las cuales se realizan por el procedimiento "abierto" convencional, que ha sido la norma de oro durante más de 100 años. Debido al gran tamaño de la incisión, sin embargo, una reparación de hernia abierta generalmente es dolorosa con un periodo relativamente largo de recuperación. Se ha desarrollado una reparación mínimamente invasiva (laparoscópica) durante la última década, y es una técnica quirúrgica relativamente nueva para fijar rasgaduras en la pared abdominal (músculo) usando pequeñas incisiones, un parche (malla) y cámaras especiales para ver en el interior del cuerpo. Ofrece frecuentemente una recuperación más rápida del paciente, menos dolor postoperatorio, y un retorno más rápido al trabajo y actividades normales. No obstante, el procedimiento laparoscópico es un procedimiento quirúrgico que requiere anestesia, varias incisiones, instrumentos quirúrgicos caros, y hospitalización. En algunos pacientes, la presencia de una malla puede aumentar la probabilidad de infección, seroma, y dolor postoperatorio. Además, una malla mal posicionada también puede provocar una recaída de la hernia.

Otros enfoques quirúrgicos para reparar estos defectos incluyen, suturar los defectos cerrados, usando mallas para dar apoyo a los defectos, o inyectar material para aumentar los defectos tisulares que tienen huecos apreciables. Con respecto a materiales inyectables, se han usado fibras inyectables para reducir la aparición de arrugas y como agentes de volumen para otras aplicaciones tales como abordar la incontinencia urinaria. Estos agentes de relleno típicamente constan de materiales reabsorbibles tales como colágeno o ácido hialurónico que necesitan inyecciones periódicas para mantener el resultado deseado. También se han usado polímeros no reabsorbibles, tales como copolímero de alcohol etilenvinílico (EVOH) en un vehículo disolvente tal como dimetilsulfóxido (DMSO) como agentes de volumen en el tratamiento de enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD). El EVOH se prepara por la polimerización de etileno y acetato de vinilo, seguido por hidrólisis.

Retos asociados con el uso de agentes de relleno inyectables para reparar defectos tisulares incluyen la necesidad de mantener el agente de relleno en la localización deseada (evitar la migración), mientras que al mismo tiempo, al menos para agentes de relleno reabsorbibles, de estimular la generación y crecimiento tisular para incorporar el material inyectado más bien encapsulado. El agente de relleno inyectable deseado debe ser adecuado para su suministro de un modo mínimamente invasivo de modo que el defecto tisular se restaure de nuevo a un estado funcional y configuración anatómica apropiada, y que de ese modo el agente de relleno se adapte al sitio del defecto tisular y provoque un riesgo disminuido de seroma, dolor postoperatorio, o infección. También sería deseable que dicho material inyectable fuera utilizable para tratar una diversidad de defectos tisulares en un mamífero, incluyendo, aunque sin limitación, disección aórtica, prolapso del suelo pélvico, apnea obstructiva del sueño, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), incontinencia fecal, incontinencia urinaria, reducción del volumen pulmonar broncoscópico, o como agente de volumen para la corrección de arrugas y pliegues faciales de moderados a graves, tales como pliegues nasolabiales, pérdida de grasa facial (lipoatrofia), insuficiencia de cuerdas vocales, aumento craneofacial y fabricación de tejido radiográfico.

El documento US 2006/0093644 A1 divulga implantes médicos que comprenden microesferas y materiales de vehículo autólogos tales como tejidos, células y fluidos para reducir la probabilidad de infección vírica y eliminar las reacciones adversas del cuerpo del paciente a materiales foráneos.

Sumario de la invención

De acuerdo con un primer aspecto de la presente invención se proporciona un kit, como se expone en la reivindicación 1.

El kit en uso proporciona el dispositivo.

Características preferidas del kit de la presente invención se exponen en las reivindicaciones 2 a 11.

También se proporciona un procedimiento para preparar una composición para tratar defectos tisulares en mamíferos, donde el procedimiento incluye las etapas de proporcionar un primer y segundo elementos capaces de polimerizarse para formar un polímero reabsorbible cuando se combinan, proporcionar un tensioactivo, proporcionar micropartículas poliméricas no reabsorbibles, y combinar el primer y segundo elementos con el tensioactivo y las micropartículas para formar una matriz polimérica reabsorbible que tiene las micropartículas no reabsorbibles dispersadas en la misma, donde el primer y segundo elementos son trombina y fibrinógeno, o alginato sódico y cloruro cálcico.

La etapa de combinación puede suceder in situ para tratar el defecto tisular, y puede incluir adicionalmente, después de la etapa de combinación, implantar el complejo dentro de un paciente para tratar el defecto tisular.

El defecto tisular puede seleccionarse entre el grupo que consiste en hernia, acné, arrugas, ampollas enfisematosas, seroma, deficiencia del esfínter anal, y deficiencia del esfínter urinario.

La etapa de combinación puede suceder en la úvula, el paladar blando, o la pared faríngea.

Estas y otras características y ventajas de la presente invención llegarán a ser evidentes a partir de la siguiente descripción más detallada, cuando se tome en conjunto con los dibujos adjuntos que ilustran, a modo de ejemplo, los principios de la invención.

Breve descripción de las figuras

La FIGURA 1 es una ilustración de un defecto de hernia ejemplar. La FIGURA 2 es una ilustración del defecto de hernia de la Fig. 1 después del tratamiento de acuerdo con la presente invención. La FIGURA 3 es una imagen de una composición de acuerdo con la presente invención. La FIGURA 4 ilustra una composición ejemplar de acuerdo con la presente invención cuando se usa para tratar cicatrices por acné.

Descripción detallada

Antes de explicar la presente invención en detalle, debe apreciarse que la invención no se limita en su aplicación o uso a los detalles de construcción y disposición de partes ilustradas en los dibujos y descripción adjuntos. Las realizaciones ilustrativas de la invención pueden implementarse o incorporarse en otras realizaciones, variaciones y modificaciones, y pueden ponerse en práctica o realizarse de diversos modos. Por ejemplo, aunque la presente invención se describe en particular en relación a la reparación de hernias y apnea del sueño, debe entenderse que puede adaptarse fácilmente para el tratamiento o reparación también de otros defectos tisulares.

La naturaleza inyectable de la composición de la presente invención posibilita el suministro percutáneo no invasivo a través de una aguja, jeringa, jeringa de inyección, cánula, trocar, o cualquier otro aplicador adecuado. Pueden usarse agujas de diámetro pequeño (por ejemplo, 27G), que es un atributo valioso cuando se tratan arrugas y pliegues faciales, la apnea del sueño, pliegues nasolabiales, pérdida de grasa facial (lipoatrofia), insuficiencia de cuerdas vocales, aumento craneofacial y fabricación de tejido radiográfico. Como se describirá con mayor detalle a continuación, la composición está compuesta de micropartículas o microfibras de un polímero no reabsorbible dentro de una matriz de un material reabsorbible. La naturaleza reabsorbible de la matriz posibilita el crecimiento tisular en el tiempo, mientras que la naturaleza no reabsorbible de las micropartículas o microfibras posibilita que el material residual quede atrás para asegurar la longevidad de la reparación, pero también sirve para exacerbar la respuesta tisular, causando inflamación o irritación que proporciona estimulación continua de la producción de colágeno por el tejido nativo. Las micropartículas también sirven como estructura maleable para el crecimiento tisular nativo. En oposición a un implante sólido, dicha maleabilidad permite que el tejido nativo controle la arquitectura del proceso de curación. La composición de la presente invención incluye adicionalmente un agente con actividad superficial o tensioactivo que sirve para mantener el material no reabsorbible suficientemente bien dispersado dentro de la composición. La distribución uniforme posibilita que la composición se suministre al sitio de un defecto tisular de un modo predecible, es decir, no se sedimentará en un área como se aprecia cuando no se usa un tensioactivo.

Las composiciones y procedimientos descritos en este documento pueden usarse para tratar diversos defectos tisulares, y preferiblemente está comprendida por una matriz reabsorbible que contiene un agente tensioactivo y micropartículas de un material no reabsorbible. Como se indica, las micropartículas sirven para estimular que se forme tejido dentro del defecto de modo que según se reabsorbe la matriz reabsorbible, el crecimiento de tejido nativo la reemplace. El agente tensioactivo sirve para mantener las micropartículas poliméricas dispersadas de un modo sustancialmente uniforme. Un agente de actividad superficial (tensioactivo) tiene aproximadamente una proporción igual entre las porciones polar y no polar de cada molécula. Cuando se coloca en un sistema polímeroagua, los grupos polares se adhieren a y se orientan hacia el agua, y los grupos no polares se orientan hacia el polímero hidrófobo. La molécula tensioactiva disminuye la tensión interfacial entre las fases polimérica y acuosa. Los tensioactivos se clasifican como catiónicos (ZephiranTM), aniónicos (Aerosol OTTM) y no iónicos (TweenTM) en base al tipo de grupo polar en el tensioactivo. Un tensioactivo preferido usado en la realización preferida de la presente invención es el Tween-60 no iónico. Las micropartículas son preferiblemente micropartículas poliméricas no reabsorbibles, pero también pueden ser materiales tales como cerámica, silicio reabsorbible o metal. Las partículas pueden ser esféricas, fibrosas, estrelladas, o cualquier forma o configuración adecuada, y preferiblemente tienen dimensiones de 1 -1000 micrómetros. Una vez implantada, la matriz que contiene las partículas se cura formando una película o cuerpo dócil que atrapa las micropartículas uniformemente suspendidas. En la realización preferida, la matriz es adherente al tejido adyacente para evitar la migración. Las micropartículas también sirven como estructuras para este tejido de reciente formación.

Las composiciones descritas en este documento pueden suministrarse por vía percutánea mediante una aguja, catéter o cánula de diámetro pequeño o similares. Como resultado, hay menos dolor, posibilidad reducida de traumatismo a tejidos adyacentes (tales como nervios y vasos sanguíneos) y un tiempo de recuperación más corto. Como el volumen del material se reabsorbe y se reemplaza con tejido nativo, hay menos oportunidad de que el dispositivo sirva como nido de infección. Otras respuestas adversas tales como seroma también pueden reducirse ya que la composición reduce el volumen de espacio tisular libre.

La matriz de la presente invención está preferiblemente compuesta por polímeros reabsorbibles tales como poli(aminoácidos); proteínas; y poli(péptidos); poli(ésteres) tales como poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), poli(ácido láctico-co-glicólico), y poli(caprolactona); poli(anhídridos); poli(ortoésteres); poli(carbonatos); y derivados químicos de los mismos (sustituciones, adiciones de grupos químicos, por ejemplo, alquilo, alquileno, hidroxilaciones, oxidaciones y otras modificaciones hechas rutinariamente por los especialistas en la técnica), copolímeros y mezclas de los mismos.

Las partículas útiles para las micropartículas de la presente invención se seleccionan preferiblemente entre polímeros no reabsorbibles tales como polipropileno, tereftalato de polietileno, politetrafluoroetileno, poli(éteres) tales como poli(óxido de etileno), poli(etilenglicol), y poli(óxido de tetrametileno); polímeros de vinilo-poli(acrilatos) y poli(metacrilatos) tales como metil, etil, otro alquil, hidroximetil metacrilato, ácidos acrílico y metacrílico, y otros tales como poli(alcohol vinílico), poli(vinilpirrolidona), y poli(acetato de vinilo); poli(uretanos); celulosa y sus derivados tales como alquil, hidroxialquil, éteres, ésteres, nitrocelulosa, y diversos acetatos de celulosa; poli(siloxanos); y cualquier derivado químico de los mismos (sustituciones, adiciones de grupos químicos, por ejemplo, alquilo, alquileno, hidroxilaciones, oxidaciones y otras modificaciones hechas rutinariamente por los especialistas en la técnica), copolímeros y mezclas de los mismos. También pueden ser adecuadas micropartículas de silicona o carbono pirolítico para la presente invención.

De acuerdo con una realización, puede usarse un sellante biológico tal como pegamento de fibrina como matriz reabsorbible. Los sellantes de fibrina se usan como hemostatos, sellantes, adhesivos tisulares, y como matriz para sustancias/células en varios procedimientos quirúrgicos y de diseño tisular. Las características atractivas del pegamento de fibrina son alta resistencia a la tracción, resistencia adhesiva, biocompatibilidad, y reabsorción. Las micropartículas de polipropileno pueden mezclarse con una solución tamponada de trombina y tensioactivo (es decir, Tween-60) y después colocarse dentro de una cámara de una jeringa de doble cámara o similar. La trombina se disuelve preferiblemente a una concentración dentro del intervalo de 200 -2000 UI/ml en tampón adecuado tal como solución salina fisiológica o solución salina tamponada con fosfato. Se coloca una solución de fibrinógeno en un tampón adecuado tal como solución salina tamponada con fosfato o solución salina fisiológica en la otra cámara. La concentración de fibrinógeno está preferiblemente dentro del intervalo de 10 -100 mg/ml. La solución de fibrinógeno también puede contener otros factores de coagulación tales como el factor de von Willebrand o Factor XIII. Si se desea, las micropartículas y el tensioactivo también pueden mezclarse con la solución de fibrinógeno. Después de realizar cualquier disección necesaria en o alrededor del defecto tisular, las dos soluciones pueden después inyectarse simultáneamente en el sitio, por ejemplo, una hernia. Si es necesario, puede colocarse otra aguja o cánula en el sitio para ventilar cualquier exceso de fluido o aire que pueda haberse formado en el área cerca del defecto tisular.

En otra realización, se usa alginato sódico como material de matriz. En esta realización, pueden añadirse micropartículas de polímero tal como polietileno o polipropileno a una solución de alginato sódico y tensioactivo. De este modo se obtiene una dispersión uniformemente distribuida de micropartículas. Durante el implante, puede entonces usarse una jeringa de cámara doble para mezclar la dispersión con una solución de cloruro cálcico; causando de este modo que el alginato sódico se reticule y atrape las micropartículas. La inyección simultánea de la dispersión de micropartículas y solución de cloruro cálcico permitirá el tratamiento de un defecto anatómico tal como un espacio de hernia o cicatriz por acné, por ejemplo.

También pueden añadirse agentes terapéuticos al kit para modular la respuesta de curación. La incorporación de restos hidrófilos tales como gelatina u otros hidrogeles al dispositivo puede permitir el suministro de una diversidad de agentes terapéuticos con solubilidades variables. Los agentes terapéuticos adecuados incluyen alcaloides de la vinca, paclitaxel, antibióticos, enzimas; agentes antiplaquetarios tales como inhibidores de GPIIa/IIIb y antagonistas del receptor de vitronectina; hormonas (es decir, estrógenos); anticoagulantes (heparina, sales de heparina sintéticas y otros inhibidores de trombina); agentes fibrinolíticos (tales como activador de plasminógeno tisular, estreptoquinasa y uroquinasa), aspirina, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, abciximab; antimigratorios; agentes antiinflamatorios tales como esteroides adrenocorticales (cortisol, cortisona, fludrocortisona, prednisona, prednisolona, 6a-metilprednisolona, triamcinolona, betametasona, y dexametasona), agentes no esteroideos tales como ibuprofeno, aspirina, acetominofeno; indometacina; agentes angiogénicos tales como factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF); e inhibidores de proteasa. También pueden añadirse lidocaína y otros anestésicos para disminuir el dolor en el sitio de inyección. También pueden añadirse agentes antimicrobianos o antibióticos para reducir la probabilidad de infección local.

Otros agentes terapéuticos que pueden añadirse al kit incluyen factores de crecimiento y citoquinas inflamatorias implicadas en angiogénesis, migración de fibroblastos, proliferación de fibroblastos, síntesis de ECM y remodelación tisular, tal como la familia del factor de crecimiento epidérmico (EGF), el factor de crecimiento transformante-a (TGFa), el factor de crecimiento transformante-1 (TGF-9-1, TGF-9-2, TGF-9-3, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento de fibroblastos (aFGF ácido; y bFGF básico), factor estimulador de fibroblatos-1, activinas, factor de crecimiento del endotelio vascular (incluyendo VEGF-2, VEGF-3, VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, factor de crecimiento placentario-PIGF), angiopoyetinas, factores de crecimiento tipo insulina (IGF), factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), factor de crecimiento de tejido conectivo (CTGF), factores estimuladores de colonias mieloides (CSF), proteína quimiotáctica de monocitos, factores estimuladores de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF), factor estimulador de colonias de granulocitos (G-CSF), factor estimulador de colonias de macrófagos (M-CSF), eritropoyetina, interleuquinas (particularmente IL-1, IL-8, e IL-6), factor de necrosis tumoral-a (TNF9), factor de crecimiento nervioso (NGF), interferón-a, interferón-1, histamina, endotelina-1, angiotensina II, hormona del crecimiento (GH), y péptidos sintéticos, análogos o derivados de estos factores.

Además, también puede desearse la adición de agentes anti-fibrinolíticos tales como ácido tranexámico a la composición. El ácido tranexámico (habitualmente comercializado como Cyklokapron en los Estados Unidos y como Transamin en Asia) a menudo se prescribe por un sangrado excesivo. Es un anti-fibrinolítico que inhibe de forma competitiva la activación del plasminógeno en plasmina, una molécula responsable de la degradación de la fibrina. Tiene casi ocho veces la actividad anti-fibrinolítica de un análogo más antiguo, el ácido s-aminocaproico. Estos agentes prolongarán la velocidad de reabsorción del pegamento de fibrina in vivo y también pueden mejorar las propiedades mecánicas a corto plazo del implante una vez implantado.

Pueden añadirse otros agentes tales como irritantes al kit para ayudar a estimular el crecimiento tisular y la formación de adhesión durante el proceso de curación. Dichos agentes pueden incluir seda, talco, polvo de talco, cobre, berilio metálico, lana, polvo de cuarzo, sílice, silicatos cristalinos, polilisina, poliuretanos, poli(tereftalato de etileno), politetrafluoroetileno (PTFE), poli(alquilcianoacrilatos), y poli(etileno-co-vinilacetato); cloruro de vinilo y polímeros de cloruro de vinilo; y péptidos con elevado contenido de lisina. Otros ejemplos incluyen microcristales inflamatorios tales como silicatos cristalinos; bromocriptina, metilsergida, metotrexato, quitosana, N-carboxibutil quitosana, tetracloruro de carbono, tioacetamida, fibrosina, etanol, y bleomicina. También pueden añadirse agentes radiopacos tales como tántalo micronizado en polvo a la composición para ayudar a la formación de imágenes que puede desearse durante o después del implante.

Con referencia ahora a aplicaciones particulares, cuando se usa para tratar una hernia, la utilidad del componente de matriz reabsorbible del dispositivo es que inicialmente puede fluir pero con suficiente viscosidad para reducir el saco de la hernia. Además, puede curarse en el sitio después de que se haya reducido el saco como se describe en más detalle en los siguientes ejemplos. Además, la reabsorción gradual del material permite el crecimiento del tejido nativo, siendo el crecimiento del tejido nativo más dócil que los productos de malla convencionales. Además, la probabilidad de infección después del implante se reduce, ya que el tamaño del nido para colonización bacteriana se reduce. El procedimiento para el suministro implica localizar el defecto de la hernia, insertar la jeringa, catéter, o cánula en una localización próxima al defecto tisular 100 como se ilustra en la Fig.1, y suministrar el dispositivo hasta que se haya tratado el defecto. Un medio para acelerar el curado de la matriz in situ puede opcionalmente ser parte del sistema de suministro. Dicho medio puede ser una fuente de luz o adición de un iniciador químico o agente de reticulación para la polimerización.

Cuando se suministra la composición al defecto tisular como se muestra en la Fig. 2, puede usarse un dispositivo de suministro 102 tal como una jeringa, catéter, o cánula capaz de contener una cantidad suficiente de la composición, por ejemplo, aproximadamente 0,1 -100 ml, para tratar al paciente en una inyección. El dispositivo de suministro preferiblemente tiene al menos una abertura para permitir que el dispositivo entre en el sitio del implante. El procedimiento también puede comprender el uso de un medio de contención tal como una arandela o placa para evitar que la composición migre demasiado lejos desde el sitio del defecto tisular. Este efecto no deseado podría causar una disección indebida del espacio subcutáneo. El sitio donde se suministra la composición puede ventilarse opcionalmente con otra jeringa o cánula de modo que pueda eliminarse al aire u otro material tal como fluidos corporales. Esto puede ayudar a evitar una disección excesiva o indeseada. También puede considerarse la guía fluoroscópica como un medio adjunto para inyectar de forma precisa la composición en la localización deseada. En este caso, la presencia de una sustancia radiopaca tal como tántalo micronizado en polvo en la composición sería ventajosa.

Debido a sus propiedades de flujo y utilidad en la promoción del crecimiento tisular nativo alrededor de un defecto, lacomposición también puede tener aplicaciones en otras necesidades quirúrgicas. Éstas incluyen disección aórtica, reducción del volumen pulmonar broncoscópico, prolapso del suelo pélvico, y como agente de volumen para trastornos tales como cicatrices graves por acné, apnea obstructiva del sueño, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), incontinencia fecal o urinaria, y prevención de seroma. Por ejemplo, cuando se tratan arrugas faciales o similares como se muestra en la Fig. 4, después de la primera inyección, sucede la reabsorción de la parte de matriz del implante, dejando detrás el componente no reabsorbible 400. El defecto por tanto se reduce en tamaño. Para el segundo tratamiento, se necesitaría inyectar un volumen más pequeño de la composición 402 en el defecto restante. Después de que la parte de matriz de la segunda inyección se reabsorba, el defecto está casi completamente lleno. Puede necesitarse una tercera inyección, aunque a un volumen más pequeño que la primera y segunda inyecciones. Con este enfoque, puede llenarse gradualmente un defecto de tejido blando tal como una cicatriz por acné o arrugas, con el beneficio añadido de proporcionar un implante que proporciona finalmente un llenado permanente al defecto de un modo cosméticamente atractivo. De forma similar, también podría realizarse una serie de inyecciones en tejido blando tal como la úvula, paladar blando o pared faríngea. Haciendo esto, la docilidad del tejido se reduce gradualmente, evitando de este modo una lasitud excesiva del tejido que frecuentemente provoca apnea obstructiva del sueño.

En otra realización más, la composición puede preformarse en un dispositivo en una configuración predeterminada antes del implante. Por ejemplo, pueden usarse moldes simples tales como bandejas, cilindros, y cubetas para crear partes tales como películas, rodillos, y hemisferios, respectivamente. La matriz y las micropartículas poliméricas pueden entonces inyectarse en el molde y dejar que reticulen en el molde. El dispositivo preformado después se retira del molde y está listo para esterilización y eventual implante en el defecto tisular. En otra realización más de la invención, la configuración predeterminada puede establecerse sobre datos de imagen del defecto tisular u otras fuentes. Por ejemplo, se obtiene una imagen de tomografía computerizada tridimensional del defecto, por ejemplo, de un aneurisma aórtico. Después de obtener la imagen, puede usarse para crear un archivo de diseño asistido por ordenador (CAD). El archivo CAD se usa para crear un molde que imita el defecto tisular. La matriz y las micropartículas poliméricas entonces pueden inyectarse y dejar que curen o reticulen dentro del molde. El dispositivo preformado después se retira del molde y está listo para esterilización si fuera necesario y eventual implante en el defecto tisular. En el caso de un defecto tisular grande tal como tumor desfigurante de la cabeza o el cuello, la composición preformada puede implantarse directamente en el espacio donde estaba el tumor de modo que pueda restaurarse un aspecto normal. Por tanto, se obtiene una "parte" preformada que puede usarse de forma precisa para tratar el defecto tisular.

Los siguientes ejemplos se dan a modo de ilustración y no a modo de limitación.

Ejemplo 1

Se preparó una solución que contenía 100 mg de micropartículas de 35 micrómetros de diámetro de polipropileno y 2 gotas (50 mg) de tensioactivo Tween-60. Después se añadió un vial de 5 ml descongelado de solución de trombina obtenida de un kit QuixilTM (comercializado por Ethicon, Inc. de Somerville, NJ). Las micropartículas de polipropileno entonces se dispersan fácilmente en toda la solución de trombina. En intentos anteriores para mezclar las micropartículas de polipropileno en la solución de trombina, las partículas no se dispersaban en la solución. El Tween-60 ayudó a llevar estas partículas a dispersión. Después se añadió a la mezcla un vial descongelado de 5 ml de fibrinógeno ("BAC") obtenido de un kit QuixilTM. La mezcla total después se dejó que formara rápidamente una masa blanca sólida gomosa. Este dispositivo podía haberse inyectado en un molde preformado y después haberse implantado en un defecto tisular. Como alternativa, el dispositivo pudo haberse curado in situ por suministro simultáneo de la solución de fibrinógeno con la solución de trombina-polipropileno-Tween en un defecto tisular usando un catéter, cánula o jeringa.

Ejemplo 2

Se añadieron cincuenta mg de gelatina en polvo y 50 mg de micropartículas de polipropileno que tenían un diámetro promedio de 35 micrómetros a un vial de centelleo junto con 50 mg de Tween-60. Después se añadió un vial de 2 ml de solución de trombina descongelada obtenido de un kit QuixilTM para mezclar los polvos y formar una dispersión uniforme. Después se añadió el vial de 2 ml de BAC-fibrinógeno (también de un kit QuixilTM) y se agitó rápidamente el vial. De nuevo, se formó inmediatamente un gel gomoso. Sin embargo, en este caso, pudieron observarse pequeños dominios de lo que parecía ser gelatina dentro de la bola, dispuesta de forma equitativa en todo el sistema, como se muestra en la Fig. 3. El sistema curado tenía turgidez palpable. La adición de un componente de gelatina al sistema puede ayudar a la reticulación o solubilización de agentes terapéuticos solubles en agua, o a modular la turgidez del gel. De forma similar, también se preparó un dispositivo comprendido por hidroxilmetilpropilcelulosa, Tween-60, y micropartículas de polipropileno. Por consiguiente, pueden usarse diversas cantidades de gelatina en polvo o hidroximetilcelulosa en los dispositivos para conseguir una diversidad de propiedades fisicoquímicas.

Ejemplo 3

Se añadieron doscientos mg de micropartículas de polipropileno que tenían un diámetro promedio de 35 micrómetros a un vial de centelleo junto con 5 gotas de Tween-60. Después se añadieron cuatro ml de solución de alginato sódico al 1% p/v (en agua) al vial. La mezcla se agitó vigorosamente durante 15 segundos hasta que las micropartículas estuvieron uniformemente dispersadas. Después se añadieron cuatro ml de una solución 0,25 M de CaCl2 a la mezcla. Inmediatamente se obtuvo una masa opaca blanca de micropartículas dispersadas uniformemente. La masa se retiró del vial y se lavó en agua destilada para eliminar cualquier micropartícula libre.

Ejemplo 4

Se creó un espacio subcutáneo de aproximadamente 6 cm2 justo por encima del peritoneo parietal en un abdomen porcino. Después se empujó una aguja 16G en la pared abdominal hasta que pudo observarse presión contra el peritoneo. Después se unió una jeringa de 5 ml que contenía 100 mg de micropartículas de polipropileno de 35 micrómetros de diámetro, 2 gotas de Tween-60, y 2 ml de solución de trombina recién descongelada obtenida de un kit QuixilTM a la aguja. Se inyectaron los contenidos completos en el espacio supraperitoneal. La jeringa se retiró y después se acopló otra jeringa que contenía 2 ml de solución de fibrinógeno recién descongelado (también llamado el "componente activo biológico" o componente "BAC" del kit QuixilTM) a la aguja 16G. Se suministra Quixil en forma de dos envases: un envase que contiene BAC y trombina y un envase de dispositivo de aplicación. El BAC y la trombina se envasan juntos, en viales separados conteniendo cada uno 1 ó 2 ó 5 ml de solución congelada.

Después se inyectaron los contenidos completos en el espacio supraperitoneal para causar una reacción con la solución de trombina. Los contenidos completos que se inyectaron en el espacio supraperitoneal después se curaron. Después se hizo una incisión en el sitio de inyección para observar que las dos inyecciones reaccionaban. Esto fue evidente por la presencia de una masa dócil blanca que se había adherido al tejido que la rodeaba.

Ejemplo 5

Se creó un espacio subcutáneo de aproximadamente 10 cm2 justo por encima del peritoneo parietal en un abdomen porcino. Después se empujó una aguja 16G en la pared abdominal hasta que pudo observarse presión contra el peritoneo. Después se unió una jeringa de 5 ml que contenía 250 mg de micropartículas de polipropileno de 35 micrómetros de diámetro, 5 de Tween-60, y 5 ml de una solución de alginato sódico al 1% p/v a la aguja. Se inyectaron los contenidos completos en el espacio supraperitoneal. Se retiró la jeringa y después se acopló otra jeringa que contenía 5 ml de CaCl2 0,25 M a la aguja 16G. Después se inyectaron los 5 ml de la solución de CaCl2 0,25 M en el espacio supraperitoneal para causar que las micropartículas y el alginato sódico formaran una masa dócil blanca que se había adherido al tejido que la rodeaba. Las micropartículas se suspendieron uniformemente dentro de la matriz.

Las ventajas únicas conseguidas por la invención, particularmente para reparación percutánea de hernias, incluyen; menos dolor, menos posibilidad de infección, menos disección, posibilidad reducida de seroma, docilidad mejorada al tejido, elimina el estrés localizado y el potencial de recurrencia del borde de la malla, estimula el crecimiento a largo plazo del tejido, facilidad para ayudar a fármacos a modular la curación, menos probabilidad de daño a los nervios por las agujas, sin necesidad de anclaje al tejido adyacente, forma un tapón, permite la autodisección. La invención también puede ser útil para tratar hernia recurrente. En efecto, estas composiciones y dispositivos pueden implantarse, moldearse, o inyectarse para tratar una diversidad de patologías que implican defectos dérmicos cosméticos, formar esfínteres voluminosos, diverticulosis, GERD, disección aórtica, seroma, bloqueo de las trompas de Falopio o el conducto deferente, apnea obstructiva del sueño y embolias. En el caso de apnea obstructiva del sueño, la composición puede inyectarse en la úvula, paladar blando, o paredes faríngeas para reducir la docilidad de estos tejidos. Los tejidos entonces tienen menor probabilidad de colapsar durante el sueño, reduciendo de este modo la probabilidad de apnea obstructiva del sueño.

Aunque la anterior invención se ha descrito en algún detalle a modo de ilustración y ejemplo por motivos de claridad y comprensión, será obvio que pueden ponerse en práctica ciertos cambios y modificaciones dentro del alcance de la invención, limitada solamente por el alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES

   1.

   Un kit adecuado para tratar defectos tisulares en mamíferos, comprendiendo el kit:

   un primer y segundo elementos capaces de polimerizar para formar un polímero reabsorbible cuando se combinan, siendo el primer y segundo elementos trombina y fibrinógeno o alginato sódico y cloruro cálcico; un tensioactivo; y micropartículas poliméricas no reabsorbibles; en el que, en uso, la combinación del primer y segundo elementos con el tensioactivo y las micropartículas forma una matriz polimérica reabsorbible que tiene las micropartículas dispersadas en la misma.

2. 2.

   El kit de acuerdo con la reivindicación 1, en el que las micropartículas se dispersan dentro de la matriz de un modo sustancialmente uniforme.

3. 3.

   El kit de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que el primer y segundo elementos son trombina y fibrinógeno.

4. 4.

   El kit de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que el primer y segundo elementos son alginato sódico y cloruro cálcico.

5. 5.

   El kit de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende adicionalmente un inhibidor fibrinolítico.

6. 6.

   El kit de acuerdo con la reivindicación 3, que comprende adicionalmente tántalo micronizado en polvo.

7. 7.

   El kit de acuerdo con la reivindicación 3, en el que las micropartículas poliméricas se seleccionan entre el grupo que consiste en polietileno, polipropileno, poliuretano, silicona, y politetrafluoroetileno.

8. 8.

   El kit de acuerdo con la reivindicación 3, en el que las micropartículas poliméricas tienen una dimensión más grande de menos de 1000 micrómetros.

9. 9.

   El kit de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el tensioactivo se selecciona entre el grupo que consiste en tensioactivos catiónicos, aniónicos y no iónicos.

10. 10.

    El kit de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el kit está comprendido adicionalmente de un agente terapéutico seleccionado entre el grupo que consiste en anestésicos, agentes anti-inflamatorios, agentes antimicrobianos, antibióticos, o factores de crecimiento.

11. 11.

    El kit de acuerdo con la reivindicación 3, en el que el kit está comprendido adicionalmente de un irritante tisular seleccionado entre el grupo que consiste en seda, talco, polvo de talco, cobre, berilio metálico, lana, polvo de cuarzo, sílice, silicatos cristalinos, poli(alquilcianoacrilatos), poli(etileno-co-vinilacetato) quitosan, tetracloruro de carbono, tioacetamida, fibrosina, etanol, y bleomicina.

12. 12.

    Un procedimiento para preparar una composición adecuada para tratar defectos tisulares en mamíferos, que comprende:

    proporcionar un primer y segundo elementos capaces de polimerizar para formar un polímero reabsorbible cuando se combinan; proporcionar un tensioactivo; proporcionar micropartículas poliméricas no reabsorbibles; combinar el primer y segundo elementos con el tensioactivo y las micropartículas para formar una matriz polimérica reabsorbible que tiene las micropartículas no reabsorbibles dispersadas en la misma, en el que el primer y segundo elementos son trombina y fibrinógeno, o alginato sódico y cloruro cálcico.

13. 13.

    El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el primer y segundo elementos son trombina y fibrinógeno.

14. 14.

    El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el primer y segundo elementos son alginato sódico y cloruro cálcico.

15. 15.

    El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 12, en el que el defecto tisular se selecciona entre el grupo que consiste en hernia, acné, arrugas, enfisema ampullosa, seroma, deficiencia del esfínter anal, y deficiencia del esfínter urinario.