PT2326357E - Composição e método para tratar defeitos dos tecidos - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÃO E MÉTODO PARA TRATAR DEFEITOS DOS TECIDOS"

CAMPO DA INVENÇÃO

A presente invenção refere-se a kits para providenciar dispositivos e métodos para preparar composições para tratar defeitos dos tecidos e, mais particularmente, a tais dispositivos e métodos incluindo micropartículas ou fibras de um polímero não reabsorvível num material de uma matriz composto por um tensoativo e um polímero reabsorvível. ANTECEDENTE DA INVENÇÃO

Como resultado do envelhecimento, trauma, doença, ou malformações congénitas, o corpo dos mamíferos é frequentemente afetado por uma variedade de defeitos nos tecidos. Estes defeitos dos tecidos podem ser na forma de uma hérnia, aneurisma, cicatriz, seroma ou na forma de relaxamento excessivo do tecido na pele, palato mole ou parede faríngea. Uma hérnia é um tipo bem conhecido de defeito na parede abdominal, na qual as camadas internas do músculo abdominal enfraqueceram resultando numa saliência ou rasgão. Da mesma maneira que um tubo interno empurra através de pneu danificado, o revestimento interno do abdómen empurra através da área enfraquecida da parede abdominal para formar uma pequena saliência ou saco tipo balão. Quando uma dobra do intestino ou tecido abdominal empurra em direção ao saco, pode resultar em dor severa e outras complicações potencialmente sérias. As hérnias ocorrem mais frequentemente na virilha (hérnia inguinal), à volta do umbigo (hérnia umbilical), e próximo do local de uma operação cirúrgica prévia (hérnia incisional).

Aproximadamente 800.000 operações de reparação de hérnia são realizadas anualmente nos Estados Unidos, muitas das quais são realizadas pelo método "aberto" convencional, que foi o padrão de ouro durante mais de 100 anos. Devido ao 2 maior tamanho da incisão, porém, a reparação de uma hérnia aberta é geralmente dolorosa com um período de recuperação relativamente longo. A reparação menos invasiva (laparoscópica) foi desenvolvida ao longo da última década, e é uma técnica cirúrgica relativamente nova para reparar rasgões na parede abdominal (músculo) utilizando pequenas incisões, um remendo (malha), e câmaras especiais para ver dentro do corpo. Frequentemente oferece uma recuperação mais rápida para o paciente, menos dor pós-operatória, e um regresso mais rápido ao trabalho e atividades normais. Ainda assim, o procedimento laparoscópico é um procedimento cirúrgico que requer anestesia, várias incisões, instrumentos cirúrgicos caros, e hospitalização. Em alguns pacientes, a presença de uma malha pode aumentar a probabilidade de infeção, seroma, e dor pós-operatória. Além disso, uma malha mal posicionada pode também resultar numa reincidência da hérnia.

Outras abordagens cirúrgicas para reparar estes defeitos incluem suturar defeitos fechados, utilizando malhas para suportar os defeitos, ou injetando material para aumentar aqueles defeitos dos tecidos que têm vazios notáveis. Com respeito a materiais injetáveis, foram utilizados enchimentos injetáveis para reduzir a aparência de rugas e como agentes espessantes para outras aplicações tais como para lidar com a incontinência urinária. Estes enchimentos tipicamente consistem em materiais inteiramente reabsorvíveis, tais como colagénio ou ácido hialurónico, que necessitam injeções periódicas para manter o resultado desejado. Não polímeros reabsorvíveis, tais como copolímero de etileno vinil álcool (EVOH) num veículo solvente tal como dimetilsulfóxido (DMSO), também foram utilizados como agentes espessantes no tratamento de doença de refluxo gastroesofágico (GERD). EVOH é preparado pela polimerização de etileno e acetato de vinilo, seguido de hidrólise. Os desafios associados com a utilização de enchimentos 3 injetáveis para reparar defeitos dos tecidos incluem a necessidade de manter o enchimento na localização desejada (evitar a migração), enquanto ao mesmo tempo, pelo menos para enchimentos reabsorviveis, estimular a geração e crescimento do tecido para incorporar, em vez de encapsular, o material injetado. 0 enchimento injetável desejado deveria ser adequado para entrega numa maneira minimamente invasiva de modo que o defeito do tecido é restaurado de volta a um estado funcional e configuração anatómica adequada, e de forma que o enchimento adira ao local do defeito do tecido e resulte num risco diminuído de seroma, dor pós-operatória, ou infeção. Seria também desejável, para tal, um material injetável para ser utilizável para tratar uma variedade de defeitos de tecidos num mamífero, incluindo, mas não limitado a, disseção aórtica, prolapso do piso pélvico, apneia obstrutiva do sono, doença de refluxo gastroesofágico (GERD), incontinência fecal, incontinência urinária, redução de volume pulmonar broncoscópico, ou como um agente espessante para a correção de rugas e dobras faciais moderadas a severas, tais como dobras nasolabiais, perda de gordura facial (lipoatrofia), insuficiência das cordas vocais, aumento craneofacial e marcação de tecido radiográfico. 0 documento US 2006/0093644 AI revela implantes médicos que compreendem microsferas e materiais veículos autólogos, tais como tecidos, células e fluídos, para reduzir a probabilidade de infeção virai e elimina reações adversas do corpo do paciente a materiais estranhos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

De acordo com um primeiro aspeto da presente invenção é providenciado um kit, tal como apresentado na reivindicação 1. O kit em utilização providencia o dispositivo. Características preferidas do kit da presente invenção são apresentadas nas reivindicações 2 a 11. 4

Também é providenciado um método para preparar uma composição para tratar defeitos dos tecidos em mamíferos, onde o método inclui as etapas de providenciar o primeiro e segundo elementos capazes de polimerizar para formar um polímero reabsorvível quando combinados, providenciando um tensoativo, providenciando micropartículas de não polímero reabsorvíveis, e combinando o primeiro e segundo elementos com o tensoativo e micropartículas para formar uma matriz de polímero reabsorvível que tem as micropartículas não reabsorvíveis dispersas nela, em que o primeiro e segundo elementos são trombina e fibrinogénio, ou alginato de sódio e cloreto de cálcio. A etapa de combinação pode ocorrer in situ para tratar o defeito do tecido, e pode incluir ainda, seguindo a etapa de combinação, implantar o complexo dentro de um paciente para tratar o defeito do tecido. 0 defeito do tecido pode ser selecionado a partir do grupo que consiste em hérnia, acne, rugas, bolha enfisematosa, seroma, deficiência de esfíncter anal, e deficiência de esfíncter urinário. A etapa de combinação pode ocorrer na úvula, palato mole, ou parede faríngea.

Estas e outras características e vantagens da presente invenção tornar-se-ão aparentes pela descrição mais detalhada que se segue, quando consideradas em conjunto com os desenhos que a acompanham que ilustram, a título de exemplo, os princípios da invenção.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A FIGURA 1 é uma ilustração de um defeito exemplar de hérnia. A FIGURA 2 é uma ilustração do defeito de hérnia da Figura 1 após tratamento de acordo com a presente invenção. A FIGURA 3 é uma imagem de uma composição de acordo com a presente invenção. A FIGURA 4 ilustra uma composição exemplar de acordo com a presente invenção quando utilizada para tratar 5 cicatrizes causadas por acne.

DESCRIÇÃO DETALHADA

Antes de explicar a presente invenção em detalhe, deveria ser assinalado que a invenção não está limitada na sua aplicação ou uso aos detalhes de construção e arranjo de partes ilustradas nos desenhos em anexo e descrição. As modalidades ilustrativas da invenção podem ser implementadas ou incorporadas noutras modalidades, variações e modificações, e podem ser praticadas ou realizadas de várias maneiras. Por exemplo, apesar de a presente invenção ser descrita em particular em relação à reparação de hérnia e apneia do sono, deve ser entendido que pode ser rapidamente adaptada também para tratamento ou reparação de outros defeitos dos tecidos. A natureza injetável da composição da presente invenção permite a entrega não invasiva, percutânea através de uma agulha, seringa, seringa de injeção, cânula, trocar, ou qualquer outro aplicador adequado. Agulhas de pequeno diâmetro (por exemplo, 27G) podem ser utilizadas, o que é um atributo valioso quando se tratam rugas e dobras faciais, apneia do sono, dobras nasolabiais, perda de gordura facial (lipoatrofia), insuficiências das cordas vocais, aumento craneofacial e marcação de tecido radiográfica. Tal como será descrito com maior detalhe a seguir, a composição é compreendida de micropartículas ou microfibras de um não polímero reabsorvível dentro de uma matriz de um material reabsorvível. A natureza reabsorvível da matriz possibilita o crescimento para dentro do tecido ao longo do tempo, enquanto a natureza não reabsorvível das micropartículas ou microfibras permite que o material residual seja deixado para trás para assegurar a longevidade da reparação, mas também servir para exacerbar a resposta do tecido, causando inflamação ou irritação que providencia a estimulação contínua da produção de colagénio pelo tecido nativo. As micropartículas também servem como um andaime maleável para 6 o crescimento para dentro do tecido nativo. Por oposição a um implante sólido, tal maleabilidade permite que o tecido nativo controle a arquitetura do processo de cura. A composição da presente invenção inclui ainda um agente ativo de superfície ou tensoativo que serve para manter o material não reabsorvível suficientemente bem disperso dentro da composição. A distribuição uniforme permite que a composição seja entregue no local de um defeito do tecido de uma forma previsível, isto é, não se estabelecerá numa área como é notado quando um tensoativo não é utilizado.

As composições e métodos descritos aqui podem ser utilizados para tratar vários defeitos dos tecidos, e preferencialmente é composto por uma matriz reabsorvível que contém um agente ativo de superfície e micropartículas de um material não reabsorvível. Como indicado, as micropartículas servem para estimular o tecido para formar dentro do defeito de forma que a matriz reabsorvível reabsorve, o crescimento para dentro do tecido nativo susbtitui-o. 0 agente ativo de superfície serve para manter as micropartículas poliméricas dispersas de uma maneira substancialmente uniforme. Um agente ativo de superfície (tensoativo) possui aproximadamente uma razão igual entre as porções polar e não polar de cada molécula. Quando colocados num sistema polímero-água, os grupos polares são atraídos para ou orientados em direção à água, e os grupos não polares são orientados em direção ao polímero hidrofóbico. A molécula tensoativa diminui a tensão interfacial entre as fases de polímero e água. Os tensoativos são classificados como catiónicos (Zephiran™), aniónicos (Aerosol OT™) e não iónicos (Tween™) com base no tipo de grupo polar no tensoativo. Um tensoativo preferido utilizado na modalidade preferida da presente invenção é o Tween-60 não iónico. As micropartículas são preferencialmente micropartículas de polímero não reabsorvíveis, mas também podem ser materiais tais como 7 cerâmica, silicone ou metal reabsorvível. As partículas podem ser esféricas, fibrosas, estreladas, ou de qualquer forma ou configurações adequadas, e preferencialmente terem dimensões de 1-1000 micrones. Uma vez implantada, a matriz que contém as partículas cura para formar um filme ou corpo aderente que prende as micropartículas suspensas uniformemente. Na modalidade preferida, a matriz adere ao tecido circundante de modo a evitar a migração. As micropartículas também servem como andaimes para este tecido recentemente formado. As composições descritas aqui podem ser entregues por via percutânea através de uma agulha, catéter ou cânula de pequeno diâmetro ou afins. Como resultado, há menos dor, probabilidade de trauma reduzida para os tecidos circundantes (tais como nervos e vasos sanguíneos) e um tempo de recuperação mais curto. Uma vez que o grosso do material é reabsorvido e é substituído com tecido nativo, existe menor probabilidade do dispositivo servir como um ninho para infeção. Outras respostas adversas tais como seroma também podem ser reduzidas uma vez que a composição reduz o volume de espaço livre no tecido. A matriz da presente invenção é preferencialmente composta por polímeros reabsorvíveis tais como poli(aminoácido); poteínas; e poli(péptidos) ; poli(ésteres) tais como poli(ácido láctico), poli(ácido glicólico), poli(ácido láctico-co-glicólico), e poli(caprolactona); poli(anidridos); poli (ortoésteres); poli(carbonatos); e derivados químicos dos mesmos (substituições, adições de grupos químicos, por exemplo, alquilo, alquileno, hidroxilações, oxidações, e outras modificações feitas de forma rotineira por aqueles habilitados na arte), copolímeros e misturas dos mesmos.

Partículas úteis para as micropartículas da presente invenção são preferencialmente selecionadas a partir de polímeros não reabsorvíveis tais como polipropileno, tereftalato de polietileno, politetrafluoroetileno, poli(éteres) tais como poli(óxido de etileno), poli(etilenoglicol), e poli (óxido de tetrametileno); polímeros de vinilo-poli(acrilatos) e poli(metacrilatos) tais como metilo, etilo, outros alquilos, hidroxietil metacrilato, ácidos acrílico e metacrílico, e outros tais como poli(álcool vinílico), poli(vinil pirolidona), e poli(acetato de vinilo); poli(uretanos); celulose e seus derivados tais como alquilo, hidroxialquilo, éteres, ésteres, nitrocelulose, e vários acetatos de celulose; poli(siloxanos); e quaisquer derivados químicos dos mesmos (substituições, adições de grupos químicos, por exemplo, alquilo, alquileno, hidroxilações, oxidações, e outras modificações feitas de forma rotineira por aqueles habilitados na arte), copolímeros e misturas dos mesmos. Micropartícuias de silicone ou de carbono pirolítico também podem ser adequadas para a presente invenção.

De acordo com uma modalidade, um selador biológico tal como cola de fibrina pode ser utilizado como a matriz reabsorvível. Os seladores de fibrina são utilizados como grampos hemostáticos, seladores, adesivos de tecidos, e como uma matriz para substâncias/células num número de procedimentos de engenharia de tecidos e cirúrgicos. Características atrativas da cola de fibrina são a alta força de tensão, força adesiva, biocompatibilidade, e reabsorção. As micropartículas de polipropileno podem ser misturadas com uma solução tamponada de trombina e tensoativo (isto é, Tween-60) e depois colocadas dentro de uma câmara de uma seringa de câmara dupla ou afins. A trombina é preferencialmente dissolvida a uma concentração no intervalo de 200 - 2000 IU/ml num tampão adequado tal como solução salina fisiológica ou solução salina tamponada em fosfato. Uma solução de fibrinogénio num tampão adequado, tal como solução salina tamponada em fosfato ou solução salina fisiológica, é colocada na outra câmara. A 9 concentração de fibrinogénio está preferencialmente no intervalo de 10-100 mg/ ml. A solução de fibrinogénio também pode conter outros fatores de coagulação tais como o fator de von Willebrand ou o fator XIII. Se desejado, as microparticulas e tensoativo também podem ser misturados com a solução de fibrinogénio. Depois de realizar qualquer disseção que seja necessária no, ou à volta do, defeito do tecido, as duas soluções podem depois ser injetadas simultâneamente no local, por exemplo, uma hérnia. Se necessário, outra agulha ou cânula pode ser colocada no local para expelir qualquer fluido ou ar em excesso que se possa ter formado na área próxima ao defeito do tecido.

Noutra modalidade, o alginato de sódio é utilizado como um material de matriz. Nesta modalidade, microparticulas de polímero tais como polietileno ou polipropileno podem ser adicionadas a uma solução de alginato de sódio e tensoativo. É, assim, obtida uma dispersão de microparticulas uniformemente distribuídas. Durante a implantação, uma seringa de câmara dupla pode depois ser utilizada para misturar a dispersão com uma solução de cloreto de cálcio; fazendo, assim, com que o alginato de sódio reticule e prenda as microparticulas. A injeção simultânea da dispersão de microparticulas e solução de cloreto de cálcio permitirá o tratamento de um defeito anatómico tal como um espaço de hérnia ou cicatriz causada por acne, por exemplo.

Agentes terapêuticos também podem ser adicionados ao kit para modular a resposta de cura. A incorporação de frações hidrofílicas tais como gelatina ou outros hidrogéis ao dispositivo pode permitir a entrega de uma gama de agentes terapêuticos com várias solubilidades. Agentes terapêuticos adequados incluem alcaloides de vinca, paclitaxel, antibióticos, enzimas; agentes antiplaquetários tais como inibidores GPIIa/IIIb e antagonistas do recetor da vitronectina; hormonas (isto é, estrogénio); anti- 10 coagulantes (heparina, sais de heparina sintéticos e outros inibidores da trombina); agentes fibrinoliticos (tais como ativador do plasminogénio de tecido, estreptoquinase e uroquinase), aspirina, dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel, abciximab; antimigratório; agentes anti-inflamatórios tais como esteroides adrenocortical (cortisol, cortisona, fludrocortisona, prednisona, prednisolona, 6a-metilprednisolona, triamcinolona, betametasona, e dexametasona), agentes não esteroidais tais como ibuprofeno, aspirina, acetominofeno; indometacina; agentes angiogénicos tais como fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de crescimento de fibroblasto (FGF); e inibidores de protease. A lidocaina e outros anestésicos também podem ser adicionados para diminuir a dor no local de injeção. Agentes antimicrobianos ou antibióticos também podem ser adicionados para reduzir a probabilidade de infeção local.

Outros agentes terapêuticos que podem ser adicionados ao kit incluem fatores de crescimento e citocinas inflamatórias envolvidas na angiogénese, migração do fibroblasto, proliferação do fibroblasto, síntese de ECM e remodelação do tecido, tal como família do fator de crescimento epidérmico (EGF), fator-α de crescimento transformador (TGF-α), fator-β de crescimento transformador (TGF-9-1, TG F-9- 2, TGF-9-3, fator de crescimento derivado de plaqueta (PDGF), fator de crescimento do fibroblasto (acídico--aFGF; e básico-- bFGF), fator-1 estimulante de fibroblasto, ativinas, fator de crescimento endotelial vascular (incluindo VEGF-2, VEGF-3, VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, fator de crescimento placentário --PIGF) , angiopoietinas, fatores de crescimento tipo insulina (IGF), fator de crescimento de hepatócito (HGF), fator de crescimento do tecido conetivo (CTGF), fatores estimulantes de colónia mieloide (CSFs), proteína quimiotática de monócito, fatores estimulantes de colónia granulócito-macrófago (GM-CSF), 11 fator estimulante de colónia de granulócito (G-CSF), fator estimulante de colónia de macrófagos (M-CSF), eritropoietina, interleucinas (particularmente IL-1, IL-8, e IL-6), fator-α de necrose de tumor (TNF9), fator de crescimento do nervo (NGF), interferão-α, interferão-β, histamina, endotelina-1, angiotensina II, hormona de crescimento (GH), e péptidos sintéticos, análogos ou derivados destes fatores.

Além disso, também pode ser desejada a adição de agentes antifibrinoliticos, tais como ácido tranexâmico, à composição. 0 ácido tranexâmico (frequentemente comercializado como Cyklokapron nos Estados Unidos e como Transamin na Ásia) é, com frequência, prescrito para hemorragia excessiva. É um antifibrinolitico que inibe competitivamente a ativação de plasminogénio para plasmina, uma molécula responsável pela degradação da fibrina. Tem aproximadamente oito vezes mais atividade antifibrinolitica do que um análogo mais antigo, o ácido ε-aminoacapróico. Estes agentes prolongarão a taxa de reabsorção da cola de fibrina in vivo e podem também melhorar as propriedades mecânicas a curto-prazo do implante uma vez este implantado.

Outros agentes tais como irritantes podem ser adicionados ao kit para ajudar na estimulação do crescimento do tecido e a formação da adesão durante o processo de cura. Alguns agentes podem incluir seda, talco, pó de talco, cobre, berilio metálico, lã, pó de quartzo, sílica, silicatos cristalinos, polilisina, poliuretanos, poli(tereftalato de etileno), politetrafluoroetileno (PTFE), poli(alquilcianoacrilatos), e poli(etileno-co-acetato de vinilo); cloreto de vinilo e polímeros de cloreto de vinilo; e péptidos com alto conteúdo em lisina. Outros exemplos incluem microcristais inflamatórios tais como silicatos cristalinos; bromocriptina, metisergida, metotrexata, quitosano, N-carboxibutilo quitosano, 12 tetracloreto de carbono, tioacetamida, fibrosina, etanol, e bleomicina. Agentes radiopacos tais como pó de tântalo micronizado também podem ser adicionados à composição para ajudar na tomografia que pode ser desejada ou durante ou depois da implantação.

Referindo agora a aplicações particulares, quando utilizado para tratar uma hérnia, a utilidade do componente de matriz reabsorvivel do dispositivo é que é inicialmente fluido mas com suficiente viscosidade para reduzir o saco da hérnia. Além disso, pode curar no local depois do saco ser reduzido como descrito com mais detalhe nos exemplos a seguir. Além do mais, a reabsorção gradual do material possibilita o crescimento para dentro do tecido nativo, sendo o crescimento para dentro do tecido nativo mais aderente do que os produtos da malha convencionais. Além disso, a probabilidade de infeção depois da implantação é reduzida, uma vez que o tamanho do ninho para colonização bacteriana é reduzido. 0 método de entrega envolve localizar o defeito da hérnia, inserindo a seringa, catéter, ou cânula numa localização próxima do defeito do tecido 100 como ilustrado na Figura 1, e entregando o dispositivo até o defeito ter sido tratado. Meios para acelerar a cura da matriz in situ podem opcionalmente ser parte do sistema de entrega. Tais meios podem ser uma fonte leve ou adição de um iniciador químico ou agente de reticulação para a polimerização.

Quando se entrega a composição ao defeito do tecido como mostrado na Figura 2, pode ser utilizado um dispositivo de entrega 102 tal como uma seringa, catéter, ou cânula capaz de conter uma quantidade suficiente da composição, por exemplo, aproximadamente 0,1 - 100 ml, para tratar o paciente numa injeção. O dispositivo de entrega tem, preferencialmente pelo menos, uma abertura para permitir o dispositivo de entrar no local do implante. O método pode também compreender a utilização de um meio de 13 contenção, tal como um anel ou prato, para prevenir a composição de migrar para demasiado longe do local do defeito do tecido. Este efeito indesejado poderia causar a disseção indevida do espaço subcutâneo. 0 local onde a composição é entregue pode ser opcionalmente descarregado com outra agulha ou cânula para que ar ou outro material, tais como fluidos corporais, possam ser removidos. Isto pode ajudar a prevenir a disseção excessiva ou indesejada. A orientação fluoroscópica também pode ser considerada como um meio adjunto para injetar de forma precisa a composição na localização desejada. Neste caso, a presença de uma substância radiopaca tal como pó de tântalo micronizado na composição seria vantajosa.

Devido às suas propriedades fluidas e utilidade na promoção do crescimento do tecido nativo sobre um defeito, a composição também pode ter aplicações noutras necessidades cirúrgicas. Estas incluem disseção aórtica, redução do volume pulmonar broncoscópico, prolapso do piso pélvico, e como um agente espessante para disfunções tais como cicatrizes causadas por acne severo, apneia obstrutiva do sono, doença de refluxo gastroesofágico (GERD), incontinência fecal ou urinária, e prevenção de seroma. Por exemplo, quando se tratam rugas faciais ou afins como mostrado na Figura 4, depois da primeira injeção, ocorre a reabsorção da porção da matriz do implante, deixando o componente não reabsorvivel atrás de 400. O defeito é, assim, reduzido em tamanho. Para o segundo tratamento, um volume mais pequeno da composição 402 precisaria de ser injetado no defeito que resta. Depois da porção da matriz da segunda injeção reabsorver, o defeito é quase completamente preenchido. Pode ser necessária uma terceira injeção, embora um volume mais pequeno do que a primeira ou segunda injeção. Com esta abordagem, um defeito do tecido mole, tal como uma cicatriz causada por acne ou enrrugamento pode ser preenchido gradualmente, com o beneficio acrescido 14 de providenciar um implante que eventualmente providencia um enchimento permanente ao defeito de uma maneira cosmeticamente apelativa. Da mesma forma, também poderia ser realizada uma série de injeções em tecido mole tal como a úvula, palato mole ou parede faríngea. Ao fazê-lo, a adesão do tecido é gradualmente reduzida, prevenindo, assim, a lassidão excessiva do tecido que frequentemente resulta em apneia obstrutiva do sono.

Em ainda outra modalidade, a composição pode ser pré-formada num dispositivo numa configuração pré-determinada antes da implantação. Por exemplo, moldes simples tais como tabuleiros, cilindros, e canecas podem ser utilizados para criar partes tais como filmes, varas, e hemisférios, respetivamente. A matriz e microparticulas poliméricas podem depois ser injetadas no molde e permitidas de reticular dentro do molde. 0 dispositivo pré-formado é depois removido do molde e está pronto para esterilização e eventual implante no defeito do tecido. Em ainda outra modalidade da invenção, a configuração pré-determinada pode ser estabelecida em dados de tomografia do defeito do tecido ou outras fontes. Por exemplo, é obtida uma imagem tomográfica computadorizada tridimensional do defeito, por exemplo, de um aneurisma aórtico. Depois de se obter a imagem, esta pode ser utilizada para criar um ficheiro de desenho auxiliado por computador (CAD). 0 ficheiro CAD é utilizado para criar um molde que imita o defeito do tecido. A matriz e microparticulas poliméricas podem depois ser injetadas e permitidas de curar ou reticular dentro do molde. 0 dispositivo pré-formado é depois removido do molde e está pronto para esterilização se necessário e eventual implantação no defeito do tecido. No caso de um defeito do tecido grande, tal como um tumor desfigurante da cabeça ou pescoço, a composição pré-formada pode ser implantada diretamente no espaço onde o tumor era tal que uma aparência normal pode ser restaurada. Assim, é obtida uma 15 "parte" pré-formada que pode precisamente ser utilizada para tratar o defeito do tecido.

Os exemplos seguintes são dados a titulo de ilustração e não por meio de limitação. EXEMPLO 1

Foi preparada uma solução contendo 100 mg de microparticulas com 35 micrones de diâmetro de polipropileno e 2 gotas (50 mg) de tensoativo Tween-60. Um frasco de 5 ml com solução de trombina descongelada obtida a partir de um kit Quixil™ (vendido por Ethicon, Inc. de Somerville, NJ) foi depois adicionado. As microparticulas de polipropileno são depois facilmente dispersas por toda a solução de trombina. Em tentativas anteriores de misturar as microparticulas de polipropileno na solução de trombina, as partículas não dispersaram dentro da solução. Tween-60 ajudou a trazer aquelas partículas para a dispersão. Um frasco de 5 ml de fibrinogénio descongelado ("BAC") obtido de um kit Quixil™ foi depois adicionado à mistura. À mistura total foi-lhe depois permitido formar rapidamente uma massa branca sólida elástica. Este dispositivo poderia ter sido injetado num molde pré-formado e depois implantado num defeito do tecido. Em alternativa, o dispositivo poderia ter curado in situ entregando simultaneamente a solução de fibrinogénio com a solução de trombina-polipropileno-Tween a um defeito do tecido utilizando um catéter, cânula ou seringa. EXEMPLO 2 50 mg de pó de gelatina e 50 mg de microparticulas de polipropileno com um diâmetro médio de 35 micrones foram adicionados a um frasco de cintilação juntamente com 50 mg de Tween-60. Um frasco de 2 ml de solução de trombina descongelada obtida a partir de um kit Quixil™ foi depois adicionado para misturar os pós e formar uma dispersão uniforme. O frasco de 2 ml de BAC - fibrinogénio (também a partir de um kit Quixil™) foi depois adicionado e o frasco 16 rapidamente agitado. De novo, um gel elástico foi formado imediatamente. Contudo, neste caso, pequenos domínios do que parecia ser gelatina poderiam ser vistos dentro da bola, igualmente dispostos por todo o sistema, como mostrado na Figura 3. 0 sistema curado tinha turgor palpável. A adição de um componente de gelatina ao sistema pode ajudar na reticulação ou solubilização de terapêuticos solúveis em água, ou modulando o turgor do gel. Da mesma forma, também foi preparado um dispositivo composto de hidroxilmetilpropilo celulose, Tween 60, e micropartículas de polipropileno. Em conformidade, várias quantidades de pó de gelatina ou hidroximetilcelulose podem ser utilizadas nos dispositivos para conseguir uma variedade de propriedades físicoquímicas. EXEMPLO 3 200 mg de micropartículas de polipropileno com um diâmetro médio de 35 micrones foram adicionados a um frasco de cintilação juntamente com 5 gotas de Tween-60. 4 ml de 1% p/v de solução de alginato de sódio (em água) foram depois adicionados ao frasco. A mistura foi agitada vigorosamente durante 15 segundos até as micropartículas estarem uniformemente dispersas. 4 ml de uma solução de CaCl2 0,25 M foram depois adicionados à mistura. Foi imediatamente obtida uma massa branca opaca de micropartículas uniformemente dispersas. A massa foi removida do frasco e lavada em água destilada para remover quaisquer micropartículas livres. EXEMPLO 4

Um espaço subcutâneo de aproximadamente 6 cm2 foi criado logo acima do peritoneu parietal num abdómen de porco. Uma agulha 16G foi depois empurrada para dentro da parede abdominal até poder ser vista pressionada contra o peritoneu. Uma seringa de 5 ml contendo 100 mg de micropartículas de polipropileno com 35 micrones de diâmetro, 2 gotas de Tween-60, e 2 ml de solução de 17 trombina descongelada de fresco obtida a partir de um kit Quixil™ foi depois anexada à agulha. Os conteúdos foram injetados integralmente no espaço supraperitoneal. A seringa foi removida e outra seringa contendo 2 ml de solução de fibrinogénio descongelado de fresco (também chamado de "componente ativo biológico " ou componente "BAC" do kit Quixil™) foi depois unida a uma agulha 16G. Quixil é fornecido como dois pacotes: um pacote contendo BAC e Trombina e um pacote de aplicação do dispositivo. BAC e Trombina são empacotados juntos, em frascos separados cada contendo 1 ou 2 ou 5 ml de solução congelada.

Os conteúdos foram depois injetados integralmente no espaço supraperitoneal de maneira a causar uma reação com a solução de trombina. Os conteúdos gue foram injetados integralmente no espaço supraperitoneal depois curaram. 0 local de injeção foi depois incisado para observar gue as duas injeções reagiram. Isto foi evidente pela presença de uma massa branca aderente que aderiu ao tecido que o circundava. EXEMPLO 5

Um espaço subcutâneo de aproximadamente 10 cm2 foi criado logo acima do peritoneu parietal num abdómen de porco. Uma agulha 16G foi depois empurrada para dentro da parede abdominal até poder ser vista pressionada contra o peritoneu. Uma seringa de 5 ml contendo 250 mg de microparticulas de polipropileno com 35 micrones de diâmetro, 5 gotas de Tween 60, e 5 ml de uma solução de alginato de sódio 1% p/v foi depois anexada à agulha. Os conteúdos foram injetados integralmente no espaço supraperitoneal. A seringa foi removida e outra seringa contendo 5 ml de 0,25 M CaCl2 foi depois unida à agulha 16G. Os 5 ml da solução de CaCl2 0,25 M foram depois injetados no espaço supraperitoneal para causar as microparticulas e o alginato de sódio de formarem uma massa branca aderente que aderisse ao tecido que a circundava. As microparticulas 18 foram suspensas uniformemente dentro da matriz. Vantagens únicas percebidas pela invenção, particularmente para a reparação percutânea da hérnia, incluem; menos dor, menos probabilidade de infeção, menos disseção, probabilidade reduzida de seroma, adesão melhorada com o tecido, eliminação de stress localizado e do potencial para reincidência no limite da malha, estimulação do crescimento para dentro a longo-prazo do tecido, facilita a adição de fármacos para modular a cura, menor probabilidade de danos nos nervos causados pelo espetar da agulha, ausência de necessidade de ancorar no tecido circundante, formação de uma tampa, permitir a auto-disseção. A invenção também pode ser útil no tratamento de hérnia reincidente. Com efeito, estas composições e dispositivos podem ser implantados, moldados, ou injetados para tratar uma variedade de estados de doença envolvendo defeitos dérmicos cosméticos, espessamento do esfíncter, diverticulose, GERD, disseção aórtica, seroma, bloqueio falopiano ou dos canais deferentes, apneia obstrutiva do sono e embólica. No caso da apneia obstrutiva do sono, a composição pode ser injetada na úvula, palato mole, ou paredes faringeas para reduzir a adesão destes tecidos. É menos provável que os tecidos depois colapsem durante o sono, reduzindo, assim, a probabilidade de apneia obstrutiva do sono.

Apesar da invenção precedente ter sido descrita com algum detalhe a titulo de ilustração e exemplo para fins de clareza e compreensão, será óbvio que certas alterações e modificações possam ser praticadas no âmbito da invenção, como limitado apenas pelo âmbito das reivindicações em anexo. 19

DOCUMENTOS REFERIDOS NA DESCRIÇÃO

Esta lista de documentos referidos pelo autor do presente pedido de patente foi elaborada apenas para informação do leitor. Não é parte integrante do documento de patente europeia. Não obstante o cuidado na sua elaboração, o IEP não assume qualquer responsabilidade por eventuais erros ou omissões. • US 20060093644 AI [0006]

Claims (15)

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um kit adequado para tratar defeitos dos tecidos em mamíferos, o kit compreendendo: um primeiro e segundo elementos capazes de polimerizar para formar um polímero reabsorvível quando combinados, sendo o primeiro e segundo elementos trombina e fibrinogénio ou alginato de sódio e cloreto de cálcio; um tensoativo; e microparticulas de polímero não reabsorvível; em que, em uso, combinando o primeiro e segundo elementos com o tensoativo e microparticulas forma-se uma matriz de polimero reabsorvível que tem as microparticulas dispersas nele.

2. 0 kit de acordo com a reivindicação 1, em que as microparticulas estão dispersas dentro da matriz de uma maneira substancialmente uniforme.

3. 0 kit de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o primeiro e segundo elementos são trombina e fibrinogénio.

4. 0 kit de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que o primeiro e segundo elementos são alginato de sódio e cloreto de cálcio.

5. 0 kit de acordo com a reivindicação 3, compreendendo ainda um inibidor fibrinolítico.

6. 0 kit de acordo com a reivindicação 3, compreendendo ainda pó de tântalo micronizado.

7. 0 kit de acordo com a reivindicação 3, em que as microparticulas do polímero são selecionadas a partir do grupo que consiste em polietileno, polipropileno, 2 poliuretano, silicone, e politetrafluroetileno.

8. 0 kit de acordo com a reivindicação 3, em que a maior dimensão das microparticulas do polímero é inferior a 1000 micrómetros.

9. O kit de acordo com a reivindicação 3, em que o tensoativo é selecionado a partir do grupo que consiste em tensoativos catiónicos, aniónicos e não iónicos.

10. O kit de acordo com a reivindicação 3, em que o kit compreende ainda um agente terapêutico selecionado a partir do grupo que consiste em anestésicos, agentes antinflamatórios, agentes antimicrobianos, antibióticos, ou fatores de crescimento.

11. O kit de acordo com a reivindicação 3, em que o kit compreende ainda um irritante de tecido selecionado a partir do grupo que consiste em seda, talco, pó de talco, cobre, berílio metálico, lã, pó de quartzo, sílica, silicatos cristalinos, poli(alquilcianoacrilatos), poli(etileno-co-acetato de vinilo) quitosano, tetracloreto de carbono, tioacetamida, fibrosina, etanol, e bleomicina.

12. Um método para preparar uma composição adequada para tratar defeitos dos tecidos em mamíferos, compreendendo: providenciar o primeiro e segundo elementos capazes de polimerizar para formar um polímero reabsorvível quando combinados; providenciar um tensoativo; providenciar microparticulas de polímero não reabsorvível; combinar o primeiro e segundo elementos com o tensoativo e microparticulas para formar uma matriz de polímero reabsorvível com as microparticulas não 3 reabsorvíveis dispersas nela, em que o primeiro e segundo elementos são trombina e fibrinogénio, ou alginato de sódio e cloreto de cálcio.

13. 0 método de acordo com a reivindicação 12, em que o primeiro e segundo elementos são trombina e fibrinogénio.

14. 0 método de acordo com a reivindicação 12, em que o primeiro e segundo elementos são alginato de sódio e cloreto de cálcio.

15. 0 método de acordo com a reivindicação 12, em que o defeito do tecido é selecionado a partir do grupo que consiste em hérnia, acne, rugas, bolha enfisematosa, seroma, deficiência de esfincter anal, e deficiência de esfincter urinário.