CN102164619A - 用于治疗组织缺陷的组合物和方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种用于治疗组织缺陷的组合物和方法。所述组合物包含凝血酶和纤维蛋白原或者藻酸钠和氯化钙，并且还包含表面活性剂以及分散于所述组合物内的非吸收性聚合物微粒。

Description

用于治疗组织缺陷的组合物和方法

技术领域

本发明涉及用于治疗组织缺陷的装置和方法，更具体地讲，涉及这样的装置和方法，其在由表面活性剂和可吸收性聚合物构成的基质材料内包括非吸收性聚合物的微粒或纤维。

背景技术

由于衰老、创伤、疾病或先天性畸形，哺乳动物的身体时常受多种组织缺陷的影响。这些组织缺陷可为疝、动脉瘤、疤痕、血清肿的形式，或者可为皮肤、软腭或咽壁中的过度组织松弛的形式。疝是熟知的一类腹壁中的缺陷，其中腹肌的里层变薄弱，导致鼓包或撕裂。就像内胎挤穿损坏的轮胎一样，腹腔的内膜挤穿腹壁的薄弱区域，从而形成小泡或气球状的囊。当肠袢或腹腔组织挤入囊中时，可导致剧烈的疼痛以及其他潜在的严重并发症。疝最常发生于腹股沟(腹股沟疝)、肚脐周围(脐疝)以及先前外科手术部位附近(切口疝)。

在美国每年进行大约800,000例疝修复手术，这些手术中的许多通过常规的“开放式”方法来进行，该“开放式”方法成为黄金标准已达100年。然而，由于切口尺寸较大，开放式疝修复术通常带来疼痛，且恢复周期相对较长。在过去的十年间已经开发出微创(腹腔镜式)修复术，腹腔镜式修复术是一种相对新的外科手术技术，其利用小切口、补片(网片)并利用特殊的照相机观察身体内部来修补腹壁(肌)中的撕裂。其在很多情况下能使患者更快速的恢复、术后疼痛较轻且更快速地回到工作和正常活动中。然而，腹腔镜式手术是需要麻醉、若干切口、昂贵的外科器械和住院的外科手术。在一些患者中，网片的存在可能增加感染、血清肿和术后疼痛的可能性。另外，未良好定位的网片还可能导致疝复发。

修复这些缺陷的其他外科手术方法包括利用网片支撑缺陷处来将缺陷处缝闭合，或者注射材料以增强那些具有明显空隙的组织缺陷。关于可注射材料，可注射纤维已用于减少皱纹出现，并在诸如解决尿失禁的其他应用中用作填充剂。这些纤维通常由完全可吸收的材料，如胶原或透明质酸组成，其需要周期性地注射以保持所需效果。在诸如二甲基亚砜(DMSO)之类的溶剂载体中的非吸收性聚合物(例如，乙烯-乙烯醇共聚物(EVOH))也已在胃食管反流性疾病(GERD)的治疗中用作填充剂。通过乙烯与乙酸乙烯酯的聚合然后水解来制备EVOH。

利用可注射纤维修复组织缺陷所遇到的挑战包括需要使纤维保持在所需位置处(避免迁移)，同时至少对于可吸收的纤维而言，需要刺激组织生成和生长以整合注入的材料而非封装注射的材料。所需的可注射纤维应该适合于以微创方式递送，以使得组织缺陷恢复回机能状态和正确的解剖构型，并且使得纤维贴合组织缺陷部位，从而降低血清肿、术后疼痛或感染的风险。还期望的是，这样的可注射材料能够用于治疗哺乳动物中的多种组织缺陷，包括(但不限于)主动脉夹层形成、盆底脱垂、阻塞性睡眠呼吸暂停症、胃食管反流性疾病(GERD)、大便失禁、尿失禁、经支气管镜肺减容，或者用作填充剂以适度校正严重的面部皱纹和褶皱，例如鼻唇沟、面部脂肪丧失(脂肪萎缩)、声带功能不全、颅面增大和射线照相组织标记。

发明内容

本发明提供一种用于治疗组织缺陷的组合物和方法。一种组合物包括凝血酶、纤维蛋白原、表面活性剂以及分散于所述组合物内的非吸收性聚合物微粒。所述微粒优选以基本上均匀的方式分散于所述组合物内。所述组合物还可包括纤维蛋白溶解抑制剂或微粉化的钽粉末。

根据一个实施例，所述聚合物微粒选自聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、硅树脂和聚四氟乙烯，并可具有小于约1000微米的最大尺寸。另外，所述表面活性剂可选自阳离子、阴离子和非离子表面活性剂。在又一实施例中，所述组合物还包括治疗剂，所述治疗剂选自麻醉剂、抗炎剂、抗微生物剂、抗生素或生长因子。在其他替代实施例中，所述组合物还可包括组织刺激剂，所述组织刺激剂选自丝绸、滑石、滑石粉、铜、金属铍、羊毛、石英粉尘、二氧化硅、结晶硅酸盐、聚氰基丙烯酸烷基酯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、壳聚糖、四氯化碳、硫代乙酰胺、纤维化蛋白、乙醇和博来霉素。

本发明还提供一种用于治疗组织缺陷的组合物，所述组合物包括藻酸钠、氯化钙、表面活性剂以及分散于所述组合物内的非吸收性聚合物微粒。优选地，所述微粒以基本上均匀的方式分散于所述组合物内。

还提供一种治疗哺乳动物中的组织缺陷的方法，其中所述方法包括步骤：提供第一和第二成分，所述第一和第二成分在混合时能够聚合以形成可吸收性聚合物；提供表面活性剂；提供非吸收性聚合物微粒；将所述第一和第二成分与所述表面活性剂和微粒混合，以形成其中分散有所述非吸收性微粒的可吸收性聚合物基质，其中所述第一和第二成分为凝血酶和纤维蛋白原，或者藻酸钠和氯化钙。

根据一个实施例，所述混合步骤原位发生以治疗所述组织缺陷，并且还可在所述混合步骤之后，将复合物植入患者体内以治疗所述组织缺陷。

所述组织缺陷可选自疝、痤疮、皱纹、气肿性肺大疱、血清肿、肛门括约肌功能障碍和泌尿括约肌功能障碍。

在一个实施例中，所述混合步骤发生在悬雍垂、软腭或咽壁中。

通过以下结合附图进行的更详细的描述，本发明这些和其他特点和优点将变得明显，所述附图以举例的方式示出本发明的原理。

附图说明

图1是示例性疝缺陷的示图。

图2是图1的疝缺陷在根据本发明的治疗之后的示图。

图3是根据本发明的组合物的图像。

图4示出用于治疗痤疮疤痕时的根据本发明的示例性组合物。

具体实施方式

在详细阐述本发明之前，应该指出的是，本发明的应用或使用并不局限于附图和具体实施方式中详细示出的部件的构造和布置。可以实施本发明的示例性实施例，或使其结合在其它实施例、变型形式和修改形式中，并且可以通过多种方式实施或执行。例如，尽管具体以疝修复和睡眠呼吸暂停症描述本发明，但是应该理解，其也可容易地适用于治疗或修复其他组织缺陷。

本发明的组合物的可注射性质允许非侵入性地、通过针、注射器、注射管、套管、套管针或任何其他合适的施用装置经皮肤递送。可使用小直径针(例如，27G)，这在治疗面部皱纹和褶皱、睡眠呼吸暂停症、鼻唇沟、面部脂肪丧失(脂肪萎缩)、声带功能不全、颅面增大和射线照相组织标记时是很有用的性质。如下面将更详细描述的，组合物由可吸收性材料的基质内的非吸收性聚合物的微粒或微纤维构成。基质的可吸收性质允许组织随时间推移向内生长，而微粒或微纤维的非吸收性质允许残余材料被留下以确保修复的持久性，但是还用于使组织反应加重，导致炎症或发炎，从而为本体组织生成胶原提供连续的刺激。微粒还用作本体组织向内生长的延展性支架。与固体植入物相反，这样的延展性允许本体组织控制愈合过程的架构。本发明的组合物还包括表面活性试剂或表面活性剂，其用于使非可吸收性材料足够好地分散于组合物内。均匀分布使得组合物能够以可预测的方式被递送至组织缺陷部位，即，当不使用表面活性剂时其将不会如所述的停留在一个区域中。

本文所述的组合物和方法可用于治疗各种组织缺陷，优选由包含表面活性试剂的可吸收性基质和非吸收性材料的微粒构成。如所述，微粒用于刺激组织在缺陷内形成，从而随着可吸收性基质吸收，向内生长的本体组织代替该可吸收性基质。表面活性试剂用于使聚合物微粒以基本上均匀的方式分散。表面活性试剂(表面活性剂)的各分子的极性和非极性部分大约占等比例。当置于聚合物-水体系中时，极性基团被吸引到或朝着水取向，而非极性基团朝着疏水性聚合物取向。表面活性剂分子降低聚合物相与水相之间的界面张力。基于表面活性剂上的极性基团的类型，表面活性剂被分为阳离子(Zephiran^TM)、阴离子(Aerosol OT^TM)和非离子(Tween^TM)。本发明的优选实施例中使用的优选表面活性剂为非离子Tween-60。微粒优选为非吸收性聚合物微粒，但是也可为诸如陶瓷、可吸收性硅或金属的材料。粒子可为球形、纤维状、星形或任何合适的形状或构型，并且优选具有1-1000微米的尺寸。一旦植入，包含粒子的基质就固化，以形成将均匀悬浮的微粒捕集的适形膜或体。在优选实施例中，基质附着到周围组织，以避免迁移。微粒还用作该新形成组织的支架。

本文所述的组合物可通过针、小直径导管或套管等经皮肤递送。这样，疼痛减少，对周围组织(例如，神经和血管)的创伤减少，恢复时间缩短。由于材料整体消融并被本体组织代替，所以该装置成为感染病灶的机会降低。由于组合物减少了自由组织空间的体积，所以其他不利反应(例如，血清肿)也可减少。

本发明的基质优选由可吸收性聚合物构成，例如聚氨基酸；蛋白质；和聚肽；聚酯，如聚乳酸、聚乙醇酸、乳酸-羟基乙酸共聚物和聚己内酯；聚酸酐；聚原酸酯；聚碳酸酯；以及它们的化学衍生物(化学基团(例如烷基、亚烷基)的取代、加成、羟基化、氧化，以及本领域技术人员常规进行的其他改性)，它们的共聚物和混合物。

可用于本发明的微粒的粒子优选选自非吸收性聚合物，例如聚丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚四氟乙烯、诸如聚环氧乙烷、聚乙二醇和聚环氧丁烷之类的聚醚；乙烯基聚合物-聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯，例如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸的其他烷基酯、甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸和甲基丙烯酸及其他，如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮，和聚醋酸乙烯；聚氨酯；纤维素及其衍生物，如烷基纤维素、羟烷基纤维素、醚、酯、硝化纤维素，以及多种乙酸纤维素；聚硅氧烷；及它们的任何化学衍生物(化学基团(例如烷基、亚烷基)的取代、加成、羟基化、氧化，以及本领域技术人员常规进行的其他改性)，它们的共聚物和混合物。硅树脂或热解碳微粒也可适用于本发明。

根据一个实施例，诸如纤维蛋白胶之类的生物密封剂可用作可吸收基质。在许多外科手术和组织工程手术中，纤维蛋白密封剂用作止血剂、密封剂、组织粘合剂，并用作物质/细胞的基质。纤维蛋白胶的引人注目的特性为高抗拉强度、粘合强度、生物相容性和吸收性。聚丙烯微粒可与凝血酶的缓冲液和表面活性剂(即，Tween-60)混合，然后被置于双室注射器等的一个室内。凝血酶优选以200-2000IU/ml范围内的浓度溶解于合适的缓冲剂(例如，生理盐水或磷酸盐缓冲盐水)中。纤维蛋白原在合适的缓冲剂(例如，磷酸盐缓冲盐水或生理盐水)中的溶液被置于另一室中。纤维蛋白原的浓度优选在10-100mg/ml范围内。纤维蛋白原溶液还可含有其他血小板凝聚因子，例如von Willebrand因子或因子XIII。如果需要，微粒和表面活性剂还可与纤维蛋白原溶液混合。在组织缺陷中或周围进行任何必要的剖切之后，可将两种溶液同时注射到该部位，例如疝中。如果必要，可将另一针或套管置于该部位处，以排出组织缺陷附近区域中可能已形成的任何过多的流体或空气。

在另一个实施例中，藻酸盐(例如，藻酸钠)用作基质材料。在此实施例中，可将聚合物(例如，聚乙烯或聚丙烯)的微粒添加到藻酸钠和表面活性剂的溶液中。由此获得微粒的均匀分布的分散体。然后，在植入期间，可使用双室注射器将分散体与氯化钙溶液混合，从而使得藻酸钠交联并捕集微粒。微粒分散体与氯化钙溶液的同时注射将使得能治疗身体结构缺陷，例如疝空隙或痤疮疤痕。

还可将治疗剂添加到装置中以调节愈合反应。向装置中加入诸如明胶或其他水凝胶之类的亲水部分可使得能递送一系列具有变化的溶解度的治疗剂。合适的治疗剂包括长春花生物碱、紫杉醇、抗生素、酶；抗血小板剂，如GPIIa/IIIb抑制剂和玻璃粘附蛋白受体拮抗剂；激素(即，雌激素)；抗凝结剂(肝素、合成肝素盐以及凝血酶的其他抑制剂)；纤维蛋白溶解剂(例如，组织血纤维蛋白溶酶原活化剂、链激酶和尿激酶)、阿司匹林、双嘧达莫、噻氯匹啶、氯吡格雷、阿昔单抗；抗迁移剂；抗炎剂如肾上腺皮质类固醇(皮质醇、可的松、氟氢可的松、泼尼松、泼尼松龙、6α-甲泼尼龙、曲安西龙、倍他米松和地塞米松)、非甾族试剂如布洛芬、阿司匹林、对乙酰氨基酚；消炎痛；血管生成剂，如血管内皮生长因子(VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)；以及蛋白酶抑制剂。还可添加利多卡因和其他麻醉剂以减轻注射部分处的疼痛。还可添加抗微生物剂或抗生素以降低局部感染的可能性。

可添加到装置中的其他治疗剂包括血管生成、成纤维细胞迁移、成纤维细胞增殖、ECM合成和组织重建中所涉及的生长因子和炎性细胞因子，例如表皮生长因子(EGF)家族、转化生长因子-α(TGF-α)、转化生长因子-β(TGF-9-1、TGF-9-2、TGF-9-3、血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(酸性--aFGF；和碱性--bFGF)、成纤维细胞刺激因子-1、激活素、血管内皮生长因子(包括VEGF-2、VEGF-3、VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、胎盘生长因子--PIGF)、血管生成素、胰岛素样生长因子(IGF)、肝细胞生长因子(HGF)、结缔组织生长因子(CTGF)、骨髓集落刺激因子(CSF)、单核细胞趋化蛋白、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒细胞集落刺激因子(G-CSF)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、促红细胞生成素、白介素(特别是IL-1、IL-8和IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF9)、神经生长因子(NGF)、干扰素-α、干扰素-β、组胺、内皮素-1、紧张素II、生长激素(GH)以及这些因子的合成肽、类似物或衍生物。

此外，向组合物中另外添加抗纤维蛋白溶解剂(例如氨甲环酸)也是可取的。氨甲环酸(在美国通常作为Cyklokapron销售，在亚洲作为Transamin销售)常常用于过度出血。它是抗纤维蛋白溶解剂，其抑制血纤维蛋白溶酶原活化为血纤维蛋白溶酶(一种负责纤维蛋白的降解的分子)。其抗纤维蛋白溶解活性是旧有类似物(ε-氨基己酸)的大致八倍。这些试剂将延长纤维蛋白胶在体内的吸收速率，并且一旦植入还可改善植入物的短期机械性能。

还可向装置中添加诸如刺激剂之类的其他试剂来在愈合过程中帮助刺激组织生长和附着形成。此类试剂可包括丝绸、滑石、滑石粉、铜、金属铍、羊毛、石英粉尘、二氧化硅、结晶硅酸盐、聚赖氨酸、聚氨酯、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚四氟乙烯(PTFE)、聚氰基丙烯酸烷酯和乙烯-醋酸乙烯共聚物；氯乙烯和氯乙烯的聚合物；以及具有高赖氨酸含量的肽。其他例子包括炎性微米晶，如结晶硅酸盐；溴麦角隐亭、二甲麦角新碱、甲氨蝶呤、壳聚糖、N-羧丁基壳聚糖、四氯化碳、硫代乙酰胺、纤维化蛋白(fibrosin)、乙醇和博来霉素。还可向组合物中添加射线造影剂，如微粉化的钽粉末，以帮助在植入过程中或植入之后可能需要的成像。

现在参照具体应用，当用于治疗疝时，装置的可吸收基质组分的效用在于其初始为易流动的，但同时具有足够的粘度以减小疝囊。另外，其可在囊减小之后就地固化，如在下面的实例中更详细描述的。此外，材料的逐渐吸收使得本体组织能向内生长，向内生长的本体组织相比常规网片产品更适形。另外，由于细菌定植病灶的尺寸减小，植入之后感染的可能性降低。递送方法涉及定位疝缺陷，如图1所示将注射器、导管或套管插入靠近组织缺陷100的位置，以及递送装置直至缺陷被治疗。可选地，用于加速基质原位固化的装置可以是递送系统的一部分。此类装置可为光源或者聚合用化学引发剂或交联剂的添加。

在向图2所示的组织缺陷递送组合物时，可使用递送装置102，例如注射器、导管或套管，其能够包含足够量的组合物(例如，大约0.1-100ml)以通过一次注射治疗患者。递送装置优选具有至少一个开口，以允许装置进入植入部位。所述方法还可包括使用诸如环或板之类的封挡装置来防止组合物相对于组织缺陷部位迁移过远。这种不利的效果会引起皮下空间过分剥离。可选地，组合物所递送至的部位可用另一针或套管来提供排出口，以使得空气或者诸如体液之类的其他物质可被去除。这可有助于防止过度或不需要的剥离。荧光镜引导器也可被当作辅助装置，以用于将组合物精确地注射到所需位置。在这种情况下，有利的是在组合物中存在射线造影物质，例如微粉化的钽粉末。

由于其易流动性质以及在促进缺陷周围的本体组织生长方面的效用，所述组合物还可应用于其他外科手术需要。这些需要包括主动脉夹层、经支气管镜肺减容、盆底脱垂，以及用作填充剂以用于诸如严重痤疮疤痕、阻塞性睡眠呼吸暂停症、胃食管反流性疾病(GERD)、大便或尿失禁之类的疾病以及血清肿预防。例如，当如图4所示治疗面部皱纹等时，在第一次注射之后，发生植入物的基质部分的吸收，留下非吸收性组分400。因此，缺陷的尺寸减小。对于第二次治疗，需要较少量的组合物402注射到剩余缺陷中。在第二次注射的基质部分吸收之后，缺陷几乎被完全填充。可能需要第三次注射，尽管量小于第一或第二次注射。通过这一方法，可逐渐填充诸如痤疮疤痕或皱纹的软组织缺陷，同时还有提供植入物的附加益处，该植入物最终以美观方式为缺陷提供永久性填充。类似地，还可对诸如悬雍垂、软腭或咽壁之类的软组织进行一系列注射。这样，组织的柔度逐渐降低，从而防止组织过度松弛，组织过度松弛在很多情况下会导致阻塞性睡眠呼吸暂停症。

在另一个实施例中，装置可在植入之前被预成形为预定构型。例如，可分别使用诸如托盘、圆筒和杯子之类的简单模具来制作诸如膜、棒和半球之类的部件。然后，可将基质和聚合物微粒注射到模具中并使其在模具内交联。然后从模具中取出预成形的装置，准备消毒并最终植入组织缺陷中。在本发明的另一个实施例中，可在组织缺陷或其他源的成像数据上构建预定构型。例如，获得缺陷(例如，主动脉瘤)的三维计算机断层扫描图像。在获得图像之后，可使用其创建计算机辅助设计(CAD)文件。使用CAD文件创建模拟组织缺陷的模具。然后，可注射基质和聚合物微粒并使其在模具内固化或交联。然后从模具中取出预成形的装置，并准备消毒(如果必要的话)并最终植入组织缺陷中。在大的组织缺陷，如头部或颈部有损外观的瘤的情况下，预成形组合物可直接植入瘤所在的空间，从而恢复正常外观。因此，获得的预成形“部件”可精确地用于治疗组织缺陷。

以举例说明方式而非限制方式给出下面的实例。

实例1

制备包含100mg的35微米直径聚丙烯微粒和2滴(50mg)表面活性剂Tween-60的溶液。然后添加得自Quixil^TM试剂盒(由Ethicon，Inc.(Somerville，NJ)销售)的一瓶5ml的解冻凝血酶溶液。然后，聚丙烯微粒容易地分散在整个凝血酶溶液中。在早前将聚丙烯微粒混合于凝血酶溶液中的尝试中，粒子没有分散在溶液内。Tween-60帮助那些粒子成为分散体。然后，将得自Quixil^TM试剂盒的一瓶5ml解冻纤维蛋白原(“BAC“)添加到混合物中。然后使总混合物快速形成有弹性的白色固体块。可将该装置注射到预成形模具中，然后植入组织缺陷中。作为另外一种选择，可通过利用导管、套管或注射器将纤维蛋白原溶液与凝血酶-聚丙烯-Tween溶液同时递送至组织缺陷来使该装置原位固化。

实例2

将50mg的明胶粉末和50mg平均直径为35微米的聚丙烯微粒连同50mg的Tween-60一起添加到闪烁瓶中。然后添加得自Quixil^TM试剂盒的一瓶2ml的解冻凝血酶溶液，以混合所述粉末并形成均匀分散体。然后添加一瓶2ml的BAC-纤维蛋白原(也来自Quixil^TM试剂盒)，并且所述瓶快速搅拌。同样，立即形成有弹性的凝胶。然而，在这种情况下，在球内可看到看起来像明胶的小区域，平均地设置在整个体系中，如图3所示。固化的体系具有可触知的紧涨度。向所述体系中添加明胶组分可有助于水溶性治疗剂的交联或溶解，或者调节凝胶的紧涨度。类似地，还制备由羟甲基丙基纤维素、Tween 60和聚丙烯微粒构成的装置。因此，在装置中可使用多种量的明胶粉末或羟甲基纤维素，以实现多种物理化学性质。

实例3

将200mg平均直径为35微米的聚丙烯微粒连同5滴Tween-60一起添加到闪烁瓶中。然后将4ml的1％w/v藻酸钠(在水中)溶液添加到瓶中。将混合物用力搅拌15秒，直到微粒均匀地分散。然后，将4ml的0.25M CaCl₂溶液添加到混合物中。立即获得均匀分散的微粒的白色不透明块。从瓶中取出所述块并用蒸馏水冲洗，以去除任何游离的微粒。

实例4

在猪腹腔中的壁腹膜正上方构建大约6cm²的皮下空间。然后将16G针推入腹壁中，直到可以看到压抵腹膜。然后，将包含100mg的35微米直径聚丙烯微粒、2滴Tween-60和2ml刚解冻的凝血酶溶液(得自Quixil^TM试剂盒)的5l注射器附接到所述针。将整个内容物注射到腹膜上空间中。移除该注射器，然后将包含2ml刚解冻的纤维蛋白原(也称为Quixil^TM试剂盒的“生物活性组分”或“BAC”组分)溶液的另一注射器连接到16G针。Quixil作为两个包装提供：一个包装包含BAC和凝血酶，另一包装为施用装置。BAC和凝血酶被包装在一起，处于单独的瓶中，各瓶包含1或2或5ml的冷冻溶液。

然后将整个内容物注射到腹膜上空间中，以引起与凝血酶溶液的反应。然后，使注射到腹膜上空间中的整个内容物固化。然后，切开注射部位以观察两次注射反应。这通过附着到其周围的组织的白色适形块的存在来证明。

实例5

在猪腹腔中的壁腹膜正上方构建大约10cm²的皮下空间。然后将16G针推入腹壁中，直到可以看到压抵腹膜。然后，将包含250mg的35微米直径聚丙烯微粒、5滴Tween-60和5ml的1％w/v藻酸钠溶液的5ml注射器附接到所述针。将整个内容物注射到腹膜上空间中。移除该注射器，然后将包含5ml的0.25M CaCl₂的另一注射器连接到16G针。然后，将5ml的0.25M CaCl₂溶液注射到腹膜上空间中，以使得微粒和藻酸钠形成附着到其周围的组织的白色适形块。微粒均匀地悬浮于基质内。

本发明所实现的独特优点(特别是针对疝的修复)包括：疼痛较少、感染机会较少、剥离较少、血清肿机会降低、对组织的适形性改善、消除了局部应力以及网片边缘处复发的可能性、刺激组织长期向内生长、更容易添加药物以调节愈合、神经由于针刺而损伤的机会较少、不需要锚定到周围组织、形成塞、允许自剥离。本发明还可用于治疗复发性疝。实际上，这些装置可被植入、模制或注射以治疗多种疾病状态，包括美容表皮缺陷、括约肌膨胀、肠憩室病、GERD、主动脉夹层、血清肿、输卵管或血管阻塞、阻塞性睡眠呼吸暂停症和血栓。在阻塞性睡眠呼吸暂停症的情况下，所述组合物可注射到悬雍垂、软腭或咽壁中以降低这些组织的柔度。然后，所述组织在睡眠期间将较少可能塌落，从而降低阻塞性睡眠呼吸暂停的可能性。

尽管上面出于清晰和理解的目的，通过举例说明和实例在某种程度上详细描述了本发明，但是将明显的是，在仅由所附权利要求的范围限定的本发明的范围之内，可进行某些改变和修改。

Claims (18)

1.一种用于治疗组织缺陷的组合物，所述组合物包括凝血酶、纤维蛋白原、表面活性剂以及分散于所述组合物内的非吸收性聚合物微粒。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述微粒以基本上均匀的方式分散于所述组合物内。

3.根据权利要求1所述的组合物，还包含纤维蛋白溶解抑制剂。

4.根据权利要求1所述的组合物，还包含微粉化的钽粉末。

5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述聚合物微粒选自聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、硅树脂和聚四氟乙烯。

6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述聚合物微粒具有小于约1000微米的最大尺寸。

7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述表面活性剂选自阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂和非离子表面活性剂。

8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物还包含治疗剂，所述治疗剂选自麻醉剂、抗炎剂、抗微生物剂、抗生素或生长因子。

9.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物还包含组织刺激剂，所述组织刺激剂选自丝绸、滑石、滑石粉、铜、金属铍、羊毛、石英粉尘、二氧化硅、结晶硅酸盐、聚氰基丙烯酸烷基酯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、壳聚糖、四氯化碳、硫代乙酰胺、纤维化蛋白、乙醇和博来霉素。

10.一种用于治疗组织缺陷的组合物，所述组合物包含藻酸钠、氯化钙、表面活性剂以及分散于所述组合物内的非吸收性聚合物微粒。

11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述微粒以基本上均匀的方式分散于所述组合物内。

12.一种制备适用于治疗哺乳动物中的组织缺陷的组合物的方法，包括：

提供第一和第二成分，所述第一和第二成分在混合时能够聚合以形成可吸收性聚合物；

提供表面活性剂；

提供非吸收性聚合物微粒；

将所述第一和第二成分与所述表面活性剂和微粒混合，以形成其中分散有所述非吸收性微粒的可吸收性聚合物基质，

其中所述第一和第二成分为凝血酶和纤维蛋白原，或者藻酸钠和氯化钙。

13.根据权利要求12所述的方法，其中所述第一和第二成分为凝血酶和纤维蛋白原。

14.根据权利要求12所述的方法，其中所述混合步骤原位发生以治疗所述组织缺陷。

15.根据权利要求12所述的方法，其中在所述混合步骤之后，所述复合物被植入患者体内以治疗所述组织缺陷。

16.根据权利要求12所述的方法，其中所述第一和第二成分是藻酸钠和氯化钙。

17.根据权利要求12所述的方法，其中所述组织缺陷选自疝、痤疮、皱纹、气肿性肺大疱、血清肿、肛门括约肌功能障碍和泌尿括约肌功能障碍。

18.根据权利要求14所述的方法，其中所述混合步骤发生在悬雍垂、软腭或咽壁中。

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