JP2003521456A - ドラッグデリバリーデバイス、特にアンドロゲンデリバリーデバイス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、治療的に活性な剤、特にアンドロゲンを長期間にわたって制御して放出するデリバリーデバイスを提供する。このデバイスは、治療的に活性な剤を含むコアと、このコアを包んでいるエラストマーでできた膜とを含む。本発明では、エラストマーはシロキサン単位のＳｉ原子に結合した３，３，３−トリフルオロプロピル基を含むシロキサンに基づくエラストマーである。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 ［発明の分野］ 本発明は、ドラックデリバリーデバイス、特に長期間にわたって実質的に一定
の速度で薬剤の皮下投与をすることを意図した埋め込み可能デバイスに関する。

【０００２】 ［発明の背景］ 公知文献等、特に実地を反映した更なる詳細を提供する事例を使用して、本発
明の背景を明らかにする。これらは参照することによって本明細書の記載に含め
る。

【０００３】 医療的な指導の必要性が最少の長期間作用するドラッグデリバリーデバイス、
特に避妊のためのドラッグデリバリーデバイスが強く望まれている。これは特に
、医療的な社会基盤が弱く、家族計画を不十分なレベルでしか行えない低開発国
及び開発途上国に関する。

【０００４】 女性の避妊のために非常に多くの皮下インプラントが、当該技術分野で既知で
ある。例えば商業的に入手可能な製品Ｎｏｒｐｌａｎｔ（商標）を挙げることが
でき、これは、活性物質としてのレボノルゲストレル（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔ
ｒｅｌ）を含むコアを持つインプラントであり、このコアは、ポリ（ジメチルシ
ロキサン）（ＰＤＭＳ）のシリコーンエラストマー膜によって包まれている。こ
の種の特別なものは、Ｊａｄｅｌｌｅ（商標）であり、ここではコアは、分散し
たレボノゲストレルを伴うポリ（ジメチルシロキサン）に基づくマトリックスで
ある。膜は、ＰＤＭＳ及びシリカ充填剤からできたエラストマーであり、シリカ
充填剤は、膜に必要な強度特性を与えると共に、膜を通る活性剤の透過を遅らせ
る。

【０００５】 米国特許第３，８５４，４８０号明細書は、長期間にわたって制御された速度
で薬剤を放出するドラッグデリバリーデバイス、例えばインプラントを説明して
いる。このデバイスは、薬剤が分散したマトリックスのコアを有する。このコア
は、体液に対して不溶性の膜で包まれている。このコアマトリックス及び膜は、
拡散によって薬剤を透過させることができる。コア及び膜の材料は、コアマトリ
ックスを通る薬剤の拡散よりも、膜を通る薬剤の拡散のほうが遅くなるように選
択する。従って、膜が、薬剤の放出速度を制御する。コアマトリックスのために
適当なポリマーとしては、ポリ（ジメチルシロキサン）（ＰＤＭＳ）を挙げるこ
とができ、また膜のための適当なポリマーとしては、ポリエチレン、及びエチレ
ンとビニルアセテート（ＥＶＡ）とのコポリマーを挙げることができる。

【０００６】 ヨーロッパ特許第３００３０６（Ｂ１）号明細書は、皮下で又は局所で使用し
、比較的長期間にわたって避妊薬を放出させるインプラントを説明している。避
妊薬として活性な物質は、コアマトリックスに分散しており、またコアは膜によ
って包まれている。活性な物質としては、高度に活性なプロゲスチン、例えば３
−ケト−デソゲストレル（ｄｅｓｏｇｅｓｔｒｅｌ）、レボノルゲストレル、及
びゲストデン（ｇｅｓｔｏｄｅｎｅ）を挙げることができる。コアマトリックス
及び膜の材料の両方が、エチレン及びビニルアセテートのコポリマーに基づいて
いる。マトリックスポリマーのビニルアセテート濃度は、膜ポリマーのビニルア
セテート濃度よりも高い。従って、膜の薬剤透過速度は、コアマトリックスの薬
剤透過速度よりも遅い。

【０００７】 男性避妊並びに性機能低下症のようなホルモン傷害による良性前立腺肥大及び
他の状態の治療のためのアンドロゲンに基づくインプラントが、従来から説明さ
れてきた。

【０００８】 米国特許第５，７３３，５６５号明細書は、活性剤として、７−α−メチル−
１９−ノルテストステロン（ＭＥＮＴ）又は７−α−メチル−１９−ノルテスト
ステロンアセテート（ＭＥＮＴ Ａｃ）を含む男性用避妊インプラントを開示し
ている。コアマトリックス及び膜の材料は共に、エチレン及びビニルアセテート
（ＥＶＡ）のコポリマーに基づいている。マトリックスポリマーのビニルアセテ
ート濃度は、膜ポリマーのそれよりも高い。試験結果は、長期間（約１８０日）
にわたってＭＥＮＴ Ａｃを放出するインプラントがＥＶＡコポリマーで達成可
能であることを示している。これらの結果は、ＭＥＮＴ Ａｃのようなアンドロ
ゲンを含むＰＤＭＳに基づくインプラントを超える改良を示している。ＰＤＭＳ
に基づくインプラントはアンドロゲンの放出が非常に迅速なので、実際には役に
立たない。

【０００９】 しかしながら、ＥＶＡから作ったデバイスにはある種の欠点がある。それは、
この材料が比較的硬くまた可撓性ではないことである。このために、肌下でのイ
ンプラントとして使用するのにあまり便利ではない。更に、上述の米国特許第５
，７３３，５６５号明細書で行われた試験は、ＥＶＡに基づく系はＭＥＮＴ Ａ
ｃは放出するが、ＭＥＮＴを十分な量で放出しないことを示している。

【００１０】 ＰＤＭＳのようなポリシロキサンは、非常に様々な薬剤のためのドラッグデリ
バリーデバイスで好ましいポリマーである。これらのポリマーは、皮下インプラ
ントで特に有益である。

【００１１】 ヨーロッパ特許第３００３０６（Ｂ１）号明細書の例１では、インプラントの
周囲のポリシロキサン層が薬剤の放出を遅らせないことを示している。また、Ｐ
ＤＭＳにシリカを混入させることによって達成できる薬剤透過の遅延効果はかな
り制限されている。最終的なエラストマー組成物の約４０ｗｔ％までシリカをＰ
ＤＭＳポリマーに混入すると、典型的に約２０％の薬剤透過の減少が達成される
。一般に、シリカ装填量が、薬剤透過に与える影響は小さい。実質的に比較的強
い遅延を達成できる唯一の方法は、比較的厚い膜を使用することのみである。し
かしながら、これはデバイスの断面積を比較的大きくして、インプラント等のよ
うなデバイスを挿入することを困難にし、また身に付けているのに不便なように
する。

【００１２】 筒状インプラントの断面積は、３ｍｍを超えるべきではない。好ましくはこれ
は、１．５〜２．７ｍｍの範囲であるべきである。この特徴は、膜の最大厚さを
０．４ｍｍ以下にすることを要求する。インプラントの適当な長さは、５０ｍｍ
を超えない長さである。

【００１３】 ［本発明の目的及び概略］ 本発明の目的は、ドラッグデリバリーデバイス、特に長期間にわたって実質的
に一定の速度で薬剤の皮下投与をすることを意図した埋め込み可能デバイスを提
供することである。

【００１４】 本発明の目的は特に、薬剤の放出速度を容易に所望のレベルに調製することが
できるデバイスを提供することである。

【００１５】 本発明の目的は特に、断面積が小さく且つ挿入又は導入することが容易で及び
身に付けているのに便利な、可撓性で滑らかなデバイスを提供することである。

【００１６】 従って本発明は、長期間にわたって、アンドロゲンのような治療的に活性な剤
を制御して放出するデリバリーデバイスに関する。このデバイスは、前記治療的
に活性な剤を含むコアと、前記コアを包んでいる膜とを含んでいる。この膜は、
エラストマーできている。本発明では、前記エラストマーは、シロキサン単位の
Ｓｉ原子に結合した３，３，３−トリフルオロプロピル基を含むシロキサンに基
づくエラストマーである。

【００１７】 ［簡単な説明及び図面］ 図１は、生体外での、一連のインプラントからのＭＥＮＴの放出速度遅延を示
している。ここでは、膜は、様々な量の３，３，３−トリフルオロプロピル置換
基を含んでいる。

【００１８】 ［発明の詳細な説明］ エラストマーの説明 本発明のデバイス、特にデバイスの膜で使用するのに適当なエラストマーは、
シロキサン単位のＳｉ原子に結合した３，３，３−トリフルオロプロピル基を含
むシロキサンに基づくエラストマーである。

【００１９】 「シロキサンに基づくエラストマー」という用語は、ポリ（２置換シロキサン
）でできたエラストマーを含むと理解すべきである。ここでは置換基は主に、低
級アルキル、好ましくは炭素原子数が１〜６のアルキル基、又はフェニル基であ
り、このアルキル又はフェニルは、置換されていても置換されていなくてもよい
。広く使用されていて好ましいこの種のポリマーは、ポリ（ジメチルシロキサン
）（ＰＤＭＳ）である。

【００２０】 エラストマーのシロキサン単位のＳｉ原子に結合した置換基のいくらかは、３
，３，３−トリフルオロプロピル基であるべきである。そのようなエラストマー
は、様々な様式で達成することができる。１つの態様では、エラストマーは、あ
る種の単一の架橋シロキサンに基づくポリマーでよく、これは例えばＳｉ原子の
アルキル基のいくらかが、３，３，３−トリフルオロプロピル基によって置換さ
れたポリ（ジアルキルシロキサン）でよい。そのようなポリマーの好ましい例は
、ポリ（３，３，３−トリフルオロプロピルメチルシロキサン）であり、その構
造は以下に示す化合物Ｉのようなものである。

【化１】

【００２１】 Ｓｉ原子のメチル置換基の約５０％が３，３，３−トリフルオロプロピル基に
よって置換されたこの種のポリマーは、商業的に入手可能である。「約５０％」
という用語は、３，３，３−トリフルオロプロピル置換の程度が実際に５０％よ
りいくらか少ないことを意味している。これは、このポリマーが、ビニル基又は
末端がビニルである基のような架橋基を所定の量（置換の約０．１５％）で持た
なければならないためである。３，３，３−トリフルオロプロピル基の置換の程
度が比較的少ない同様なポリマーは、容易に合成することができる。

【００２２】 エラストマーの膜を通る薬剤の透過への３，３，３−トリフルオロプロピル基
の遅延効果は、これらの基の量に依存している。更に、この効果は、使用する薬
剤にも大きく依存している。エラストマーをある種の単一のポリマーのみから作
る場合、様々な薬剤のためには、様々な量の３，３，３−トリフルオロプロピル
基を有するポリマーを調製して使用する必要がある。

【００２３】 複数の異なる薬剤のための適当なエラストマーが必要とされる特に好ましい他
の態様では、（ａ）フッ素置換されていないシロキサンに基づくポリマーと（ｂ
）シロキサン単位のＳｉ原子に結合した３，３，３−トリフルオロプロピル基を
含むフッ素置換されたシロキサンに基づくポリマーとの混合物を架橋させる。混
合物の第１の成分であるフッ素置換されていないポリマーは、任意のポリ（２置
換シロキサン）でよく、置換基は主に、低級アルキル、好ましくは炭素原子数が
１〜６のアルキル基、又はフェニル基である。ここで前記アルキル又はフェニル
は、置換されていても置換されていなくてもよい。好ましいフッ素置換されてい
ないポリマーはＰＤＭＳである。混合物の第２の成分であるフッ素置換されたポ
リマーは、例えばポリ（ジアルキルシロキサン）でよく、ここではＳｉ原子のア
ルキル基のいくらかが、３，３，３−トリフルオロプロピル基によって置換され
ている。そのようなポリマーの好ましい例は、上述のようなポリ（３，３，３−
トリフルオロプロピルメチルシロキサン）である。この種の特に好ましいポリマ
ーは、可能な限り多くの３，３，３−トリフルオロプロピル置換を有するポリマ
ー、例えばＳｉ原子にあるメチル置換基の約５０％が３，３，３−トリフルオロ
プロピル基によって置換されている商業的に入手可能なポリマーである。透過遅
延効果が大きいエラストマーは、このポリマーのみをまたはこのポリマーを主に
使用することによって達成できる。薬剤透過への遅延効果が比較的小さいエラス
トマーは、フッ素置換されていないシロキサンに基づくポリマーを比較的多く伴
う混合物を使用して得ることができる。

【００２４】 エラストマーは好ましくは充填剤、例えばアモルファスシリカを含み、それに
よってそのようなエラストマーから作られた膜に十分な強度を与えるべきである
。

【００２５】 エラストマーの調製方法 １つの態様では、触媒の存在下で、ビニル官能ポリシロキサン成分と水素化ケ
イ素官能架橋剤とを架橋させることによって調製できる。

【００２６】 架橋とは、水素化ケイ素官能架橋剤とビニル官能ポリシロキサン成分の炭素間
２重結合との付加反応を意味している。

【００２７】 もう１つの態様では、過酸化物触媒の存在下でポリマーを架橋させることによ
ってエラストマーを調製する。

【００２８】 「ビニル官能」ポリシロキサンという用語は、ビニル基又は末端がビニルであ
る基によって置換されたポリシロキサンを含むことを理解すべきである。「ビニ
ル官能ポリシロキサン成分」及び架橋させる「ポリシロキサン成分」が、ビニル
置換基又は末端がビニルである置換基を伴うポリシロキサンを伴うコポリマーを
含むことも理解すべきである。

【００２９】 架橋のためには好ましくは、成分の量を選択して、２重結合に対する水素化ケ
イ素のモル数の比が少なくとも１であるようにする。

【００３０】 上述のように、ある単一のフッ素置換シロキサンに基づくポリマーを架橋させ
ることによって、又はフッ素置換されていないシロキサンに基づくポリマーとフ
ッ素置換されているシロキサンに基づくポリマーとの混合物を架橋させることに
よって、エラストマーをつくることができる。従って「ビニル官能ポリシロキサ
ン成分」は、フッ素置換されていないシロキサンに基づくポリマーと、シロキサ
ン単位のＳｉ原子に結合した３，３，３−トリフルオロプロピル基を有するフッ
素置換されたシロキサンに基づくポリマーとの混合物でよい。あるいは、「ビニ
ル官能ポリシロキサン成分」は、シロキサン単位のＳｉ原子に結合した３，３，
３−トリフルオロプロピル基を有する単一のフッ素置換されたシロキサンに基づ
くポリマーでよい。

【００３１】 更に、いわゆる相溶化剤を、上述の成分に混合することができる。相溶化剤は
典型的に、フッ素置換されていないポリマーとフッ素置換されているポリマーと
のブロックコポリマーである。

【００３２】 水素化ケイ素官能架橋剤は好ましくは、直鎖、枝分かれ鎖又は環状でよい水素
化物官能ポリシロキサンである。水素化物官能シロキサン架橋剤は、トリフルオ
ロプロピル基を含むこともできる。

【００３３】 フッ素置換されているシロキサンに基づくポリマーは好ましくは、ＰＤＭＳポ
リマーであり、ここでは、このＰＤＭＳのメチル基の約５０％が３，３，３−ト
リフルオロプロピル基によって置換されている。

【００３４】 架橋の前に、アモルファスシリカのような充填剤を好ましくはビニル官能成分
に加える。

【００３５】 過酸化物触媒の存在下でポリマー成分を架橋させることによってエラストマー
を作る場合、そのようなポリマー成分は、フッ素置換されていないシロキサンに
基づくポリマーと、シロキサン単位のＳｉ原子に結合した３，３，３−トリフル
オロプロピル基を有するフッ素置換されているシロキサンに基づくポリマーとを
含む混合物でよい。あるいは、このポリマー成分は、シロキサン単位のＳｉ原子
に結合した３，３，３−トリフルオロプロピル基を有する単一のフッ素置換され
ているシロキサンに基づくポリマーでよい。

【００３６】 架橋において使用する触媒は、好ましくは貴金属触媒、最も一般的にはアルコ
ール、キシレン、ジビニルシロキサン又は環状ビニルシロキサン中の白金錯体で
ある。特に適当な触媒は、Ｐｔ（０）−ジビニル−テトラメチルジシロキサン錯
体である。

【００３７】 様々なタイプのデバイス デバイスは、長期間にわたって制御された速度で活性剤を供給する任意の適当
なデバイスでよい。デバイスは、生体の様々な箇所に制御された速度で活性剤を
投与するための幅広い様々な形状及び形でよい。従って本発明は、生体組織に治
療的に活性な剤を放出するための皮膚張り付け吸収薬及びインプラントのような
、外的及び内的ドラッグデリバリーデバイスを含む。

【００３８】 好ましい態様ではデバイスは、皮下で使用するインプラントである。

【００３９】 コアの製造 デバイスのコアは、活性剤、例えば液体の若しくは結晶化した活性剤、又は治
療的に許容できる補形薬との混合物の活性剤からなっていてよい。

【００４０】 好ましくは、コアはエラストマーマトリックス、例えば薬剤が分散したＰＤＭ
Ｓエラストマーマトリックスである。

【００４１】 他の態様では、コアマトリックスは、シロキサン単位のＳｉ原子に結合した３
，３，３−トリフルオロプロピル基を有するシロキサンに基づく本発明のエラス
トマーからできていてよい。

【００４２】 治療的に活性な剤 治療的に活性な剤は好ましくはホルモンであるが、これに限定されない。特に
好ましいホルモンはアンドロゲン、例えば７−α−メチル−１９−ノルテストス
テロン（ＭＥＮＴ）、７−α−メチル−１９−ノルテストステロンアセテート（
ＭＥＮＴ Ａｃ）、テストステロン、メタアンドロイル（ｍｅｔｈａｎｄｒｏｉ
ｌ）、オキシメトロン（ｏｘｙｍｅｔｈｏｌｏｎｅ）、メタンジオン（ｍｅｔｈ
ａｎｅｄｉｏｎｅ）、オキシメステロン（ｏｘｙｍｅｓｔｅｒｏｎｅ）、ノルド
ロロン（ｎｏｒｄｒｏｌｏｎｅ）フェニルプロピオネート、ノルエタンドロロン
（ｎｏｒｅｔｈａｎｄｒｏｌｏｎｅ）、及びそれらの治療的に許容できるエステ
ルである。特に好ましいものは、７−α−メチル−１９−ノルテストステロン（
ＭＥＮＴ）及び７−α−メチル−１９−ノルテストステロンアセテート（ＭＥＮ
Ｔ Ａｃ）である。

【００４３】 最も好ましくはデバイスは、皮下で使用して長期間にわたって制御された速度
でＭＥＮＴ及びＭＥＮＴ Ａｃを投与するためのインプラントである。そのよう
なインプラントは、男性の避妊、並びに性機能低下症及び男性更年期のようなホ
ルモン障害による良性の前立腺肥大及び他の状態の処置のために使用することが
できる。男性の避妊においては好ましくは、アンドロゲン（ＭＥＮＴ又はＭＥＮ
Ｔ Ａｃ）にプロゲスチンを組み合わせる。従ってインプラントは、アンドロゲ
ンとプロゲスチンとの混合物を保持することができる。

【００４４】 インプラントの製造 本発明のインプラントは、標準の技術を使用して製造することができる。治療
的に活性な剤はコアマトリックスポリマー、例えばＰＤＭＳと混合して、成形、
キャスティング、押出又は他の適当な方法によって所望の形状にする。

【００４５】 既知の方法、例えば機械的な延伸、膨張又は浸漬によって、本発明のコアに膜
層を適用することができる。ここでは、米国特許第３，８３２，２５２号、同第
３，８５４，４８０号、及び同第４，９５７，１１９号明細書を参照する。イン
プラントを調製するための特に適当な方法は、フィンランド特許第９７９４７号
明細書で開示されている。この特許明細書は、活性成分を保持する予め形成され
たロッドを外側層によってコーティングする押出技術を開示している。例えば、
それぞれのそのようなロッドの後には、活性成分を含まない他のロッドが続く。
形成された糸状のものを、ロッドの活性剤を含まない部分で切断する。この様式
では、インプラントの端部に特別なシールが必要とされない。

【００４６】 以下の限定をしない例によって、本発明をより詳細に説明する。

【００４７】 ［実施例］ 例を用いて以下で本発明をより詳細に説明する。

【００４８】 様々なタイプのエラストマー膜（Ａ〜Ｅ）を調製した。タイプＡは、フッ素置
換されているシロキサンに基づくポリマー（３，３，３−トリフルオロプロピル
置換の程度が４９．５％）と、フッ素置換されていないシロキサンに基づくポリ
マーとを含む混合物から作ったエラストマーを表している。ここでは架橋は過酸
化物触媒によって行った。フッ素置換ポリマーの量が異なる３つの異なるポリマ
ーを調製した（例１）。タイプＢ（例２及び３）は、単一のフッ素置換されてい
るシロキサンに基づくポリマーから作ったエラストマーを表している。ここでは
、架橋は過酸化物触媒によって行った。タイプＣ（例４）は、フッ素置換されて
いるシロキサンに基づくポリマー（３，３，３−トリフルオロプロピル置換の程
度が３０％）とフッ素置換されていないシロキサンに基づくポリマーとを含む混
合物から作ったエラストマーを表している。ここでは架橋は過酸化物触媒によっ
て行った。タイプＤ（例５）は、単一のフッ素置換されているシロキサンに基づ
くポリマーから作ったエラストマーを表している。ここでは、架橋はヒドロシリ
ル化によって行った。タイプＥ（例６）は、フッ素置換されているシロキサンに
基づくポリマー（３，３，３−トリフルオロプロピル置換の程度が４９．５％）
とフッ素置換されていないシロキサンに基づくポリマーとの混合物から作ったエ
ラストマーを表している。ここでは架橋はヒドロシリル化によって行った。

【００４９】 例１ 様々な量のフッ素置換ポリマーを伴うタイプＡエラストマー 一連の５０［２５、７５］重量部のシリカ充填ポリ（トリフルオロプロピルメ
チルシロキサン−コ−ビニルメチルシロキサン）、５０［それぞれ７５、２５］
重量部のシリカ充填ポリ（ジメチルシロキサン−コ−ビニルメチルシロキサン）
、及び１．２重量部のジベンゾイルペルオキシド―ポリジメチルシロキサンのペ
ーストを、２ロール混合機で混合した。熱プレスを伴って５分間にわたって＋１
１５℃で混合物を硬化させ、厚さ０．４ｍｍの膜を得た。これを２時間にわたっ
て＋１５０℃で後硬化させた。

【００５０】 例２ エラストマータイプＢ １００重量部のシリカ充填ポリ（トリフルオロプロピルメチルシロキサン−コ
−ジメチルシロキサン−コ−ビニルメチルシロキサン）（トリフルオロプロピル
メチルシロキサン単位の含有率が６０ｍｏｌ％、すなわちトリフルオロプロピル
置換基の割合が３０％）、及び１．２重量部のジベンゾイルペルオキシド―ポリ
ジメチルシロキサンのペーストを、２ロール混合機で混合した。熱プレスを伴っ
て５分間にわたって＋１１５℃で混合物を硬化させ、厚さ０．４ｍｍの膜を得た
。これを２時間にわたって＋１５０℃で後硬化させた。

【００５１】 例３ エラストマータイプＢ １００重量部のシリカ充填ポリ（トリフルオロプロピルメチルシロキサン−コ
−ジメチルシロキサン−コ−ビニルメチルシロキサン）（トリフルオロプロピル
メチルシロキサン単位の含有率が９９ｍｏｌ％、すなわちトリフルオロプロピル
置換基の割合が４９．５％）、及び１．２重量部のジベンゾイルペルオキシド―
ポリジメチルシロキサンのペーストを、２ロール混合機で混合した。熱プレスを
伴って５分間にわたって＋１１５℃で混合物を硬化させ、厚さ０．４ｍｍの膜を
得た。これを２時間にわたって＋１５０℃で後硬化させた。

【００５２】 例４ エラストマータイプＣ ５０重量部の例２のシリカ充填フッ素置換ポリシロキサン、５０重量部のシリ
カ充填ポリ（ジメチルシロキサン−コ−ビニルメチルシロキサン）、及び１．２
重量部のジベンゾイルペルオキシド―ポリジメチルシロキサンのペーストを、２
ロール混合機で混合した。熱プレスを伴って５分間にわたって＋１１５℃で混合
物を硬化させ、厚さ０．４ｍｍの膜を得た。これを２時間にわたって＋１５０℃
で後硬化させた。

【００５３】 例５ エラストマータイプＤ １００重量部のシリカ充填ポリ（トリフルオロプロピルメチルシロキサン−コ
−ビニルメチルシロキサン）（３，３，３−トリフルオロプロピル基置換の程度
＝４９．５％）、０．０４重量部のＰｔ（０）−ジビニルテトラメチルシロキサ
ン錯体、０．０５重量部の１−エチニル−１−シクロヘキサノール、及び１．０
重量部の水素化ケイ素架橋剤を、２チャンバー混合機で混合した。熱プレスを伴
って５分間にわたって＋１１５℃で混合物を硬化させ、厚さ０．４ｍｍの膜を得
た。

【００５４】 例６ エラストマータイプＥ ５０重量部の例５のシリカ充填フッ素置換ポリシロキサン、５０重量部のシリ
カ充填ポリ（ジメチルシロキサン−コ−ビニルメチルシロキサン）、０．０４重
量部のＰｔ（０）−ジビニルテトラメチルシロキサン錯体、０．０５重量部の１
−エチニル−１−シクロヘキサノール、及び１．０重量部の水素化ケイ素架橋剤
を、２チャンバー混合機で混合した。熱プレスを伴って５分間にわたって＋１１
５℃で混合物を硬化させ、厚さ０．４ｍｍの膜を得た。

【００５５】 膜透過試験 上述のタイプＡ、Ｂ及びＣのエラストマーを通る様々な種類の薬剤の透過を試
験した。

【００５６】 Ｙｉｅ Ｗ．Ｃｈｉｅｎの文献「Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｃｏｎｔｒｏｌｌ
ｅｄ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ」Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅ
ｒ社（ニューヨーク州及びバーゼル、１９８７年）のｐ．１７３で説明される試
験装置を使用して、透過試験を行った。

【００５７】 膜と通る薬剤の流束（透過量）を、３７℃の２区画拡散セルを使用して測定し
た（Ｃｒｏｗｎ Ｇｌａｓｓ社の隣設拡散セル（ｓｉｄｅ ｂｙ ｓｉｄｅ ｄ
ｉｆｆｕｓｉｏｎ ｃｅｌｌ））。この装置は、２つの同心セル（提供側及び受
容側区画）からなっており、これらは試験されるエラストマーの膜によって分離
されている。提供側及び受容側区画は共に外側の環状浴によって覆われて温度調
節されており、またそれぞれの区画は磁気撹拌子を有する。薬剤溶液及び溶媒（
薬剤を伴わない）を、供給側及び受容側の区画に加えた。所定の期間ごとに、受
容側区画から試料を取り出して、同じ体積の溶媒で置換した。膜を通って透過し
た薬剤の量はＨＰＬＣで測定した。全ての測定において、膜の厚さ（０．４ｍｍ
）及び膜の表面積は同じであった。

【００５８】 以下の表では、異なるエラストマー膜を通る相対的な拡散を、様々な薬剤に関
して試験した。標準対照膜は、ジメチルシロキサン−ビニルメチルシロキサンコ
ポリマーに基づくエラストマーでできており、これはシリカ充填剤を含んでいる
。以下に示す表では、「トリフルオロプロピル置換の程度（％）」という用語は
、上述の意味と同じ意味を持ち、またこのパーセントは、エラストマーのシロキ
サン単位のＳｉ原子にある置換基、すなわち３，３，３−トリフルオロプロピル
基置換基を表している。

【００５９】

【表１】

【表２】

【表３】

【表４】

【表５】

【００６０】 好ましくは、上述のエラストマーを、薬剤の透過を制御するマトリックス又は
膜として使用する。

【００６１】 透過試験は、このエラストマーがホルモン的な作用を有する薬剤の透過を制御
するために非常に適当であることを示している。

【００６２】 このエラストマーは、アンドロゲン、アンチプロゲスチン及びプロゲスチンの
ようなホルモン的に活性な薬剤の放出に特に適当である。

【００６３】 活性剤としてＭＥＮＴを含むインプラントの調製 製造したインプラントは、３つの部分、つまりポリマーマトリックス中にＭＥ
ＮＴを保持しているコア、このコアを覆っている膜、及びシリコーン接着剤の蓋
からできていた。

【００６４】 膜の調製 以下のインプラント試験で使用するポリ（トリフルオロプロピルメチルシロキ
サン−コービニルメチルシロキサン）はコポリマーであり、ここでは、トリフル
オロプロピルメチルシロキサン単位の含有率がほぼ１００ｍｏｌ％、すなわち約
５０％のケイ素の置換の程度に対応している。

【００６５】 ［１００］５０重量部のシリカ充填ポリ（トリフルオロプロピルメチルシロキ
サン−コ−ビニルメチルシロキサン）、［０］５０重量部のシリカ充填ポリ（ジ
メチルシロキサン−コ−ビニルメチルシロキサン）、及び１．２重量部のジベン
ゾイルペルオキシド−ポリ（ジメチルシロキサン）のペーストを、２ロール混合
機で混合した。混合物は、壁の厚さが０．２ｍｍの筒状に押出し、熱で硬化させ
た。膜は、２時間にわたって＋１５０℃で後硬化させ、５０ｍｍ片に切断した。

【００６６】 標準対照として、商業的に入手可能なＰＤＭＳの膜で作ったインプラントを使
用した。コアマトリックスのポリマーもＰＤＭＳであった。

【００６７】 コア調製 １００重量部のポリ（ジメチルシロキサン−コ−ビニルメチルシロキサン）、
１重量部のポリ（水素メチルシロキサン−コ−ジメチルシロキサン）架橋剤、０
．０５部の１−エチニル−１−シクロヘキサノール抑制剤、０．１重量部のＰｔ
（０）−ジビニルテトラメチルジシロキサン錯体（白金含有率１ｗｔ％）、及び
１００重量部のＭＥＮＴを、２チャンバー混合機で混合した。混合物を、ＰＴＦ
Ｅでコーティングされたステンレス銅の型に入れて、これを３０分間にわたって
＋１１５℃に加熱した。コアを取り外して、冷却し、４０ｍｍ片に切断した。

【００６８】 インプラント調製 ５０ｍｍの膜片を、シクロヘキサンで膨潤させて、ＭＥＮＴを含有するコアを
挿入した。シクロヘキサンを蒸発させて、インプラントの端部をシリコーン接着
剤で閉じた。２４時間後に端部を切断して、２ｍｍの端部の蓋を得た。

【００６９】 薬剤放出試験 インプラントからの薬剤の放出速度を、以下のようにして生体外で測定した： インプラントを垂直にしてステンレス鋼ホルダーに取り付け、インプラントを
伴うこのホルダーを、７５ｍｌの溶解媒体を保持しているガラス容器に配置した
。３７℃で１００ｒｐｍの振盪水浴において、このガラス浴を振盪した。所定の
間隔で、溶解媒体を取り出して新しい溶解媒体で置換し、ＨＰＬＣによって放出
された薬剤を解析した。溶解媒体の濃度及び媒体交換（取り出し及び置換）の期
間は、試験の間に沈んでいる状態を維持できるように選択した。

【００７０】 結果 図１は、一連のインプラントからのＭＥＮＴの生体外放出速度の遅延について
示している。ここでは膜は、様々な量の３，３，３−トリフルオロプロピル置換
基を含んでいる。菱形の記号で示した線は、３，３，３−トリフルオロプロピル
置換基がないポリマー（すなわち通常のＰＤＭＳ）の膜について示している。正
方形の記号で示した線は、置換の程度が１６％（すなわち膜エラストマーのシロ
キサン単位のＳｉ原子にある置換基の１６％が３，３，３−トリフルオロプロピ
ル基）である膜について示している。また×の記号で示した線は、置換の程度が
４９．５％（上述のような定義）である膜について示している。従ってこの実験
は、膜ポリマーの３，３，３−トリフルオロプロピル置換基によってもたらされ
る強力な遅延効果を明らかに示している。更にこの図は、本発明のエラストマー
の膜を有するインプラントからのＭＥＮＴの放出速度が、長期間にわたって本質
的に一定であり、他方で通常のＰＤＭＳの膜を有するインプラントからのＭＥＮ
Ｔの放出速度が、時間の経過と共に明らかに減少していることを示している。

【００７１】 この技術によれば、長期間にわたって使用されるアンドロゲン、特にＭＥＮＴ
又はＭＥＮＴ Ａｃを保持しているインプラントを調製することができる。

【００７２】 本発明の方法は様々な態様で使用することができ、本明細書の記載において示
されたのはその一部に過ぎないことは明らかである。また、本発明の本質の範囲
内で他の態様が存在することは当業者に明らかである。従って、本発明の記載に
おいて示された態様は単なる例示であり、本発明を限定するものではない。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、生体外での、一連のインプラントからのＭＥＮＴの放出速度遅延を示
しており、ここでは、膜は、様々な量の３，３，３−トリフルオロプロピル置換
基を含んでいる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ユカライネン，ハッリ フィンランド国，エフイーエン−20610 トゥルク，タバスティランカトゥ ６ ア − ５ (72)発明者 レヒティネン，マッティ フィンランド国，エフイーエン−20760 ピースパンリスティ，キルヨシエポンカト ゥ ２ (72)発明者 ルオホネン，ヤルッコ フィンランド国，エフイーエン−21410 バンハリンナ，バンハ ハルカティエ 10 Ｆターム(参考） 4C076 AA58 AA67 AA95 BB32 CC30 EE27 FF31 FF68 4C086 AA01 DA09 MA05 MA36 MA37 MA67 NA12 ZA86

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 治療的に活性な剤、特にアンドロゲンを含むコア、 前記コアを包んでいるエラストマーでできた膜、 を含み、前記エラストマーが、シロキサン単位のＳｉ原子に３，３，３−トリフ
   ルオロプロピル基が結合したシロキサンに基づくエラストマーであることを特徴
   とする、長期間にわたって前記治療的に活性な剤を制御して放出するデリバリー
   デバイス。
2. 【請求項２】 前記活性な剤の皮下投与を意図した埋め込みデバイスである
   ことを特徴とする、請求項１に記載のデバイス。
3. 【請求項３】 前記エラストマーのシロキサン単位のＳｉ原子に結合した置
   換基の１〜約５０％が３，３，３−トリフルオロプロピル基である、請求項１に
   記載のデバイス。
4. 【請求項４】 前記エラストマーが、 （ｉ）（ａ）フッ素置換されていないシロキサンに基づくポリマー、及び（ｂ
   ）シロキサン単位のＳｉ原子に結合した３，３，３−トリフルオロプロピル基を
   有するフッ素置換されたシロキサンに基づくポリマー、を含む混合物、又は （ｉｉ）シロキサン単位のＳｉ原子に結合した３，３，３−トリフルオロプロ
   ピル基を有する単一のシロキサンに基づくポリマー、 のいずれかでできていることを特徴とする、請求項３に記載のデバイス。
5. 【請求項５】 前記ポリマーの混合物が、（ａ）ポリ（ジメチルシロキサン
   ）及び（ｂ）シロキサン単位のＳｉ原子に結合したメチル基のいくらかが３，３
   ，３−トリフルオロプロピル基によって置換されているポリ（ジメチルシロキサ
   ン）、の混合物であることを特徴とする、請求項４に記載のデバイス。
6. 【請求項６】 前記ポリマー（ｂ）のメチル基の約５０％が、３，３，３−
   トリフルオロプロピル基によって置換されていることを特徴とする、請求項５に
   記載のデバイス。
7. 【請求項７】 前記コアがエラストマーマトリックスであり、ここに前記剤
   が分散していることを特徴とする、請求項１に記載のデバイス。
8. 【請求項８】 前記コアエラストマーがポリ（ジメチルシロキサン）である
   ことを特徴とする、請求項７に記載のデバイス。
9. 【請求項９】 前記コアエラストマーも、シロキサン単位のＳｉ原子に結合
   した３，３，３−トリフルオロプロピル基を含むシロキサンに基づくエラストマ
   ーであることを特徴とする、請求項７に記載のデバイス。
10. 【請求項１０】 前記治療的に活性な剤がアンドロゲンであることを特徴と
    する、請求項１に記載のデバイス。
11. 【請求項１１】 前記アンドロゲンが７−α−メチル−１９−ノルテストス
    テロン又は７−α−メチル−１９−ノルテストステロンアセテートであること、
    並びに前記デバイスが皮下で使用するインプラントであることを特徴とする、請
    求項１０に記載のデバイス。
12. 【請求項１２】 前記エラストマーが充填剤を含むことを特徴とする、請求
    項１〜１１のいずれかに記載のデバイス。