JP6438406B2 - 疎水性生理活性物質を送達するための組成物および方法 - Google Patents

Description

本願は、全ての国を指定国とする出願人である米国企業、ＳｕｒＭｏｄｉｃｓ，Ｉｎｃ．ならびに、全ての国を指定国とする発明者である、米国市民のＪｏｓｅｐｈ Ｖｅｎｔｕｒａ；米国市民のＳｈａｎｎｏｎ Ｗａｄｍａｎ；オランダ市民のＪｏｒａｍ Ｓｌａｇｅｒ；米国市民のＪｏｓｅｐｈ Ｓｃｈｍｉｄｔ ＭｃＧｏｎｉｇｌｅ；米国市民のＲｏｂｅｒｔ Ｗ．Ｈｅｒｇｅｎｒｏｔｈｅｒの名義で２０１３年１１月５日にＰＣＴ国際特許出願として出願されており、２０１２年１１月５日に出願された米国仮特許第６１／７２２，７３５号明細書、および２０１２年１２月２１日に出願された米国仮特許第６１／７４０，７１３号明細書の優先権を主張し、その内容全体が参照により本明細書に援用される。

本発明は、生理活性物質を患者に送達するための組成物および方法に関する。より具体的には、本発明は、疎水性生理活性物質を患者に局所投与するための組成物および方法に関する。

一般に、生理活性物質の開発初期は医薬化合物の生理化学的特性、特に、化合物の治療機能に重点が置かれる。生理活性物質の生理活性が明らかになると、通常、生理活性物質を送達するシステムおよび製剤に設計の重点が移る。特に、投与後に治療力価の生理活性物質が適切な解剖学的位置または部位に到達できるシステムまたは製剤の提供が送達システムおよび製剤の開発の重点の１つになる。

「投与経路」という句は、生理活性物質を身体と接触させる経路を指し、それは主として生理活性物質の特性および治療目的により決定される。特定の生理活性物質に対して選択される投与経路は、投与時に生理活性物質の速度および効率に重大な影響を及ぼし得る。

一般に、投与経路は、作用が局所的であるかまたは全身的であるかにより分類することができる。局所送達では、生理活性物質は、治療を求める組織または臓器に直接適用される。局所送達の作用は、主として、生理活性物質が適用される組織または臓器に限定される。例えば、局所送達は、リニメント剤、ローション剤、滴剤、軟膏剤、クリーム剤、坐剤、乳剤、溶液剤および懸濁剤等の組成物の使用により達成することができる。局所送達は、体内の特定の部位に薬物を運ぶように設計された、カテーテル、シリンジ、または埋め込み剤などの特殊な送達デバイスを使用して達成することもできる。対照的に、全身投与される生理活性物質は、血液供給またはリンパ供給に入り、投与部位からある程度離れたところに作用し得る。全身送達では、通常、経口経路および非経口経路が使用される。

しかし、当該技術分野では、容易に製造され、目的とする標的に様々な生理活性物質を送達することができる簡単で安価な送達システムが依然として必要とされており、とりわけ疎水性生理活性物質の場合に必要とされている。

本明細書では、疎水性生理活性物質を投与するための送達組成物、ならびに送達組成物を含むキット、送達組成物の製造方法、および送達組成物の使用方法を開示する。特に、本発明は、疎水性生理活性物質を局所投与するための送達組成物を提供する。

一実施形態では、送達組成物は、カチオン性送達物質と、治療有効量の疎水性生理活性物質と、薬学的に許容される水性担体とを含む。一実施形態では、疎水性生理活性物質を薬学的に許容される水性担体と混合して懸濁液を形成する。別の実施形態では、カチオン性送達物質を薬学的に許容される担体に溶解して溶液を形成する。より詳細な実施形態では、カチオン性送達物質としては、ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）、例えば、溶解したＰＥＩ、より詳細には、分岐鎖ＰＥＩが挙げられる。一実施形態では、カチオン性送達物質としては、分子量が約２５ｋＤ以上且つ約５０００ｋＤ以下、約７０ｋＤ以上且つ約４０００ｋＤ以下、約１００ｋＤ以上且つ約３０００ｋＤ以下、または約５００ｋＤ以上且つ約１０００ｋＤ以下の分岐鎖ＰＥＩが挙げられる。一実施形態では、分岐鎖ＰＥＩの第一級アミン：第二級アミン：第三級アミンの比は、約１：３：１〜約１：１：１、または約１：２：１〜約１：１：１である。一実施形態では、送達組成物は、カチオン性送達物質：疎水性生理活性物質を約１：１以上且つ約１：２５以下、約１：２以上且つ約１：２０以下、または約１：５以上且つ約１：１０以下の比で含む。別の実施形態では、送達組成物は、約０．０５ｍｇ／ｍｌ以上、約０．１ｍｇ／ｍｌ以上、約０．５ｍｇ／ｍｌ以上、または約１ｍｇ／ｍｌ以上、且つ約２５ｍｇ／ｍｌ以下のカチオン性送達物質と、約５ｍｇ／ｍｌ以上且つ約１２５ｍｇ／ｍｌ以下の疎水性生理活性物質とを含む。別の実施形態では、水性担体としては水が挙げられる。別の実施形態では、送達組成物のｐＨは５〜９、６〜８、または７〜８である。一実施形態では、疎水性生理活性物質は、増殖抑制剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗不整脈剤、抗菌剤、抗凝固剤、降圧剤、抗ムスカリン剤、抗腫瘍剤、β遮断薬、強心剤、コルチコステロイド、脂質降下剤、抗狭心症剤、またはこれらの組み合わせである。より詳細な実施形態では、疎水性生理活性物質は、パクリタキセル、シロリムス（ラパマイシン）、エベロリムス、ｂｉｏｌｉｍｕｓ Ａ９、ゾタロリムス、タクロリムス、およびピメクロリムス、ならびにこれらの混合物から選択される増殖抑制剤である。

本発明は、送達組成物の製造方法も提供する。一実施形態では、本方法は、疎水性生理活性物質を薬学的に許容される水性担体と混合して生理活性物質懸濁液を形成する工程と；カチオン性送達物質を生理活性物質懸濁液に添加して送達組成物を形成する工程とを含む。一実施形態では、本方法は、疎水性生理活性物質を水性担体と混合して生理活性物質懸濁液を形成する前に、疎水性生理活性物質を結晶化する工程を含む。別の実施形態では、本方法は、カチオン性送達物質を生理活性物質懸濁液に添加する前に、カチオン性送達物質を水溶液と混合してカチオン性送達物質溶液を形成する工程を含む。一実施形態では、カチオン性送達物質を生理活性物質懸濁液に添加する前に、カチオン性送達物質溶液のｐＨをｐＨ５〜９に調節する。

別の実施形態では、送達組成物の製造方法は、疎水性生理活性物質をカチオン性送達物質と混合して生理活性物質の混合物を形成する工程と；生理活性物質の混合物を水性担体と混合して送達組成物を形成する工程とを含む。一実施形態では、本方法は、生理活性物質混合物を水性担体と混合する前に、生理活性物質の混合物を結晶化する工程を含む。

本発明は、治療有効量の疎水性生理活性物質と；カチオン性送達物質とを含むキットも提供する。キットの成分（即ち、疎水性生理活性物質および／またはカチオン性送達物質）はキットに固体としてまたは水溶液として、個々にまたは組み合わせて含むことができる。固体のキット成分は結晶性であっても非晶質であってもよい。

本発明は、治療有効量または予防有効量の疎水性生理活性物質を患者の組織または臓器に局所投与する方法も提供する。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される：
（項目１）
疎水性生理活性物質を局所投与するための送達組成物であって、
カチオン性送達物質と；
治療有効量の前記疎水性生理活性物質と；
薬学的に許容される水性担体と；
を含む、組成物。
（項目２）
前記カチオン性送達物質がポリエチレンイミン（ＰＥＩ）を含む、項目１および項目３〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目３）
前記カチオン性送達物質が分岐鎖ＰＥＩを含む、項目１〜２および項目４〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目４）
前記分岐鎖ＰＥＩの分子量が約２５ｋＤ以上且つ約５０００ｋＤ以下である、項目１〜３および項目５〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目５）
前記分岐鎖ＰＥＩの分子量が約１００ｋＤ以上且つ約３０００ｋＤ以下である、項目１〜４および項目６〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目６）
前記分岐鎖ＰＥＩの分子量が約５００ｋＤ以上且つ約１０００ｋＤ以下である、項目１〜５および項目７〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目７）
分岐鎖ＰＥＩの第一級アミン：第二級アミン：第三級アミンの比が約１：３：１〜約１：１：１である、項目１〜６および項目８〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目８）
分岐鎖ＰＥＩの第一級アミン：第二級アミン：第三級アミンの比が約１：２：１〜約１：１：１である、項目１〜７および項目９〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９）
カチオン性送達物質：疎水性生理活性物質を約１：１以上且つ約１：２５以下の比で含む、項目１〜８および項目１０〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１０）
カチオン性送達物質：疎水性生理活性物質を約１：２以上且つ約１：２０以下の比で含む、項目１〜９および項目１１〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１１）
カチオン性送達物質：疎水性生理活性物質を約１：５以上且つ約１：１０以下の比で含む、項目１〜１０および項目１２〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１２）
約１ｍｇ／ｍｌ以上、且つ約２５ｍｇ／ｍｌ以下のカチオン性送達物質を含む、項目１〜１１および項目１３〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１３）
約５ｍｇ／ｍｌ以上、且つ約１２５ｍｇ／ｍｌ以下の疎水性生理活性物質を含む、項目１〜１２および項目１４〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１４）
前記水性担体が水および緩衝生理食塩水から選択される、項目１〜１３および項目１５〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１５）
ｐＨが５〜９である、項目１〜１４および項目１６〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１６）
ｐＨが６〜８である、項目１〜１５および項目１７〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１７）
ｐＨが７〜８である、項目１〜１６および項目１８〜１９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１８）
前記疎水性生理活性物質が、増殖抑制剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗不整脈剤、抗菌剤、抗凝固剤、降圧剤、抗ムスカリン剤、抗腫瘍剤、β遮断薬、強心剤、コルチコステロイド、脂質降下剤、抗狭心症剤、およびこれらの組み合わせから選択される、項目１〜１７および項目１９のいずれか一項に記載の組成物。
（項目１９）
前記疎水性生理活性物質が、パクリタキセル、シロリムス、エベロリムス、ｂｉｏｌｉｍｕｓ Ａ９、ゾタロリムス、タクロリムス、およびピメクロリムス、ならびにこれらの混合物から選択される増殖抑制剤である、項目１〜１８のいずれか一項に記載の組成物。
（項目２０）
項目１〜１９のいずれか一項に記載の送達組成物の製造方法であって、
（Ａ）前記疎水性生理活性物質を前記水性担体と混合して生理活性物質懸濁液を形成する工程と；
（Ｂ）前記カチオン性送達物質を前記生理活性物質懸濁液に添加して前記送達組成物を形成する工程と；
を含む、方法。
（項目２１）
前記疎水性生理活性物質を前記水性担体と混合して前記生理活性物質懸濁液を形成する前に、前記疎水性生理活性物質を結晶化する工程を含む、項目２０および項目２２〜２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２２）
前記カチオン性送達物質を前記生理活性物質懸濁液に添加する前に、前記カチオン性送達物質を水溶液と混合してカチオン性送達物質溶液を形成する工程を含む、項目２０〜２１および項目２３のいずれか一項に記載の方法。
（項目２３）
前記カチオン性送達物質を前記生理活性物質懸濁液に添加する前に、前記カチオン性送達物質溶液のｐＨをｐＨ５〜９に調節する工程を含む、項目２０〜２２のいずれか一項に記載の方法。
（項目２４）
項目１〜１９のいずれか一項に記載の送達組成物の製造方法であって、
（Ａ）前記疎水性生理活性物質を前記カチオン性送達物質と混合して生理活性物質の混合物を形成する工程と；
（Ｂ）前記生理活性物質の混合物を前記水性担体と混合して前記送達組成物を形成する工程と；
を含む、方法。
（項目２５）
前記生理活性物質の混合物を前記水性担体と混合する前に、前記生理活性物質の混合物を結晶化する工程を含む、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
（Ａ）治療有効量の疎水性生理活性物質と；
（Ｂ）カチオン性送達物質と；
を含む、キット。
（項目２７）
固体の疎水性生理活性物質を含む、項目２６および項目２８〜４５のいずれか一項
に記載のキット。
（項目２８）
水溶液中に疎水性生理活性物質を含む、項目２６〜２７および項目２９〜４５のいずれか一項に記載のキット。
（項目２９）
非晶質疎水性生理活性物質を含む、項目２６〜２８および項目３０〜４５のいずれか一項に記載のキット。
（項目３０）
結晶性疎水性生理活性物質を含む、項目２６〜２９および項目３１〜４５のいずれか一項に記載のキット。
（項目３１）
純粋なまたは未希釈の送達物質を含む、項目２６〜３０および項目３２〜４５のいずれか一項に記載のキット。
（項目３２）
非晶質カチオン性送達物質を含む、項目２６〜３１および項目３３〜４５のいずれか一項に記載のキット。
（項目３３）
結晶性カチオン性送達物質を含む、項目２６〜３２および項目３４〜４５のいずれか一項に記載のキット。
（項目３４）
水溶液中にカチオン性送達物質を含む、項目２６〜３３および項目３５〜４５のいずれか一項に記載のキット。
（項目３５）
薬学的に許容される水性担体をさらに含む、項目２６〜３４および項目３６〜４５のいずれか一項に記載のキット。
（項目３６）
使用説明書をさらに含む、項目２６〜３５および項目３７〜４５のいずれか一項に記載のキット。
（項目３７）
純粋なまたは未希釈の送達物質と；
結晶性疎水性生理活性物質と；
前記結晶性疎水性生理活性物質を薬学的に許容される水性担体で再懸濁して生理活性物質懸濁液を形成し、前記純粋なまたは未希釈の送達物質を前記生理活性物質懸濁液に添加するための使用説明書と；
を含む、項目２６〜３６および項目３８〜４５のいずれか一項に記載のキット。
（項目３８）
前記薬学的に許容される水性担体をさらに含む、項目２６〜３７および項目３９〜４５のいずれか一項に記載のキット。
（項目３９）
純粋なまたは未希釈の送達物質と；
前記治療有効量の疎水性生理活性物質を含む懸濁液と；
前記純粋なまたは未希釈の送達物質を前記疎水性生理活性物質の懸濁液と混合するための使用説明書と；
を含む、項目２６〜３８および項目４０〜４５のいずれか一項に記載のキット。
（項目４０）
固体の疎水性生理活性物質と純粋なまたは未希釈の送達物質との混合物であって、疎水性生理活性物質：カチオン性送達物質の比が約１：５未満である混合物と、
前記混合物を薬学的に許容される水性担体で再溶解／再懸濁するための使用説明書と、を含む、項目２６〜３９および項目４１〜４５のいずれか一項に記載のキット。
（項目４１）
薬学的に許容される水性担体中に前記固体の疎水性生理活性物質と純粋なまたは未希釈の送達物質とを含む懸濁液であって、前記懸濁液のｐＨが約５〜約９である懸濁液、
を含む、項目２６〜４０および項目４２〜４５のいずれか一項に記載のキット。
（項目４２）
前記疎水性生理活性物質が、増殖抑制剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗不整脈剤、抗菌剤、抗凝固剤、降圧剤、抗ムスカリン剤、抗腫瘍剤、β遮断薬、強心剤、コルチコステロイド、脂質降下剤、抗狭心症剤、およびこれらの組み合わせから選択される、項目２６〜４１および項目４３〜４５のいずれか一項に記載のキット。
（項目４３）
前記疎水性生理活性物質が、パクリタキセル、シロリムス（ラパマイシン）、エベロリムス、ｂｉｏｌｉｍｕｓ Ａ９、ゾタロリムス、タクロリムス、およびピメクロリムス、ならびにこれらの混合物から選択される増殖抑制剤を含む、項目２６〜４２および項目４４〜４５のいずれか一項に記載のキット。
（項目４４）
前記カチオン性送達物質がＰＥＩを含む、項目２６〜４３および項目４５のいずれか一項に記載のキット。
（項目４５）
前記カチオン性送達物質が分岐鎖ＰＥＩを含む、項目２６〜４４のいずれか一項に記載のキット。
（項目４６）
治療有効量または予防有効量の疎水性生理活性物質を患者の組織または臓器に局所投与するための方法であって、
項目１〜１９のいずれか一項に記載の組成物を製造する工程と；
前記組成物を前記患者の組織または臓器に適用する工程と；
を含む、方法。
（項目４７）
前記患者が哺乳動物である、項目４６および項目４８〜６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目４８）
前記患者がヒトである、項目４６〜４７および項目４９〜６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目４９）
前記組織が固形組織を含む、項目４６〜４８および項目５０〜６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目５０）
前記組織が、結合組織、筋肉組織、神経組織、上皮組織、またはこれらの組み合わせから選択される、項目４６〜４９および項目５１〜６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目５１）
前記臓器が、心血管系、消化器系、内分泌系、排出系、免疫系、外皮系、筋系、神経系、生殖系、呼吸器系、骨格系、またはこれらの組み合わせの臓器から選択される、項目４６〜５０および項目５２〜６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目５２）
前記心血管系の臓器が、心臓、血管およびこれらの組み合わせから選択される、項目４６〜５１および項目５３〜６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目５３）
前記消化器系の臓器が、唾液腺、食道、胃、肝臓、胆嚢、膵臓、腸、結腸、直腸および肛門から選択される、項目４６〜５２および項目５４〜６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目５４）
前記内分泌系の臓器が、視床下部、下垂体、松果腺、甲状腺、副甲状腺および副腎から
選択される、項目４６〜５３および項目５５〜６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目５５）
前記排出系の臓器が、腎臓、尿管、膀胱および尿道から選択される、項目４６〜５４および項目５６〜６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目５６）
前記免疫系の臓器が、扁桃腺、アデノイド、胸腺および脾臓から選択される、項目４６〜５５および項目５７〜６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目５７）
前記外皮系の臓器が、皮膚、毛髪および爪から選択される、項目４６〜５６および項目５８〜６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目５８）
前記筋系の臓器が、随意筋および不随意筋から選択される、項目４６〜５７および項目５９〜６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目５９）
前記神経系の臓器が、脳、脊髄および神経から選択される、項目４６〜５８および項目６０〜６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目６０）
前記生殖系の臓器が、卵巣、卵管、子宮、膣、乳腺、精巣、精管、精嚢、前立腺および陰茎から選択される、項目４６〜５９および項目６１〜６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目６１）
前記呼吸器系の臓器が、咽頭、喉頭、気管、気管支、肺および横隔膜から選択される、項目４６〜６０および項目６２のいずれか一項に記載の方法。
（項目６２）
前記骨格系の臓器が、骨、軟骨、靭帯および腱から選択される、項目４６〜６１のいずれか一項に記載の方法。

以下の図面を参照して本発明をより完全に理解することができる。

ＰＥＩの存在下または非存在下での、内皮細胞を播種したまたは播種していない様々な表面に接着したおよび／または輸送されたパクリタキセルの量を示すグラフである。 ＰＥＩの存在下または非存在下での、内皮細胞を播種したまたは播種していないＭａｔｒｉｇｅｌ（商標）表面に輸送されたパクリタキセルの量を示すグラフである。 ＰＥＩおよび他の医薬品添加物（例えば、放射線不透過性イオプロミドなど）の存在下または非存在下での、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）でコーティングされた細胞培養プレート上で増殖した細胞を用いた内皮細胞および組織へのパクリタキセルの送達を示すグラフである。 ＰＥＩの存在下または非存在下、様々な濃度のヘパリンの存在下での、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）表面に輸送されたパクリタキセルの量を示すグラフである。 ＰＥＩの存在下または非存在下、様々な濃度のヘパリンの存在下での、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）／ＨＣＡＥＣ表面に輸送されたパクリタキセルの量を示すグラフである。 内皮細胞を播種したまたは播種していない表面へのパクリタキセルの接着における分子量の影響を示すグラフである。

本発明は様々な変更および代替の形態が可能であるが、その特定のものを例および図面として示しており、それらについて以下で詳細に説明する。しかし、本発明は、記載する特定の実施形態に限定されるものではないことを理解されたい。反対に、本発明の精神および範囲に入る変更、均等物、および代替を包含するものとする。

本明細書に記載の本発明の実施形態は網羅的なものではない、即ち、本発明を以下の詳細な説明に開示する形態そのものに限定しようとするものではない。むしろ、実施形態は、他の当業者が本発明の原理および実施を正しく認識し、理解できるように選択され、記載されている。

本明細書に記載の刊行物および特許は全て、参照により本明細書に援用される。本明細書に開示する刊行物および特許は、単にそれらを開示するために記載されている。本明細書に記載の刊行物および特許はいずれも、本発明者らが、本明細書に引用される刊行物および／または特許を含むどの刊行物および／または特許にも先行する権利がないことを認めるものと解釈されるべきではない。

本明細書に記載の本発明は、患者に生理活性物質を送達するための組成物および方法を提供する。本明細書では本組成物を「送達組成物」と称する。本明細書で使用する場合、「投与経路」という用語は、生理活性物質を身体と接触させる経路を指す。特定の生理活性物質に使用される特定の投与経路は、主として、生理活性物質の特性および治療目的により決定される。一実施形態では、本発明は、生理活性物質を患者に局所投与するための組成物および方法を提供する。本明細書で使用する場合、「局所投与」という用語は、治療有効量の生理活性物質を、治療が求められる組織または臓器に直接適用する投与経路を指し、生理活性物質の治療効果は主として、生理活性物質が適用される組織または臓器に限定される。生理活性物質を局所投与する利点の１つは、所望の部位で薬学的に適切な生理活性物質濃度を達成することができると共に、全身毒性のリスクが低減することである。生理活性物質の一部は、局所送達中に局所投与部位から拡散し得ることに留意されたい。一般に、局所投与中に投与部位から分散する生理活性物質の割合は約５０％未満、約４０％未満、約３０％未満、約２０％未満、約１０％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、または約１％未満である。対照的に全身送達では、生理活性物質は好都合なアクセス部位に投与され、例えば、血管内投与、筋肉内投与または経口投与され、血流により移動して治療が求められる組織または器官に到達する。全身送達では、全身投与中に投与部位から拡散する生理活性物質の割合は５０％を超える。

より詳細な実施形態では、本発明は、患者の組織または臓器に治療量の疎水性生理活性物質を局所送達するための組成物および方法を提供する。一実施形態では、本発明は疎水性生理活性物質を局所送達するための組成物を提供し、本組成物は疎水性生理活性物質とカチオン性送達物質とを含む。好適なカチオン性送達物質の送達および疎水性治療剤について、より詳細に後述する。別の実施形態では、送達組成物中に１種以上の添加剤を含んでもよい。例示的な添加成分について、より詳細に後述する。

疎水性生理活性物質
一実施形態では、送達組成物は１種以上の疎水性生理活性物質を含む。一般に、「疎水性生理活性物質」という用語は、水に対する溶解度が２５℃および中性ｐＨで約１００μｇ／ｍＬ未満、２５℃および中性ｐＨで約１０μｇ／ｍＬ未満、または２５℃および中性ｐＨで約５μｇ／ｍｌ未満の生理活性物質を指す。一実施形態では、疎水性生理活性物質は結晶性である。一般に、「結晶性」という用語は、分子が規則的に配列した繰り返しパターンで充填されている「長距離分子秩序」を有する熱力学的に安定な固体状の生理活性物質を指す。別の実施形態では、疎水性生理活性物質は非晶質である。「非晶質」という用語は、分子が「長距離分子秩序」を有しておらず、不規則に配置されているまたは液体に典型的な「短距離分子秩序」しか保たない、固体状の生理活性物質を指す。一般に、結晶形の生理活性物質の方が非晶形の同生理活性物質よりも純度が高く、安定性が高い傾向がある。さらに、結晶形の生理活性物質の方が非晶形よりも溶解性が高い傾向がある。当業者には、生理活性物質が結晶形であるかまたは非晶形であるかを判定する方法、例えば、Ｘ線回折などが分かる。

送達組成物中に含まれる疎水性生理活性物質の量は、所望の治療結果を含む多くの要因に応じて変わり得る。しかし、本発明の組成物は、一般に、約１ｍｇ／ｍｌ以上、約２ｍｇ／ｍｌ以上、約３ｍｇ／ｍｌ以上、約４ｍｇ／ｍｌ以上、約５ｍｇ／ｍｌ以上もしくは約１０ｍｇ／ｍｌ以上、約１５ｍｇ／ｍｌ以上、約２０ｍｇ／ｍｌ以上もしくは約２５ｍｇ／ｍｌ以上、または約２５ｍｇ／ｍｌ以下、約５０ｍｇ／ｍｌ以下、約７５ｍｇ／ｍｌ以下、約１００ｍｇ／ｍｌ以下、約１２５ｍｇ／ｍｌ以下もしくは約１５０ｍｇ／ｍｌ以下の疎水性生理活性物質を含む。

疎水性生理活性物質としては、多くの異なる種類の活性を有する物質が挙げられることが分かるであろう。幾つかの実施形態では、疎水性生理活性物質としては、パクリタキセル、シロリムス（ラパマイシン）、エベロリムス、ｂｉｏｌｉｍｕｓ Ａ９、ゾタロリムス、タクロリムス、およびピメクロリムス、ならびにこれらの混合物などの増殖抑制剤；アロキシプリン、オーラノフィン、アザプロパゾン、ベノリレート、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェンカルシム（ｃａｌｃｉｍ）、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナム酸、メフェナム酸、ナブメトン、ナプロキセン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スリンダクなどの鎮痛剤および抗炎症剤；アミオダロンＨＣｌ、ジソピラミド、酢酸フレカイニド、硫酸キニジンなどの抗不整脈剤；ベネタミンペニシリン、シノキサシン、シプロフロキサシンＨＣｌ、クラリスロマイシン、クロファジミン、クロキサシリン、デメクロサイクリン、ドキシサイクリン、エリスロマイシン、エチオナミド、イミペネム、ナリジクス酸、ニトロフラントイン、リファンピシン、スピラマイシン、スルファベンザミド、スルファドキシン、スルファメラジン、スルファセタミド、スルファジアジン、スルファフラゾール、スルファメトキサゾール、スルファピリジン、テトラサイクリン、トリメトプリムなどの抗菌剤；ジクマロール、ジピリダモール、ニクマロン、フェニンジオンなどの抗凝固薬；アムロジピン、ベニジピン、ダロジピン、ジリタゼムＨＣｌ（ｄｉｌｉｔａｚｅｍ）、ジアゾキシド、フェロジピン、酢酸グアナベンズ、イスラジピン、ミノキシジル、ニカルジピンＨＣｌ、ニフェジピン、ニモジピン、フェノキシベンザミンＨＣｌ、プラゾシンＨＣＬ、レセルピン、テラゾシンＨＣＬなどの降圧剤；抗ムスカリン剤：アトロピン、ベンズヘキソールＨＣｌ、ビペリデン、エトプロパジンＨＣｌ、ヒヨスチアミン、臭化メペンゾラート、オキシフェンシルシミンＨＣｌ（ｏｘｙｐｈｅｎｃｙｌｃｉｍｉｎｅ）、トロピカミド；アミノグルテチミド、アムサクリン、アザチオプリン、ブスルファン、クロラムブシル、シクロスポリン、ダカルバジン、エストラムスチン、エトポシド、ロムスチン、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、マイトマイシン、ミトタン、ミトザントロン（ｍｉｔｏｚａｎｔｒｏｎｅ）、プロカルバジンＨＣｌ、クエン酸タモキシフェン、テストラクトンなどの抗腫瘍剤および免疫抑制剤；アセブトロール、アルプレノロール、アテノロール、ラベタロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノロール、ピンドロール、プロプラノロールなどのβ遮断薬；アムリノン、ジギトキシン、ジゴキシン、エノキシモン、ラナトシドＣ、メジゴキシンなどの強心剤；ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、酢酸コルチゾン、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、酢酸フルゾロコルチゾン、フルニソリド、フルコルトロン（ｆｌｕｃｏｒｔｏｌｏｎｅ）、プロピオン酸フルチカゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、プレドニゾン、トリアムシノロンなどのコルチコステロイド；ベザフィブラート、クロフィブラート、フェノフィブラート、ゲムフィブロジル、プロブコールなどの脂質降下剤；硝酸アミル、三硝酸グリセリル、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、四硝酸ペンタエリスリトールなどの硝酸薬および他の抗狭心症剤を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。

他の疎水性生理活性物質としては、グアネチジンなどの高血圧（ＨＴＮ）治療用の生理活性物質が挙げられるが、これらに限定されるものではない。

特定の実施形態では、疎水性生理活性物質としては、パクリタキセル、シロリムス（ラパマイシン）、エベロリムス、ｂｉｏｌｉｍｕｓ Ａ９、ゾタロリムス、タクロリムス、およびピメクロリムス、ならびにこれらの混合物が挙げられる。

一実施形態では、疎水性生理活性物質としては、フルオロウラシル系薬剤（例えば、４−ＦＵおよび５−ＦＵ）およびカルムスチン（ビスクロロエチルニトロソウレア；ＢＣＮＵ）により例示される化学療法剤が挙げられる。

一実施形態では、疎水性生理活性物質をカチオン性送達物質と溶液中で混合する。別の実施形態では、非晶質または結晶性の固体疎水性生理活性物質を、非晶質または結晶性の純粋なまたは未希釈のカチオン性送達物質と混合して混合物を形成する。他の実施形態では、疎水性生理活性物質をカチオン性送達物質にコンジュゲートさせる。コンジュゲート化は、疎水性生理活性物質をカチオン性送達物質に共有結合させることを含み得る。疎水性生理活性物質をカチオン性送達物質にコンジュゲートさせる幾つかの実施形態では、カップリング剤を使用して疎水性生理活性物質をカチオン性送達物質に結合させることができる。好適なカップリング剤としては、ポリエチレングリコール、ポリエチレンオキサイド、ならびに天然および非天然のアミノ酸のポリペプチドが挙げられるが、これらに限定されるものではない。幾つかの実施形態では、カップリング剤は、疎水性生理活性物質の放出を助けるように、生分解性、即ち、ｉｎ ｖｉｖｏで切断可能であってもよい。例示的なカップリング剤としてはさらに、Ｎ、Ｓ、Ｓｉ、ＳｅまたはＯなどのヘテロ原子置換を有するアルカンまたは芳香族化合物を挙げることができる。

カチオン性送達物質
一実施形態では、送達組成物は、疎水性生理活性物質とカチオン性送達物質とを含む。理論に拘束されることを望むものではないが、カチオン性送達物質により付与される電荷により、組成物は、患者の組織または臓器上または内に存在する脂質二重層と結合している負電荷および／または極性基、または細胞外マトリックス（例えば、コラーゲン、フィブロネクチン、ラミニン等）と結合している荷電基および／または極性基に静電気的に引き付けられると考えられている。そのため、局所投与用の組成物中で生理活性物質、特に、疎水性生理活性物質をカチオン性送達物質と混合すると、投与部位の近傍に疎水性生理活性物質を滞留させることに役立つ。また、カチオン性送達物質により組織透過性が向上し、それにより標的組織および／または臓器による生理活性物質の取り込みが増加し得ることも考えられる。

一般に、送達組成物中に含まれるカチオン性送達物質の量の上限は、所与のカチオン性送達物質の毒性限界または組成物中に使用される水性担体に対するカチオン性送達物質の溶解度に左右される。しかし、一実施形態では、カチオン性送達物質：疎水性生理活性物質の比は１：１以下であってもよい。組成物中に含まれるカチオン性送達物質の量の下限は、組成物の有効性に左右される。一般に、本発明者らは、カチオン性送達物質：疎水性生理活性物質の比が１：５０の場合、有効性が低いことを見出した。そのため、組成物のカチオン性送達物質：疎水性生理活性物質の比は、一般に、１：２５以上である。一実施形態では、カチオン性送達物質：疎水性生理活性物質の比は、約１：１〜約１：２５である。別の実施形態では、カチオン性送達物質：疎水性生理活性物質の比は、約１：２以上、約１：５以上または約１：１０以上、且つ約１：１０以下、約１：１５以下、約１：２０以下、または約１：２５以下である。一実施形態では、本発明の組成物は、約０．１ｍｇ／ｍｌ以上、約０．５ｍｇ／ｍｌ以上、約１ｍｇ／ｍｌ以上、約２ｍｇ／ｍｌ以上、約３ｍｇ／ｍｌ以上、約４ｍｇ／ｍｌ以上、または約５ｍｇ／ｍｌ以上、且つ約５ｍｇ／ｍｌ以下、約１０ｍｇ／ｍｌ以下、約１５ｍｇ／ｍｌ以下、約２０ｍｇ／ｍｌ以下、または約２５ｍｇ／ｍｌ以下のカチオン性送達物質を含む。

本明細書の実施形態に使用されるカチオン性送達物質としては、中性の水溶液中で正電荷を有する部分と共に、疎水性表面に対して親和性（疎水性または両親媒性など）を示すことができる、従って、疎水性生理活性物質と結合することができる部分も含有する化合物が挙げられる。幾つかの実施形態では、本明細書の実施形態に使用されるカチオン性送達物質としては、一般式Ｘ−Ｙ（式中、Ｘは中性ｐＨの水溶液中で正電荷を帯びる基であり、Ｙは疎水性を示す部分である）を有するものを挙げることができる。幾つかの実施形態では、カチオン性送達物質は、親水性の頭部および疎水性の尾部、ならびに通常は親水性の頭部の領域にある１個以上の正電荷を帯びた基を含むことができる。

カチオン性送達物質としては、特に、カチオン性脂質と、カチオン性基を有する正味（ｎｅｔ）中性の脂質とを挙げることができる。例示的な脂質としては、３β−［Ｎ−（Ｎ’，Ｎ’−ジメチルアミノエタン）カルバモイル］コレステロール塩酸塩（ＤＣ−コレステロール）；１，２−ジオレオイル−３−トリメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＴＡＰ）；ジメチルジオクタデシルアンモニウム（ＤＤＡＢ）；１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−エチルホスホコリン（ＥＰＣ）；１，２−ジ−Ｏ−オクタデセニル−３−トリメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＴＭＡ）；１，２−ジ−（９Ｚ−オクタデセノイル）−３−ジメチルアンモニウムプロパン（ＤＯＤＡＰ）；１，２−ジリノレイルオキシ−３−ジメチルアミノプロパン（ＤＬｉｎＤＭＡ）およびこれらの誘導体を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。その他の脂質としては、１，２−ジオレオイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＯＰＥ）；コレステロール；１，２−ジオクタデカノイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホコリン（ＤＳＰＣ）；１，２−ジステアロイル−ｓｎ−グリセロ−３−ホスホエタノールアミン（ＤＳＰＥ）を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。

カチオン性送達物質としては、特にカチオン性ポリマーを挙げることができる。カチオン性送達物質としては、ポリカチオン含有シクロデキストリン、ヒストン、プロタミン、カチオン化ヒト血清アルブミン、キトサンなどのアミノ多糖類、ポリ−Ｌ−リシン、ポリ−Ｌ−オルニチン、およびポリ（４−ヒドロキシ−Ｌ−プロリンエステルなどのペプチド、ならびにポリエチレンイミン（ＰＥＩ；Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）、ポリプロピレンイミン、ポリアミドアミンデンドリマー（ＰＡＭＡＭ；Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈから入手可能）、カチオン性ポリオキサゾリンおよびポリ（β−アミノエステル）などのポリアミンも挙げることができる。カチオン性送達物質としては、特に、カチオン性脂質様物質（ｌｉｐｉｄｏｉｄｓ）（Ｋ．Ｔ．Ｌｏｖｅ著、刊行物ＰＮＡＳ １０７，１８６４−１８６９（２０１０）に記載）も挙げることができる。他の例示的なカチオン性ポリマーとしては、ＰＥＧ−ＰＥＩコポリマーおよびＰＬＧＡ−ＰＥＩコポリマーなどのブロックコポリマーを挙げることができる。

一実施形態では、カチオン性送達物質としてはポリエチレンイミン（ＰＥＩ）が挙げられる。ＰＥＩは、直鎖であってもまたは分岐鎖であってもよい塩基性カチオン性脂肪族ポリマーである。直鎖ＰＥＩは室温で固体であり、主に第二級アミンを含む。分岐鎖ＰＥＩは、室温で液体であり、第一級アミノ基、第二級アミノ基、および第三級アミノ基を含む。第一級アミノ基：第二級アミノ基：第三級アミノ基の比は分岐の量を反映し、分岐の量が増加するにつれ第二級アミノ基の相対量が減少する。一実施形態では、ＰＥＩは、第一級アミノ基：第二級アミノ基：第三級アミノ基を約１：３：１〜１：１：１の比、または約１：２：１〜１：１：１の比で含む。別の実施形態では、ＰＥＩは、第一級アミノ基：第二級アミノ基：第三級アミノ基を約１：２：１〜１：１：１、〜１：１．１：１、〜１：１．２：１、〜１：１．３：１、〜１：１．４：１、〜１：１．５：１、〜１：１．６：１、〜１：１．７：１、〜１：１．８：１、または〜１：１．９：１の比で含む。別の実施形態では、ＰＥＩは直鎖であり、主に第二級アミンを含む。一実施形態では、分岐鎖ＰＥＩは約３０％以下、約３５％以下、約４０％以下、約４５％以下、約５０％以下、約５５％以下、約６０％以下、約６５％以下、約７０％以下、または約７５％以下の第二級アミン基を含む。他の実施形態では、ＰＥＩは１個以上の第四級アミン基を含む。

一方法では、ＰＥＩは、分子の２つの角に（−ＣＨ_２−）結合を有し、第３の角に第二級アミン基（＝ＮＨ）を含む、三員環を含むモノマーから合成される。触媒の存在下で、三員環は、第一級アミン基約２５％と、第二級アミン基約５０％と、第三級アミン基約２５％とを有する高分岐ポリマーに変換される。分岐鎖ポリマーを共重合して、２ｋＤ〜５０００ｋＤの様々な分子量を有するＰＥＩを生成することができる。一実施形態では、ＰＥＩの分子量は約２５ｋＤ以上、約５０ｋＤ以上、約７０ｋＤ以上、約７５ｋＤ以上、約１００ｋＤ以上、約１５０ｋＤ以上、約２００ｋＤ以上、約２５０ｋＤ以上、約３００ｋＤ以上、約３５０ｋＤ以上、約４００ｋＤ以上、約４５０ｋＤ以上、約５００ｋＤ以上、約５５０ｋＤ以上、約６００ｋＤ以上、約６５０ｋＤ以上、約７００ｋＤ以上、約７５０ｋＤ以上、約８００ｋＤ以上、約８５０ｋＤ以上、約９００ｋＤ以上、約９５０ｋＤ以上、または約１０００ｋＤ以上、且つ約１０００ｋＤ以下、約１５００ｋＤ以下、約２０００ｋＤ以下、約２５００ｋＤ以下、約３０００ｋＤ以下、約３５００ｋＤ以下、約４０００ｋＤ以下、約４５００ｋＤ以下、または約５０００ｋＤ以下である。直鎖ＰＥＩの合成方法も既知である。

本発明者らは、直鎖ＰＥＩは分岐鎖ＰＥＩと比較した場合、疎水性生理活性物質に対するカチオン性送達物質として有効ではないことを見出した。この理由としては、直鎖ＰＥＩの方が分岐鎖ＰＥＩよりも、水などの水性担体に対する溶解性が低いことが考えられる。一般に、直鎖ＰＥＩが水などの水溶液に溶解するのは、それが約５０℃以上の温度に加熱された場合だけである。分岐鎖ＰＥＩは一般に水などの水性担体に可溶であり、ＰＥＩの５％水溶液のｐＨは通常、約１０〜１２である。ＰＥＩを含有する溶液または懸濁液のｐＨを変えると、ＰＥＩ分子の性質も変わる。特に、ＰＥＩの溶液または懸濁液のｐＨが約５〜約９のとき、溶液の安定性を改善することができる。ＰＥＩ溶液のｐＨは、濃度約１Ｍ〜約１０Ｍの塩酸（ＨＣｌ）などの酸で滴定することにより調節することができる。有利には、ｐＨ約５〜約９の溶液がｉｎ ｖｉｖｏでの使用に好適である。分岐鎖ＰＥＩは水に対する溶解性または混和性が高い。分岐鎖ＰＥＩの溶解限度は、分岐の量および分子量に依存する。一実施形態では、分岐鎖ＰＥＩの溶解度は、室温（即ち、約２０℃〜約２５℃）で約０．０１ｍｇ／ｍｌ以上、約０．１ｍｇ／ｍｌ以上、約１ｍｇ／ｍｌ以上、約５ｍｇ／ｍｌ以上、約１０ｍｇ／ｍｌ以上、約２５ｍｇ／ｍｌ以上、または約５０ｍｇ／ｍｌ以上、且つ約２５ｍｇ／ｍｌ以下、約５０ｍｇ／ｍｌ以下、約７５ｍｇ／ｍｌ以下、約１００ｍｇ／ｍｌ以下、約１５０ｍｇ／ｍｌ以下、または約２００ｍｇ／ｍｌ以下である。一般に、ＰＥＩは、濃度が約０．１μｇ／ｍｌ以上、約０．２μｇ／ｍｌ以上、約０．３μｇ／ｍｌ以上、約０．４μｇ／ｍｌ以上、約０．５μｇ／ｍｌ以上、且つ約０．６μｇ／ｍｌ以下、約０．７μｇ／ｍｌ以下、約０．８μｇ／ｍｌ以下、約０．９μｇ／ｍｌ以下、または約１μｇ／ｍｌ以下の水溶液中でカチオン性送達物質として使用され、水溶液はｐＨ約５以上、約６以上、または約７以上、且つ約７以下、約８以下、または約９以下に緩衝される。

本開示の他の実施形態では、中性ｐＨの水溶液中で正電荷を有するカチオン性送達物質としては、次の化合物（Ａ〜Ｉ）が挙げられる。

さらに、他のカチオン性送達物質としては、一般式Ｉの構造が挙げられる。

前述のものなどのカチオン性送達物質の製造方法は、「ＤＥＬＩＶＥＲＹ ＯＦ ＣＯＡＴＥＤ ＨＹＤＲＯＰＨＯＢＩＣ ＡＣＴＩＶＥ ＡＧＥＮＴ ＰＡＲＴＩＣＬＥＳ」と題された米国特許出願第１３／４６９，８４４号明細書により詳細に記載されており、その開示内容全体が参照により本明細書に援用される。一般に、前述のものなどのカチオン性送達物質は、一般に、適切な疎水性エポキシド（例えば、オレイルエポキシド）と多官能性アミン（例えば、プロピレンジアミン）との反応により製造することができる。関連するカチオン性送達物質の合成の詳細は、Ｋ．Ｔ．Ｌｏｖｅ著、刊行物ＰＮＡＳ １０７，１８６４−１８６９（２０１０）およびＧｈｏｎａｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａ Ｒｅｓ ２７，１７−２９（２０１０）により記載されている。

ＰＥＩのポリアミド誘導体（ＰＥＩアミド）もカチオン性送達物質として使用できることが分かるであろう。ＰＥＩアミドは、一般に、ＰＥＩを酸または酸誘導体、例えば、酸塩化物もしくはエステルと反応させて、様々なＰＥＩアミドを形成することにより製造することができる。例えば、ＰＥＩをオレイン酸メチルと反応させて、ＰＥＩアミドを生成することができる。

さらに他の実施形態では、カチオン性送達物質は、核酸の縮合に使用される部分を含むことができる（例えば、脂質、ペプチドおよび他のカチオン性ポリマー）。場合により、これらのカチオン性送達物質を使用してリポプレックスおよびポリプレックスを生成することができる。

その他の成分
他の実施形態では、本発明の送達組成物は、希釈剤、賦形剤、アジュバント、乳化剤、緩衝剤、安定剤および保存剤等のその他の成分を１種以上含むことができる。一実施形態では、送達組成物は１種以上の造影剤、例えば、ヨウ素化造影剤を含む。

別の実施形態では、本発明の送達組成物は、ゾヌリン、プロピレングリコール、モノ−、ジ−またはトリ−グリセリド等を含む、組織浸透を向上させる１種以上の物質を含むことができるが、それらに限定されるものではない。

例示的な添加成分としてはさらに、低水溶性の医薬剤を安定化させる化合物を挙げることができる。このような安定化をもたらす例示的な添加成分としては、生体適合性ポリマー、例えば、アルブミンが挙げられる。その他の添加成分は、米国特許第７，０３４，７６５号明細書（Ｄｅら）に記載されており、この開示は参照により本明細書に援用される。懸濁液および乳濁液の安定化は、例えば、界面活性剤（例えば、Ｆ６８）などの化合物でもたらすこともできる。

他の添加剤としては糖類が挙げられる。糖類としては、単糖類、二糖類、三糖類、オリゴ糖類、および多糖類を挙げることができる。多糖類は、直鎖多糖類であってもまたは分岐多糖類であってもよい。例示的な糖類としては、デキストロース、スクロース、マルトース、マンノース、およびトレハロース等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。例示的な糖類としてはさらに、ペントースサブユニットおよび／またはヘキソースサブユニットを含む多糖類、特にグリコーゲンおよびアミロペクチンなどのグルカン、およびマルトデキストリンを含むデキストリンを含む多糖類、フルクトース、マンノース、およびガラクトース等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。多糖類としては、プルラン、アラビノース、ガラクタン等のガム類も挙げることができる。

糖類としては多糖類の誘導体も挙げることができる。多糖類は、結合点の役割を果たすことができる、またはさもなければ糖類の性質を変化させるために化学修飾され得る様々な官能基を含むことが分かるであろう。一例として、糖類の主鎖は一般にかなりの数のヒドロキシル基を含み、これを使用して糖類を誘導体化できることが分かるであろう。糖類としては、糖類および／または糖類サブユニットおよび／またはブロックを含むコポリマーおよび／またはターポリマー等も挙げることができる。

本明細書の実施形態に使用される多糖類は様々な分子量を有してもよい。例として、本明細書の実施形態に使用されるグリコーゲンの分子量は約２５０，０００超であってもよい。幾つかの実施形態では、本明細書の実施形態に使用されるグリコーゲンの分子量は、約１００，０００〜１０，０００，０００ダルトンであってもよい。

多糖類の分子量による精製は、ダイアフィルトレーションを使用して行うことができる。マルトデキストリンなどの多糖類のダイアフィルトレーションは、異なる孔径を有する限外濾過膜を使用して行うことができる。一例として、ダイアフィルトレーション法に約１Ｋ〜約５００Ｋの範囲の分子量分画の膜を有する１つ以上のカセットの使用を使用して、５００ｋＤａ未満の範囲、約１００ｋＤａ〜約５００ｋＤａの範囲、約５ｋＤａ〜約３０ｋＤａの範囲、約３０ｋＤａ〜約１００ｋＤａの範囲、約１０ｋＤａ〜約３０ｋＤａの範囲、または約１ｋＤａ〜約１０ｋＤａの範囲の平均分子量を有する多糖類製剤を提供することができる。

様々な分子量のマルトデキストリンおよびアミロースなどの多糖類が幾つかの異なる供給元から市販されていることが分かるであろう。例えば、Ｇｌｕｃｉｄｅｘ（商標）６（平均分子量約９５，０００Ｄａ）およびＧｌｕｃｉｄｅｘ（商標）２（平均分子量約３００，０００Ｄａ）がＲｏｑｕｅｔｔｅ（仏国）から入手可能であり；分子量約１２，０００Ｄａ〜１５，０００Ｄａを含む、様々な分子量のＭＡＬＴＲＩＮ（商標）マルトデキストリンが、ＧＰＣ（Ｍｕｓｃａｔｉｎｅ，Ｉｏｗａ）から入手可能である。他の疎水性多糖類誘導体の例は、米国特許出願公開第２００７／０２６００５４号明細書（Ｃｈｕｄｚｉｋ）に開示されており、これは参照により本明細書に援用される。

別の実施形態では、組成物は１種以上の両親媒性添加剤を含む。両親媒性化合物としては、比較的疎水性の部分と比較的親水性の部分とを有するものが挙げられる。例示的な両親媒性化合物としては、少なくともポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、ならびにポリオキサゾリン（ポリ（２−アルキルオキサゾリン）および誘導体など）等のブロックを含むポリマーを挙げることができるが、これらに限定されるものではない。例示的な両親媒性化合物としては、特にポロキサマーを挙げることができる。ポロキサマーは、中心の疎水性ポリオキシプロピレン鎖とそれに隣接する２つの親水性ポリオキシエチレン鎖で構成される非イオン性トリブロックコポリマーである。ポロキサマーは、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）の商標名で称されることも多い。コポリマーの多くの態様を変えて、特性をカスタマイズできることが分かるであろう。例示的なポロキサマーの１つには、ＰＬＵＲＯＮＩＣ（登録商標）Ｆ６８（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎから市販されているエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドとの非イオン性コポリマー；Ｆ６８およびポロキサマーＦ６８とも称される）があり、これは、室温で固体の形態を有し、ポリオキシプロピレン分子質量約１，８００ｇ／ｍｏｌ、ポリオキシエチレン含有率約８０％、全分子量約８，４００ｇ／ｍｏｌのポロキサマーを指し、このコポリマーは末端に第一級ヒドロキシル基を有する。

さらに他の実施形態では、添加成分としては、組織への薬物の取り込み作用を効果的に抑制する添加剤をさらに挙げることができる。この抑制作用をもたらす例示的な成分としては、ヘパリンおよびヘパリン誘導体が挙げられる。本開示のカチオン性送達物質と複合体を形成することができる負電荷を帯びた他の添加成分もこの抑制作用を付与することができる。

水性担体
一実施形態では、送達組成物は、薬学的に許容される水性担体中に疎水性生理活性物質とカチオン性送達物質とを含む。本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される担体」とは、生物に著しい刺激を引き起こさず、投与された組成物の生理活性および特性を阻害しない担体または希釈剤を指す。一実施形態では、水性担体としては水または緩衝生理食塩水が挙げられる。より詳細な実施形態では、水性担体としては重水素減少水（ＤＤＷ）が挙げられる。一実施形態では、疎水性生理活性物質および／またはカチオン性送達物質を水に懸濁させる。一実施形態では、担体は生物適合性溶媒を少量（例えば、約２０％未満、約１５％未満、約１０％未満、約９％未満、約８％未満、約７％未満、約６％未満、約５％未満、約４％未満、約３％未満、約２％未満、または約１％未満）含む。本明細書で使用する場合、「生物適合性溶媒」という用語は、無毒と見なされ、担体中に含まれる量で免疫反応を誘発しない溶媒を指す。生物適合性溶媒の例としては、エタノール、乳酸エチル、アセトン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されるものではない。一実施形態では、疎水性生理活性物質をコーティングされた治療剤として水に懸濁させる。一実施形態では、疎水性生理活性物質をカチオン性送達物質と結合させるために、混合工程または撹拌工程を行うことができる。幾つかの実施形態では、カチオン性送達物質は、粒子状の疎水性生理活性物質を包囲および／または内包し、コーティングされた生理活性物質粒子を形成する。

一実施形態では、組成物のｐＨを約５以上、約６以上、または約７以上、且つ約７以下、約８以下、または約９以下に調節する。

製造方法
一実施形態では、本発明は本明細書に記載の送達組成物の製造方法に関する。一実施形態では、送達組成物は、水性担体中に疎水性生理活性物質とカチオン性送達物質とを含む。より詳細な実施形態では、カチオン性送達物質としてはＰＥＩが挙げられる。別の実施形態では、カチオン性送達物質としては分岐鎖ＰＥＩが挙げられる。特定の実施形態では、疎水性生理活性物質は、パクリタキセル、シロリムス（ラパマイシン）、エベロリムス、ｂｉｏｌｉｍｕｓ Ａ９、ゾタロリムス、タクロリムス、およびピメクロリムス、ならびにこれらの混合物である。

幾つかの実施形態では、疎水性生理活性物質の処理は、例えば、生理活性物質を粉砕することにより行うことができる。幾つかの実施形態では、疎水性生理活性物質の処理は結晶化を含むことができる。他の実施形態では、疎水性生理活性物質の処理は生理活性物質の凍結乾燥を含むことができる。

一実施形態では、疎水性生理活性物質を水などの水性担体に懸濁させる。疎水性生理活性物質とカチオン性送達物質とを混合することにより、コーティングされた生理活性物質粒子を形成することができる。例として、カチオン性物質を水または他の水性溶媒に混合したものを疎水性生理活性物質懸濁液に添加してもよい。幾つかの実施形態では、疎水性生理活性物質をカチオン性薬剤と結合させるために、混合または撹拌工程を行うことができる。幾つかの実施形態では、カチオン性物質は粒子状の疎水性生理活性物質を包囲または内包する。一実施形態では、疎水性生理活性物質の粒子径は、約０．１μｍ以上、約０．２μｍ以上、約０．３μｍ以上、約０．４μｍ以上、約０．５μｍ以上、または約１μｍ以上、且つ約１０μｍ未満、約５μｍ未満、約４μｍ未満、約３μｍ未満、約２μｍ未満、または約１μｍ未満である。

一実施形態では、疎水性生理活性物質を水性溶媒と混合して生理活性物質の溶液または懸濁液を形成することにより、まず生理活性物質の溶液または懸濁液を作製する。生理活性物質の溶液または懸濁液を形成した後、カチオン性送達物質を添加して送達組成物を形成する。一実施形態では、疎水性生理活性物質を水性溶媒と混合して生理活性物質の溶液または懸濁液を形成する前に、疎水性生理活性物質を結晶化する。別の実施形態では、疎水性生理活性物質を水性溶媒と混合して生理活性物質の溶液または懸濁液を形成する場合、疎水性生理活性物質は非晶質である。別の実施形態では、カチオン性送達物質を生理活性物質の溶液または懸濁液と混合する前に、カチオン性送達物質を水性溶媒と混合してカチオン性送達物質溶液を形成する。一実施形態では、カチオン性送達物質を生理活性物質の溶液または懸濁液に添加する前に、カチオン性送達物質溶液のｐＨを約５〜９に緩衝する。

別の実施形態では、疎水性生理活性物質とカチオン性送達物質を混合して生理活性物質の混合物を形成することにより送達組成物を製造する。一実施形態では、生理活性物質の混合物は固体の疎水性生理活性物質と純粋なまたは未希釈のカチオン性送達物質とを含む。一実施形態では、固体の疎水性生理活性物質は結晶性である。別の実施形態では、固体の疎水性生理活性物質は非晶質である。一実施形態では、本方法は、疎水性生理活性物質をカチオン性送達物質と混合する前に、疎水性生理活性物質を結晶化する工程を含む。別の実施形態では、疎水性生理活性物質をカチオン性送達物質と混合する場合、疎水性生理活性物質は非晶質である。一実施形態では、本方法は、混合物を水性担体と混合して送達組成物を形成する前に、固体の疎水性生理活性物質と純粋なまたは未希釈の送達物質との混合物を結晶化する工程を含む。別の実施形態では、結晶性疎水性生理活性物質と純粋なまたは未希釈の送達物質とを含有する混合物を水性担体と混合して送達組成物を形成する。一般に、固体の疎水性生理活性物質と固体の疎水性カチオン性送達物質を混合して混合物を形成する場合、カチオン性送達物質が疎水性生理活性物質を可溶化することを防止するために、固体の疎水性生理活性物質：カチオン性送達物質の比は約１：５未満である。

キットおよび製品
本発明の別の実施形態はキットおよび製品に関する。特に、本発明は、本明細書に記載の送達組成物を含むキットまたはパッケージを提供する。一実施形態では、本発明は、送達組成物の成分の１種以上を含むキットを提供する。本明細書で使用する場合、「送達組成物の成分」は、送達組成物中に含まれる、１種以上の疎水性生理活性物質、１種以上のカチオン性送達物質、１種以上の薬学的に許容される水性担体、ならびに他の任意の添加剤、希釈剤、賦形剤、アジュバント、乳化剤、緩衝剤、安定剤、保存剤を指すことができる。一実施形態では、キットは、１種以上の疎水性生理活性物質および１種以上のカチオン性送達物質、ならびに疎水性生理活性物質とカチオン性送達物質を混合して局所投与に好適な送達組成物を形成するための使用説明書を含む。一実施形態では、カチオン性送達物質としてはＰＥＩが挙げられる。別の実施形態では、カチオン性送達物質としては分岐鎖ＰＥＩが挙げられる。特定の実施形態では、疎水性生理活性物質はパクリタキセル、シロリムス（ラパマイシン）、エベロリムス、ｂｉｏｌｉｍｕｓ Ａ９、ゾタロリムス、タクロリムス、およびピメクロリムス、ならびにこれらの混合物である。

一実施形態では、キットは、約１ｍｇ／ｍｌ以上、且つ約２５ｍｇ／ｍｌ以下のカチオン性送達物質と、約５ｍｇ／ｍｌ以上、且つ約１２５ｍｇ／ｍｌ以下の疎水性生理活性物質とを含み、成分は、例えば、固体の混合物としてまたは液体の溶液または懸濁液として、個々にまたは合わせて包装される。一実施形態では、キットは、約１ｍｇ／ｍｌ以上、約２ｍｇ／ｍｌ以上、約３ｍｇ／ｍｌ以上、約４ｍｇ／ｍｌ以上、約５ｍｇ／ｍｌ以上、もしくは約１０ｍｇ／ｍｌ以上、約１５ｍｇ／ｍｌ以上、約２０ｍｇ／ｍｌ以上、または約２５ｍｇ／ｍｌ以上、または約２５ｍｇ／ｍｌ以下、約５０ｍｇ／ｍｌ以下、約７５ｍｇ／ｍｌ以下、約１００ｍｇ／ｍｌ以下、約１２５ｍｇ／ｍｌ以下、もしくは約１５０ｍｇ／ｍｌの疎水性生理活性物質を含む。一実施形態では、キットは、約０．１ｍｇ／ｍｌ以上、約０．５ｍｇ／ｍｌ以上、約１ｍｇ／ｍｌ以上、約２ｍｇ／ｍｌ以上、約３ｍｇ／ｍｌ以上、約４ｍｇ／ｍｌ以上、もしくは約５ｍｇ／ｍｌ以上、且つ約５ｍｇ／ｍｌ以下、約１０ｍｇ／ｍｌ以下、約１５ｍｇ／ｍｌ以下、約２０ｍｇ／ｍｌ以下、または約２５ｍｇ／ｍｌ以下のカチオン性送達物質を含む。一実施形態では、キットは、カチオン性送達物質：疎水性生理活性物質を１：２５以上の比で、例えば、約１：１〜約１：２５、または約１：２以上、約１：５以上、または約１：１０以上、且つ約１：１０以下、約：１５以下、約１：２０以下、または約１：２５以下の比で含む。

医薬剤を投薬するのに使用される幾つかのパッケージまたはキットが当該技術分野で既知である。送達組成物の成分（例えば、疎水性（ｈｙｒｏｐｈｏｂｉｃ）生理活性物質、カチオン性送達物質、薬学的に許容される水性担体、および／または他の任意の添加剤）は個々に製剤化されても、または一緒に製剤化されてもよく、それはシリンジ、アンプルまたはバイアルなどの好適な容器に充填されてもよい。水性担体をキット内の別の容器に入れて提供し得ることも考えられる。本発明のキットは、典型的には、市販用にバイアルを密閉状態に収容する手段、例えば、射出成形または吹込成形されたプラスチック容器なども含み、それに所望のバイアルが保持される。一実施形態では、キットは、患者の所望の組織または臓器に送達組成物を適用するのに使用できる、吸入器、シリンジ、ピペット、点眼器、計量スプーンまたは他のこのような器具などの、送達組成物を投与するための器具を含む。

一実施形態では、キットは、送達組成物の成分の１種以上と、これらの成分を混合して投与するための使用説明書とを提供する。一実施形態では、キット内の送達組成物の成分の１種以上を乾燥した形態または凍結乾燥した形態で提供する。一実施形態では、疎水性生理活性物質、カチオン性送達物質、またはその両方を乾燥した固体として、個々にまたは混合物として提供する。別の実施形態では、疎水性生理活性物質、カチオン性送達物質、またはその両方を凍結乾燥した固体として、個々にまたは混合物として提供する。一実施形態では、疎水性生理活性物質、カチオン性送達物質、またはその両方を非晶質固体として、個々にまたは混合物として提供する。別の実施形態では、疎水性生理活性物質、カチオン性送達物質、またはその両方を結晶性固体として、個々にまたは混合物として提供する。１種以上の成分を乾燥した固体として提供する場合、再溶解／再懸濁は、一般に、好適な水性担体を添加することにより行われる。一実施形態では、水性担体は水である。

別の実施形態では、送達組成物の成分の１種以上を溶液または懸濁液として提供する。一実施形態では、疎水性生理活性物質、カチオン性送達物質、またはその両方を溶液または懸濁液として、個々にまたは混合物として提供する。例えば、個々に提供する場合、２種類の溶液成分は、部位への送達を容易にするためにデュアル送達シリンジ（例えば、Ｐｌａｓ−Ｐａｋ，Ｉｎｃ，Ｎｏｒｗｉｃｈ，ＣＴから入手可能な、デュアル送達シリンジおよびミニデュアル送達シリンジ）内で分離されていてもよい。場合により、デュアル送達シリンジの内容物を凍結乾燥して、一方側に溶液または懸濁液を収容し、他方側に乾燥粉末を収容するデュアル送達シリンジを提供することができる。あるいは、デュアル送達シリンジは、デュアルシリンジの両側に凍結乾燥した乾燥粉末を収容することができる。凍結乾燥した粉末を、使用時にリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）などの生理学的に許容される流体で再溶解／再懸濁できることが当該技術分野で公知である。

一実施形態では、送達組成物の成分の１種以上を、容器に入った乾燥固体として、個々にまたは混合物として、例えば、結晶化した固体または非晶質固体として提供し、投与前に薬学的に許容される担体で再溶解／再懸濁する。他の実施形態では、送達組成物の成分の１種以上を容器に入った液体として、個々にまたは混合物として提供し、それを希釈してまたは希釈せずに投与することができる。一実施形態では、送達組成物の成分の１種は、患者に投与する前に水性液体で再溶解／再懸濁される固体の形態で提供することができ、送達組成物の別の成分は液体の溶液または懸濁液として提供することができ、それらの成分は投与する前に混合される。各容器に単位用量の生理活性物質を収容してもよい。

使用方法
本発明はまた、治療有効量の疎水性生理活性物質を患者の組織、臓器または臓器系に送達する方法も提供する。より詳細な実施形態では、本発明は、治療有効量の疎水性生理活性物質を患者の固形組織または臓器に局所送達する方法を提供する。理論に拘束されることを望むものではないが、疎水性生理活性物質をＰＥＩなどのカチオン性送達物質と混合すると、組織または臓器表面への生理活性物質の接着が改善され、これにより、それが適用される組織または臓器による疎水性生理活性物質のバイオアベイラビリティおよび取り込みが増加すると考えらえる。カチオン性送達物質はまた、細胞間の結合の一部を破壊して、透過性を向上させ、生理活性物質を組織または臓器内に浸透させることもできる。治療性能を改善するカチオン性送達物質の能力は、疎水性生理活性物質と組み合わせて使用される場合、最も顕著であるように見受けられる。より溶解性が高い親水性生理活性物質は、生理液により組織または臓器の表面から、より洗い流され易いと考えられる。

本明細書で使用する場合、「組織」という用語は、一緒に特定の機能を果たす同じ起源の類似した細胞の集団を指す。動物組織は、結合組織、筋肉組織、神経組織、および上皮組織の４つの基本的な種類に分類することができる。結合組織は、細胞外マトリックス全体に散在する細胞から構成される線維組織である。結合組織は臓器の形状を維持することを助け、それらを所定の位置に保つことを助ける。骨は結合組織の一例である。筋肉組織は、力を発生させ、動作または内臓内の動きといった運動を引き起こす機能を果たす。筋肉組織は、臓器の内膜（ｉｎｎｅｒ ｌｉｎｉｎｇ）にある内臓筋または平滑筋；骨に結合しており、体動を生じさせる骨格筋；および心臓にある心筋；の３つのカテゴリーに分類することができる。神経組織は、インパルスの形態でメッセージを伝達する機能を果たす。中枢神経系では、神経組織は脳および脊髄を形成する。末梢神経系では、神経組織は脳神経および脊髄神経を形成する。上皮組織は、生物を微生物、損傷、および体液損失から保護することを助ける。上皮層を構成する細胞は半透性の密着結合により連結されており；従って、この組織は、外部環境と、それが被覆する臓器との間のバリアとなる。この保護機能の他に、上皮組織は分泌と吸収の機能を果たすように特殊化していることもある。上皮組織は、皮膚、気道、生殖管、および消化管の内膜の表面などの臓器表面を被覆する細胞を含む。

本明細書で使用する場合、「臓器」という用語は、１以上の組織の機能的分類を指す。機能的に関連した臓器は協同して、臓器系を形成することがある。哺乳動物に見られる臓器および臓器系の例としては、心臓および血管などの臓器を含む心血管系；唾液腺、食道、胃、肝臓、胆嚢、膵臓、腸、結腸、直腸および肛門などの臓器を含む消化器系；視床下部、下垂体、松果体または松果腺、甲状腺、副甲状腺および副腎などの内分泌腺を含む内分泌系；腎臓、尿管、膀胱および尿道などの臓器を含む排出系；扁桃腺、アデノイド、胸腺および脾臓を含む免疫系；皮膚、毛髪および爪を含む外皮系；随意筋および不随意筋含む筋系；脳、脊髄および神経を含む神経系；卵巣、卵管、子宮、膣、乳腺、精巣、精管、精嚢、前立腺および陰茎などの性器を含む生殖系；咽頭、喉頭、気管、気管支、肺および横隔膜を含む呼吸器系；ならびに、骨、軟骨、靭帯および腱を含む骨格系；が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本明細書で使用する場合、「組織」および「臓器」という用語は、血液または他の生体液、例えば、脊髄液、羊水もしくは腹腔液などではなく、固形の組織または器官を指す。

本明細書で使用する場合、「個体」または「患者」は、脊椎動物、例えば、哺乳動物である。「哺乳動物」という用語は、ヒト、家畜および畜産動物、ならびに動物園の動物、競技用動物、もしくはペット動物、例えば、イヌ、ウマ、ネコ、ウシ等を含む、哺乳動物として分類される任意の動物を指すこともできる。より詳細な実施形態では、哺乳動物はヒトである。

「有効量」という用語は、所望の治療結果または予防結果を達成するために、投与量でおよび必要な時間、有効な量を指す。本発明の送達組成物の「治療有効量」は、個体の疾患状態、年齢、性別、および体重、ならびに、個体に所望の反応を引き起こす物質／分子、アゴニストまたはアンタゴニストの能力などの要因により変わり得る。治療有効量はまた、組成物の任意の毒性作用または有害作用よりも治療に有益な作用の方が勝る量でもある。「予防有効量」は、所望の予防結果を達成するために、投与量でおよび必要な時間、有効な量を指す。典型的には、しかし必ずしもそうではないが、疾患の初期段階より前に、または疾患の初期段階で対象に予防量を使用するため、予防有効量は治療有効量より少ない場合がある。

一実施形態では、本発明は、患者の組織または臓器を治療する方法を提供する。本明細書で使用する場合、「治療する（ｔｒｅａｔ）」、「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」および「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」という用語は、治療される個体または細胞の自然経過を変えようとする臨床介入を指し、予防のためにまたは臨床経過中に行うことができる。望ましい治療効果としては、疾患の発生または再発の予防、症状の緩和、疾患の任意の直接的または間接的な病理結果の減少、疾患の進行速度の低下、疾患状態の改善または緩和、および寛解または予後の改善が挙げられる。本明細書で使用する場合、「予防する（ｐｒｅｖｅｎｔ）」、「予防すること（ｐｒｅｖｅｎｔｉｎｇ）」および「予防（ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ）」という用語は、生物が障害に罹患することを予防する方法を指す。

送達組成物は、外用製剤であっても、シリンジで投与可能な製剤であっても、または注射可能な製剤であってもよく；生理活性物質の局所送達に好適である。外用投与では、送達組成物は、その作用が所望される場所に直接適用される。外用送達方法としては、軟膏剤、クリーム剤、乳剤、溶液剤、および懸濁剤等の使用が挙げられる。他の実施形態では、送達組成物は、カニューレを通した適用により、注射により、または洗浄液の一部として投与される。これらの種類の局所送達用の組成物としては、溶液剤、懸濁剤および乳剤を挙げることができる。

局所投与の例としては、皮膚上投与（即ち、皮膚上への適用）；吸入投与、例えば、喘息薬の吸入投与；腸に局所投与される浣腸としての投与；眼投与、例えば、結膜に局所投与される点眼薬としての投与；耳への投与、例えば、点耳薬としての投与；または鼻腔内投与が挙げられるが、これらに限定されるものではない。他の実施形態では、生理活性物質をバルーンカテーテルなどのデバイスから局所投与することができる。別の実施形態では、局所投与には開放創の洗浄液が含まれ、洗浄液は本明細書に記載の送達組成物を抗微生物剤または他の創傷治癒薬と共に含有する。より詳細な実施形態では、局所投与には口腔洗浄液、例えば、マウスウォッシュが挙げられる。

幾つかの実施形態では、バルーンカテーテルを使用して送達組成物を投与することができる。バルーンカテーテルの１つまたは複数のルーメンを通して送達組成物を注入し、薬効を必要とする所望の部位に組成物を投与することができる。例えば、その部位は動脈、静脈または神経血管の一部であってもよい。本方法により、標的臓器を隔離した後、灌流すること（例えば、腫瘍治療）が可能となる。投与の具体的実施形態の１つは、治療部位（例えば、動脈内）を正確に標的にするための、デュアル閉塞バルーン（例えば、Ｓｐｅｃｔｒａｎｅｃｔｉｃｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ，ＢＶ，Ｌｅｕｓｄｅｎ，Ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓから入手可能なＴＡＰＡＳバルーンシステム）の使用であってもよい。本明細書に開示される送達組成物を使用すると、送達される薬物の治療部位への標的指向性を向上することができ、このようにして薬物の望ましくない全身作用をさらに最小限に抑えることができる。他の有用なバルーンカテーテル法としては、バルーン副鼻腔自然口開大術（ｓｉｎｕｐｌａｓｔｙ）（例えば、Ｒｅｌｉｅｖａ（登録商標）およびＲｅｌｉｅｖａ Ｕｌｔｉｒｒａ（商標）；Ａｃｃｌａｒｅｎｔ，Ｍｅｎｌｏ Ｐａｒｋ，ＣＡから入手可能）が挙げられる。

さらに他の実施形態では、バルーンカテーテルなどの医療用デバイスを本明細書に記載の送達組成物でコーティングしてもよい。一実施形態では、バルーンカテーテルを折り畳んだ状態でコーティングしてもよい。別の実施形態では、バルーンカテーテルを、部分的にまたは完全に拡張した状態でコーティングしてもよい。一実施形態では、バルーンカテーテルを本明細書に記載のコーティング剤、および化学アブレーション剤（例えば、ビンクリスチン、パクリタキセル）などの生理活性物質でコーティングし、さらに高血圧症のための腎動脈除神経療法に使用してもよい。

本開示の送達組成物を微量注入カテーテルと共に使用することもできる。このようなカテーテルを使用して薬物、例えば、血管壁に直接注入される腎除神経用の薬物を送達することができる（Ｍｅｒｃａｔｏｒ ＭｅｄＳｙｓｔｅｍｓ，Ｉｎｃ．から入手可能なＢｕｌｌｆｒｏｇ（登録商標）およびＣｒｉｃｋｅｔ（商標）微量注入カテーテル）。本開示の送達組成物に微量注入カテーテルを使用して、神経血管用途または腫瘍の血管供給の治療などで塞栓遮断を形成することもできる。他の有用な神経血管法としては、脳癌用の密封小線源治療が挙げられるが、これらに限定されるものではない（ＩｓｏＲａｙ，Ｍｅｄｉｃａｌ，Ｒｉｃｈｌａｎｄ，ＷＡから入手可能なＧｌｉａＳｉｔｅ Ｒａｄｉａｔｉｏｎ Ｔｈｅｒａｐｙ Ｓｙｓｔｅｍ）。

本明細書に記載の送達組成物は、膀胱頸部狭窄（ＢＮＳ）、経尿道的前立腺切除術に伴う合併症；喉頭気管狭窄、例えば、声門下狭窄を治療するための内視鏡的連続拡張に関連する喉頭気管狭窄；および、胆管狭窄、例えば、膵臓癌、肝細胞癌または胆管癌に続発する胆管狭窄などの狭窄の治療に関連して使用することもできる。

本明細書に記載の送達組成物を、ＲＦ感受性微粒子を使用する治療と組み合わせて、腫瘍または他の標的臓器の部位の組織への微粒子の取り込みを改善することができる。外用投与の他の実施形態としては、化学療法剤の口腔送達、例えば、マウスウォッシュでの送達が挙げられるが、これに限定されるものではない。さらに、研究から、口腔にラパマイシンを送達すると放射線により誘発される粘膜炎を予防することができ、それはラパマイシンの全身濃度を低減し、薬物に関連する毒性を回避するために望ましいことがあることが分かった（Ｃｅｌｌ Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌ，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ ７，２０１２，Ｖｏｌ．１１：３，ｐｐ．２８７−２８８）。

本明細書に記載の送達組成物を使用して、肺への薬物の取り込みを増加することができる。吸入療法用の送達組成物に使用することを検討した一実施形態は、計量吸入器（３Ｍ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮから入手可能）であってもよい。本明細書に記載の組成物は、肺への薬物取り込みを増加させ、薬物の作用速度を改善することができるが、これは喘息などの疾患状態を治療する場合、重要な側面である。

他の使用方法としては、関節障害（例えば、関節炎）の治療が挙げられる。薬物（例えば、コルチゾン）の局所注射は、罹患した関節部位に長期間滞留することが望ましい。

使用方法の幾つかの実施形態には、食道の内膜の局所治療が含まれる。バレット食道（前癌食道内膜）はＢＡＲＲＸ治療（アブレーション）を行った後に、結果を改善するために患部に局所治療剤を送達することを必要とする。本明細書に開示する送達組成物は、治療される食道による治療薬の取り込みを増加させることができる。

本明細書に記載の局所送達組成物に使用される他の例示的方法としては、癌性腫瘍への直接注射、腹腔内腫瘍治療、および硬化療法が挙げられる。さらに、心血管疾患治療用の生物製剤の経皮送達システムに本開示の送達組成物を使用することができる。商標名ＪＶＳ−１００のものなどの治療薬は、損傷した臓器に内因性幹細胞を動員することにより組織修復を促進する（ＢｉｏＣａｒｄｉａ，Ｉｎｃ，Ｓａｎ Ｃａｒｌｏｓ，ＣＡから入手可能）。これらのデバイスにより、治療薬を経心内膜心筋内注射するためのＨｅｌｉｃａｌ Ｉｎｆｕｓｉｏｎ Ｃａｔｈｅｔｅｒ（同様にＢｉｏＣａｒｄｉａ製）を使用して心臓に送達することが可能になる。

実施例で使用する場合、「ボールミル粉砕パクリタキセル」という用語は、６５ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁させ、５ｍｍ安定化ジルコニア５×５ｍｍ円筒状ビーズ（Ｓｔａｎｆｏｒｄ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ Ｃｏｒｐ）を使用して粉砕したパクリタキセル（ＬＣ ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を指す。１８時間粉砕した後、ビーズからスラリーを取り出し、凍結乾燥した。「音波処理したパクリタキセル」という用語は、パクリタキセル（ＬＣ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を５０ｍｇ／ｍＬとなるように水に懸濁することにより得られたパクリタキセル結晶を指す。音波プローブを３０秒間使用し、得られた懸濁液を室温で３日間オービタルシェーカー上に放置し、音波浴中で１日当たり１時間の音波処理を３日間にわたり行い、パクリタキセルを微粉化した。混合物を凍結乾燥した。

実施例１：表面へのパクリタキセル（ＰＴＸ）のポリエチレンイミン（ＰＥＩ）媒介輸送
内皮細胞を播種したまたは播種していない表面へのパクリタキセルの送達について、未処理の２４ウェルポリスチレン組織培養プレート（ＴＣＰＳ）；Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）でコーティングされた２４ウェル細胞培養プレート（ＢＤ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）Ｍａｔｒｉｘ Ｔｈｉｎ−Ｌａｙｅｒ細胞；Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪから入手可能）、またはヘパリン含有ＨＰ０１コーティングまたはコラーゲン含有ＣＬ０１コーティング（ＳｕｒＭｏｄｉｃｓ，Ｅｄｅｎ Ｐｒａｒｉｅ，ＭＮから入手可能）で処理した２４ウェル細胞培養プレートを使用して、ｉｎ−ｖｉｔｒｏで試験を行った。ヒト冠状動脈内皮細胞（ＨＣＡＥＣ、Ｌｏｎｚａ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤから入手可能）をＥＧＭ（商標）−２ＭＶ増殖培地（Ｌｏｎｚａ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ、ＭＤから入手可能）中で培養した。パクリタキセル輸送試験の１日前に、細胞を様々な培養プレートに１ウェル当たり培地０．５ｍＬ中の細胞数が５０，０００個となるように播種した。パクリタキセル（ＬＣ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡから入手可能）の水懸濁液は、パクリタキセルが５５．２ｍｇ／ｍｌとなり、４．８ｍｇ／ｍｌのＰＥＩ（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ，ＰＡから入手可能，ＭＷ＝７５０ｋＤａ）を含むようにまたは含まないように調製した。懸濁液を短時間音波処理した。得られた懸濁液（６．７μＬ）を細胞培地（１００μＬ）に添加して細胞培養プレートに入れ、３分間インキュベートした。１００μＬの培地（１００μＬ）を有するが細胞を播種していない異なる２４ウェルプレートにも懸濁液を添加した。インキュベート後、プレートをリン酸緩衝生理食塩水（１ウェル当たり５００μＬ）で３回洗浄し、終夜乾燥させた。接着の結果としてプレート内に残存するパクリタキセルをメタノール２５０μＬに溶解し、ＨＰＬＣで定量した。輸送されたパクリタキセルの量を図１に示す。

実施例２：内皮細胞を播種したまたは播種していない表面へのパクリタキセルの送達
内皮細胞を播種したまたは播種していない表面へのパクリタキセルの送達について、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）でコーティングされた９６ウェル細胞培養プレート（ＢＤ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）Ｍａｔｒｉｘ Ｔｈｉｎ−Ｌａｙｅｒ細胞、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｆｒａｎｋｌｉｎ Ｌａｋｅｓ，ＮＪから入手可能）を使用してｉｎ−ｖｉｔｒｏで試験を行った。ヒト冠状動脈内皮細胞（ＨＣＡＥＣ、Ｌｏｎｚａ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤから入手可能）をＥＧＭ（商標）−２ＭＶ増殖培地（Ｌｏｎｚａ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤから入手可能）中で培養した。パクリタキセル輸送試験の１日前に、細胞を様々な培養プレートに１ウェル当たり培地０．２ｍＬ中の細胞数が２０，０００個となるように播種した。パクリタキセル（ＬＣ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ）の水懸濁液は、パクリタキセルが１１ｍｇ／ｍｌとなり、１ｍｇ／ｍｌのＰＥＩ（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ，ＰＡから入手可能；ＭＷ＝７５０ｋＤａ）を含むようにまたは含まないように調製した。使用前に懸濁液を短時間音波処理した。得られた懸濁液（５μＬ）を細胞培地０．１ｍＬに添加して、細胞培養プレートに入れ、３分間インキュベートした。また、培地０．１ｍＬを有するが細胞を播種していない、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）でコーティングされたプレートにも懸濁液を添加した。インキュベート後、プレートをリン酸緩衝生理食塩水（１ウェル当たり０．２ｍＬ）で３回洗浄し、終夜乾燥させた。接着の結果としてプレート内に残存するパクリタキセルをメタノール／０．１％酢酸２５０μＬに溶解し、ＨＰＬＣで定量した。輸送されたパクリタキセルの量を図２に示す。

実施例３：内皮細胞表面または細胞外マトリックス表面へのパクリタキセル（ＰＴＸ）のポリエチレンイミン（ＰＥＩ）媒介輸送
内皮細胞および組織へのパクリタキセルの送達について、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）でコーティングされた細胞培養プレート上で増殖した細胞を用いてｉｎ−ｖｉｔｒｏで試験を行った。ヒト冠状動脈内皮細胞（ＨＣＡＥＣ、Ｌｏｎｚａ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）をＥＧＭ（商標）−２ＭＶ増殖培地（Ｌｏｎｚａ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）中で培養した。パクリタキセル輸送試験の１日前に、細胞を９６ウェルＢＤ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）Ｍａｔｒｉｘ Ｔｈｉｎ−Ｌａｙｅｒ細胞培養プレートに１ウェル当たり培地０．２ｍＬ中の細胞数が２０，０００個となるように播種した。パクリタキセル（ＬＣ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ）の水懸濁液は、パクリタキセルが１１ｍｇ／ｍｌとなり、ＰＥＩ（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ，ＰＡ；ＭＷ＝７５０ｋＤａ）またはＰＡＭＡＭ、エチレンジアミンコア、第４世代、デンドリマー（Ｓｉｇｍａ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ；１４，２１４Ｄａ）が０．９６ｍｇ／ｍＬ（ｗ／ｗ比９２：８）となるように、またはイオプロミドが１１ｍｇ／ｍｌ（ＩＯＰＲ、ｗ／ｗ比１：１）となるように調製した。使用前に懸濁液を短時間音波処理した。得られた懸濁液（５μＬ）を細胞培養プレートに添加して３分間または１０分間インキュベートした。また、培地を有するが細胞を有していない、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）でコーティングされたプレートにも懸濁液を添加した。インキュベート後、プレートをリン酸緩衝生理食塩水（１ウェル当たり２００μＬ）で３回洗浄し、終夜乾燥させた。プレート内に残存するパクリタキセルをメタノール（２５０μＬ）に溶解し、ＨＰＬＣで定量した。輸送されたパクリタキセルの量を図３に示す。

実施例４：ヘパリンの存在下での表面へのパクリタキセルの接着
様々な濃度のヘパリンの存在下での、内皮細胞を播種したまたは播種していない表面へのパクリタキセルの接着について、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）でコーティングされた９６ウェル細胞培養プレート（ＢＤ Ｍａｔｒｉｇｅｌｔｍ Ｍａｔｒｉｘ Ｔｈｉｎ−Ｌａｙｅｒ細胞、ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｓａｎ Ｊｏｓｅ，ＣＡ）を使用してｉｎ−ｖｉｔｒｏで試験を行った。ヒト冠状動脈内皮細胞（ＨＣＡＥＣ、Ｌｏｎｚａ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）をＥＧＭ（商標）−２ＭＶ増殖培地（Ｌｏｎｚａ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）中で培養した。パクリタキセル輸送試験の１日前に、細胞を様々な培養プレートに１ウェル当たり培地０．２ｍＬ中の細胞数が２０，０００個となるように播種した。パクリタキセルを添加する前に、ヘパリン（ナトリウム塩、Ｃｅｌｓｕｓ，Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ，ＯＨ）を増殖培地に、２５ｍｇ／ｍｌ、５ｍｇ／ｍｌ、１ｍｇ／ｍｌ、０．２ｍｇ／ｍｌ、０．０４ｍｇ／ｍｌ、０．００８ｍｇ／ｍｌおよび０．００１６ｍｇ／ｍｌの濃度になるように溶解し、細胞培養プレート内の培地をヘパリン含有培地で置換した。パクリタキセル（ＬＣ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｗｏｂｕｒｎ，ＭＡ）の水懸濁液は、パクリタキセルが１１ｍｇ／ｍｌとなり、１ｍｇ／ｍｌのＰＥＩ（Ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｗａｒｒｉｎｇｔｏｎ，ＰＡ）を有するようにまたは有しないように調製した。使用前に懸濁液を短時間音波処理した。懸濁液５μＬを、細胞を有するプレート内の増殖培地と、細胞を有していないプレート内の増殖培地に添加して４分間インキュベートした。インキュベート後、プレートをリン酸緩衝生理食塩水（１ウェル当たり０．２ｍＬ）で３回洗浄し、終夜乾燥させた。接着の結果としてプレート内に残存するパクリタキセルをメタノール（６０μＬ）に溶解し、ＨＰＬＣで定量した。ＰＥＩと様々なヘパリン濃度とを有する場合と、それらを有していない場合の、輸送されたパクリタキセルの量を図４および図５に示す。

実施例５：内皮細胞を播種したまたは播種していない表面へのパクリタキセルの接着
内皮細胞を播種したまたは播種していない表面へのパクリタキセルの接着について、Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）でコーティングされた９６ウェル細胞培養プレート（ＢＤ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（商標）Ｍａｔｒｉｘ Ｔｈｉｎ−Ｌａｙｅｒ細胞）を使用してｉｎ−ｖｉｔｒｏで試験を行った。ヒト冠状動脈内皮細胞（ＨＣＡＥＣ、Ｌｏｎｚａ，Ｗａｌｋｅｒｓｖｉｌｌｅ，ＭＤ）をＥＧＭ（商標）−２ＭＶ増殖培地（Ｌｏｎｚａ）中で培養した。パクリタキセル輸送試験の１日前に、細胞を培養プレートの７〜１２列のウェルに、１ウェル当たり培地０．２ｍＬ中の細胞数が２０，０００個となるように播種した。２４時間インキュベートした後、全てのウェル内の培地を新しい培地１００ｕｌで置換した。パクリタキセル（ＬＣ Ｌａｂｓ、「音波処理したもの」）を分岐鎖ＰＥＩ水溶液に懸濁させた懸濁液は、パクリタキセルが１１ｍｇ／ｍｌおよびＰＥＩが１ｍｇ／ｍｌとなるように調製した。異なる分子量を有する分岐鎖ＰＥＩ、即ち、ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ製とＳｉｇｍａ製の共に７５０ｋＤａのものと、Ｓｉｇｍａ製の７０ｋＤａおよび２５ｋＤａのものと、ｐｏｌｙｓｃｉｅｎｃｅｓ製の１２００Ｄａおよび６００Ｄａのものとを使用した。使用前に、全ての懸濁液を短時間音波処理し、確実に、全ての成分が十分に分散するようにした。１製剤当たり１２ウェルで（６ウェルではｍａｔｒｉｇｅｌ上にＨＣＡＥＣを播種し、６ウェルではｍａｔｒｉｇｅｌ上にＨＣＡＥＣを播種しなかった）：懸濁液５μＬを細胞培地０．１ｍＬに添加した。プレートを３分間インキュベートし、その間、懸濁液を沈降させた。インキュベート後、プレートをリン酸緩衝生理食塩水（１ウェル当たり０．２ｍＬ）で３回洗浄し、終夜乾燥させた。接着の結果としてプレート内に残存するパクリタキセルをメタノール／０．１％酢酸２５０μＬに溶解し、ＨＰＬＣで定量した。輸送されたパクリタキセルの量を図６に示す。

本明細書および添付の特許請求の範囲で使用する場合、単数形「ａ（１つの）」「ａｎ（１つの）」および「ｔｈｅ（その）」は、特記しない限り、複数の指示対象を含むことに留意されたい。従って、例えば、「１種類の化合物」を含有する組成物に言及する場合、それは２種類以上の化合物の混合物を含む。「または（ｏｒ）」という用語は、特記しない限り、一般に「および／または）」を含む意味で使用されることにも留意されたい。

本明細書および添付の特許請求の範囲で使用する場合、「構成された（ｃｏｎｆｉｇｕｒｅｄ）」という語句は、特定の作業を行うまたは特定の構成を採用するように構築または構成されているシステム、装置、または他の構造を表すことにも留意されたい。「構成された」という語句は、配置および構成された、構築および配置された、ならびに、構築、製造および配置された等の他の類似の語句と互換的に使用することができる。

本明細書および特許請求の範囲において、「約」という用語は、例えば、本開示の実施形態を説明するのに使用される、組成物中の成分の量、濃度、体積、プロセス温度、プロセス時間、収率、流量、および圧力等の値、ならびにそれらの範囲を変更するのに使用される。「約」という用語は、例えば、化合物、組成物、濃縮物または使用製剤の製造に使用される典型的な測定手順および取り扱い手順により；これらの手順中の不注意による誤りにより；本方法を実施するのに使用される出発原料または成分の製造、供給源、または純度の差、および同様の近似した考慮事項により；起こり得る数量のばらつきを指す。「約」という用語は、特定の初期濃度または混合物を有する製剤の経時変化により異なる量、および特定の初期濃度または混合物を有する製剤の混合または処理により異なる量も包含する。「約」という用語により変更される場合、本明細書に添付される特許請求の範囲はこれらの量の均等物を含むものとする。

本明細書中の全ての刊行物および特許出願は、本発明が関連する当該技術分野の当業者のレベルを示す。全ての刊行物および特許出願は、各個々の刊行物および特許出願が参照により具体的且つ個々に示されるのと同程度、参照により本明細書に援用される。参照により援用される刊行物および特許出願と本開示との間に不一致が生じる限りにおいて、本開示の情報が適用されるものとする。

様々な特定の好ましい実施形態および方法を参照して本発明を説明してきた。しかし、本発明の精神および範囲を逸脱することなく、多くの変形および変更が行われ得ることを理解されたい。

Claims (9)

1. 疎水性生理活性物質を局所投与するための水性送達組成物であって、
   カチオン性送達物質と；
   治療有効量の前記疎水性生理活性物質と；
   薬学的に許容される水性担体と；
   を含み、前記カチオン性送達物質が分岐鎖ポリエチレンイミン（ＰＥＩ）ホモポリマーを含む、組成物。
2. 前記分岐鎖ＰＥＩの分子量が約２５ｋＤ以上且つ約５０００ｋＤ以下である、請求項１に記載の組成物。
3. 前記分岐鎖ＰＥＩの第一級アミノ基：第二級アミノ基：第三級アミノ基の比が約１：３：１〜約１：１：１（モル比）である、請求項１または２に記載の組成物。
4. 約５ｍｇ／ｍｌ以上、且つ約１２５ｍｇ／ｍｌ以下の疎水性生理活性物質を含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の組成物。
5. 約１ｍｇ／ｍｌ以上、且つ約２５ｍｇ／ｍｌ以下のカチオン性送達物質を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載の組成物。
6. ｐＨが５〜９である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の組成物。
7. 前記疎水性生理活性物質が、増殖抑制剤、鎮痛剤、抗炎症剤、抗不整脈剤、抗菌剤、抗凝固剤、降圧剤、抗ムスカリン剤、抗腫瘍剤、β遮断薬、強心剤、コルチコステロイド、脂質降下剤、抗狭心症剤、およびこれらの組み合わせから選択される、請求項１〜６のいずれか一項に記載の組成物。
8. 前記疎水性生理活性物質が、パクリタキセル、シロリムス、エベロリムス、ｂｉｏｌｉｍｕｓ Ａ９、ゾタロリムス、タクロリムス、およびピメクロリムス、ならびにこれらの混合物から選択される増殖抑制剤である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の組成物。
9. 前記疎水性生理活性物質が、２５℃および中性ｐＨで１００μｇ／ｍＬ未満の水中での溶解度を有する、請求項１〜８のいずれか一項に記載の組成物。