JP2003508449A - 高粘度液体により制御された送達システム及び内科又は外科用デバイス - Google Patents

高粘度液体により制御された送達システム及び内科又は外科用デバイス

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、生物学的に活性な物質の制御された様式での送達に、及び内科又は外科用デバイスとしての利用に適した液体の高粘度の材料を形成する新規な非高分子化合物及び組成物に関するものである。これらの材料は、適宜、溶剤で希釈して、一層低粘度の材料を形成して、該材料の投与を容易にすることができる。この溶剤は、水不溶性であっても水溶性であってもよく、水溶性の溶剤は、イン・ビボで該材料から急速に拡散又は移動して一層高粘度の液体材料を残す。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 発明の背景 １．発明の分野 本発明は、制御された様式での生物学的に活性な物質の送達並びに内科又は外
科用デバイスとしての使用に適した液体の、高粘度の材料を形成する新規な非高
分子化合物及び組成物に関係する。これらの材料は、適宜、溶剤で希釈して一層
低粘度の材料を形成させて、該材料の投与を容易にすることができる。この溶剤
は、水不溶性であっても水溶性であってもよく、水溶性溶剤は、この材料から、
イン・ビボで、速やかに拡散し又は移動して、一層高粘度の液体材料を残す。
【０００２】 ２．関連技術の説明 生物分解性の生理活性物質の制御された放出のためのシステムの分野では、広
範囲な研究がなされてきた。薬物送達用の生物分解性マトリクスは、薬物の涸渇
したデバイスを除去する必要がないので有用である。
【０００３】 薬物送達のための最も一般的なマトリクス材料は、高分子材料である。生物分
解性高分子の分野は、ポリ乳酸の合成及び生物分解性が１９６６年に Kulkarni
等(「Polylactic acid for surgical implants」Arch. Surg.,93:839)により報
告されて以来、急速に発展した。送達用デバイスのためのマトリクスとして有用
であるとして報告されている他のポリマーの例には、ポリ無水物、ポリエステル
例えばポリグリコリド及びポリラクチド−コグリコリド、ポリアミノ酸例えばポ
リリジン、ポリエチレンオキシド、アクリル終端ポリエチレンオキシドのポリマ
ー及びコポリマー、ポリアミド、ポリウレタン、ポリオルトエステル、ポリアク
リロニトリル及びポリホスファゼンが含まれる。例えば、Langerの米国特許第４
，８９１，２２５号及び４，９０６，４７４号(ポリ無水物)、Hutchinsonの４，
７６７，６２８号(ポリラクチド、ポリラクチド−コグリコリド酸)、Tice等の４
，５３０，８４０号(ポリラクチド、ポリグリコリド及びコポリマー)及び５，２
３４，５２０号(Dunn等、biodegradable polymers for controlled delivery in
treating periodontal disease)を参照されたい。
【０００４】 生物起源の分解性材料は、周知であり、例えば、架橋されたゼラチンが含まれ
る。ヒアルロン酸は、生物医学的応用のための分解性の膨潤性ポリマーとして架
橋されて用いられてきた(Della Valle等の米国特許第４，９５７，７４４号；(
１９９１)「Surface modification of polymeric biomaterials for reduced th
rombogenicity」Polym.Mater.Sci.Eng.,62:731-735])。
【０００５】 生物分解性ヒドロゲルも又、制御された薬物送達における使用のために生物学
的に活性な物質(例えば、ホルモン、酵素、抗生物質、抗新生物剤及び細胞懸濁
液)のキャリアーとして開発された。運ばれる種の機能的特性の一時的保存並び
にそれらの種の局所的組織又は全身的循環への制御された放出が達成された。例
えば、Cohenの米国特許第５，１４９，５４３号を参照されたい。ヒドロゲルマ
クロマーの適当な選択によって、外科、医学的診断及び治療における様々な応用
に適したある範囲の透過性、細孔寸法及び分解速度を有する膜を生成することが
できる。
【０００６】 多くの分散系が、現在、物質(特に、生物学的に活性な化合物)のキャリアーと
して使用され又は使用のために探究されている。医薬及び化粧用配合物のために
用いられる分散系は、懸濁液又は乳液に類別することができる。懸濁液は、懸濁
化剤を用いる液体媒質中に分散された数ナノメートルから数百ミクロンの寸法範
囲の固体粒子として定義される。固体粒子には、ミクロスフェア、マイクロカプ
セル及びナノスフェアが含まれる。乳液は、一の液体が他の液体中に分散して、
乳化剤例えば界面活性剤及び脂質の界面膜により安定化されたものとして定義さ
れる。乳液配合物には、油中水及び水中油乳液、多重乳液、ミクロエマルジョン
、微小液滴及びリポソームが含まれる。微小液滴は、Haynesに発行された米国特
許第４，６２２，２１９号及び４，７２５，４４２号において定義されたように
、油相を内側に有する球状脂質層よりなる単一ラメラリン脂質小胞である。リポ
ソームは、水不溶性の極性脂質を水溶液と混合することにより製造されるリン脂
質小胞である。水中で不溶性の脂質を混合することにより生じる好ましくないエ
ントロピーは、閉じ込めた水溶液を有するリン脂質の同心の閉じた膜の高度に規
則正しいアセンブリを生じる。
【０００７】 Dunn等の米国特許第４，９３８，７６３号は、非反応性の、水不溶性の熱可塑
性ポリマーを、生体適合性の、水溶性の溶剤に溶解させて液体を形成し、その液
体を体内に配置して、該溶剤を放散させて固体の移植物を生成することによる移
植物のイン・シトゥーでの形成方法を開示している。このポリマー溶液は、注射
器により体内に配置することができる。この移植物は、その周囲の空隙の形状を
とることができる。別の具体例においては、この移植物は、溶剤を含まず、適所
で硬化して固体を形成する(通常、硬化触媒の添加を用いる)反応性の、液体の低
重合体ポリマーから形成される。
【０００８】 多くの材料が、制御された物質の送達における利用につき評価されてきたが、
該送達のための低毒性の一層簡単なシステムを与えることに対する要求が存在し
続けている。例えば、上記の送達システムは、ポリマー及び充填されたポリマー
マトリクス、又はヒドロゲル、又は他の複雑な若しくは脆弱な組成物の調製を必
要とする。特に、送達すべき物質と容易に配合されて容易に投与される液体ベー
スの送達システムの提供に対する要求がある。
【０００９】 それ故、物質の送達のための簡単なシステムを提供することは、この発明の目
的である。
【００１０】 送達すべき物質と容易に配合されて容易に投与される液体ベースの送達システ
ムを提供することは、この発明の他の目的である。
【００１１】 簡単な液体ベースのシステムにおける物質の制御された送達の方法を提供する
ことは、本発明の他の目的である。
【００１２】 発明の要約 この発明は、化合物及びそれらを含む組成物並びにこれらの化合物及び組成物
の物質(例えば、生理活性物質)送達用のビヒクル例えば制御された送達用のビヒ
クルとしての利用方法に関係する。この発明は又、これらの化合物、組成物、及
びそれらの内科又は外科用デバイス(例えば、内科又は外科用移植物、膜、又は
移植片組成物)としての利用方法にも関係する。これらの組成物は、一般に、液
体形態であり、３７℃で少なくとも５，０００ｃＰの粘度を有する少なくとも一
のカルボン酸の非高分子エステル又は混合エステルよりなる少なくとも一の非水
溶性の、高粘度の、液体キャリアー材料(周囲の又は生理的条件下では生では（
そのままでは）結晶化しない)を含む。これらの組成物は、生理的に許容しうる
溶剤に溶解させて粘度を低下させて投与を容易にすることができる。しかしなが
ら、水溶性の溶剤を含む組成物の投与後には、この溶剤は、この材料から拡散し
或は放散し、それ故、粘度が有意に増大し、それにより、生理活性物質、内科若
しくは外科用移植物、膜、又は移植片のための制御された放出のためのマトリク
スが形成される。非水溶性溶剤も又利用できるが、非高分子エステル又は混合エ
ステルから遥かにゆっくりと拡散するであろう。
【００１３】 溶剤中での溶解は、非常に高い粘度(例えば、３７℃で、１００，０００ｃＰ
のオーダー)を有する非高分子エステル又は混合エステルを用いる場合に特に有
用である。この発明での使用に適した幾つかの非高分子エステル又は混合エステ
ルは、３７℃で５，０００ｃＰを超える粘度を有するが、それほど粘性でなく、
そのままで(即ち、溶剤を加えないで)投与することができる。
【００１４】 他の面において、この発明は、３７℃で少なくとも５，０００ｃＰの粘度を有
する少なくとも一のカルボン酸の非高分子エステル又は混合エステルよりなる非
水溶性の、高粘度の、液体キャリアー材料(生では周囲又は生理的条件下で結晶
化しない)及び生物学的に活性な物質を含む組成物を植物又は動物に投与するこ
とによって、生物学的に活性な物質を植物又は動物(ヒトを含む)に投与する方法
に関係する。特定の投与方法は変更することができ、局所投与、経口投与(例え
ば、溶液、乳液として、又はゼラチンカプセルで)、鼻投与、肺投与、直腸投与
、膣投与又は注射(動物の場合)及び局所投与又は注射(植物の場合)を含むことが
できる。
【００１５】 他の面において、この発明は、３７℃で少なくとも５，０００ｃＰの粘度を有
する少なくとも一のカルボン酸の非高分子エステル又は混合エステルよりなる非
水溶性の、高粘度の、液体キャリアー材料(生では周囲又は生理的条件下で結晶
化しない)を含む内科若しくは外科用移植物、膜又は移植片組成物に関係する。
【００１６】 更に別の面において、この発明は、下記を含む移植物、膜又は移植片の、それ
を必要とする患者におけるイン・ビボでの形成方法に関係する： (１)下記を含む混合物: (ａ)３７℃で少なくとも５，０００ｃＰの粘度を有する少なくとも一のカルボン
酸の非高分子エステル又は混合エステルよりなる非水溶性の、高粘度の、液体キ
ャリアー材料(生では周囲又は生理的条件下で結晶化しない)；及び (ｂ)非高分子の、非水溶性の、液体キャリアー材料が溶解する溶剤； を患者の組織と接触させ(この混合物は、３７℃で、約６０００ｃＰ未満の粘度
を有する)；そして (２)この溶剤を患者の組織内に放散又は拡散させ、それにより、非高分子の、非
水溶性の、高粘度の、液体キャリアー材料の移植物、膜又は移植片を形成する。
この発明の尚更に特別の面においては、この混合物は、３７℃で、約４，０００
ｃＰ未満の、一層特別には、約１，０００ｃＰ未満の粘度を有する。
【００１７】 更に別の面において、この発明は、下記よりなる群から選択する構造を有する
新規な化合物に関係する： ＩＩ：
【化２２】 (式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立に、水素、２〜６炭素を有するアルカノイ
ル、２〜６炭素を有するヒドロキシ置換されたアルカノイル及び２〜６炭素を有
するアシルオキシ置換されたアルカノイルよりなる群から選択し、ｎは、１〜２
０であり、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つは、水素以外である)； ＩＩＩ：
【化２３】 (式中、ｎは、４〜８の整数であり、そしてＲ１及びＲ２は、独立に、水素、２
〜６炭素を有するアルカノイル、２〜６炭素を有するヒドロキシ置換されたアル
カノイル及び２〜６炭素を有するアシルオキシ置換されたアルカノイルよりなる
群から選択し、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つは、水素以外である)； ＩＶ：
【化２４】 Ｖ：
【化２５】 (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立に、水素、２〜６炭素を有す
るアルカノイル、２〜６炭素を有するヒドロキシ置換されたアルカノイル、及び
２〜６炭素を有するアシルオキシ置換されたアルカノイルよりなる群から選択し
、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つは、水素以外である
)； ＶＩ：
【化２６】 ＶＩＩ：
【化２７】 (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素、２〜６炭素
を有するアルカノイル、２〜６炭素を有するヒドロキシ置換されたアルカノイル
、及び２〜６炭素を有するアシルオキシ置換されたアルカノイルよりなる群から
選択し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つは、水
素以外である)； ＶＩＩＩ：
【化２８】 (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、２〜６炭素を有するアル
カノイル、２〜６炭素を有するヒドロキシ置換されたアルカノイル、及び２〜６
炭素を有するアシルオキシ置換されたアルカノイルよりなる群から選択し、そし
てＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは、水素以外である)。
【００１８】 一層特別の面において、この新規な化合物は、下記の構造を有する：
【化２９】 (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、２〜６炭素を有するアル
カノイル、２〜６炭素を有するヒドロキシ置換されたアルカノイル、及び２〜６
炭素を有するアシルオキシ置換されたアルカノイルよりなる群から選択し、そし
てＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは、水素以外である)。
【００１９】 この発明の液体組成物は、米国特許出願第０８／９４４，０２２号、第４７８
，４５０号及び０８／４７４，３３７号(現在、米国特許第５，７４７，０５８
号)(これらの各々の全内容を参考として本明細書中に援用する)にＨＶＬＣＭ又
はＬＶＬＣＭについて開示された何れかの効用又は応用において用いることがで
きる。
【００２０】 特定の具体例の詳細な説明非水溶性の、高粘度の、液体キャリアー材料 非高分子で、非水溶性であり、３７℃で少なくとも５，０００ｃＰの粘度を(
適宜、少なくとも１０，０００、１５，０００；２０，０００；２５，０００ｃ
Ｐの又は５０，０００ｃＰの粘度さえ)有する高粘度液体キャリアー材料(生では
周囲又は生理的条件下で結晶化しないもの)を選択すべきである。用語「非水溶
性」は、周囲条件下で１重量パーセント未満の程度まで水に溶解する材料をいう
。用語「非高分子」は、本質的に酸部分に反復ユニットを有しないエステル又は
混合エステル並びに官能性ユニットが少ない回数反復している酸部分(即ち、オ
リゴマー)を有するエステル又は混合エステルをいう。一般に、ここで用いる場
合、エステルの酸部分に５つより多くの同一の隣接する反復ユニットを有する材
料は、用語「非高分子」から除くが、２量体、３量体、４量体又は５量体を含む
材料は、この用語の範囲に含まれる。エステルが更にエステル化可能なヒドロキ
シ含有カルボン酸(例えば、乳酸又はグリコール酸)部分から形成される場合には
、反復ユニットの数は、乳酸又はグリコール酸部分の数ではなく、ラクチド又は
グリコリド部分の数に基づいて計算する(ラクチド反復ユニットは、２つのそれ
ぞれヒドロキシ及びカルボキシ部分にてエステル化された乳酸部分を含み、グリ
コリド反復ユニットは、２つのそれぞれヒドロキシ及びカルボキシ部分にてエス
テル化されたグリコール酸部分を含む)。アルコール部分に１〜約２０のエーテ
ル化ポリオールを有し又は１〜約１０のグリセロール部分を有するエステルは、
非高分子とみなす(該用語をここで用いる場合)。
【００２１】 特定の具体例において、高粘度の液体キャリアー材料(ＨＶＬＣＭ)は、内科若
しくは外科用移植物、移植片若しくは膜として投与することのできる低粘度の液
体キャリアー材料(ＬＶＬＣＭ)を形成する溶剤と混合したとき、又は制御された
送達のための生物学的に活性な物質と混合したとき、又はこれらの組み合わせの
幾つかの場合に、有意に粘度が低下する。ＬＶＬＣＭ／生物学的に活性な物質の
組成物は、典型的に、注射器その他の移植用手段への出し入れが一層容易である
ので、ＨＶＬＣＭ／生物学的に活性な物質の組成物より体内に置くのが容易であ
る。それは、乳液として配合するのも容易にできる。ＬＶＬＣＭの粘度範囲は、
約６，０００ｃＰ未満、特に約４，０００ｃＰ未満、一層特には、約１，０００
ｃＰ未満、尚一層特には、２００ｃＰ未満が、イン・ビボ応用には、典型的に有
用であることが見出されている。
【００２２】 この発明で用いられる特定のＨＶＬＣＭは、様々な材料の少なくとも１つであ
ってよい。適当な材料には、少なくとも一のカルボン酸の非高分子エステル又は
混合エステルが含まれる。特定の具体例において、このエステルは、約２〜２０
のヒドロキシ部分を有するポリオールとエステル化したカルボン酸から形成され
る(１〜約２０のエステル化ポリオールを含むこともできる)。ＨＶＬＣＭのエス
テルの酸部分を形成するのに特に適したカルボン酸には、少なくとも一のヒドロ
キシ基を有するカルボン酸(例えば、ラクトン若しくは環状カーボネートの開環
性アルコーリシスにより得られるもの、又はカルボン酸無水物のアルコーリシス
により得られるもの)が含まれる。アミノ酸も又、ポリオールとのエステルを形
成するのに適している。特定の具体例において、このエステル又は混合エステル
は、カルボン酸無水物(例えば、環状無水物)のアルコーリシスにより得られる少
なくとも一のカルボン酸とエステル化された少なくとも一つの末端ヒドロキシ部
分を有するアルコール部分を含む。
【００２３】 この発明のＨＶＬＣＭを形成するようにエステル化されうる適当なカルボン酸
の非制限的な例には、グリコール酸、乳酸、ε−ヒドロキシカプロン酸、及び任
意のラクトン又はラクタム、トリメチレンカーボネート及びジオキサノンが含ま
れる。これらのヒドロキシ含有酸は、それら自体、そのヒドロキシ部分と更なる
カルボン酸(この材料中の他のカルボン酸部分と同じものでも異なるものでもよ
い)との反応によって更にエステル化されうる。適当なラクトンには、グリコリ
ド、ラクチド、ε−カプロラクトン、ブチロラクトン及びバレロラクトンが含ま
れるが、これらに限らない。適当なカーボネートには、トリメチレンカーボネー
ト及びプロピレンカーボネートが含まれるが、これらに限らない。
【００２４】 このエステル又は混合エステルのアルコール部分は、約２〜２０のヒドロキシ
基を有するポリヒドロキシアルコールから誘導することができ、上記のように、
１〜２０ポリオール分子のエーテル化によって形成することができる。適当なア
ルコール部分には、少なくとも１つの水素原子を：一官能性Ｃ１〜Ｃ２０アルコ
ール、二官能性Ｃ１〜Ｃ２０アルコール、三官能性アルコール、ヒドロキシ含有
カルボン酸、ヒドロキシ含有アミノ酸、ホスフェート含有アルコール、四官能性
アルコール、糖アルコール、単糖類及び二糖類、糖酸、及びポリエーテルポリオ
ールから除去することにより誘導されるものが含まれる。特に、これらのアルコ
ール部分は、ドデカノール、ヘキサンジオール、特に、１，６−ヘキサンジオー
ル、グリセロール、グリコール酸、乳酸、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシ吉草酸、
ヒドロキシカプロン酸、セリン、ＡＴＰ、ペンタエリトリトール、マンニトール
、ソルビトール、グルコース、フルクトース、シュークロース、グルクロン酸、
ポリグリセロールエーテル(１〜約１０のグリセロールユニット含有)、ポリエチ
レングリコール(１〜約２０のエチレングリコールユニット含有)の少なくとも１
つを含むことができる。
【００２５】 この発明の特定の具体例において、この発明のエステル又は混合エステルの少
なくとも一のカルボン酸部分は、少なくとも一のオキシ部分を含む。更に一層特
定の具体例において、これらのカルボン酸部分の各々は、少なくとも一のオキシ
部分を含む。
【００２６】 他の特定の具体例において、この発明のエステル又は混合エステルの少なくと
も一のカルボン酸部分は、２〜４炭素原子を含む。一層特定の具体例において、
この発明のエステル又は混合エステルのカルボン酸部分の各々は、２〜４炭素原
子を含む。
【００２７】 この発明の他の一層特定の具体例において、この発明のエステル又は混合エス
テルの少なくとも一のカルボン酸部分は、２〜４炭素原子を有し、少なくとも一
のオキシ部分を含む。この発明の他の一層特定の具体例において、この発明のエ
ステル又は混合エステルのカルボン酸部分の各々は、２〜４炭素原子を有し、少
なくとも一のオキシ部分を含む。
【００２８】 特定の具体例において、この発明は、上記の化合物、組成物及び利用方法を含
み、その場合、ＨＶＬＣＭは、下記よりなる群から選択する構造を有する： Ｉ：
【化３０】 (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、独立に、水素
、アルカノイル、ヒドロキシ置換されたアルカノイル及びアシルオキシ置換され
たアルカノイルよりなる群から選択する)； (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも３つ
は、水素以外である);及び (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、アセチル及び
イソブチリルよりなる群から選択し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ ７ 及びＲ８の少なくとも３つはアセチルである)； ＩＩ：
【化３１】 (式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立に、水素、アルカノイル、ヒドロキシ置換
されたアルカノイル及びアシルオキシ置換されたアルカノイルよりなる群から選
択し、ｎは、１〜２０である)； ＩＩＩ：
【化３２】 (式中、ｎは、４〜８の整数であり、Ｒ１及びＲ２は、独立に、水素、アルカノ
イル、ヒドロキシ置換されたアルカノイル及びアシルオキシ置換されたアルカノ
イルよりなる群から選択する)； ＩＶ：
【化３３】 Ｖ：
【化３４】 (式ＩＶ及びＶ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立に、水素、アルカ
ノイル、ヒドロキシ置換されたアルカノイル及びアシルオキシ置換されたアルカ
ノイルよりなる群から選択する)； ＶＩ：
【化３５】 ＶＩＩ：
【化３６】 (式ＶＩ及びＶＩＩ中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立に、水
素、アルカノイル、ヒドロキシ置換されたアルカノイル及びアシルオキシ置換さ
れたアルカノイルよりなる群から選択する)； ＶＩＩＩ：
【化３７】 (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、アルカノイル、ヒドロキ
シ置換されたアルカノイル及びアシルオキシ置換されたアルカノイルよりなる群
から選択する)。
【００２９】 式Ｉ〜ＶＩＩＩの各々において、アルカノイル、ヒドロキシ置換されたアルカ
ノイル及びのアシルオキシ置換されたアルカノイル基の少なくとも一つは、２〜
６炭素原子(カルボニル炭素を含む)を有するアルカノイル部分を含んでよい。そ
の上、この発明の他の一層特定の具体例において、式Ｉ〜ＶＩＩＩの各々は、少
なくとも一つのヒドロキシ置換された又はアシルオキシ置換されたアルカノイル
部分を含む。更に一層特定の具体例において、これらのヒドロキシ置換された又
はアシルオキシ置換されたアルカノイル部分の少なくとも一つは、２〜６炭素原
子(カルボニル炭素を含む)を有するアルカノイル部分を含む。
【００３０】 この発明のアシルオキシ置換基を形成するアシル基は、用語「アシル」の一般
に受け入れられる定義に従う、カルボン酸に由来する任意の部分であってよい。
特に、この発明の組成物のアシル基は、Ｒ９ＣＯ−型のもの(Ｒ９は、２〜６の
、適宜オキシ置換されたアルキルである)であってよい。このオキシ置換は、ヒ
ドロキシ置換、又は更なるアシル部分の置換の形態を取ることができる。例えば
、Ｒ９は、オキシ置換されたカルボン酸のオリゴマー(一の酸のヒドロキシと他
の酸のカルボキシとの間のエステル結合により結合されたもの)であってよい。
一層特定の例においては、Ｒ９は、１〜５のラクチド又はグリコリドユニットで
ある(ラクチドユニットは、２つの一緒にエステル化された乳酸部分を含み、グ
リコリドユニットは、２つの一緒にエステル化されたグリコール酸部分を含む)
。或は、Ｒ９は、混合ラクチド及びグリコリドユニットを含むことができ、又は
混合乳酸及びグリコール酸を含むことができる(ラクチド又はグリコリドユニッ
トが存在しない場合)。
【００３１】 特定のＨＶＬＣＭ材料には、式ＩＩ又はＩＩＩに従う化合物が含まれる(式中
、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立に、ラクトイル、ポリラクトイル、ε−カプロイ
ル、ヒドロキシアセチル又はポリヒドロキシアセチルであり、ポリラクトイル及
びε−カプロイル、又はポリラクトイル及びポリヒドロキシアセチルである)。
【００３２】 この発明のエステル又は混合エステルにおける比較的小さい鎖(２〜６炭素原
子)、オキシ置換されたカルボン酸部分の利用は、有利である。これらの酸部分
がオリゴマーエステル(即ち、前の酸部分に、後続のカルボキシと前のオキシの
エステル化により結合された後続の酸部分)の形態で存在する場合には、この材
料の加水分解は、６より多い炭素原子からできたオリゴマーより、一層親水性で
あるので、かなり容易である。一般に、薬物送達のためには、ＨＶＬＣＭが水不
溶性であるが幾らか親水性であることが望ましい。一般に、一層親水性のユニッ
ト(一層高いＯ：Ｃ比により測定)を用いて合成したＨＶＬＣＭは、一層迅速に水
を吸収して一層急速に分解することが予想される。例えば、４モルのグリコリド
を１モルのグリセロールに共有結合させることにより生成したＨＶＬＣＭは、２
モルのグリコリドと２モルのラクチドを１モルのグリセロールに共有結合させる
ことにより生成したＨＶＬＣＭより一層急速に水を吸収して一層急速に分解する
ことが予想される。一層可撓性の分子及び自由体積アーギュメントに基づく一層
分枝した球状の分子について、同様の増加が予想される。可撓性の及び分枝した
分子の利用は、ＬＶＬＣＭの粘度を低下させる利益をも有しうる。異なる鎖長の
カルボン酸及び／又はポリオールの利用及びオキシ置換を有するカルボン酸の利
用は、生成したエステルの親水性及び溶解度の程度の正確な制御を与える。これ
らの材料は、生理活性物質の体内への制御された放出及びそれに伴うか又は続く
イン・ビボでのオキシ結合の加水分解を与えることができるだけ十分にイン・ビ
ボでの分解に耐性である。
【００３３】 更に一層特定の具体例において、この発明は、２：６のアセテートのイソブチ
レート酸部分に対する比を有するシュークロースのアセテート及びイソブチレー
トエステルを排除する。しかしながら、２：６のアセテートのイソブチレート部
分に対する比を有するシュークロースアセテートイソブチレートは、エアゾール
配合物における利用のための並びにリゾチーム、パクリタキゼル、５−フルオロ
ウラシル及び抗レトロウイルス剤(ＡＺＴ及びｄｄＣなど)の送達のためのこの発
明(以下に記載して例示する)の範囲内に含まれる。この材料は、米国特許第２，
９３１，８０２号に記載された手順に従って製造することができる。
【００３４】 一般に、この発明のＨＶＬＣＭエステルは、生成したエステルのアルコール部
分を形成する少なくとも一のアルコール(特に、少なくとも一のポリオール)を、
生成したエステルの酸部分を形成する少なくとも一のカルボン酸、ラクトン、ラ
クタム、カーボネート又はカルボン酸無水物と反応させることにより製造するこ
とができる。エステル化反応は、幾つかの場合には強酸又は強塩基エステル化触
媒の添加を用いるが、加熱することにより簡単に行うことができる。或は、エス
テル化触媒例えば２‐エチルヘキサン酸第一錫を利用することができる。加熱し
た反応混合物(触媒を伴うか又は伴わないもの)を攪拌しながら加熱し、次いで、
例えば真空中で乾燥して如何なる未反応の出発材料をも除去して、液体の生成物
を生成する。シュークロースアセテートイソブチレートは、米国特許第２，９３
１，８０２号に記載の手順に従って製造することができる。
【００３５】 このことについて、ポリオールは、カルボン酸の特にラクチド、グリコリド又
は他のエステル化ヒドロキシ置換カルボン酸のオリゴマーのエステル化の基質を
与えるという意味において、オリゴマー化の開始剤とみることができる。
【００３６】溶剤 上記のように、この発明の一具体例において、ＨＶＬＣＭを、粘度低下溶剤と
混合して、一層低い粘度の液体キャリアー材料(ＬＶＬＣＭ)を形成し、次いで、
送達すべき生物学的に活性な物質と混合してから、投与することができる。これ
らの溶剤は、水溶性の、非水溶性の又は水混和性のものであってよく、アセトン
、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、Ｎ−(ベータヒドロメチル)ラク
タミド、ブチレングリコール、カプロラクタム、カプロラクトン、トウモロコシ
油、デシルメチルスルホキシド、ジメチルエーテル、ジメチルスルホキシド、１
−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、エタノール、エチルアセテート、エ
チルラクテート、エチルオレエート、グリセロール、グリコフロール(テトラグ
リコール)、イソプロピルミリステート、メチルアセテート、メチルエチルケト
ン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ＭＩＧＬＹＯＬ(カプリル酸及び／又はカプ
リン酸とグリセロール又はアルキレングリコールとのエステル、例えばＭＩＧＬ
ＹＯＬ８１０又は８１２(カプリル酸／カプリン酸トリグリセリド)、ＭＩＧＬＹ
ＯＬ８１８(カプリル酸／カプリン酸／リノール酸トリグリセリド)、ＭＩＧＬＹ
ＯＬ８２９(カプリル酸／カプリン酸／コハク酸トリグリセリド)、ＭＩＧＬＹＯ
Ｌ８４０(プロピレングリコールジカプリレート／カプレート))、オレイン酸、
落花生油、ポリエチレングリコール、プロピレンカーボネート、２−ピロリドン
、胡麻油、ＳＯＬＫＥＴＡＬ([±]−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン
−４−メタノール)、テトラヒドロフラン、ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ(ジエチレング
リコールモノエチルエーテル、カルビトール)、トリアセチン、トリエチルシト
レート、及びこれらの組合せが含まれうる。加えて、もしこの組成物をエアゾー
ルとして適用すべきであるならば(例えば、局所的適用のため)、溶剤は、少なく
とも一の噴射剤例えばＣＦＣ噴射剤(例えば、トリクロロフルオロメタン及びジ
クロロフルオロメタン)、非ＣＦＣ噴射剤(例えば、テトラフルオロエタン(Ｒ−
１３４ａ)、１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン(Ｒ−２２７
)、ジメチルエーテル、プロパン及びブタン)であるか該剤を含有することができ
る。特に適した溶剤及び／又は噴射剤には、ベンジルベンゾエート、ジメチルス
ルホキシド、エタノール、エチルラクテート、グリセロール、グリコフロール(
テトラグリコール)、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ＭＩＧＬＹＯＬ８１０、ポ
リエチレングリコール、プロピレンカーボネート、２−ピロリドン、及びテトラ
フルオロエタンが含まれる。
【００３７】 この組成物を生物学的に活性な物質の投与との関連においてＬＶＬＣＭとして
用いる場合、それは、ＨＶＬＣＭが可溶性となる溶剤を含むべきである。ある場
合には、投与すべき物質もこの溶剤中で可溶性である。この溶剤は、無毒性或は
生体適合性であるべきである。毒性の溶剤は、医学又は農業目的には用いるべき
でない。この組成物を動物に注射するために用いる溶剤は、移植部位で有意の組
織刺激又は壊死を、刺激又は壊死が所望の効果である場合を除いて、引き起こす
べきでない。
【００３８】 一具体例において、この溶剤は、急速に体液又は他の水性環境に拡散して、組
成物を凝固させ又は固化させるように、少なくとも水溶性であるべきである。他
の具体例において、この溶剤は、組成物からの拡散及び対応する粘度の増加が遅
くなるように、完全には水又は体液と混和性でない。
【００３９】 １，６−ヘキサンジオール又はグリセロールのエステルをＨＶＬＣＭとして用
いる場合には、幾つかの可能な溶剤は、エタノール、Ｎ−メチルピロリドン、プ
ロピレンカーボネート及びＰＥＧ４００である。
【００４０】 この溶剤は、典型的には、これらの組成物に、該組成物の全重量に対して、約
１〜９５重量パーセントの、特に、約５〜９０ｗｔ％の範囲の量で加える。尚一
層特には、この溶剤は、該組成物中に、約１０〜５５重量パーセントの範囲の量
で存在する。他の特定の範囲には、約１０〜５０重量パーセント及び約１０〜３
０重量パーセントが含まれる。
【００４１】 更なる具体例は、単独でＨＶＬＣＭと組み合わせたとき又はＨＶＬＣＭ用の溶
剤と組み合わせたときに、生成された組成物が乳液を形成しないように、ＨＶＬ
ＣＭ用の溶剤でない溶剤の利用を含む。かかる乳液は、ＨＶＬＣＭを分散相中に
含むことができ(水中又はグリセロール中に乳化されたＳＡＩＢ／ＭＩＧＬＹＯ
Ｌ混合物の場合など)、又はそれらは、ＨＶＬＣＭを連続相成分として含むこと
ができる(ＨＶＬＣＭ中に乳化された水溶液又は水混和性溶剤中のＨＶＬＣＭの
溶液の場合など)。
【００４２】送達すべき物質 動物又は植物への物質の送達又は制御された放出のためのビヒクルとしてＨＶ
ＬＣＭ又はＬＶＬＣＭを用いる場合には、この物質は、所望の特性を示す任意の
物質であってよい。特定の具体例において、この物質は、生物学的に活性な物質
である。
【００４３】 用語「生物学的に活性な物質」は、ここで用いる場合、動物(鳥類及びヒトを
含む哺乳類を含むが、これらに限らない)に投与したときに生物学的効果を引き
起こす薬物、ペプチド、タンパク質、炭水化物(単糖類、オリゴ糖類、及び多糖
類を含む)、核タンパク質、ムコタンパク質、脂質タンパク質、合成のポリペプ
チド及びタンパク質、又はタンパク質に結合する小分子、糖タンパク質、ステロ
イド、核酸(ＣＤＮＡを含む任意の形態のＤＮＡ，又はＲＮＡ又はこれらの断片)
、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド(アンチセンスオリゴヌク
レオチドを含む)、遺伝子、脂質、ホルモン、ビタミン(ビタミンＣ及びビタミン
Ｅを含む)、又はこれらの組合せを含む無機又は有機分子をいう。
【００４４】 適当なタンパク質には、ヒト成長ホルモン、繊維芽細胞成長因子(ＦＧＦ)、エ
リスロポエチン(ＥＰＯ)、血小板由来成長因子(ＰＤＧＦ)、顆粒球コロニー刺激
因子(ｇ−ＣＳＦ)、ウシソマトトロピン(ＢＳＴ)、腫瘍壊死因子(ＴＮＦ)、トラ
ンスフォーミング成長因子β(ＴＧＦ−β)、インターロイキン、インスリン及び
インターフェロンが含まれるが、これらに限らない。
【００４５】 用語薬物は、ここで用いる場合、病気又は障害の治療、回復又は予防のための
医薬として内用又は外用される任意の物質をいい、免疫抑制剤、抗酸化剤、麻酔
剤、鎮痛剤、化学療法剤、ステロイド(レチノイドを含む)、ホルモン、抗生物質
、抗ウイルス剤、抗真菌剤、増殖抑制剤、抗ヒスタミン剤、抗凝固剤、抗光老化
剤、メラノトロピックペプチド、非ステロイド及びステロイド抗炎症性化合物、
抗精神病薬及び放射線吸収剤(ＵＶ吸収剤を含む)を含むが、これらに限らない。
【００４６】 用語生物学的に活性な物質は、殺虫剤、農薬、殺真菌剤、殺鼠剤及び植物栄養
剤及び成長促進剤などの薬剤をも包含する。
【００４７】 一具体例において、この組成物は、ワクチンとして機能し、送達すべき物質は
抗原である。この抗原は、細胞、細菌又はウイルス粒子又はこれらのタンパク質
に由来するものであってよい。ここに規定のように、抗原は、免疫原性応答を動
物例えば哺乳動物、鳥類又は魚類において誘出するタンパク質、ペプチド、多糖
類、糖タンパク質、糖脂質、核酸又はこれらの組合せであってよい。ここに規定
のように、免疫原性応答は、液性であっても細胞媒介性であってもよい。免疫原
性応答が望まれる材料に抗原性が乏しい場合には、それを、標準的な共有結合技
術(例えば、幾つかの市販の試薬キットの一つ)を用いて、アルブミンなどのキャ
リアー又はハプテンに結合することができる。
【００４８】 好適な抗原の例には、ウイルスタンパク質例えばインフルエンザタンパク質、
ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)タンパク質、及びＡ、Ｂ又はＣ型肝炎タンパク質
、及び細菌タンパク質、リポ多糖例えばグラム陰性細菌細胞壁及び淋菌タンパク
質、及びパルボウイルスが含まれる。この発明の組成物を用いて、粘膜及び全身
性免疫応答の両方を、この発明のＨＶＬＣＭ(適宜、上記のように粘度を低下さ
せるための溶剤を使用)を免疫原性材料と共に、粘膜表面に、例えば鼻、膣又は
直腸から投与するワクチンにて、投与することにより誘出することもできる。こ
の免疫原性材料は、粘膜組織への送達が望まれる任意の免疫原性薬剤であってよ
い。これらの免疫原性材料は、ウイルス、細菌、原生動物又は真菌性の疾患(例
えば、呼吸シンシチウム、パラインフルエンザウイルス、インフルエンザ菌、百
日咳菌、淋菌、肺炎連鎖球菌、及び熱帯熱マラリア原虫又は他の病原性微生物に
より引き起こされる疾患)に対して予防接種するための抗原、巨視的生物例えば
蠕虫病原体により引き起こされる疾患に対して予防接種するための抗原、及びア
レルゲンに対して予防接種するための抗原を含む。この具体例の更に一層特別の
面において、ＨＶＬＣＭ又はＬＶＬＣＭを、上記の式ＩＩ〜ＶＩＩＩから選択す
る。この型のワクチンは、米国仮出願第６０／１３２，０９６(１９９９年４月
３０日出願)において、ＳＡＩＢにつき記載された手順に従って調製して投与す
ることができる(該出願の全内容を参考として本明細書中に援用する)。
【００４９】 他の具体例において、この組成物は、ヒト及び動物における再生治療のための
制御された放出用組成物として機能する。例えば、ＨＶＬＣＭ又はＬＶＬＣＭは
、ゴナドトロピン放出ホルモン又はその類似体若しくはアゴニストと組合せるこ
とができる。この具体例の特別の面において、ＨＶＬＣＭ又はＬＶＬＣＭは、ア
セテート対ブチレート比２：６を有するＳＡＩＢではない。この具体例の尚一層
特別の面において、ＨＶＬＣＭ又はＬＶＬＣＭを、上記の式ＩＩ〜ＶＩＩＩから
選択する。これらの組成物は、ＳＡＩＢについて、米国出願第０９／００１，１
２３(１９９７年１２月３０日出願)に記載された手順に従って調製して投与する
ことができる(該出願の全内容を、参考として本明細書中に援用する)。
【００５０】 薬理学的材料の非制限的な例には、抗感染剤例えばニトロフラゾン、ナトリウ
ムプロピオネート、抗生物質(ペニシリン、テトラサイクリン、オキシテトラサ
イクリン、クロロテトラサイクリン、バシトラシン、ナイスタチン、ストレプト
マイシン、ネオマイシン、ポリミキシン、グラミシジン、クロラムフェニコール
、エリスロマイシン及びアジスロマイシンを含む)；スルホンアミド(スルファセ
タミド、スルファメチゾール、スルファメタジン、スルファメラジン及びスルフ
ィソキサゾールを含む)、及び抗ウイルス剤(イドクスウリジンを含む)；抗アレ
ルギー剤例えばアンタゾリン、メタピリテン、クロルフェニラミン、ピリラミン
プロフェンピリダミン、ヒドロコルチゾン、コルチゾン、ヒドロコルチゾンアセ
テート、デキサメタゾン２１−ホスフェート、フルオシノロン、トリアムシノロ
ン、メドリゾン、プレドニゾロン、プレドンゾロン２１−ナトリウムスクシネー
ト及びプレドニゾロンアセテート；脱感作剤例えばブタクサ花粉抗原、枯草花粉
抗原、塵抗原及び乳抗原；ワクチン例えば天然痘、黄熱病、ジステンパー、豚コ
レラ、水痘、抗毒、猩紅熱、ジフテリア毒素、破傷風毒素、鳩痘、百日咳、イン
フルエンザ狂犬病、流行性耳下腺炎、はしか、小児麻痺及びニューカッスル病ワ
クチン；充血除去剤例えばフェニレフリン、ナファゾリン及びテトラヒドラゾリ
ン；縮瞳薬及び抗コリンエステラーゼ薬例えばピロカルピン、エスペリンサリチ
レート、カルバコール、ジイソプロピルフルオロホスフェート、ホスホリンヨー
ジド及びデメカリウムブロミド；副交感神経遮断剤例えばアトロピンスルフェー
ト、シクロペントレート、ホマトロピン、スコポラミン、トロピカミド、ユーカ
トロピン及びヒドロキシアンフェタミン；交感神経様作用薬例えばエピネフリン
；鎮静剤及び催眠剤例えばペントバルビタールナトリウム、フェノバルビタール
、セコバルビタールナトリウム、コデイン、(ａ−ブロモイソバレリル)尿素、カ
ルブロマール；精神賦活薬例えば３−(２−アミノプロピル)インドールアセテー
ト及び３−(２−アミノブチル)インドールアセテート；精神安定剤例えばレセル
ピン、クロルプロマジン及びチオプロパゼート；麻酔薬例えばノビカイン及びブ
ピバカイン；アンドロゲン性ステロイド例えばメチル−テストステロン及びフル
オリメステロン；エストロゲン例えばエストロン、１７−ｆｌ−エストラジオー
ル、エチニルエストラジオール及びジエチルスチルベストロール；プロゲステロ
ン剤例えばプロゲステロン、メゲストロール、メレンゲストロール、クロルマジ
ノン、エチステロン、ノルエチノドレル、１９−ノルプロゲステロン、ノルエチ
ンドロン、メドロキシプロゲステロン及び１７−０−ヒドロキシ−プロゲステロ
ン；体液性剤例えばプロスタグランジン例えばＰＧＥ２、ＰＧＥ２及びＰＧＦ２
；解熱剤例えばアスピリン、ナトリウムサリチレート及びサリチルアミド；鎮痙
薬例えばアトロピン、メタンテリン、パパベリン及びメトスコポラミンブロミド
；抗マラリア薬例えば４−アミノキノリン、８−アミノキノリン、クロロキニン
及びピリメタミン、抗ヒスタミン剤例えばジフェンヒドラミン、ジメンヒドリネ
ート、トリペレンアミン、ペルフェナジン及びクロロフェナジン；心臓作用薬例
えばジベンズヒドロフルメチアジド、フルメチアジド、クロロチアジド及びアミ
ノトレート；栄養剤例えばビタミン、天然及び合成の生理活性ペプチド及びタン
パク質(成長因子、細胞接着因子、サイトカイン及び生物学的応答調節物質を含
む)が含まれる。
【００５１】 活性な化合物は、この組成物に、宿主動物又は植物に所望の効果を達成するの
に有効な量を送達するのに十分な量で含まれる。この組成物に組み込まれる薬物
又は生物学的に活性な薬剤の量は、所望の放出プロフィル、生物学的効果に必要
な薬物の濃度、及び薬物放出の所望期間に依存する。
【００５２】 この組成物中の活性な化合物の濃度は又、薬物の吸収、不活性化及び排泄速度
並びに他の当業者に公知の要因にも依存する。投薬量の値は軽減すべき病状の重
さによっても変化するということに注意すべきである。任意の特定の患者、特定
の投薬養生法は、個々の必要性及び組成物の投与者又は該投与を管理する専門家
の判断に従って経時的に調節されるべきであるということ、及びここに示した濃
度範囲は単なる例であり、請求している組成物の範囲又は実施を制限することを
意図するものではないということは更に理解されるべきである。この組成物は、
一回の投薬量で投与することもできるし、間隔を変えて投与するための幾つかの
一層少ない投与量に分割することもできる。
【００５３】 この生物学的に活性な物質は、典型的には、組成物中に、該組成物の全重量の
約０．１〜２０重量パーセントの、一層特には約０．５〜２０重量パーセントの
範囲で存在し、一層典型的には、約１〜１５重量パーセント以上の範囲で存在す
る。他の好適な範囲は、約２〜１０重量パーセントである。成長因子などの非常
に活性な薬剤については、好適範囲は、１重量％未満であり、０．０００１％未
満である。
【００５４】 可溶性の物質と不溶性の物質の両者を、制御された送達のために、ＨＶＬＣＭ
又はＬＶＬＣＭ中に分配することができる。その上、これらの生物学的に活性な
物質及びＨＶＬＣＭ又はＬＶＬＣＭを含む配合物は、更に、高分子の賦形剤と配
合して改変された特性を有する薬物送達用マトリクスを提供することができる。
その結果生成した組成物は、当分野で公知の技術によって、ミクロスフェアに、
又は巨視的な移植物その他の幾何学形状及び寸法に形成することができる。或は
、生物学的に活性な物質を内部に取り込んだ、予備成形したミクロスフェア又は
移植物を、例えば注射用ビヒクルとしてのＨＶＬＣＭ又はＬＶＬＣＭと合わせる
ことができる。ここに、ＨＶＬＣＭ又はＬＶＬＣＭは、二次的バリヤーを形成し
て、増大された薬物送達を与える。このＨＶＬＣＭ又はＬＶＬＣＭ相は、特定の
生物学的要求に従って、他の生物学的に活性な物質を含むこともできるし、含ま
なくてもよい。これらの他の生物学的に活性な物質は、上記のものの何れであっ
てもよいが、生物学的に活性な物質は、当分野で公知の技術によるミクロスフェ
ア又は移植物への組み込みに適していなければならない。
【００５５】添加物 様々な添加物を、適宜、ＨＶＬＣＭ又はＬＶＬＣＭに添加して、この材料の特
性を所望のように改変することができ、特に、この組成物の含有する生物学的に
活性な物質についての放出特性を改変することができる。これらの添加物は、所
望の特性を組成物に付与するのに十分な任意の量で存在してよい。使用する添加
物の量は、一般に、その添加物の性質及び達成すべき効果の関数であり、型どお
りの仕事しかしない人によって容易に決定することができる。適当な添加物は、
米国特許第５，７４７，０５８号に記載されている(その全内容を参考として本
明細書中に援用する)。一層特に、適当な添加物には、水、生物分解性ポリマー
、生物分解性でないポリマー、天然油、合成油、炭水化物又は炭水化物誘導体、
無機塩類、ＢＳＡ(ウシ血清アルブミン)、界面活性剤、有機化合物例えば糖類、
及び有機塩類例えばナトリウムシトレートが含まれる。これらのクラスの添加物
の幾つかは、以下で一層詳細に説明する。一般に、添加物が水溶性でない程(即
ち、親油性である程)、それは、物質の放出速度を、添加物を有しない同じ組成
物と比べて遅くする。加えて、組成物の強度又は多孔度などの特性を増大させる
添加物を含むことは望ましいであろう。
【００５６】 添加物の添加を利用して、活性成分の送達時間を長くして、組成物を、長期間
の投与に応答性の障害又は病気の治療に適したものにすることもできる。このこ
とについて、適当な添加物には、米国特許第５，７４７，０５８号に開示された
ものが含まれる。特に、この目的に適した添加物には、高分子の添加物例えばセ
ルロース系ポリマー及び生物分解性ポリマーが含まれる。適当なセルロース系ポ
リマーには、セルロースアセテート、セルロースエーテル、及びセルロースアセ
テートブチレートが含まれる。適当な生物分解性ポリマーには、ポリアセトン、
ポリ無水物、及びポリオルトエステル特にポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカ
プロラクトン及びこれらのコポリマーが含まれる。
【００５７】 存在する場合、添加物は、典型的には、これらの組成物中に、組成物の全重量
に対して約０．０１〜２０重量パーセントの、一層特に、約０．１〜２０重量パ
ーセントの量で存在し、一層典型的には、組成物中に、約１、２又は５〜約１０
重量パーセントの量で存在する。ある種の添加物例えば緩衝剤は、組成物中に、
単に少量で存在する。
【００５８】 下記のカテゴリーは、この組成物中で用いることのできる添加物のクラスの非
制限的な例である。
【００５９】 ここに開示したこと及び達成する目的が与えられれば、当業者は、容易に、他
の添加物を選択して所望の目的を達成することができよう。これらの具体例のす
べては、この開示した発明の内に入ると考えられる。
【００６０】 Ａ．生物分解性ポリマー 添加物の一つのカテゴリーは、生物分解性のポリマー及びオリゴマーである。
これらのポリマーを用いて、送達すべき物質の放出プロフィルを変え、組成物に
完全性を加え、或は組成物の特性を改変することができる。適当な生物分解性ポ
リマー及びオリゴマーの非制限的な例には、ポリ(ラクチド)、ポリ(ラクチド−
コグリコリド)、ポリ(グリコリド)、ポリ(カプロラクトン)、ポリアミド、ポリ
無水物、ポリアミノ酸、ポリオルトエステル、ポリシアノアクリレート、ポリ(
ホスファジン)、ポリ(ホスホエステル)、ポリエステルアミド、ポリジオキサノ
ン、ポリアセタール、ポリケタール、ポリカーボネート、ポリオルトカーボネー
ト、分解性ポリウレタン、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレー
ト、ポリアルキレンオキサレート、ポリアルキレンスクシネート、ポリ(マレイ
ン酸)、キチン、キトサン、及びコポリマー、ターポリマー、酸化セルロース、
又は上記の材料の組合せ若しくは混合物が含まれる。
【００６１】 ポリ(α−ヒドロキシ酸)の例には、ポリ(グリコール酸)、ポリ(ＤＬ−乳酸)及
びポリ(Ｌ−乳酸)、及びこれらのコポリマーが含まれる。ポリラクトンの例には
、ポリ(ε−カプロラクトン)、ポリ(δ−バレロラクトン)及びポリ(ガンマブチ
ロラクトン)が含まれる。
【００６２】 Ｂ．生物分解性でないポリマー 本発明の組成物と共に用いるための他の添加物は、生物分解性でないポリマー
である。添加物として用いることのできる非腐食性ポリマーの非制限的な例には
、ポリアクリレート、エチレン−ビニルアセテートポリマー、セルロース及びセ
ルロース誘導体、アシル置換されたセルロースアセテート及びこれらの誘導体、
非腐食性ポリウレタン、ポリスチレン、ポリビニルクロリド、ポリビニルフルオ
リド、ポリビニル(イミダゾール)、クロロスルホネートポリオレフィン、ポリエ
チレンオキシド及びポリエチレンが含まれる。
【００６３】 好適な生物分解性でないポリマーには、ポリビニルピロリドン、エチレンビニ
ルアセテート、ポリエチレングリコール、セルロースアセテートブチレート(「
ＣＡＢ」)及びセルロースアセテートプロピオネート(「ＣＡＰ」)が含まれる。
【００６４】 Ｃ．油及び脂肪 本発明の組成物において用いることのできる添加物の更なるクラスは、天然及
び合成の油及び脂肪である。動物又は植物の種子(典型的には、ナッツの種子)か
ら得られる油には、脂肪酸(特に、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸及
びリノール酸)のグリセリドが含まれる。原則的に、分子が水素を多く含む程、
その油は一層濃密となる。
【００６５】 適当な天然及び合成の油の非制限的な例には、植物油、落花生油、中鎖トリグ
リセリド、大豆油、扁桃油、オリーブ油、胡麻油、落花生油、茴香油、椿油、ト
ウモロコシ油、綿実油、及び大豆油(粗製又は精製品)及び中鎖脂肪酸トリグリセ
リドが含まれる。
【００６６】 脂肪は、典型的には、高級脂肪酸例えばステアリン酸及びパルミチン酸のグリ
セリルエステルである。かかるエステル及びそれらの混合物は、室温で固体であ
り、結晶構造を示す。ラード及び獣脂は、例である。一般に、油及び脂肪は、Ｈ
ＶＬＣＭの疎水性を増大させ、分解及び水の取り込みを遅らせる。
【００６７】 Ｄ．炭水化物及び炭水化物誘導体 本発明の組成物で用いることのできる添加物の他のクラスは、炭水化物及び炭
水化物誘導体である。これらの化合物の非制限的な例には、単糖類(フルクトー
ス及びその異性体のグルコース(デキストロース)などの単一の糖)；シュークロ
ース、マルトース、セロビオース及びラクトースなどの二糖類；及び多糖類が含
まれる。
【００６８】ＬＶＬＣＭ及びＨＶＬＣＭ組成物の利用 ここに記載の組成物は、達成すべき結果により変化しうる様々な方法によって
宿主に投与することができる。宿主がヒトなどの動物である場合には、該組成物
を、例えば、局所投与、全身投与(例えば、粘膜(口、直腸、膣、又は鼻)から)、
非経口投与(静脈投与、皮下投与、筋肉内投与又は腹腔内投与)するか、肺組織か
ら、所望であれば適当なキャリアーにて投与することができる。この組成物を、
ヒト若しくは動物への投与に用い、又は農業目的に用いる場合には、注射、流し
込み、スプレーディップ、エアゾル又は塗布装置により適用することができる。
この組成物のエアゾル又は霧は、エアゾル噴射剤を用いて(例えば、局所投与の
ために)、又は適当な噴霧器を用いて(例えば、肺、鼻又は口腔粘膜投与のために
)投与することができる。
【００６９】 好ましくは、製薬目的又は獣医学的目的のためには、本発明の組成物は、液体
として注射により、又はエアゾル、ペースト若しくは乳液にて投与する。ＬＶＬ
ＣＭとして注射により投与する場合には、水溶性溶剤が組成物で用いられている
ならば、その溶剤は、宿主の水性液体中に浸出して、物質の制御された送達のた
めの高粘度の貯蔵所又は癒着を防止し若しくは最少にする組織の被覆を形成する
。上で説明したように、ＬＶＬＣＭ製造における水溶性溶剤の利用は、浸出時間
を有意に減少させる。エアゾル又は乳液にて用いる場合には、溶液中の少量の溶
剤が、適用に際して蒸発して、ＬＶＬＣＭをＨＶＬＣＭとして硬化させる。エア
ゾル及び乳液の形成は、当業者に公知の技術を用いて達成することができる。例
えば、Ansel,H.C.等、Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery System s , 第６版、1995を参照されたい。
【００７０】 これらの組成物を用いて、防護用組織被覆を形成することができ、特に、外科
的癒着の形成を防止することができる。このＨＶＬＣＭは、周囲の組織又は骨に
接着することができ、それ故、皮下にコラーゲンのように注射して組織を作り又
は欠損部に充填することができる。それは、傷(火傷を含む)に注入して深い傷痕
の形成を防止することもできる。ＨＶＬＣＭの分解時間は、例えば、該ＨＶＬＣ
Ｍへの添加物としてポリマーを用いることにより調節することができる。次いで
、ＨＶＬＣＭにより形成された移植物は、体内でゆっくり生物分解されて、天然
組織の成長及び該移植物の消滅の際の該移植物との置換を可能にする。これらの
組成物は、適宜、麻酔剤、鎮痛剤、抗生物質及び抗炎症剤を含む(但し、これら
に限らない)生物学的に活性な物質を含むことができる。
【００７１】 上記のように、この発明のＨＶＬＣＭ及びＬＶＬＣＭ材料は、動植物への生理
活性物質などの物質の制御された放出及び送達のためにのみ用いられるのではな
く、米国特許出願第０８／０４４０２２号に記載されたように、内科又は外科用
デバイスとしても利用される(該特許出願の全内容を参考として本明細書中に援
用する)。
【００７２】 この発明の組成物のデバイスの有用性には、外科的癒着のブロック、空所の充
填、誘導組織再生、止血誘導、組織癒着、足場及び傷用医薬材料が含まれるが、
これらに限らない。これらの応用の各々は、適宜、生物学的に活性な物質の放出
又は薬物送達を含むことができる。例えば、傷用医薬材料としての非高分子エス
テル又は混合エステル組成物は、容易に、傷の治癒を促進する様々な成長因子を
提供する。一般に、これらの有用性のために、組成物の全重量に対して約９９．
５〜２５重量パーセントの量で存在する、非高分子の、非水溶性の、液体キャリ
アー材料を有する組成物を利用することができる。これらの組成物は、溶剤で希
釈することができ、該溶剤には、エタノール、ジメチルスルホキシド、エチルラ
クテート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、トリアセチン、２−ピロリ
ドン、Ｎ−メチルピロリドン、プロピレンカーボネート、グリコフロール、カプ
リン酸／カプリル酸トリグリセリド、ベンジルベンゾエート、エチルオレエート
、イソプロピルミリステート、トリエチルシトレート、及び任意のエアゾル噴射
剤の一つ以上が含まれる(移植可能な又は噴霧可能な組成物を得るために、組成
物の全重量に基づいて計算して、約１０〜９０重量％の非高分子の、非水溶性の
、液体キャリアー材料の濃度まで)が、これらに限らない。
【００７３】 外科的癒着をブロックするためには、同じ又は異なる臓器の癒着をブロックす
る噴霧された又は塗布されたフィルムが適当である。非高分子エステル又は混合
エステル組成物を、様々な溶剤の何れかにおいて配合し、該溶剤には、エタノー
ル、エチルラクテート、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、又は任意の一般的エアゾ
ル噴射剤、ジメチルエーテル、又は任意の噴射剤(添加物を伴うか又は伴わない)
が含まれ、エアゾルスプレーとして適用することができる。その結果生成したフ
ィルムは、癒着、密着、分解若しくは多孔度又はこれらの組合せをもたらすこと
ができる。
【００７４】 空所充填のためには、非高分子エステル又は混合エステル組成物は、化粧修復
のためのコラーゲンのように、典型的に、適当である。関連する応用において、
非高分子エステル又は混合エステル組成物は、骨折時に骨細片を一緒に保持する
ために有用であり、適宜、麻酔剤、抗生物質又は成長因子を狙いを定めた送達の
ために含むことができる。
【００７５】 誘導組織再生は、上皮の移動をブロックするための歯周囲修復などの他の応用
である。有利には、本発明の組成物を、溶液から適用する。これらの組成物に誘
導組織再生のために組み込まれる典型的な薬物には、様々な成長因子及び細胞再
付着因子が含まれるが、これらに限らない。
【００７６】 止血又は血流を止めることは、典型的に、外科環境における、他の有用性であ
る。本発明の組成物は、生物分解性である。適当な添加物には、ポリビニルアル
コール、ポリエチレングリコール又はカルボキシメチルセルロースが含まれるが
、これらに限らない。適当な溶剤には、エチルラクテート及びプロピレンカーボ
ネートが含まれる。
【００７７】 非高分子エステル又は混合エステル組成物の噴霧又は塗布用組成物は、傷の閉
鎖のための組織癒着として適当である(一次密閉剤として又は縫合糸若しくはス
テープルと共に使用)。適当な添加物には、カルボキシメチルセルロース又はポ
リビニルピロリドンが含まれるが、これらに限らない。適当な溶剤には、プロピ
レンカーボネート、エチルラクテート、グリコフラール、ジメチルスルホキシド
、２−ピロリドン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン及びエタノールが含まれるが、
これらに限らない。これらの組成物に組織癒着のために組み込まれる生物学的に
活性な物質には、抗生物質、抗炎症性化合物、鎮痛剤、麻酔剤及び成長因子が含
まれるが、これらに限らない。
【００７８】 足場形成は、本発明の組成物の他のデバイス有用性であり、特に、新しい組織
の成長に適応できる。典型的な配合物には、ポリビニルピロリドン及びトリカル
シウムホスフェートが含まれる。この足場形成は、骨又は神経細胞の付着及び成
長に適したマトリクスを提供する。足場形成のためにこれらの組成物に組み込ま
れる生物学的に活性な物質には、成長因子が含まれるが、これらに限らない。
【００７９】 本発明の組成物の他の応用は、傷用医薬材料である(それに組み込まれる適当
な薬物を伴うか又は伴わない)。この傷用医薬材料は、傷を保護するように機能
して、治癒プロセスを促進する。一つの典型的な応用において、非高分子エステ
ル又は混合エステル組成物を、エアゾルスプレーとして適用する。傷用医薬材料
におけるこれらの組成物に組み込まれる生物学的に活性な物質には、抗生物質例
えばアミカシン、抗炎症性化合物、鎮痛剤、麻酔剤又は成長因子例えば繊維芽細
胞成長因子が含まれるが、これらに限らない。
【００８０】 この発明の組成物を、生物学的に活性な物質の制御された放出送達のために用
いるにせよ又はデバイス若しくは移植物として用いるにせよ、これらの組成物は
、非常に高い粘度を有しうる。上記のように、ＨＶＬＣＭ材料は、３７℃で少な
くとも５，０００ｃＰの粘度を有する。一層特別の具体例において、これらのＨ
ＶＬＣＭ材料は、３７℃で、１０，０００ｃＰより高い、一層特には１５，００
０ｃＰより高い、尚一層特には約２０，０００、２５，０００又は５０，０００
ｃＰより高い粘度を有する。
【００８１】 実施例１ ＤＬ−ラクチド／ε−カプロラクトン７５／２５初期モル濃度の高粘
度の液体は、１，６−ヘキサンジオールと反応した。 清浄な、１リットルのガラス製反応用フラスコにアセトンですすいだステンレ
ス鋼製の機械的攪拌機を取り付けて、３時間、０．５ｍｍＨｇの真空下で乾燥さ
せ、同時に、１５０℃の油浴に浸した。この反応器をこの浴から取り出して冷却
してから、１９７．５グラム(１．３７モル)のＤＬ−ラクチド、５２．５グラム
(０．４６モル)のε−カプロラクトン、及び４０グラム(０．３４モル)の１，６
−ヘキサンジオールを充填した。添加後に、この反応フラスコを窒素で５回パー
ジして、１５０℃の油欲に浸した。この混合物を、大部分が溶融したように見え
た後で、ゆっくり攪拌して相変化を促進した。全内容物が溶融した後に、１．２
８ｍＬ(２１０μモル)の０．１６４Ｍ ２‐エチルヘキサン酸第一錫溶液(トルエ
ン中)を加えた。約１時間にわたってこの触媒が分散するまで攪拌を続けた。こ
の溶液を、攪拌せずに、１８時間、１５０℃に維持した。その結果生成した化合
物を、次いで、真空(＜０．５ｍｍＨｇ)下で１５０℃で４〜５時間にわたって乾
燥させて、如何なる未反応の出発材料をも除去した(低速の攪拌を適用)。その結
果得られた生成物は、３０℃で０．０４９ｄＬ／ｇ(ＣＨＣｌ３中)の固有然度を
有した。
【００８２】 実施例２ ＤＬ−ラクチド／グリコリドの７５／２５初期モル濃度の高粘度の液
体は、１，６−ヘキサンジオールと反応した。 実施例１に詳述した手順を用いて、２４７．１３ｇ(１．７１モル)のＤＬ−ラ
クチド、６２．８７ｇ(０．５４モル)のグリコリド、及び４９．６ｇ(０．４２
モル)の１，６−ヘキサンジオールを用いて、材料を調製した。初期溶融に続い
て、１．８４ｍＬ(２６０μモル)の０．１４１Ｍ ２‐エチルヘキサン酸第一錫
溶液(トルエン中)を加えた。その結果生成した生成物は、３０℃で０．０５８ｄ
Ｌ／ｇ(ＣＨＣｌ３中)の固有粘度を有した。この材料は、室温で液体であった。
【００８３】 実施例３ ＤＬ−ラクチド／ε−カプロラクトンの７５／２５初期モル濃度の高
粘度の液体は、グリセロールと反応した。 実施例１に記載した手順を用いて、１９８．１４ｇ(１．３７モル)のＤＬ−ラ
クチド、５４．８ｇ(０．４７モル)のε−カプロラクトン及び４０ｇ(０．４３
モル)のグリセロールを用いて、材料を調製した。初期溶融の後に、１．３６ｍ
Ｌ(２１０μモル)の０．１５４Ｍ ２‐エチルヘキサン酸第一錫溶液(トルエン中
)を加えた。その結果生成した生成物は、３０℃で０．０３８ｄＬ／ｇ(ＣＨＣｌ ３ 中)の固有粘度を有した。この生成物は、室温で液体であった。
【００８４】 実施例４ ＤＬ−ラクチド／グリコリドの７５／２５初期モル濃度の高粘度の液
体は、グリセロールと反応した。 実施例１に記載の手順を用いて、２４７．３３ｇ(１．７２モル)のＤＬ−ラク
チド、６２．８７ｇ(０．５４モル)のグリコリド、及び５０．０ｇ(０．５４モ
ル)のグリセロールを用いて、化合物を調製した。初期溶融に続いて、１．４６
ｍＬ(２６０μモル)の０．１７９Ｍ ２‐エチルヘキサン酸第一錫溶液(トルエン
中)を加えた。その結果生成した生成物は、３０℃で０．０２８ｄＬ／ｇ(ＣＨＣ
ｌ３中)の固有粘度を有した。この材料は、室温で液体であった。
【００８５】 実施例５ グリコリドの高粘度の液体は、グリセロールと反応した 清浄な、１リットルのガラス製反応用フラスコにアセトンですすいだステンレ
ス鋼製の機械的攪拌機を取り付けて、３時間、０．５ｍｍＨｇの真空下で乾燥さ
せ、同時に、１５０℃の油浴に浸した。この反応器をこの浴から取り出して冷却
してから、１７４グラム(１．５モル)のグリコリド及び９２グラム(１．０モル)
のグリセロールを充填した。添加後に、この反応フラスコを窒素で５回パージし
て、１５０℃の油欲に浸した。この混合物を、その大部分が溶融したように見え
た後で、ゆっくり攪拌して相変化を促進させた。全内容物が溶融した後に、１．
２８ｍＬ(２１０μモル)の０．１６４Ｍ ２‐エチルヘキサン酸第一錫溶液(トル
エン中)を加えた。約１時間にわたってこの触媒が分散するまで攪拌を続けた。
この溶液を、攪拌せずに、１８時間、１５０℃に維持した。その結果生成した化
合物を、次いで、真空(＜０．５ｍｍＨｇ)下で１５０℃で４〜５時間にわたって
低速で攪拌しながら乾燥させて、如何なる未反応の出発材料をも除去した。
【００８６】 実施例６ ε−カプロラクトンの高粘度液体は、１−ドデカンと反応した。 実施例５に記載した手順を用いて、５１３ｇ(４．５モル)のε−カプロラクト
ン及び９３ｇ(０．５モル)の１−ドデカンを用いて、材料を調製した。試薬の添
加の後に、１．３６ｍＬ(２１０μモル)の０．１５４Ｍ ２‐エチルヘキサン酸
第一錫溶液(トルエン中)を加えた。この反応を実施例５に記載したように進行さ
せて、そこに記載のように精製した。
【００８７】 この発明の組成物を利用する方法を以下に例示する。
【００８８】 例Ａ ＣＡＰＲＯＬ １０Ｇ４０(デカグリセロールテトラオレエート)を、ベンジル
ベンゾエートに５０：５０の重量比で溶解させた。ブピバカインを、この混合物
に、８．７５ｗｔ％の濃度で溶解させた。約１００ｍｇの重量の液滴を４０ｍＬ
の緩衝液を含む試験管中に滴下した。緩衝液の試料を特定の時点で取り出して新
鮮な緩衝液と置き換えた。これらの試料を、ＵＶ−可視分光測光法により２６５
ｎｍで分析して、各緩衝液試料中のブピバカインの濃度を測定した。４時間の時
点で、液滴中のブピバカインの７．５ｗｔ％未満が緩衝液中に放出された。４８
時間の時点で、ブピバカインの約２４．０ｗｔ％が放出された。その累積的放出
プロフィルを図１に示した。
【００８９】 例Ｂ 実施例１で生成した１，６−ヘキサンジオールラクテートε−ヒドロキシカプ
ロン酸をＮ−メチルピロリドンに重量比７０：３０で溶解させた。次いで、１０
ｗｔ％のブピバカインをこの混合物に加えて溶解させた。約１００ｍｇの重量の
液滴を、４０ｍＬの緩衝液に滴下させた。緩衝液の試料を特定の時点で取り出し
て新鮮な緩衝液と置き換えた。緩衝液試料を、ＵＶ−可視分光測光法により２６
５ｎｍで分析して、各緩衝液試料中のブピバカインの濃度を測定した。４時間の
時点で、滴下した液滴に含まれるブピバカインの約４．１ｗｔ％が放出された。
２４時間の時点で、ブピバカインの約８．６ｗｔ％が放出された。その累積的放
出プロフィルを図１に示した。
【００９０】 例Ｃ 実施例４により調製したグリセロールラクテートグリコレートを、エタノール
中に、７０：３０の重量比で溶解させた。次いで、１０ｗｔ％のエストラジオー
ルをこの混合物に懸濁液として加えた。この配合物をホモゲナイズしてから試験
して適当な混合を確実にした。この配合物の液滴を、緩衝液を含む試験管内に注
入した。グリセロールラクテートグリコレートを滴下して、エストラジオールが
ゆっくり放出される貯蔵所を形成した。緩衝液の試料を特定の時点で取り出して
新鮮な緩衝液と置き換えた。これらの各試験管から取り出した緩衝液試料を、Ｕ
Ｖ−可視分光測光法により２８０ｎｍで分析して、各試料中のエストラジオール
濃度を測定した。アッセイした濃度を用いて、液滴から放出されたエストラジオ
ールのパーセントを計算した。図２は、エストラジオールの累積的放出プロフィ
ルを示している。
【００９１】 例Ｄ 実施例２により調製した１，６−ヘキサンジオールラクテートグリコレートを
プロピレンカーボネート中に、８０：２０の重量比で溶解させた。１０ｗｔ％の
プロゲステロンをこの混合物中に懸濁液として取り込ませた。この配合物をホモ
ゲナイズしてから試験して、適当な混合を確実にした。その結果生成した配合物
を分析して、そのイン・ビトロ溶解プロフィルを測定した。この配合物の液滴を
緩衝液を含む試験管内に注入した。１，６−ヘキサンジオールラクテートグリコ
レートを滴下して、プロゲステロンがゆっくり放出される貯蔵所を形成した。緩
衝液の試料を特定の時点で取り出して、新鮮な緩衝液と置き換えた。これらの緩
衝液試料を、ＵＶ−可視分光測光法により２４４ｎｍで分析して、各試料中の薬
物濃度を測定した。アッセイした濃度を用いて、液滴から放出されたプロゲステ
ロンのパーセンテージを計算した。この累積的放出プロフィルを図３に示した。
【００９２】 例Ｅ 実施例３により調製したグリセロールラクテートε−ヒドロキシカプロン酸を
ポリエチレングリコール(ＰＥＧ)４００に３６：６４の重量比で溶解させた。リ
ゾチームを乳鉢と乳棒を用いて粉砕し、生成した粉末をこの混合物に懸濁液とし
て１０ｗｔ％の濃度で取り込んだ。この配合物をスパーテルを用いて徹底的に混
合した。この配合物の約５００μＬの容積の試料を、各１０ｍＬの緩衝液を含ん
だ３本の試験管に注入した。緩衝液のアリコート(８ｍＬ)を特定の時点で取り出
して、新鮮な緩衝液と置き換えた。リゾチームを含む緩衝液の各試料を、ミクロ
ＢＣＡタンパク質アッセイ用試薬キットを用いて分析して、この溶解試料中のタ
ンパク質含有量を測定した。このアッセイしたリゾチーム濃度を用いて、液滴か
ら放出されたリゾチームのパーセントを計算した。その累積的放出プロフィルを
図４に示した。
【００９３】 例Ｆ ＣＡＰＲＯＬ ６Ｇ２Ｏ(ヘキサグリセロールジオレエート)をベンジルベンゾ
エートに２５：７５の重量比で溶解させた。リゾチームを乳鉢と乳棒を用いて粉
砕し、生成した粉末をこの混合物に懸濁液として１０ｗｔ％の濃度で取り込んだ
。この配合物をスパーテルを用いて徹底的に混合した。この配合物の約５００μ
Ｌの容積の試料を、各１０ｍＬの緩衝液を含んだ３本の試験管に注入した。緩衝
液のアリコート(８ｍＬ)を特定の時点で取り出して、新鮮な緩衝液と置き換えた
。リゾチームを含む緩衝液の各試料を、ミクロＢＣＡタンパク質アッセイ用試薬
キットを用いて分析して、この溶解試料中のタンパク質含有量を測定した。この
アッセイしたリゾチーム濃度を用いて、液滴から放出されたリゾチームのパーセ
ントを計算した。その累積的放出プロフィルを図４に示した。
【００９４】 例Ｇ １，６−ヘキサンジオールラクテートε−ヒドロキシカプロン酸(実施例１に
より調製)及び１，６−ヘキサンジオールラクテートグリコレート(実施例２によ
り調製)をポリエチレングリコール(ＰＥＧ)４００に、それぞれ、３４：６６及
び３３：６７の重量比で溶解させた２種の溶液を調製した。各配合物の液滴を、
脱イオン水を含む試験管に注入し、１，６−ヘキサンジオールラクテートε−ヒ
ドロキシカプロン酸及び１，６−ヘキサンジオールラクテートグリコレートをこ
れらの試験管の底に滴下した。これらの液滴は、それらの形状を一週間より長期
間にわたって保持した。
【００９５】 例Ｈ 下記の表に列記した配合物は、実施例１〜４で調製したエステルを用いて調製
した。それぞれの場合に、混合物は、均一な溶液を生じた。
【表１】
【表２】
【００９６】 例Ｉ 米国特許第５，７４７，０５８号に記載されたように調製した５．３３ｇのブ
ピバカインの１０ｗｔ％溶液(７０：３０のＳＡＩＢ／ＮＭＰを含む組成物中)を
エアゾル用コンテナに加えた。１４．３２ｇの噴射剤Ｒ−１４３ａ(１，１，１
，２−テトラフルオロエタン)を加えた。この混合物は、泡立つことなく容易に
噴霧される溶液を形成した。
【００９７】 例Ｊ 米国特許第５，７４７，０５８号に記載されたように調製した５．４４ｇのブ
ピバカインの１０ｗｔ％溶液(７０：３０のＳＡＩＢ／ＮＭＰを含む組成物中)を
エアゾル用コンテナに加えた。１６．５５ｇの１４．３２ｇの噴射剤Ｒ−１４３
ａ(１，１，１，２−テトラフルオロエタン)を加えた。この混合物は、泡立つこ
となく容易に噴霧される溶液を形成した。
【００９８】 例Ｋ ０．８７ｇのブピバカイン塩基をエアゾルコンテナに加えた。２．５ｗｔ％の
生物分解性ポリマー(６５：３５ ＤＬＰＬＧ)を含む８．４７ｇのＳＡＩＢ／プ
ロピレンカーボネート溶液(７０：３０)をこのコンテナに加えた。０．９８ｇの
エタノールを、薬物の溶解を助けるために加えた。一度溶解したら、約１６ｇの
噴射剤Ｒ−１３４ａ(１，１，１，２−テトラフルオロエタン)を加えた。この混
合物は、泡立つことなく容易に噴霧される溶液を形成した。
【００９９】 例Ｌ ＳＡＩＢを、噴射剤１３４ａ(１，１，１，２−テトラフルオロエタン)及び２
２７(１，１，１，２，３，３，３−ヘプタフルオロプロパン)に、５及び１０ｗ
ｔ％のレベルで溶解させた。透明な溶液が形成された。
【０１００】 例Ｍ 更なる例を行って、リゾチームの持続的放出を提供するために高粘度の化合物
シュークロースアセテートイソブチレート(ＳＡＩＢ)を利用する新規な制御され
た放出システムを評価した。少量の溶剤が、ＳＡＩＢを容易に注射可能な液体に
変換する。一度注射されると、溶剤が放散して、高粘度の、生物分解性の移植物
を形成する。放出プロフィルは、異なる溶剤及び添加物を用いることにより変え
ることができる。
【０１０１】 粉砕したリゾチーム(１０ｗｔ％)を、溶剤エチルラクテート、Ｎ−メチル−２
−ピロリドン(ＮＭＰ)、ＭＩＧＬＹＯＬ ８１０及びベンジルベンゾエートを含
むＳＡＩＢ／溶剤混合物に懸濁させた。酸、エステル又はＰＥＧ末端基を有する
３つのポリ(ＤＬ−ラクチド−コグリコリド)ポリマーを添加物として評価した。
放出速度を測定するために、配合物の液滴を、ｐＨ６．２４の緩衝液を入れた試
験管に注入してから、震盪機中で３７℃でインキュベートした。ある時点で、緩
衝液のアリコートを取り出して、新鮮な緩衝液と置き換えた。緩衝液中のリゾチ
ーム濃度を、ＢＣＡタンパク質アッセイによって測定した。タンパク質活性を、
ミクロコッカス・リゾダイクチカス(lysodeikticus)の懸濁液の細胞溶解を分光
測光法により測定する酵素アッセイを用いて測定した。４５０ｎｍの吸光度の減
少を時間の関数として記録した(これは、活性リゾチーム濃度と直接関係してい
る)。
【０１０２】 ６時間の時点で、放出は、７０：３０ ＳＡＩＢ／ＮＭＰ配合物の１．３ｗｔ
％(１１０．３±５．０％活性)から４０：６０ ＳＡＩＢ／エチルラクテート配
合物の４．５ｗｔ％(１０７．６±６．１％活性)に及んだ。７日目で放出された
パーセントは、４０：６０ ＳＡＩＢ／エチルラクテートの４６．７％(８８．９
±６．８％活性)から７０：３０ ＳＡＩＢ／ＭＩＧＬＹＯＬの９６．４％(１０
７．６±７．０％活性)に及んだ。これら３つのポリマーの各々のＳＡＩＢ／Ｎ
ＭＰ配合物への０．５ｗｔ％の添加は、放出プロフィルに有意の影響を与えなか
った。
【０１０３】 これらの結果は、上記のＳＡＩＢ／溶剤送達システムが、活性状態のタンパク
質の持続的放出を与えうるということ、及びその放出速度を調節してある範囲の
放出プロフィルを与えることができるということを示してる。
【０１０４】 例Ｎ 更なる例を行って、ＳＡＩＢ送達システムに基づく配合物からの化学療法剤の
パクリタクセルと５−フルオロウラシル(５−ＦＵ)の放出に対する配合物の変数
の効果を評価した。上記の記載から、ＳＡＩＢ送達システムがシュークロースア
セテートイソブチレート(ＳＡＩＢ)、完全にエステル化された水不溶性のシュー
クロース誘導体を賦形剤として利用するということは理解されよう。それは、少
量の溶剤例えばエタノール、ＭＩＧＬＹＯＬ、エチルラクテート、プロピレンカ
ーボネート、又はＤＭＳＯ添加により、低〜中位の粘度の液体として配合するこ
とができ、容易に注射できる配合物を生成する。
【０１０５】 適当な溶剤中のＳＡＩＢの溶液を、添加物の取り込みを伴って又は伴わないで
調製することができる。活性成分を計って試験管に入れ、ＳＡＩＢ／混合物を加
えて、徹底的に混合して溶液又は懸濁液を所望の薬物配合で生成した。この混合
物の単一の液滴を、標準的な注射器と注射針を用いて注入することにより緩衝液
中に滴下した。試料を震盪機中で３７℃に維持し、周期的にサンプリングして、
ＵＶ−可視分光測光法により、活性な放出につき分析した。パクリタクセル及び
５−ＦＵ試料を、それぞれ、２３２ｎｍ及び２６６ｎｍで分析した。
【０１０６】 薬物配合の効果を、パクリタクセルについて評価した。５、２５及び５０ｍｇ
／ｍＬの薬物配合を比較した。７日後に、これら３つの薬物配合についての累積
的放出は、それぞれ、１０６．４％、８５．９％及び３３．８％であった。界面
活性剤添加物の効果も評価した。２５ｍｇ／ｍＬのパクリタクセル配合物と１０
ｍｇ／ｍＬの５−ＦＵ配合物(共に、８５：１５のＳＡＩＢ／ＥｔＯＨ中)を作成
して５ｗｔ％のＣｒｅｍｏｐｈｏｒ(登録商標)ＥＬを加えた。この界面活性剤の
添加は、両配合物に対して放出速度を増大させた。このパクリタクセル配合物か
ら放出されたパーセントは、イン・ビトロで、２日後に、５６．０〜７７．０％
増大された。同様に、５−ＦＵ配合物から放出されたパーセントは、２日後に、
８０．６〜１０６．０％増大した。第二の界面活性剤Ｐｌｕｒｏｎｉｃ(登録商
標)Ｌ−１０１を、１０ｍｇ／ｍＬ ５−ＦＵ(８５：１５のＳＡＩＢ／ＥｔＯＨ
配合物中)に加えた。この界面活性剤も、２日後に、８０．６〜１０２．０％放
出量を増大させた。
【０１０７】 パクリタクセル及び５−フルオロウラシルなどの薬物のＳＡＩＢ送達システム
からの放出速度は、薬物配合及び界面活性剤の種類を含む配合物の変数によって
調節することができる。これらの薬物のこのシステムからの放出の持続時間もや
はり、数時間から数日間まで変えることができ、一層低い薬物配合と界面活性剤
の添加により一層短い持続時間となる。
【０１０８】 例Ｏ 他の例を行って、ＨＩＶ感染の治療に用いる抗レトロウイルス剤の経口投与後
に延長された放出を与えるＳＡＩＢ送達システムの潜在能力を評価した。上記の
ように、ＳＡＩＢ送達システムは、シュークロースアセテートイソブチレート(
ＳＡＩＢ)、完全にエステル化された水不溶性のシュークロース誘導体を賦形剤
として利用している。
【０１０９】 ジドブジン(ＡＺＴ)及びジデオキシシトジン(ｄｄＣ)懸濁液を、薬物をＳＡＩ
Ｂ／溶剤溶液と混合することにより調製した(セルロース賦形剤を伴うものと伴
わないもの)。約１ｇの各配合物を、軟質ゼラチンカプセルに充填して熱シール
した。溶解プロフィルを、Ａｐｐａｒａｔｕｓ２、ＭｅｔｈｏｄＢ(ＵＳＰ ＸＸ
ＩＩＩ)を用いて、５０ｒｐｍのパドルスピードで測定した。個々のゲルキャッ
プを別々の溶解容器中に置き、各容器中の緩衝液の試料を、０．２５、０．５、
１、２、３、６及び２４時間の時点で得た。これらの試料を、Perkin Elmer Lam
bda 20 ＵＶ−可視分光測光器にて、ＡＺＴ及びｄｄＣ薬物含有量について、そ
れぞれ、２６６及び２７２ｎｍで分析した。
【０１１０】 ＡＺＴ及びｄｄＣの放出を、ＳＡＩＢ送達システムにおいて異なる溶剤を用い
ることにより、容易に調節することができる。７０：３０ＳＡＩＢ／ミギロール
(登録商標)８１０の組合せを用いることにより、２時間の時点での、放出された
累積的パーセントは、１１．１ｗｔ％ＡＺＴ配合物について、１０４．１％であ
り、０．２２５ｗｔ％ｄｄＣについて、７４．２％であった。比較して、８５：
１５のＳＡＩＢ／ＥｔＯＨの組合せを用いた場合には、このＡＺＴ配合物中の薬
物の７１．２％が放出され、ｄｄＣ配合物中の薬物の５９．５％が放出された。
放出は、薬物配合を変えることによっても調節することができる。８５：１５の
ＳＡＩＢ／ＥｔＯＨ配合物の活性な配合は、１１．１から２２．２ｗｔ％まで倍
化され、放出された累積パーセントは、７１．２％から９３．８％に増大した。
高分子添加物、セルロースアセテートブチレート(ＣＡＢ)の放出を調節するため
の利用も又、評価した。８５：１５ ＳＡＩＢ／ＥｔＯＨ配合物中の１１．１ｗ
ｔ％ＡＺＴについては、０．０２及び０．２ｗｔ％ ＣＡＢの添加が、２時間で
の放出量を、７１．２％から、それぞれ、２５．６％及び７．６％に減少させた
。８５：１５ ＳＡＩＢ／ＥｔＯＨ配合物中の０．２２５ｗｔ％ ｄｄＣについて
は、０．５及び１．０ｗｔ％ ＣＡＢの添加が、２時間での放出量を、５９．５
％から、それぞれ、３９．４％及び１３．５％に減少させた。
【０１１１】 これらのデータは、このＳＡＩＢ送達システムの配合物が、ＡＺＴ及びｄｄＣ
のためのある範囲の溶解プロフィルを与えるように調節されうることを示してい
る。これらの活性物質の制御された放出を与えることにより、このシステムは、
１日当たりの必要とされる丸薬の数を減らし、製造コストを減らし、そして患者
のコンプライアンスを改善することができる。
【０１１２】 こうして記載してきた本発明、その変形及び改変物は、当業者には明らかであ
ろうが、添付の請求の範囲内にあるものと理解されよう。
【図面の簡単な説明】
【図１】 ブピバカインのこの発明によるデカグリセロールテトラオレエートからそして
１，６−ヘキサンジオールラクテートε−ヒドロキシカプロン酸からの累積的放
出プロフィルを示すグラフである。
【図２】 エストラジオールのこの発明によるグリセロールラクテートグリコレートから
の累積的放出プロフィルを示すグラフである。
【図３】 プロゲステロンのこの発明による１，６−ヘキサンジオールラクテートグリコ
レートからの累積的放出プロフィルを示すグラフである。
【図４】 リゾチームのこの発明によるヘキサグリセロールジオレエート及びグリセロー
ルラクテートグリコレートからの累積的放出プロフィルを示すグラフである。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年４月２５日（２００２．４．２５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】図面
【補正対象項目名】図４
【補正方法】変更
【補正の内容】
【図４】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/34 Ａ６１Ｋ 47/34 Ａ６１Ｌ 24/00 Ａ６１Ｌ 27/00 Ｕ 27/00 31/00 Ｚ 31/00 Ｃ０７Ｃ 69/675 33/00 Ｃ０７Ｈ 13/04 Ｃ０７Ｃ 69/675 13/06 Ｃ０７Ｈ 13/04 Ａ６１Ｌ 33/00 Ｔ 13/06 25/00 Ａ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ， ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 サリバン， ステェシィ， エー． アメリカ合衆国 35209 アラバマ州， バーミンガム， オーク グローブ ロー ド， 823 (72)発明者 ミドルトン， ジョン， ジィ． アメリカ合衆国 35244 アラバマ州， バーミンガム， ルセット ヒル サーク ル， 1783 (72)発明者 ティプトン， アーサー， ジェイ． アメリカ合衆国 35226 アラバマ州， バーミンガム， サミット ポイント， 686 Ｆターム(参考） 4C057 BB02 HH02 HH03 4C076 AA17 AA61 BB11 BB25 BB27 BB29 BB30 DD44G DD45G DD46G DD51G DD68G EE23G FF17 4C081 AA02 AA08 AC04 BA11 BB09 CA182 CE02 DA15 4H006 AA01 AB20 AB80 AB90 BN10

Claims (89)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 生物学的に活性な物質の送達のための液体組成物であって： 少なくとも一のカルボン酸の非高分子エステル又は混合エステルを含み、３７
    ℃で少なくとも５，０００ｃＰの粘度を有し、周囲又は生理的条件下で生では結
    晶化しない、非水溶性の、高粘度の、液体キャリアー材料を含む液体組成物。
  2. 【請求項２】 前記の少なくとも一のカルボン酸の少なくとも１つが、ヒド
    ロキシ酸である、請求項１に記載の組成物。
  3. 【請求項３】 前記の非高分子エステル又は混合エステルが、ラクトン又は
    環状カーボネートの開環反応によって得られる、請求項１に記載の組成物。
  4. 【請求項４】 前記の非高分子エステル又は混合エステルが、２〜約２０の
    ヒドロキシ酸部分を含む、請求項２に記載の組成物。
  5. 【請求項５】 前記の非高分子エステル又は混合エステルが、２〜約２０の
    ヒドロキシ酸部分を含む、請求項３に記載の組成物。
  6. 【請求項６】 前記の少なくとも一のカルボン酸の非高分子エステル又は混
    合エステルが、２〜約２０のヒドロキシ部分を有するポリオキシアルコール部分
    を含む、請求項１に記載の組成物。
  7. 【請求項７】 前記の非高分子エステル又は混合エステルが、カルボン酸無
    水物のアルコーリシスにより得られるカルボン酸によりエステル化された少なく
    とも一の末端ヒドロキシ部分を有するアルコール部分を含む、請求項１に記載の
    組成物。
  8. 【請求項８】 前記のカルボン酸無水物が、環状無水物である、請求項７に
    記載の組成物。
  9. 【請求項９】 前記の非高分子エステル又は混合エステルが、アミノ酸によ
    りエステル化された少なくとも一の末端ヒドロキシ部分を有するアルコール部分
    を含む、請求項１に記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 前記の非高分子エステル又は混合エステルが、単官能性Ｃ １ 〜Ｃ２０アルコール、二官能性Ｃ１〜Ｃ２０アルコール、三官能性アルコール
    、ヒドロキシ含有カルボン酸、ヒドロキシ含有アミノ酸、ホスフェート含有アル
    コール、四官能性アルコール、糖アルコール、単糖類及び二糖類、糖酸並びにポ
    リエーテルポリオールよりなる群から選択するアルコールから少なくとも一つの
    水素原子を除去することにより得られるアルコール部分を含む、請求項６に記載
    の組成物。
  11. 【請求項１１】 単官能性Ｃ１〜Ｃ２０アルコールが、ドデカノールである
    、請求項１０に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 二官能性Ｃ１〜Ｃ２０アルコールが、ヘキサンジオールで
    ある、請求項１０に記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 三官能性アルコールが、グリセロールである、請求項１０
    に記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 ヒドロキシ含有カルボン酸が、グリコール酸若しくは乳酸
    又はこれらの組合せである、請求項１０に記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 ヒドロキシ含有アミノ酸が、セリンである、請求項１０に
    記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 ヒドロキシ含有酸が、ヒドロキシ酪酸、ヒドロキシ吉草酸
    、ヒドロキシカプロン酸又はこれらの少なくとも一の混合物である、請求項１０
    に記載の組成物。
  17. 【請求項１７】 ホスフェート含有アルコールが、ＡＴＰである、請求項１
    ０に記載の組成物。
  18. 【請求項１８】 四官能性アルコールが、ペンタエリトリトールである、請
    求項１０に記載の組成物。
  19. 【請求項１９】 糖アルコールが、マンニトール又はソルビトールである、
    請求項１０に記載の組成物。
  20. 【請求項２０】 単糖類が、グルコース又はフルクトースである、請求項１
    ０に記載の組成物。
  21. 【請求項２１】 二糖類が、シュークロースである、請求項１０に記載の組
    成物。
  22. 【請求項２２】 糖酸が、グルクロン酸である、請求項１０に記載の組成物
    。
  23. 【請求項２３】 ポリエーテルポリオールが、１〜約１０のグリセロールユ
    ニットを含むポリグリセロールエーテルであるか、又は１〜約２０のエチレング
    リコールユニットを含むポリエチレングリコールである、請求項１０に記載の組
    成物。
  24. 【請求項２４】 ラクトンを、グリコリド、ラクチド、ε−カプロラクトン
    、ブチロラクトン、バレロラクトンよりなる群から選択し、環状カーボネートを
    、トリメチレンカーボネート、プロピレンカーボネートよりなる群から選択する
    、請求項３に記載の組成物。
  25. 【請求項２５】 生物学的に活性な物質を更に含む、請求項１に記載の組成
    物。
  26. 【請求項２６】 前記の生物学的に活性な物質をミクロスフェアにカプセル
    封入した、請求項２５に記載の組成物。
  27. 【請求項２７】 生物学的に活性な物質を、タンパク質、ペプチド、核タン
    パク質、ムコタンパク質、リポタンパク質及び合成ポリペプチドよりなる群から
    選択する、請求項２５に記載の組成物。
  28. 【請求項２８】 タンパク質を、ヒト成長ホルモン、繊維芽細胞成長因子(
    ＦＧＦ)、エリスロポエチン(ＥＰＯ)、血小板由来成長因子(ＰＤＧＦ)、顆粒球
    コロニー刺激因子(ｇ−ＣＳＦ)、ウシソマトトロピン(ＢＳＴ)、腫瘍壊死因子(
    ＴＮＦ)、トランスフォーミング成長因子β(ＴＧＦ−β)、インターロイキン、
    インスリン及びインターフェロンよりなる群から選択する、請求項２７に記載の
    組成物。
  29. 【請求項２９】 生物学的に活性な物質を、核酸、ヌクレオチド、ヌクレオ
    シド、オリゴヌクレオチド及び遺伝子よりなる群から選択する、請求項２５に記
    載の組成物。
  30. 【請求項３０】 核酸が、ＤＮＡ、ＲＮＡ又はこれらの断片を含む、請求項
    ２９に記載の組成物。
  31. 【請求項３１】 高粘度の液体キャリアー材料が、下記よりなる群から選択
    する構造を有する、請求項１に記載の液体組成物： Ｉ： 【化１】 (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、独立に、水素
    、アルカノイル、ヒドロキシ置換されたアルカノイル及びアシルオキシ置換され
    たアルカノイルよりなる群から選択する)； (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８の少なくとも３つ
    は、水素以外である)；及び (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７及びＲ８は、アセチル及び
    イソブチリルよりなる群から選択し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ ７ 及びＲ８の少なくとも３つはアセチルである)； ＩＩ： 【化２】 (式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立に、水素、アルカノイル、ヒドロキシ置換
    されたアルカノイル及びアシルオキシ置換されたアルカノイルよりなる群から選
    択し、ｎは、１〜２０である)； ＩＩＩ： 【化３】 (式中、ｎは、４〜８の整数であり、Ｒ１及びＲ２は、独立に、水素、アルカノ
    イル、ヒドロキシ置換されたアルカノイル及びアシルオキシ置換されたアルカノ
    イルよりなる群から選択する)； ＩＶ： 【化４】 Ｖ： 【化５】 (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立に、水素、アルカノイル、ヒ
    ドロキシ置換されたアルカノイル及びアシルオキシ置換されたアルカノイルより
    なる群から選択する)； ＶＩ： 【化６】 ＶＩＩ： 【化７】 (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素、アルカノイ
    ル、ヒドロキシ置換されたアルカノイル及びアシルオキシ置換されたアルカノイ
    ルよりなる群から選択する)； ＶＩＩＩ： 【化８】 (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、アルカノイル、ヒドロキ
    シ置換されたアルカノイル及びアシルオキシ置換されたアルカノイルよりなる群
    から選択する)。
  32. 【請求項３２】 高粘度の液体キャリアーが、下記よりなる群から選択する
    構造を含む、請求項３１に記載の組成物： 【化９】 (式中、ｎは１であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立に、水素、アルカノイル、
    ヒドロキシ置換されたアルカノイル、及びアシルオキシ置換されたアルカノイル
    よりなる群から選択する)；及び 【化１０】 (式中、ｎは６であり、Ｒ１及びＲ２は、独立に、水素、アルカノイル、ヒドロ
    キシ置換されたアルカノイル、及びアシルオキシ置換されたアルカノイルよりな
    る群から選択する)。
  33. 【請求項３３】 高粘度の液体キャリアーが、下記の構造を含む、請求項３
    ２に記載の組成物： 【化１１】 (式中、ｎは１であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つは、独立に、ヒド
    ロキシ置換されたアルカノイル、及びアシルオキシ置換されたアルカノイルより
    なる群から選択する)。
  34. 【請求項３４】 Ｒ１、Ｒ２及びＲ３を、独立に、ラクトイル、ポリラクト
    イル、ε−カプロイル、ヒドロキシアセチル及びポリヒドロキシアセチルよりな
    る群から選択する、請求項３３に記載の組成物。
  35. 【請求項３５】 Ｒ１、Ｒ２及びＲ３を、独立に、ポリラクトイル及びε−
    カプロイルよりなる群から選択する、請求項３３に記載の組成物。
  36. 【請求項３６】 Ｒ１、Ｒ２及びＲ３を、独立に、ポリラクトイル及びポリ
    ヒドロキシアセチルよりなる群から選択する、請求項３３に記載の組成物。
  37. 【請求項３７】 高粘度の液体キャリアーが、下記の構造を含む、請求項３
    ２に記載の組成物： 【化１２】 (式中、ｎは１であり、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つは、独立に、アル
    カノイル、ヒドロキシ置換されたアルカノイル、及びアシルオキシ置換されたア
    ルカノイルよりなる群から選択し、これらは、各々、２〜４炭素原子を有する)
    。
  38. 【請求項３８】 高粘度の液体キャリアーが、下記の構造を含む、請求項３
    ２に記載の組成物： 【化１３】 (式中、ｎは６であり、Ｒ１及びＲ２は、独立に、ラクトイル、ポリラクトイル
    、ε−カプロイル、ヒドロキシアセチル及びポリヒドロキシアセチルよりなる群
    から選択する)。
  39. 【請求項３９】 Ｒ１及びＲ２を、独立に、ポリラクトイル及びε−カプロ
    イルよりなる群から選択する、請求項３８に記載の組成物。
  40. 【請求項４０】 Ｒ１及びＲ２を、独立に、ポリラクトイル及びポリヒドロ
    キシアセチルよりなる群から選択する、請求項３８に記載の組成物。
  41. 【請求項４１】 高粘度の液体キャリアー材料の溶剤を更に含む、請求項１
    に記載の組成物。
  42. 【請求項４２】 溶剤を、アセトン、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾ
    エート、Ｎ−(ベータヒドロメチル)ラクタミド、ブチレングリコール、カプロラ
    クタム、カプロラクトン、トウモロコシ油、デシルメチルスルホキシド、ジメチ
    ルエーテル、ジメチルスルホキシド、１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オ
    ン、エタノール、エチルアセテート、エチルラクテート、エチルオレエート、グ
    リセロール、グリコフロール(テトラグリコール)、イソプロピルミリステート、
    メチルアセテート、メチルエチルケトン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、カプリ
    ル酸及び／又はカプリン酸とグリセロール又はアルキレングリコールとのエステ
    ル、オレイン酸、落花生油、ポリエチレングリコール、プロピレンカーボネート
    、２−ピロリドン、胡麻油、[±]−２，２−ジメチル−１，３−ジオキソラン−
    ４−メタノール、テトラヒドロフラン、ジエチレングリコールモノエチルエーテ
    ル、カルビトール、トリアセチン、トリエチルシトレート、及びこれらの組合せ
    よりなる群から選択する、請求項４１に記載の組成物。
  43. 【請求項４３】 溶剤を、トリクロロフルオロメタン、ジクロロフルオロメ
    タン、テトラフルオロエタン(Ｒ−１３４ａ)、ジメチルエーテル、プロパン、ブ
    タン及びこれらの組合せよりなる群から選択する、請求項４１に記載の組成物。
  44. 【請求項４４】 溶剤を、ベンジルベンゾエート、ジメチルスルホキシド、
    エタノール、エチルラクテート、グリセロール、グリコフロール(テトラグリコ
    ール)、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、カプリル／カプリン酸トリグリセリド、
    ポリエチレングリコール、プロピレンカーボネート、２−ピロリドン、及びこれ
    らの組合せよりなる群から選択する、請求項４１に記載の組成物。
  45. 【請求項４５】 組成物をミクロスフェアにカプセル封入した、請求項１に
    記載の組成物。
  46. 【請求項４６】 組成物が、ミクロスフェアにカプセル封入された生物学的
    に活性な物質を更に含む、請求項１に記載の組成物。
  47. 【請求項４７】 組成物が、乳液形態である、請求項１に記載の組成物。
  48. 【請求項４８】 添加物を更に含む、請求項１に記載の組成物。
  49. 【請求項４９】 添加物を、生物分解性ポリマー、生物分解性でないポリマ
    ー、天然油、合成油、炭水化物、炭水化物誘導体、無機塩類、不活性有機化合物
    及び水よりなる群から選択する、請求項４８に記載の組成物。
  50. 【請求項５０】 生物学的に活性な物質をそれを必要とする植物又は動物に
    投与する方法であって: 該植物又は動物に、 少なくとも一種のカルボン酸の非高分子エステル又は混合エステルを含み、
    ３７℃で少なくとも５，０００ｃＰの粘度を有し、生では周囲又は生理的条件下
    で結晶化しない、非水溶性の、高粘度の、液体キャリアー材料と； 生物学的に活性な物質と；を含む組成物を投与することを含む上記方法。
  51. 【請求項５１】 組成物が、非水溶性の、高粘度の、液体キャリアー材料が
    可溶性である溶剤を更に含む、請求項５０に記載の方法。
  52. 【請求項５２】 前記の溶剤が前記の非水溶性の高粘度の液体キャリアー材
    料から拡散し又は移動し、それにより、組成物の粘度が増大することを更に含む
    、請求項５１に記載の方法。
  53. 【請求項５３】 前記の組成物が、前記の生物学的に活性な物質を、その組
    成物から植物又は動物の組織中に経時的に放出する、請求項５０に記載の方法。
  54. 【請求項５４】 前記の投与が、注射による投与を含む、請求項５０に記載
    の方法。
  55. 【請求項５５】 前記の投与が、直腸投与を含む、請求項５０に記載の方法
    。
  56. 【請求項５６】 前記の投与が、膣内投与を含む、請求項５０に記載の方法
    。
  57. 【請求項５７】 前記の投与が、鼻腔内投与を含む、請求項５０に記載の方
    法。
  58. 【請求項５８】 前記の投与が、局所投与を含む、請求項５０に記載の方法
    。
  59. 【請求項５９】 前記の投与が、肺投与を含む、請求項５０に記載の方法。
  60. 【請求項６０】 内科又は外科用移植物、膜又は移植片組成物であって： 少なくとも一のカルボン酸の非高分子エステル又は混合エステルを含み、３７
    ℃で少なくとも５，０００ｃＰの粘度を有し、生では周囲又は生理的条件下で結
    晶化しない、非水溶性の、高粘度の、液体キャリアー材料を含む上記組成物。
  61. 【請求項６１】 非高分子の、非水溶性の、高粘度の、液体キャリアー材料
    が、３７℃で、少なくとも１０，０００ｃＰの粘度を有する、請求項６０に記載
    の内科又は外科用移植物、膜又は移植片組成物。
  62. 【請求項６２】 非高分子の、非水溶性の、高粘度の、液体キャリアー材料
    が、３７℃で、少なくとも１５，０００ｃＰの粘度を有する、請求項６１に記載
    の内科又は外科用移植物、膜又は移植片組成物。
  63. 【請求項６３】 非高分子の、非水溶性の、高粘度の、液体キャリアー材料
    が、３７℃で、少なくとも２０，０００ｃＰの粘度を有する、請求項６２に記載
    の内科又は外科用移植物、膜又は移植片組成物。
  64. 【請求項６４】 非高分子の、非水溶性の、高粘度の、液体キャリアー材料
    が、３７℃で、少なくとも２５，０００ｃＰの粘度を有する、請求項６３に記載
    の内科又は外科用移植物、膜又は移植片組成物。
  65. 【請求項６５】 非高分子の、非水溶性の、高粘度の、液体キャリアー材料
    が、３７℃で、少なくとも５０，０００ｃＰの粘度を有する、請求項６４に記載
    の内科又は外科用移植物、膜又は移植片組成物。
  66. 【請求項６６】 非高分子の、非水溶性の、高粘度の、液体キャリアー材料
    が、添加物を更に含む、請求項６０に記載の内科又は外科用移植物、膜又は移植
    片組成物。
  67. 【請求項６７】 添加物を、水、生物分解性ポリマー又はオリゴマー、生物
    分解性でないポリマー又はオリゴマー、天然油、合成油、炭水化物、炭水化物誘
    導体、無機塩類及び不活性有機化合物よりなる群から選択する、請求項６６に記
    載の内科又は外科用移植物、膜又は移植片組成物。
  68. 【請求項６８】 制御された送達のための、生物学的に活性な物質を更に含
    む、請求項６０に記載の内科又は外科用移植物、膜又は移植片組成物。
  69. 【請求項６９】 外科的癒着に対するブロックである、請求項６０に記載の
    内科又は外科用移植物、膜又は移植片組成物。
  70. 【請求項７０】 生物組織内の空所充填材である、請求項６０に記載の内科
    又は外科用移植物、膜又は移植片組成物。
  71. 【請求項７１】 組織再生のガイドである、請求項６０に記載の内科又は外
    科用移植物、膜又は移植片組成物。
  72. 【請求項７２】 止血材である、請求項６０に記載の内科又は外科用移植物
    、膜又は移植片組成物。
  73. 【請求項７３】 組織接着剤である、請求項６０に記載の内科又は外科用移
    植物、膜又は移植片組成物。
  74. 【請求項７４】 生物学的組織足場である、請求項６０に記載の内科又は外
    科用移植物、膜又は移植片組成物。
  75. 【請求項７５】 傷用医薬材料である、請求項６０に記載の内科又は外科用
    移植物、膜又は移植片組成物。
  76. 【請求項７６】 非高分子の非水溶性の液体キャリアー材料が、組成物の全
    重量に対して、約９９．５〜１０重量パーセントの量で存在する、請求項６０に
    記載の内科又は外科用移植物、膜又は移植片組成物。
  77. 【請求項７７】 非高分子の非水溶性の液体キャリアー材料が、組成物の全
    重量に対して、約９９．５〜２５重量パーセントの量で存在する、請求項６０に
    記載の内科又は外科用移植物、膜又は移植片組成物。
  78. 【請求項７８】 下記の混合物を含む、内科又は外科用の移植又は噴霧可能
    な組成物： (ａ)３７℃で少なくとも５０００ｃＰの粘度を有し、生では周囲又は生理的条
    件下で結晶化しない、非高分子の非水溶性の高粘度の液体キャリアー材料；及び (ｂ)この非高分子の非水溶性の液体キャリアー材料が可溶性である溶剤； ここに、この混合物は、３７℃で、約６，０００ｃＰ未満の粘度を有する。
  79. 【請求項７９】 溶剤を、エタノール、ジメチルスルホキシド、エチルラク
    テート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、トリアセチン、２−ピロリド
    ン、Ｎ−メチルピロリドン、プロピレンカーボネート、グリコフロール及びエア
    ゾル用噴射剤よりなる群から選択する、請求項７８に記載の内科又は外科用の移
    植又は噴霧可能な組成物。
  80. 【請求項８０】 非高分子の非水溶性の液体キャリアー材料が可溶性である
    溶剤が、移植又は噴霧可能な組成物の重量の約１〜９０重量％の量で存在する、
    請求項７８に記載の内科又は外科用の移植又は噴霧可能な組成物。
  81. 【請求項８１】 非高分子の非水溶性の液体キャリアー材料が可溶性である
    溶剤が、移植又は噴霧可能な組成物の重量の約１０〜９０重量％の量で存在する
    、請求項８０に記載の内科又は外科用の移植又は噴霧可能な組成物。
  82. 【請求項８２】 混合物が、３７℃で、約４，０００ｃＰ未満の粘度を有す
    る、請求項６０に記載の内科又は外科用の移植又は噴霧可能な組成物。
  83. 【請求項８３】 混合物が、３７℃で、約１，０００ｃＰ未満の粘度を有す
    る、請求項８２に記載の内科又は外科用の移植又は噴霧可能な組成物。
  84. 【請求項８４】 移植物、膜又は移植片の、それを必要とする患者における
    、イン・ビボ形成の方法であって： (１)下記を含む混合物： (ａ)少なくとも一のカルボン酸の非高分子エステル又は混合エステルよりなり、
    ３７℃で少なくとも５，０００ｃＰの粘度を有し、生では周囲又は生理的条件下
    で結晶化しない、非水溶性の、高粘度の、液体キャリアー材料；及び (ｂ)該非高分子の、非水溶性の、液体キャリアー材料が溶解する溶剤； を患者の組織と接触させ、この混合物は、３７℃で、約６０００ｃＰ未満の粘度
    を有し；そして (２)この溶剤を患者の組織内に放散又は拡散させ、それにより、非高分子の、非
    水溶性の、高粘度の、液体キャリアー材料の移植物、膜又は移植片を形成するこ
    とを含む当該方法。
  85. 【請求項８５】 前記の接触が、脈管移植片を前記の混合物で被覆すること
    及び該脈管移植片を患者に移植することを含む、請求項８４に記載の方法。
  86. 【請求項８６】 前記の接触が、前記の混合物を患者の組織の内部又は表面
    に注射し又は噴霧することを含む、請求項８４に記載の方法。
  87. 【請求項８７】 内科又は外科用移植物、膜又は移植片組成物の投与方法で
    あって、少なくとも一のカルボン酸の非高分子エステル又は混合エステルを含み
    、３７℃で少なくとも５，０００ｃＰの粘度を有し、生では周囲又は生理的条件
    下で結晶化しない、非水溶性の高粘度の液体キャリアー材料を、それを必要とす
    る患者の組織と接触させて置くことを含む上記の方法。
  88. 【請求項８８】 下記よりなる群から選択する構造を有する化合物： ＩＩ： 【化１４】 (式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、独立に、水素、２〜６炭素を有するアルカノイ
    ル、２〜６炭素を有するヒドロキシ置換されたアルカノイル及び２〜６炭素を有
    するアシルオキシ置換されたアルカノイルよりなる群から選択し、ｎは、１〜２
    ０であり、そしてＲ１、Ｒ２及びＲ３の少なくとも１つは、水素以外である)； ＩＩＩ： 【化１５】 (式中、ｎは、４〜８の整数であり、そしてＲ１及びＲ２は、独立に、水素、２
    〜６炭素を有するアルカノイル、２〜６炭素を有するヒドロキシ置換されたアル
    カノイル及び２〜６炭素を有するアシルオキシ置換されたアルカノイルよりなる
    群から選択し、Ｒ１及びＲ２の少なくとも１つは、水素以外である)； ＩＶ： 【化１６】 Ｖ： 【化１７】 (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、独立に、水素、２〜６炭素を有す
    るアルカノイル、２〜６炭素を有するヒドロキシ置換されたアルカノイル、及び
    ２〜６炭素を有するアシルオキシ置換されたアルカノイルよりなる群から選択し
    、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５の少なくとも１つは、水素以外である
    )； ＶＩ： 【化１８】 ＶＩＩ： 【化１９】 (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は、独立に、水素、２〜６炭素
    を有するアルカノイル、２〜６炭素を有するヒドロキシ置換されたアルカノイル
    、及び２〜６炭素を有するアシルオキシ置換されたアルカノイルよりなる群から
    選択し、そしてＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つは、水
    素以外である)； ＶＩＩＩ： 【化２０】 (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、２〜６炭素を有するアル
    カノイル、２〜６炭素を有するヒドロキシ置換されたアルカノイル、及び２〜６
    炭素を有するアシルオキシ置換されたアルカノイルよりなる群から選択し、そし
    てＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは、水素以外である)。
  89. 【請求項８９】 下記の構造を有する、請求項８８に記載の化合物： 【化２１】 (式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、独立に、水素、２〜６炭素を有するアル
    カノイル、２〜６炭素を有するヒドロキシ置換されたアルカノイル、及び２〜６
    炭素を有するアシルオキシ置換されたアルカノイルよりなる群から選択し、そし
    てＲ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の少なくとも１つは、水素以外である)。
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