JP2002529493A - ドラッグデリバリーデバイス、特にプロゲスチン及びエストロゲンのデリバリーデバイス - Google Patents

ドラッグデリバリーデバイス、特にプロゲスチン及びエストロゲンのデリバリーデバイス

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trifluoropropyl
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マルクーラ，トンミ
アラ−ソルバリ，ユハ
ユカライネン，ハリ
レティネン，マッティ
ルオホネン，ヤルッコ
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レイラス オサケユイチア
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、治療的に活性な剤、特にプロゲスチン及びエストロゲンを長期間にわたって制御して放出するデリバリーデバイスを提供する。このデバイスは、治療的に活性な剤を含むコアと、このコアを包んでいるエラストマーでできた膜とを含む。本発明では、エラストマーは、シロキサン単位のＳｉ原子に結合した３，３，３−トリフルオロプロピル基を含むシロキサンに基づくエラストマーである。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 ［発明の分野］ 本発明は、ドラックデリバリーデバイス、特に長期間にわたって実質的に一定
の速度で薬剤の皮下投与をすることを意図した埋め込み可能デバイスに関する。
【０００２】 ［発明の背景］ 公知文献等、特に実地を反映した更なる詳細を提供する事例を使用して、本発
明の背景を明らかにする。これらは参照することによって本発明の記載に含める
。
【０００３】 医療的な指導の必要性が最少の長期間作用するドラッグデリバリーデバイス、
特に避妊のためのドラッグデリバリーデバイスが強く望まれている。これは特に
、医療的な社会基盤が弱く、家族計画を不十分なレベルでしか行えない低開発国
及び開発途上国に関する。
【０００４】 避妊用皮下インプラントが、当該技術分野で既知である。例えば商業的に入手
可能な製品Ｎｏｒｐｌａｎｔ（商標）を挙げることができ、これは、活性物質と
してのレボノルゲストレル（ｌｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ）を含むコアを持つ
インプラントであり、このコアは、ポリ（ジメチルシロキサン）（ＰＤＭＳ）の
シリコーンエラストマー膜によって包まれている。この種の特別なものは、Ｊａ
ｄｅｌｌｅ（商標）であり、ここではコアは、分散したレボノゲストレルを伴う
ポリ（ジメチルシロキサン）に基づくマトリックスである。膜は、ＰＤＭＳ及び
シリカ充填剤からできたエラストマーであり、シリカ充填剤は、膜に必要な強度
特性を与えると共に、膜を通る活性剤の透過を遅らせる。米国特許第３，８５４
，４８０号明細書は、長期間にわたって制御された速度で薬剤を放出するドラッ
グデリバリーデバイス、例えばインプラントを説明している。このデバイスは、
薬剤が分散したマトリックスのコアを有する。このコアは、体液に対して不溶性
の膜で包まれている。このコアマトリックス及び膜は、拡散によって薬剤を透過
させることができる。コア及び膜の材料は、コアマトリックスを通る薬剤の拡散
よりも、膜を通る薬剤の拡散のほうが遅くなるように選択する。従って、膜が、
薬剤の放出速度を制御する。コアマトリックスのために適当なポリマーとしては
、ポリ（ジメチルシロキサン）（ＰＤＭＳ）を挙げることができ、また膜のため
の適当なポリマーとしては、ポリエチレン、及びエチレンとビニルアセテート（
ＥＶＡ）とのコポリマーを挙げることができる。
【０００５】 ヨーロッパ特許第３００３０６（Ｂ１）号明細書は、皮下で又は局所で使用し
、比較的長期間にわたって避妊薬を放出させるインプラントを説明している。避
妊薬として活性な物質は、コアマトリックスに分散しており、またコアは膜によ
って包まれている。活性な物質としては、高度に活性なプロゲスチン、例えば３
−ケト−デソゲストレル（ｄｅｓｏｇｅｓｔｒｅｌ）、レボノルゲストレル、及
びゲストデン（ｇｅｓｔｏｄｅｎｅ）を挙げることができる。コアマトリックス
及び膜の材料の両方が、エチレン及びビニルアセテートのコポリマーに基づいて
いる。マトリックスポリマーのビニルアセテート濃度は、膜ポリマーのビニルア
セテート濃度よりも高い。従って、膜の薬剤透過速度は、コアマトリックスの薬
剤透過速度よりも遅い。
【０００６】 しかしながら、ＥＶＡから作ったデバイスにはある種の欠点がある。それは、
この材料が比較的硬くまた可撓性ではないことである。このために、肌下でのイ
ンプラントとして使用するのにあまり便利ではない。
【０００７】 ＰＤＭＳのようなポリシロキサンは、非常に様々な薬剤のためのドラッグデリ
バリーデバイスで好ましいポリマーである。これらのポリマーは、皮下インプラ
ント、子宮中デバイス及び膣リングで特に有益である。
【０００８】 ヨーロッパ特許第３００３０６（Ｂ１）号明細書の例１では、インプラントの
周囲のポリシロキサン層が薬剤の放出を遅らせないことを示している。しかしな
がら、ＰＤＭＳにシリカを混入させることによって達成できる薬剤透過の遅延効
果はかなり制限されている。最終的なエラストマー組成物の約４０ｗｔ％までシ
リカをＰＤＭＳポリマーに混入すると、典型的に約２０％の薬剤透過の減少が達
成される。一般に、シリカ装填量が、薬剤透過に与える影響は小さい。実質的に
比較的強い遅延を達成できる唯一の方法は、比較的厚い膜を使用することのみで
ある。しかしながら、これはデバイスの断面積を比較的大きくして、インプラン
ト等のようなデバイスを挿入又は導入することを困難にし、また身に付けている
のに不便なようにする。
【０００９】 筒状インプラントの断面積は、３ｍｍを超えるべきではない。好ましくはこれ
は、１．５〜２．７ｍｍの範囲であるべきである。この特徴は、膜の最大厚さを
０．４ｍｍ以下にすることを要求する。インプラントの適当な長さは、５０ｍｍ
を超えない長さである。
【００１０】 ［本発明の目的及び概略］ 本発明の目的は、ドラッグデリバリーデバイス、特に長期間にわたって実質的
に一定の速度で薬剤の皮下投与をすることを意図した埋め込み可能デバイスを提
供することである。
【００１１】 本発明の目的は特に、薬剤の放出速度を容易に所望のレベルに調製することが
できるデバイスを提供することである。
【００１２】 本発明の目的は特に、断面積が小さく且つ挿入又は導入することが容易で身に
付けているのに便利な、可撓性で滑らかなデバイスを提供することである。
【００１３】 従って本発明は、長期間にわたって、治療的に活性な剤を制御して放出するデ
リバリーデバイスに関する。このデバイスは、前記治療的に活性な剤を含むコア
と、前記コアを包んでいる膜とを含んでいる。この膜は、エラストマーできてい
る。本発明では、前記エラストマーは、シロキサン単位のＳｉ原子に結合した３
，３，３−トリフルオロプロピル基を含むシロキサンに基づくエラストマーであ
る。
【００１４】 ［発明の詳細な説明］ エラストマー 本発明のデバイス、特にデバイスの膜で使用するのに適当なエラストマーは、
シロキサン単位のＳｉ原子に結合した３，３，３−トリフルオロプロピル基を含
むシロキサンに基づくエラストマーである。
【００１５】 「シロキサンに基づくエラストマー」という用語は、ポリ（２置換シロキサン
）でできたエラストマーを含むと理解すべきである。ここでは置換基は主に、低
級アルキル、好ましくは炭素原子数が１〜６のアルキル基、又はフェニル基であ
り、このアルキル又はフェニルは、置換されていても置換されていなくてもよい
。広く使用されていて好ましいこの種のポリマーは、ポリ（ジメチルシロキサン
）（ＰＤＭＳ）である。
【００１６】 エラストマーのシロキサン単位のＳｉ原子に結合した置換基のいくらかは、３
，３，３−トリフルオロプロピル基であるべきである。そのようなエラストマー
は、様々な様式で達成することができる。１つの態様では、エラストマーは、あ
る種の単一の架橋したシロキサンに基づくポリマーに基づいていてよく、これは
例えばＳｉ原子のアルキル基のいくらかが、３，３，３−トリフルオロプロピル
基によって置換されたポリ（ジアルキルシロキサン）でよい。そのようなポリマ
ーの好ましい例は、ポリ（３，３，３−トリフルオロプロピルメチルシロキサン
）であり、その構造は以下に示す化合物Ｉのようなものである。
【化１】
【００１７】 Ｓｉ原子のメチル置換基の約５０％が３，３，３−トリフルオロプロピル基に
よって置換されたこの種のポリマーは、商業的に入手可能である。「約５０％」
という用語は、３，３，３−トリフルオロプロピル置換の程度が実際に５０％よ
りいくらか少ないことを意味している。これは、このポリマーが、ビニル基又は
末端がビニルである基のような架橋基を所定の量（置換基の約０．１５％）で持
たなければならないためである。３，３，３−トリフルオロプロピル基の置換の
程度が比較的少ない同様なポリマーは、容易に合成することができる。
【００１８】 エラストマーの膜を通る薬剤の透過への３，３，３−トリフルオロプロピル基
の遅延効果は、これらの基の量に依存している。更に、この効果は、使用する薬
剤にも大きく依存している。エラストマーをある種の単一のポリマーのみから作
る場合、様々な薬剤のためには、様々な量の３，３，３−トリフルオロプロピル
基を有するポリマーを調製して使用する必要がある。
【００１９】 複数の異なる薬剤のための適当なエラストマーが必要とされる場合に特に好ま
しい他の態様では、（ａ）フッ素置換されていないシロキサンに基づくポリマー
と（ｂ）シロキサン単位のＳｉ原子に結合した３，３，３−トリフルオロプロピ
ル基を含むフッ素置換されたシロキサンに基づくポリマーとを含む混合物を架橋
させる。混合物の第１の成分であるフッ素置換されていないポリマーは、任意の
ポリ（２置換シロキサン）でよく、置換基は主に、低級アルキル、好ましくは炭
素原子数が１〜６のアルキル基、又はフェニル基である。ここで前記アルキル又
はフェニルは、置換されていても置換されていなくてもよい。好ましいフッ素置
換されていないポリマーはＰＤＭＳである。混合物の第２の成分であるフッ素置
換されたポリマーは、例えばポリ（ジアルキルシロキサン）でよく、ここではＳ
ｉ原子にあるアルキル基のいくらかが、３，３，３−トリフルオロプロピル基に
よって置換されている。そのようなポリマーの好ましい例は、上述のようなポリ
（３，３，３−トリフルオロプロピルメチルシロキサン）である。この種の特に
好ましいポリマーは、可能な限り多くの３，３，３−トリフルオロプロピル置換
基を有するポリマー、例えばＳｉ原子にあるメチル置換基の約５０％が３，３，
３−トリフルオロプロピル基によって置換されている商業的に入手可能なポリマ
ーである。透過遅延効果が大きいエラストマーは、このポリマーのみを又はこの
ポリマーを主に使用することによって達成できる。薬剤透過への遅延効果が比較
的小さいエラストマーは、フッ素置換されていないシロキサンに基づくポリマー
を比較的多く伴う混合物を使用して得ることができる。
【００２０】 エラストマーは好ましくは充填剤、例えばアモルファスシリカを含み、それに
よってそのようなエラストマーから作られた膜に十分な強度を与えるべきである
。
【００２１】 エラストマーの調製方法 １つの態様では、触媒の存在下で、ビニル官能ポリシロキサン成分と水素化ケ
イ素官能架橋剤とを架橋させることによって調製できる。
【００２２】 架橋とは、水素化ケイ素官能架橋剤とビニル官能ポリシロキサン成分の炭素間
２重結合との付加反応を意味している。
【００２３】 もう１つの態様では、過酸化物触媒の存在下でポリマーを架橋させることによ
ってエラストマーを調製する。
【００２４】 「ビニル官能」ポリシロキサンという用語は、ビニル基又は末端がビニルであ
る基によって置換されたポリシロキサンを含むことを理解すべきである。「ビニ
ル官能ポリシロキサン成分」及び架橋させる「ポリシロキサン成分」が、ビニル
置換基又は末端がビニルである置換基を有するポリシロキサンを伴うコポリマー
を含むことも理解すべきである。架橋のためには好ましくは、成分の量を選択し
て、２重結合に対する水素化ケイ素のモル数の比が少なくとも１であるようにす
る。
【００２５】 上述のように、ある単一のフッ素置換シロキサンに基づくポリマーを架橋させ
ることによって、又はフッ素置換されていないシロキサンに基づくポリマーとフ
ッ素置換されているシロキサンに基づくポリマーとの混合物を架橋させることに
よって、エラストマーをつくることができる。従って「ビニル官能ポリシロキサ
ン成分」は、フッ素置換されていないシロキサンに基づくポリマーと、シロキサ
ン単位のＳｉ原子に結合した３，３，３−トリフルオロプロピル基を有するフッ
素置換されたシロキサンに基づくポリマーとの混合物でよい。あるいは、「ビニ
ル官能ポリシロキサン成分」は、シロキサン単位のＳｉ原子に結合した３，３，
３−トリフルオロプロピル基を有する単一のフッ素置換されたシロキサンに基づ
くポリマーでよい。
【００２６】 更に、いわゆる相溶化剤を、上述の成分に混合することができる。相溶化剤は
典型的に、フッ素置換されていないポリマーとフッ素置換されているポリマーと
のブロックコポリマーである。
【００２７】 水素化ケイ素官能架橋剤は好ましくは、直鎖、枝分かれ鎖又は環状でよい水素
化物官能ポリシロキサンである。水素化物官能シロキサン架橋剤は、トリフルオ
ロプロピル基を含むこともできる。
【００２８】 フッ素置換されているシロキサンに基づくポリマーは好ましくは、ＰＤＭＳポ
リマーであり、ここでは、このＰＤＭＳのメチル基の約５０％が３，３，３−ト
リフルオロプロピル基によって置換されている。
【００２９】 好ましくは、架橋の前に、アモルファスシリカのような充填剤をビニル官能成
分に加える。
【００３０】 過酸化物触媒の存在下でポリマー成分を架橋させることによってエラストマー
を作る場合、そのようなポリマー成分は、フッ素置換されていないシロキサンに
基づくポリマーと、シロキサン単位のＳｉ原子に結合した３，３，３−トリフル
オロプロピル基を有するフッ素置換されているシロキサンに基づくポリマーとを
含む混合物でよい。あるいは、このポリマー成分は、シロキサン単位のＳｉ原子
に結合した３，３，３−トリフルオロプロピル基を有する単一のフッ素置換され
ているシロキサンに基づくポリマーでよい。
【００３１】 架橋において使用する触媒は、好ましくは貴金属触媒、最も一般的にはアルコ
ール、キシレン、ジビニルシロキサン又は環状ビニルシロキサン中の白金錯体で
ある。特に適当な触媒は、Ｐｔ（０）−ジビニル−テトラメチルジシロキサン錯
体である。
【００３２】 様々なタイプのデバイス デバイスは、長期間にわたって制御された速度で活性剤を供給するのに適当な
任意のデバイスでよい。従って、デバイスは、生体の様々な箇所に制御された速
度で活性剤を投与するための幅広い様々な形状及び形でよい。よって本発明は、
皮膚張り付け吸収薬、生体組織に治療的に活性な剤を放出するためのインプラン
ト、膣内リング、及び子宮内デバイスのような、外的及び内的ドラッグデリバリ
ーデバイスを包含する。
【００３３】 好ましい態様ではデバイスは、皮下で使用するインプラントである。
【００３４】 コアの製造 デバイスのコアは、活性剤、例えば液体の若しくは結晶の活性剤、又は治療的
に許容できる補形薬との混合物の活性剤からなっていてよい。
【００３５】 好ましくは、コアはエラストマーマトリックス、例えば薬剤が分散したＰＤＭ
Ｓエラストマーマトリックスである。
【００３６】 他の態様では、コアマトリックスは、シロキサン単位のＳｉ原子に結合した３
，３，３−トリフルオロプロピル基を有するシロキサンに基づく本発明のエラス
トマーからできていてよい。
【００３７】 治療的に活性な剤 治療的に活性な剤は好ましくはホルモンであるが、これに限定されない。特に
好ましいホルモンは、ゲストデン又はレボノルゲストレルのようなプロゲスチン
、及びエストロゲン、及びエステルのようなそれらの誘導体である。
【００３８】 最も好ましくはデバイスは、皮下で使用して長期間にわたって制御された速度
でプロゲスチンを投与するためのインプラントである。
【００３９】 インプラントの製造 本発明のインプラントは、標準の技術を使用して製造することができる。治療
的に活性な剤はコアマトリックスポリマー、例えばＰＤＭＳと混合して、成形、
キャスティング、押出又は他の適当な方法によって所望の形状にする。既知の方
法、例えば機械的な延伸、膨張又は浸漬によって、コアに膜層を適用することが
できる。ここでは、米国特許第３，８３２，２５２号、同第３，８５４，４８０
号、及び同第４，９５７，１１９号明細書を参照する。インプラントを調製する
ための特に適当な方法は、フィンランド特許第９７９４７号明細書で開示されて
いる。この特許明細書は、活性成分を保持する予め形成されたロッドを外側膜に
よってコーティングする押出技術を開示している。例えば、それぞれのそのよう
なロッドの後には、活性成分を含まない他のロッドが続く。形成された糸状のも
の（ストリング）を、ロッドの活性剤を含まない部分で切断する。この様式では
、インプラントの端部に特別なシールが必要とされない。
【００４０】 以下の限定をしない例によって、本発明をより詳細に説明する。
【００４１】 ［実施例］ 例を用いて以下で本発明をより詳細に説明する。
【００４２】 様々なタイプのエラストマー膜（Ａ〜Ｅ）を調製した。タイプＡは、フッ素置
換されているシロキサンに基づくポリマー（３，３，３−トリフルオロプロピル
置換の程度が４９．５％）と、フッ素置換されていないシロキサンに基づくポリ
マーとを含む混合物から作ったエラストマーを表している。ここでは架橋は過酸
化物触媒によって行った。フッ素置換ポリマーの量が異なる３つの異なるポリマ
ーを調製した（例１）。タイプＢ（例２及び３）は、単一のフッ素置換されてい
るシロキサンに基づくポリマーから作ったエラストマーを表している。ここでは
、架橋は過酸化物触媒によって行った。タイプＣ（例４）は、フッ素置換されて
いるシロキサンに基づくポリマー（３，３，３−トリフルオロプロピル置換の程
度が３０％）とフッ素置換されていないシロキサンに基づくポリマーとを含む混
合物から作ったエラストマーを表している。ここでは架橋は過酸化物触媒によっ
て行った。タイプＤ（例５）は、単一のフッ素置換されているシロキサンに基づ
くポリマーから作ったエラストマーを表している。ここでは、架橋はヒドロシリ
ル化によって行った。タイプＥ（例６）は、フッ素置換されているシロキサンに
基づくポリマー（３，３，３−トリフルオロプロピル置換の程度が４９．５％）
とフッ素置換されていないシロキサンに基づくポリマーを含む混合物から作った
エラストマーを表している。ここでは架橋はヒドロシリル化によって行った。
【００４３】 例１ 様々な量のフッ素置換ポリマーを伴うタイプＡエラストマー 一連の５０［２５、７５］重量部のシリカ充填ポリ（トリフルオロプロピルメ
チルシロキサン−コ−ビニルメチルシロキサン）、５０［それぞれ７５、２５］
重量部のシリカ充填ポリ（ジメチルシロキサン−コ−ビニルメチルシロキサン）
、及び１．２重量部のジベンゾイルペルオキシド―ポリジメチルシロキサンのペ
ーストを、２ロール混合機で混合した。熱プレスを伴って５分間にわたって＋１
１５℃で混合物を硬化させ、厚さ０．４ｍｍの膜を得た。これを２時間にわたっ
て＋１５０℃で後硬化させた。
【００４４】 例２ エラストマータイプＢ １００重量部のシリカ充填ポリ（トリフルオロプロピルメチルシロキサン−コ
−ジメチルシロキサン−コ−ビニルメチルシロキサン）（トリフルオロプロピル
メチルシロキサン単位の含有率が６０ｍｏｌ％、すなわちトリフルオロプロピル
置換基の割合が３０％）、及び１．２重量部のジベンゾイルペルオキシド―ポリ
ジメチルシロキサンのペーストを、２ロール混合機で混合した。熱プレスを伴っ
て５分間にわたって＋１１５℃で混合物を硬化させ、厚さ０．４ｍｍの膜を得た
。これを２時間にわたって＋１５０℃で後硬化させた。
【００４５】 例３ エラストマータイプＢ １００重量部のシリカ充填ポリ（トリフルオロプロピルメチルシロキサン−コ
−ジメチルシロキサン−コ−ビニルメチルシロキサン）（トリフルオロプロピル
メチルシロキサン単位の含有率が９９ｍｏｌ％、すなわちトリフルオロプロピル
置換基の割合が４９．５％）、及び１．２重量部のジベンゾイルペルオキシド―
ポリジメチルシロキサンのペーストを、２ロール混合機で混合した。熱プレスを
伴って５分間にわたって＋１１５℃で混合物を硬化させ、厚さ０．４ｍｍの膜を
得た。これを２時間にわたって＋１５０℃で後硬化させた。
【００４６】 例４ エラストマータイプＣ ５０重量部の例２のシリカ充填フッ素置換ポリシロキサン、５０重量部のシリ
カ充填ポリ（ジメチルシロキサン−コ−ビニルメチルシロキサン）、及び１．２
重量部のジベンゾイルペルオキシド―ポリジメチルシロキサンのペーストを、２
ロール混合機で混合した。熱プレスを伴って５分間にわたって＋１１５℃で混合
物を硬化させ、厚さ０．４ｍｍの膜を得た。これを２時間にわたって＋１５０℃
で後硬化させた。
【００４７】 例５ エラストマータイプＤ １００重量部のシリカ充填ポリ（トリフルオロプロピルメチルシロキサン−コ
−ビニルメチルシロキサン）（３，３，３−トリフルオロプロピル基置換の程度
＝４９．５％）、０．０４重量部のＰｔ（０）−ジビニルテトラメチルシロキサ
ン錯体、０．０５重量部の１−エチニル−１−シクロヘキサノール、及び１．０
重量部の水素化ケイ素架橋剤を、２チャンバー混合機で混合した。熱プレスを伴
って５分間にわたって＋１１５℃で混合物を硬化させ、厚さ０．４ｍｍの膜を得
た。
【００４８】 例６ エラストマータイプＥ ５０重量部の例５のシリカ充填フッ素置換ポリシロキサン、５０重量部のシリ
カ充填ポリ（ジメチルシロキサン−コ−ビニルメチルシロキサン）、０．０４重
量部のＰｔ（０）−ジビニルテトラメチルシロキサン錯体、０．０５重量部の１
−エチニル−１−シクロヘキサノール、及び１．０重量部の水素化ケイ素架橋剤
を、２チャンバー混合機で混合した。熱プレスを伴って５分間にわたって＋１１
５℃で混合物を硬化させ、厚さ０．４ｍｍの膜を得た。
【００４９】 膜透過試験 上述のタイプＡ、Ｂ及びＣのエラストマーを通る様々な種類の薬剤の透過を試
験した。
【００５０】 Ｙｉｅ Ｗ．Ｃｈｉｅｎの文献「Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ Ｃｏｎｔｒｏｌｌ
ｅｄ Ｓｙｓｔｅｍｉｃ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ」Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅ
ｒ社（ニューヨーク州及びバーゼル、１９８７年）のｐ．１７３で説明される試
験装置を使用して、透過試験を行った。
【００５１】 膜と通る薬剤の流束（透過量）を、３７℃の２区画拡散セルを使用して測定し
た（Ｃｒｏｗｎ Ｇｌａｓｓ社の隣設拡散セル（ｓｉｄｅ ｂｙ ｓｉｄｅ ｄ
ｉｆｆｕｓｉｏｎ ｃｅｌｌ））。この装置は、２つの同心セル（提供側及び受
容側区画）からなっており、これらは試験されるエラストマーの膜によって分離
されていた。提供側及び受容側区画は共に外側の環状浴によって覆われて温度調
節されており、またそれぞれの区画は磁気撹拌子を有する。薬剤溶液及び溶媒（
薬剤を伴わない）を、供給側及び受容側の区画に加えた。所定の期間ごとに、受
容側区画から試料を取り出して、同じ体積の溶媒で置換した。膜を通って透過し
た薬剤の量はＨＰＬＣで測定した。全ての測定において、膜の厚さ（０．４ｍｍ
）及び膜の表面積は同じであった。
【００５２】 以下の表では、異なるエラストマー膜を通る相対的な拡散を、様々な薬剤に関
して試験した。標準対照膜は、ジメチルシロキサン−ビニルメチルシロキサンコ
ポリマーに基づくエラストマーでできており、これはシリカ充填剤を含んでいる
。以下に示す表では、「トリフルオロプロピル置換の程度（％）」という用語は
、上述の意味と同じ意味を持ち、またこのパーセントは、エラストマーのシロキ
サン単位のＳｉ原子にある置換基、すなわち３，３，３−トリフルオロプロピル
基置換基を表している。
【００５３】
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【００５４】 好ましくは、上述のエラストマーを、薬剤の透過を制御するマトリックス又は
膜として使用する。
【００５５】 上述のエラストマーは、例えばインプラント、子宮内デバイス及び膣内デバイ
スで、ホルモン的な作用を有する薬剤の透過を制限するのに非常に適当である。
【００５６】 上述のエラストマーは、プロゲスチン及びエストロゲンのようなホルモン的に
活性な薬剤の放出に特に適当である。
【００５７】 活性剤としてゲストデンを含むインプラントの調製 製造したインプラントは、３つの部分、つまりポリマーマトリックス中にゲス
トデンを含むコア、このコアを覆っている膜、及びシリコーン接着剤の蓋からで
きていた。
【００５８】 膜の調製 以下のインプラント試験で使用するポリ（トリフルオロプロピルメチルシロキ
サン−コービニルメチルシロキサン）はコポリマーであり、ここでは、３，３，
３−トリフルオロプロピルメチルシロキサン単位の含有率がほぼ１００ｍｏｌ％
である。すなわち約５０％のケイ素の置換の程度に対応している。
【００５９】 ［０、５、１０、１５、２０、２５、４５、５０］５５重量部のシリカ充填ポ
リ（トリフルオロプロピルメチルシロキサン−コ−ビニルメチルシロキサン）、
［それぞれ１００、９５、９０、８５、８０、７５、５５、５０］４５重量部の
シリカ充填ポリ（ジメチルシロキサン−コ−ビニルメチルシロキサン）、及び１
．２重量部のジベンゾイルペルオキシド−ポリ（ジメチルシロキサン）のペース
トを、２ロール混合機で混合した。混合物は、壁の厚さが０．２ｍｍの筒状に押
出し、熱で硬化させた。膜は、２時間にわたって＋１５０℃で後硬化させ、５０
ｍｍ片に切断した。
【００６０】 コア調製 ジクロロベンゾイルペルオキシドを含む５０重量部のポリ（ジメチルシロキサ
ン−コ−ビニルメチルシロキサン）、及び５０重量部のゲストデンを、２チャン
バー混合機で混合した。混合物を、ＰＴＦＥでコーティングされたステンレス鋼
の型に入れて、これを３０分間にわたって＋１５０℃に加熱した。コアを取り外
して、冷却し、４０ｍｍ片に切断した。
【００６１】 インプラント調製 ５０ｍｍの膜片を、シクロヘキサンで膨潤させて、ゲストデンを含有するコア
を挿入した。シクロヘキサンを蒸発させて、インプラントの端部をシリコーン接
着剤で閉じた。２４時間後に端部を切断して、２ｍｍの端部の蓋を得た。
【００６２】 薬剤放出試験 インプラントからの薬剤の放出速度を、以下のようにして生体外で測定した： インプラントを垂直にしてステンレス鋼ホルダーに取り付け、インプラントを
伴うこのホルダーを、７５ｍｌの溶解媒体を保持しているガラス容器に配置した
。３７℃で１００ｒｐｍの振盪水浴において、このガラス浴を振盪した。所定の
間隔で、溶解媒体を取り出して新しい溶解媒体で置換し、ＨＰＬＣによって放出
された薬剤を解析した。溶解媒体の濃度及び媒体交換（取り出し及び置換）の機
会は、試験の間に沈んでいる状態を維持できるように選択した。
【００６３】 結果 図１は、２つのインプラントからのゲストデンの日毎の生体外放出速度につい
て示している。ここでは膜は、異なる量の３，３，３−トリフルオロプロピル置
換基を含んでいる。正方形の記号で示した線は、トリフルオロプロピル置換の程
度が１８．３％（すなわち膜エラストマーのシロキサン単位のＳｉ原子にある置
換基の１８．３％が３，３，３−トリフルオロプロピル基）である膜について示
している。また菱形の記号で示した線は、トリフルオロプロピル置換の程度が１
６．１％（上述のような定義）である膜について示している。従ってこの実験は
、膜ポリマーの３，３，３−トリフルオロプロピル置換基によってもたらされる
遅延効果を明らかに示している。
【００６４】 図２は、一連のインプラントからのゲストデンの生体外初期放出速度について
示している。ここでは、３，３，３−トリフルオロプロピル置換の程度に対して
、放出速度をプロットしている。この実験は、トリフルオロプロピル置換基が薬
剤放出速度に与える遅延効果を明らかに示している。放出速度と、膜エラストマ
ーのトリフルオロプロピル置換の程度との関係は、ほぼ線形である。
【００６５】 本発明の方法は様々な態様で使用することができ、本明細書の記載において示
されたのはその一部に過ぎないことは明らかである。また、本発明の本質の範囲
内で他の態様が存在することは当業者に明らかである。従って、本発明の記載に
おいて示された態様は単なる例示であり、本発明を限定するものではない。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、膜が様々な量の３，３，３−トリフルオロプロピル置換基を含んでい
る２つのインプラントからのゲストデンの日毎の生体外放出速度を示している。
【図２】 図２は、一連のインプラントからのゲストデンの生体外初期放出速度を示して
おり、ここでは３，３，３−トリフルオロプロピル置換の程度に対して放出速度
をプロットしている。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年１１月２７日（２０００．１１．２７）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ユカライネン，ハリ フィンランド国，エフイーエン−20610 トゥルク，タバスティランカトゥ ６ ア ー ５ (72)発明者 レティネン，マッティ フィンランド国，エフイーエン−20760 ピースパンリスティ，キルヨシエポンカト ゥ ２ (72)発明者 ルオホネン，ヤルッコ フィンランド国，エフイーエン−21410 バンハリンナ，バンハ ハルカティエ 10 Ｆターム(参考） 4C076 AA42 AA95 BB16 BB32 CC30 EE27 FF31 4C084 AA17 MA34 MA37 MA66 MA67 NA12 ZC11 4C086 AA01 DA08 DA09 MA34 MA37 NA12 ZC11

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 長期間にわたって治療的に活性な剤を制御して放出するデリ
    バリーデバイスが、 前記治療的に活性な剤を含むコア、及び 前記コアを包んでいるエラストマーでできた膜、 を含み、前記エラストマーが、シロキサン単位のＳｉ原子に３，３，３−トリフ
    ルオロプロピル基が結合したシロキサンに基づくエラストマーであることを特徴
    とする、長期間にわたって治療的に活性な剤を制御して放出するデリバリーデバ
    イス。
  2. 【請求項２】 前記デバイスが、前記活性な剤の皮下投与を意図した埋め込
    み可能デバイスであることを特徴とする、請求項１に記載のデバイス。
  3. 【請求項３】 前記エラストマーのシロキサン単位のＳｉ原子に結合した置
    換基の１〜約５０％が３，３，３−トリフルオロプロピル基である、請求項１に
    記載のデバイス。
  4. 【請求項４】 前記エラストマーが、 （ｉ）（ａ）フッ素置換されていないシロキサンに基づくポリマー、及び（ｂ
    ）シロキサン単位のＳｉ原子に結合した３，３，３−トリフルオロプロピル基を
    有するフッ素置換されたシロキサンに基づくポリマー、を含む混合物、又は （ｉｉ）シロキサン単位のＳｉ原子に結合した３，３，３−トリフルオロプロ
    ピル基を有する単一のシロキサンに基づくポリマー、 のいずれかでできており、前記ポリマー又はポリマーの混合物が架橋して前記エ
    ラストマーを形成していることを特徴とする、請求項３に記載のデバイス。
  5. 【請求項５】 前記ポリマーの混合物が、（ａ）ポリ（ジメチルシロキサン
    ）及び（ｂ）シロキサン単位のＳｉ原子に結合したメチル基のいくらかが３，３
    ，３−トリフルオロプロピル基によって置換されているポリ（ジメチルシロキサ
    ン）、の混合物であることを特徴とする、請求項４に記載のデバイス。
  6. 【請求項６】 前記ポリマー（ｂ）のメチル基の約５０％が、３，３，３−
    トリフルオロプロピル基によって置換されていることを特徴とする、請求項５に
    記載のデバイス。
  7. 【請求項７】 前記コアがエラストマーマトリックスであり、ここに前記剤
    が分散していることを特徴とする、請求項１に記載のデバイス。
  8. 【請求項８】 前記コアのエラストマーがポリ（ジメチルシロキサン）であ
    ることを特徴とする、請求項７に記載のデバイス。
  9. 【請求項９】 前記コアのエラストマーも、シロキサン単位のＳｉ原子に結
    合した３，３，３−トリフルオロプロピル基を含むシロキサンに基づくエラスト
    マーであることを特徴とする、請求項７に記載のデバイス。
  10. 【請求項１０】 前記治療的に活性な剤がホルモンであることを特徴とする
    、請求項１に記載のデバイス。
  11. 【請求項１１】 前記ホルモンがプロゲスチン又はエストロゲンであること
    を特徴とする、請求項１０に記載のデバイス。
  12. 【請求項１２】 前記プロゲスチンがゲストデンであることを特徴とする、
    請求項１１に記載のデバイス。
  13. 【請求項１３】 前記デバイスが皮下で使用するインプラントであることを
    特徴とする、請求項１２に記載のデバイス。
  14. 【請求項１４】 前記エラストマーが充填剤を含むことを特徴とする、請求
    項１〜１３のいずれかに記載のデバイス。
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