NO332168B1 - Avleveringsinnretning, spesielt for avlevering av progestiner og ostrogener - Google Patents
Avleveringsinnretning, spesielt for avlevering av progestiner og ostrogener Download PDFInfo
- Publication number
- NO332168B1 NO332168B1 NO20012047A NO20012047A NO332168B1 NO 332168 B1 NO332168 B1 NO 332168B1 NO 20012047 A NO20012047 A NO 20012047A NO 20012047 A NO20012047 A NO 20012047A NO 332168 B1 NO332168 B1 NO 332168B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- elastomer
- siloxane
- polymer
- atoms
- core
- Prior art date
Links
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 title claims abstract description 4
- -1 siloxane units Chemical group 0.000 claims abstract description 92
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 61
- 239000000806 elastomer Substances 0.000 claims abstract description 61
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract description 53
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 21
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 3
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical class C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 claims abstract 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 71
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 41
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 41
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 claims description 20
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 claims description 16
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 10
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 9
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 5
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 5
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- FDMFUZHCIRHGRG-UHFFFAOYSA-N 3,3,3-trifluoroprop-1-ene Chemical group FC(F)(F)C=C FDMFUZHCIRHGRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 abstract 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 18
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 17
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 16
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 15
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 125000000725 trifluoropropyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])C(F)(F)F 0.000 description 8
- WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N (+)-Norgestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 WWYNJERNGUHSAO-XUDSTZEESA-N 0.000 description 7
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 7
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 6
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 5
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 5
- 229960004400 levonorgestrel Drugs 0.000 description 5
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 4
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 4
- 229920002554 vinyl polymer Chemical group 0.000 description 4
- BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N Silane Chemical class [SiH4] BLRPTPMANUNPDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N gestodene Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](CC)([C@](C=C4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 SIGSPDASOTUPFS-XUDSTZEESA-N 0.000 description 3
- 229960005352 gestodene Drugs 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- QYLFHLNFIHBCPR-UHFFFAOYSA-N 1-ethynylcyclohexan-1-ol Chemical compound C#CC1(O)CCCCC1 QYLFHLNFIHBCPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000006459 hydrosilylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 229920000438 poly[methyl(3,3,3-trifluoropropyl)siloxane] polymer Polymers 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- 229910052990 silicon hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- BOOBDAVNHSOIDB-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichlorobenzoyl) 2,3-dichlorobenzenecarboperoxoate Chemical compound ClC1=CC=CC(C(=O)OOC(=O)C=2C(=C(Cl)C=CC=2)Cl)=C1Cl BOOBDAVNHSOIDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 description 1
- 239000005331 crown glasses (windows) Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 1
- CKFBRGLGTWAVLG-GOMYTPFNSA-N elcometrine Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC(=C)[C@](OC(=O)C)(C(C)=O)[C@@]1(C)CC2 CKFBRGLGTWAVLG-GOMYTPFNSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N etonogestrel Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000003292 glue Substances 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000001746 injection moulding Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000003509 long acting drug Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000013464 silicone adhesive Substances 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 229940126703 systemic medication Drugs 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0092—Hollow drug-filled fibres, tubes of the core-shell type, coated fibres, coated rods, microtubules or nanotubes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
- A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
- A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
- A61K9/0039—Devices retained in the uterus for a prolonged period, e.g. intrauterine devices for contraception
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
- A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Nanotechnology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
Abstract
Avgivelsesinnretning for kontrollert frigivelse av et terapeutisk aktivt middel, spesielt progestin eller østrogen, over en lengre tidsperiode. Innretningen omfatter en kjerne som omfatter det terapeutisk aktive middel og en membran fremstilt av en elastomer sor omgir kjernen. Elastomeren er en siloksanbasert elastomer omfattende 3,3,3-trifluorpropylgnr bundet til Si-atomene i siloksanenhetene.
Description
OMRÅDE FOR OPPFINNELSEN
Denne oppfinnelse angår en medikamentavgivende innretning, nærmere bestemt en implanterbar innretning beregnet for subkutan administrasjon av et medikament med hovedsakelig konstant hastighet i en lengre tidsperiode.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Det er stort behov for langtidsvirkende medikamentavgivende innretninger, spesielt for kontraseptiver som krever minst mulig medisinsk rettledning. Dette angår spesielt underutviklede land og utviklingsland hvor den medisinske infrastruktur er svak og hvor famlieplanlegging blir organisert på et utilstrekkelig nivå.
Kontraseptive, subkutane implantater er kjent i faget. Som eksempel kan nevnes det kommersielt tilgjengelige produkt "Norplant", som er et implantat med en kjerne som inneholder levonorgestrel som den aktive substans, og hvor kjernen er omgitt av en membran av en silikonelastomer av polydimetylsiloksan (PDMS). En spesiell utførelsesform av denne type er "Jadelle", hvor kjernen er en polydimetylsiloksan-basert matriks med levonorgestrel dispergert i denne. Membranen er en elastomer fremstilt av PDMS og silika-fyllstoff, som foruten å gi membranen nødvendige styrkeegenskaper, også retarderer permeeringen av det aktive middel gjennom membranen.
I US 3 854 480 beskrives en medikamentavgivende innretning, for eksempel et implantat, for å frigjøre et medikament med regulert hastighet i en lengre tidsperiode. Innretningen har en kjerne i form av en matriks hvori medikamentet er dispergert. Kjernen er omgitt av en membran som er uløselig i kroppsvæsker. Kjernematriksen samt membranen er permeable for medikamentet ved diffusjon. Materialene i kjernen og membranen er valgt slik at medikamentet diffunderer gjennom membranen med lavere hastighet enn gjennom kjernematriksen. Således vil membranen regulere frigivelseshastigheten for medikamentet. Som en egnet polymer for kjernematriksen nevnes polydimetylsiloksan (PDMS), og som egnede polymerer for membranen nevnes polyetylen og en kopolymer av etylen og vinylacetat (EVA).
IEP-B1-300 306 beskrives et implantat for subkutan eller lokal anvendelse og for frigivelse av et befruktningshindrende middel i forholdsvis lang tid. Det befruktningshindrende stoff er dispergert i en kjernematriks og kjernen er omgitt av en membran. Som aktive stoffer nevnes høyaktive progestiner så som 3-keto-desogestrel, levonorgestrel og gestoden. Både materialene i kjernematriksen og i membranen er basert på kopolymerer av etylen og vinylacetat. Konsentrasjonen av vinylacetat i matrikspolymeren er større enn i membranpolymeren. Medikamentet har derfor lavere permeabilitet i membranen enn i kj ernematriksen.
Innretninger fremstilt av EVA har imidlertid visse ulemper. Materialene er forholdsvis stive og ufleksible, og de er derfor temmelig ubehagelige å bære som implantater under huden.
Polysiloksaner, så som PDMS, er derfor foretrukne polymerer i medikamentavgivende innretninger for et stort antall forskjellige medikamenter. Disse polymerer er spesielt anvendelige i subkutane implantater, intrauterine innretninger og vaginalringer.
IEP-B1-300 306, eksempel 1, nevnes at et polysiloksanlag rundt implantatet ikke retarderer medikamentets frigivelseshastighet. Den retarderende virkning på medikamentets permeabilitet som kan oppnås ved å blande silika inn i PDMS, er imidlertid temmelig begrenset. Dersom silika blandes inn i PDMS-polymeren, med ca. 40 vekt% av det endelige elastomermateriale, oppnås typisk en minskning i medikamentets pene-trering på ca. 20 %. Generelt vil fylling med silika bare ha minimal innvirkning på medikamentets permeering. Den eneste måte å oppnå en hovedsakelig sterkere retarde-ring på, er å anvende en tykkere membran. Dette ville imidlertid resultere i innretninger med større tverrsnitt. I sin tur ville dette lede til innretninger, som implantater og lignende, som er vanskelige å injisere og ubehagelige å bære.
Tverrsnittet av sylindriske implantater bør ikke overskride 3 mm. Fortrinnsvis bør det være i området 1,5-2,7 mm. Dette trekk stiller krav til den maksimale mem-brantykkelse: Tykkelsen bør ikke være større enn 0,4 mm. Egnet lengde på implantatet bør ikke overskride 50 mm.
MÅL MED OG SAMMENFATNING AV OPPFINNELSEN
Målet med denne oppfinnelse er å tilveiebringe en medikamentavgivende innretning, spesielt en implanterbar innretning beregnet for subkutan administrasjon av et medikament med hovedsakelig konstant hastighet i en lengre tidsperiode.
Nærmere bestemt er målet å tilveiebringe en innretning som gjør at medikamentets frigivelseshastighet lett kan justeres til et ønsket nivå.
Spesielt er målet å tilveiebringe en fleksibel og glatt innretning med lite tverrsnitt og som er lett å sette inn eller injisere, og som er behagelig å bære.
Således angår oppfinnelsen en avleveringsinnretning for kontrollert frigivelse over en lengre tidsperiode av et terapeutisk aktivt middel, hvor det terapeutisk aktive middel er et hormon. Innretningen omfatter en kjerne omfattende det terapeutisk aktive middel, og en membran som omgir kjernen, hvor membranen er fremstilt av en siloksan-basert elastomer omfattende 3,3,3-trifluorpropylgrupper bundet til Si-atomene i siloksanenhetene, kjennetegnet ved at 1-50 % av substituentene som er bundet til Si-atomene i siloksanenhetene i elastomeren er 3,3,3-trifluorpropylgrupper og at elastomeren er fremstilt av enten i) en blanding omfattende a) en ikke-fluorsubstituert siloksanbasert polymer og b) en fluorsubstituert, siloksanbasert polymer, hvor polymeren omfatter 3,3,3-trifluorpropylgrupper bundet til Si-atomene i siloksanenhetene, eller ii) én enkelt siloksanbasert polymer omfattende 3,3,3-trifluorpropylgrupper bundet til Si-atomene i siloksanenhetene, hvor polymeren eller blandingen av polymerer er tverrbundet slik at de danner elastomeren.
KORT BESKRIVELSE AV TEGNINGENE
På figur 1 vises daglig frigivelseshastighet in vitro av gestoden fra to implantater hvor membranen inneholder forskjellige mengder 3,3,3-tirfluorpropyl-substituenter.
På figur 2 vises frigivelseshastigheten ved start in vitro av gestoden fra en serie implantater, hvor frigivelseshastigheten er plottet mot 3,3,3-trifluorpropyl-substitusjonsgraden.
NÆRMERE BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Elastomeren
Elastomeren som er egnet for anvendelse i innretningen ifølge denne oppfinnelse, spesielt for anvendelse i membranen i innretningen, er en siloksan-basert elastomer omfattende 3,3,3-trifluorpropylgrupper bundet til Si-atomene i siloksanenhetene.
Det er underforstått at begrepet "siloksan-basert elastomer" dekker elastomerer fremstilt av poly(disubstituerte siloksaner) hvor substituentene hovedsakelig er lavere alkyl, fortrinnsvis alkylgrupper med 1-6 karbonatomer, eller fenylgrupper, hvor det nevnte alkyl eller fenyl kan være substituert eller usubstituert. En omfattende anvendt og foretrukket polymer av denne type er poly(dimetylsiloksan) eller PDMS.
En viss mengde av substituentene bundet til Si-atomene i siloksanenhetene i elastomeren skal være 3,3,3-trifluorpropylgrupper. En slik elastomer kan oppnås på forskjellige måter. Ifølge én utførelsesform kan elastomeren være basert på én enkelt tverrbundet siloksanbasert polymer, så som et poly(dialkylsiloksan) hvor en viss mengde av alkylgruppene på Si-atomene er erstattet med 3,3,3-trifluorpropylgrupper. Et foretrukket eksempel på slike polymerer er poly(3,3,3-trifluorpropylmetylsiloksan), med strukturen vist som forbindelse I nedenfor.
En polymer av denne type hvor ca. 50 % av metylsubstituentene på Si-atomene er erstattet med 3,3,3-trifluormetylgrupper, er kommersielt tilgjengelig. Uttrykket "ca. 50 %" betyr at graden av 3,3,3-trifluorpropyl-substitusjon i virkeligheten er noe under 50 % fordi polymeren må inneholde en viss mengde (ca. 0,15 % av substituentene) av tverrbindbare grupper som vinylgrupper eller vinylterminerte grupper. Tilsvarende polymerer med lavere substitusjonsgrad av 3,3,3-trifluorpropylgrupper kan lett syntetiseres.
Den retarderende virkning av 3,3,3-trifluorpropylgrupper på permeeringen av medikamenter gjennom en membran av elastomeren er avhengig av mengden av disse grupper. Dessuten er virkningen i høy grad avhengig av det anvendte medikament. Dersom elastomeren fremstilles av kun én enkelt polymer, vil det være nødvendig å fremstille og anvende polymerer med forskjellige mengder 3,3,3-trifluorpropylgrupper for forskjellige medikamenter.
Ifølge en annen utførelsesform, som er spesielt foretrukket dersom egnede elastomerer for flere forskjellige medikamenter er påkrevet, er å tverrbinde en blanding omfattende a) en ikke-fluorsubstituert siloksanbasert polymer og b) en fluorsubstituert siloksanbasert polymer, hvor polymeren omfatter 3,3,3-trifluorpropylgrupper bundet til Si-atomene i siloksanenhetene. Den første bestanddel i blandingen, den ikke-fluorsubstituerte polymer, kan være ethvert poly(disubstituert siloksan) hvor substituentene hovedsakelig er lavere alkyl, fortrinnsvis alkylgrupper med 1-6 karbonatomer, eller fenylgrupper, hvor det nevnte alkyl eller fenyl kan være substituert eller usubstituert. En foretrukket ikke-fluorsubstituert polymer er PDMS. Den andre bestanddel i blandingen, den fluorsubstituerte polymer, kan f.eks. være et poly(dialkylsiloksan) hvor en viss mengde av alkylkgruppene på Si-atomene er erstattet med 3,3,3-trifluorpropylgrupper. Et foretrukket eksempel på slike polymerer er som nevnt over poly(3,3,3-trifluorpropylmetylsiloksan). En særlig foretrukket polymer av denne type er en polymer som har en så stor mengde 3,3,3-trifluorpropylsubstituenter som mulig, så som den kommersielt tilgjengelige polymer hvor ca. 50 % av metylsubstituentene på Si-atomene er erstattet med 3,3,3-trifluorpropylgrupper. En elastomer med stor retarderende virkning på permeeringen kan oppnås ved å anvende utelukkende eller hovedsakelig den forannevnte polymer. Elastomerer med mindre retarderende innvirkning på permeeringen av medikamentet kan oppnås ved å anvende blandinger med økende mengder av den ikke-fluorsubstituerte siloksanbaserte polymer.
Elastomeren bør fortrinnsvis omfatte et fyllstoff, så som amorft silika, for å oppnå tilstrekkelig styrke på membranen fremstilt av elastomeren.
Fremgangsmåter for fremstilling av elastomeren
Ifølge én utførelsesform fremstilles elastomeren ved tverrbinding, i nærvær av en katalysator, av en vinylfunksjonell polysiloksankomponent og et silisiumhydrid-funk-sjonelt tverrbindingsmiddel.
Med tverrbinding menes addisjonsreaksjonen mellom det silisiumhydrid-funksjonelle tverrbindingsmiddel og karbon-karbon-dobbeltbindingen hos den vinylfunksj onelle poly siloksankomponent.
Ifølge en annen utførelsesform fremstilles elastomeren ved tverrbinding av polymeren i nærvær av en peroksidkatalysator.
Det er underforstått at uttrykket "vinylfunksjonelt" polysiloksan dekker polysiloksaner substituert med vinylgrupper eller med vinylterminerte grupper. Det er også underforstått at "vinylfunksjonell polysiloksankomponent" og "polysiloksankomponent" vil dekke kopolymerer med polysiloksaner som inneholder vinylsubstituenter eller vinylterminerte substituenter. Ved tverrbindingen velges mengden av komponentene fortrinnsvis slik at forholdet mellom de molare mengder silisiumhydrider og dobbelt-bindinger er minst én.
Som angitt over kan elastomeren fremstilles ved å tverrbinde én enkelt fluor-substituert siloksanbasert polymer, eller ved å tverrbinde en blanding av en ikke-fluor-substituert, siloksanbasert polymer og en fluorsubstituert siloksanbasert polymer. Uttrykket "vinylfunksjonell polysiloksankomponent kan således være en blanding omfattende en ikke-fluorsubstituert, siloksanbasert polymer og en fluorsubstituert, siloksanbasert polymer, hvor den sistnevnte polymer omfatter 3,3,3-trifluorpropylgrupper bundet til Si-atomene i siloksanenhetene. Alternativt kan den "vinylfunksjonelle polysiloksankomponent" være en enkelt fluorsubstituert siloksanbasert polymer, hvor polymeren omfatter 3,3,3-trifluorpropylgrupper bundet til Si-atomene i siloksanenhetene.
I tillegg kan et såkalt blandbarhetsmiddel bli blandet med de ovennevnte kom-ponenter. Blandbarhetsmidlet er typisk en blokk-kopolymer av en ikke-fluorsubstituert polymer og en fluorsubstituert polymer.
Det silisiumhydrid-funksjonelle tverrbindingsmiddel er fortrinnsvis et hydrid-funksjonelt polysiloksan som kan være rettkjedet, forgrenet eller syklisk. Det hydrid-funksj onelle siloksan-tverrbindingsmiddel kan også inneholde trifluorpropylgrupper.
Den fluorsubstituerte siloksanbaserte polymer er fortrinnsvis en PDMS-polymer hvor ca. 50 % av metylgruppene i PDMS er blitt erstattet med 3,3,3-trifluorpropylgrupper.
Et fyllstoff, så som amorft silika, tilsettes fortrinnsvis til den vinylfunksj onelle komponent før tverrbindingen.
I tilfelle elastomeren er fremstilt ved å tverrbinde en polymerkomponent i nærvær av en peroksidkatalysator, så kan en slik polymerkomponent være en blanding omfattende en ikke-fluorsubstituert siloksanbasert polymer og en fluorsubstituert, siloksanbasert polymer omfattende 3,3,3-trifluorpropylgrupper bundet til Si-atomene i siloksanenhetene. Alternativt kan denne polymerkomponent være én enkelt fluorsubstituert, siloksanbasert polymer hvor polymeren omfatter 3,3,3-trifluorpropylgrupper bundet til Si-atomene i siloksanenhetene.
Katalysatoren som anvendes ved tverrbindingen er fortrinnsvis en edelmetall-katalysator, mest vanlig et platinakompleks i alkohol, xylen, divinylsiloksan eller syklisk vinylsiloksan. En særlig egnet katalysator er et Pt(0)-divinyl-tetrametyl-disiloksan-kom-pleks.
Forskjellige typer innretninger
Innretningen kan være enhver innretning som er egnet til å avgi et aktivt middel med regulert hastighet over en lengre tidsperiode. Innretningen kan ha en lang rekke forskjellige utforminger og former for å administrere det aktive middel med regulerte hastigheter til forskjellige områder i kroppen. Således innbefatter oppfinnelsen eksterne og interne medikamentavgivende innretninger, så som transdermale lapper og implantater for frigivelse av et terapeutisk aktivt middel i kroppsvevet, intravaginale ringer og intrauterine innretninger.
Ifølge en foretrukket utførelsesform er innretningen et implantat for subkutan anvendelse.
Konstruksjon av kjernen
Kjernen i innretningen kan bestå av det aktive middel som sådan, for eksempel i væskeform eller krystallisert form, eller i en blanding med farmasøytisk akseptable eksipienter.
Fortrinnsvis er kjernen en elastomermatriks, så som en matriks av PDMS-elastomer hvori medikamentet er dispergert.
Ifølge et annet alternativ kan kjerne matriksen være fremstilt av den nye elastomer, som er en siloksanbasert elastomer omfattende 3,3,3-trifluorpropyl-grupper bundet til Si-atomene i siloksanenhetene.
Terapeutisk aktive midler
Det terapeutisk aktive middel er et hormon. Særlig foretrukne hormoner er progestiner, så som gestoden eller levonorgestrel, og østrogener, og deres derivater, så som estere.
Mest foretrukket er innretningen et implantat for subkutan anvendelse og administrasjon av progestiner med regulert hastighet over en lengre tidsperiode.
Tilvirkning av implantater
Avleveringsinnretningene ifølge denne oppfinnelse kan tilvirkes ved å benytte standardteknikker. Det terapeutisk aktive middel blandes med kjerne matriks-polymeren, så som PDMS, bearbeides til den ønskede form ved sprøytestøping, utstøping, ekstru-dering eller andre hensiktsmessige metoder. Membranlaget kan påføres på kjernen i henhold til kjente metoder, så som ved mekanisk strekking, svelling eller dypping. Det henvises til patentskriftene US 3 832 252, US 3 854 480 og US 4 957 119. En særlig hensiktsmessig fremgangsmåte for fremstilling av implantatene er beskrevet i finsk patentskrift Fl 97947.1 dette patentskrift beskrives en ekstruderingsteknologi hvor prefabrikerte stenger som inneholder den aktive ingrediens belegges med en utvendig membran. Hver slik stang følges for eksempel av en annen stang uten noen aktiv ingrediens. Den formede streng kuttes der hvor den ikke inneholder noe aktivt middel. På denne måte er det ikke nødvendig med noen spesiell forsegling av endene av implantatet.
Oppfinnelsen skal beskrives nærmere med følgende eksempler.
EKSPERIMENTELL DEL
Oppfinnelsen beskrives nedenfor mer detaljert med følgende eksempler.
Elastomermembraner av forskjellige typer (A-E) ble fremstilt. Type A representerer en elastomer fremstilt av en blanding omfattende fluorsubstituert (3,3,3-trifluorpropyl-substitusjonsgrad på 49,5 %, og ikke-fluorsubstituerte, siloksanbaserte polymerer hvor tverrbindingen ble gjennomført med peroksidkatalysator. Tre forskjellige blandinger med varierende mengder fluorsubstituert polymer ble fremstilt (eksempel 1). Type B (eksempler 2 og 3) representerer en elastomer fremstilt av en enkelt fluorsubstituert, siloksanbasert polymer hvor tverrbindingen ble gjennomført med peroksidkatalysator. Type C (eksempel 4) representerer en elastomer fremstilt av en blanding omfattende fluorsubstituert (3,3,3-trifluorpropyl-substitusjonsgrad på 30 %) og ikke-fluorsubstituerte, siloksanbaserte polymerer hvor tverrbindingen blir gjennomført med peroksidkatalysator. Type D (eksempel 5) representerer en elastomer fremstilt av en enkelt fluorsubstituert, siloksanbasert polymer hvor tverrbindingen ble gjennomført med hydrosilylering. Type E (eksempel 6) representerer en elastomer fremstilt av en blanding omfattende fluorsubstituert (3,3,3-trifluorpropyl-substitusjonsgrad på 49,5 %) og ikke-fluorsubstituerte, siloksanbaserte polymerer hvor tverrbindingen ble gjennomført med hydrosilylering.
EKSEMPEL 1
Elastomertype A med varierende mengder fluorsubstituerte polymerer.
En serie med 50 [og ytterligere 25 og 75] vektdeler silika-fylt poly(trifluorpropylmetylsiloksan-kovinylmetylsiloksan), 50 [og henholdsvis 75 og 25] vektdeler silika-fylt poly(dimetylsiloksan-ko-vinylmetylsiloksan) og 1,2 vektdeler dibenzoylper-oksid-polydimetylsiloksan-pasta ble blandet på et valseverk med to valser. Blandingen ble herdet ved +115 °C i 5 minutter i en varmpresse, hvilket ga 0,4 mm tykke membraner som ble etterherdet ved +150 °C i 2 timer.
EKSEMPEL 2
Elastomertype B
100 vektdeler silikafylt poly(trifluorpropylmetylsiloksan-ko-dimetylsiloksan-ko-vinylmetylsiloksan (innholdet av trifluorpropylmetylsiloksan-enheter var 60 mol%, dvs. substitusjonsgrad for trifluorpropylgrupper var 30 %) og 1,2 vektdeler dibentsoylper-oksid-polydimetylsiloksanpasta ble blandet på et valseverk med to valser. Blandingen ble herdet ved +115 °C i 5 minutter i en varmpresse, hvilket ga 0,4 mm tykke membraner som ble etterherdet ved +150 °C i 2 timer.
EKSEMPEL 3
Elastomertype B
100 vektdeler silikafylt poly(trifluorpropylmetylsiloksan-ko-dimetylsiloksan-ko-vinylmetylsiloksan (innholdet av trifluorpropylmetylsiloksan-enheter var 99 mol%, dvs. substitusjonsgrad for trifluorpropylgrupper var 49,5 %) og 1,2 vektdeler dibentsoylper-oksid-polydimetylsiloksanpasta ble blandet på et valseverk med to valser. Blandingen ble herdet ved +115 °C i 5 minutter i en varmpresse, hvilket ga 0,4 mm tykke membraner som ble etterherdet ved +150 °C i 2 timer.
EKSEMPEL 4
Elastomertype C
50 vektdeler silikafylt fluor-substituert polysiloksan fra eksempel 2, 50 vektdeler silikafylt poly(dimetylsiloksan-ko-vinylmetylsiloksan) og 1,2 vektdeler dibentsoylper-oksid-polydimetylsiloksanpasta ble blandet på et valseverk med to valser. Blandingen ble herdet ved +115 °C i 5 minutter i en varmpresse, hvilket ga 0,4 mm tykke membraner som ble etterherdet ved +150 °C i 2 timer.
EKSEMPEL 5
Elastomertype D
100 vektdeler silikafylt poly(trifluorpropylmetylsiloksan-ko-vinylmetylsiloksan)
(substitusjonsgrad med 3,3,3-trifluorpropylgrupper = 49,5 %), 0,04 vektdel Pt(0)-divinyl-tetrametylsiloksan-kompleks, 0,05 vektdel 1-etinyl-l-sykloheksanol og 1,0 vektdel silisiumhydrid-tverrbindingsmiddel ble blandet i en to-kammer-blander. Blandingen ble herdet ved +115 °C i 5 minutter i en varmpresse, hvilket ga 0,4 mm tykke membraner.
EKSEMPEL 6
Elastomertype E
50 vektdeler silikafylt fluorsubstituert polysiloksan fra eksempel 5,50 vektdeler silikafylt poly(dimetylsiloksan-ko-vinylmetylsiloksan), 0,04 vektdel Pt(0)-divinyltetra-metylsiloksan-kompleks, 0,05 vektdel 1-etinyl-l-sykloheksanol og 1,0 vektdel silisium hydrid-tverrbindingsmiddel ble blandet i en to-kammer-blander. Blandingen ble herdet ved +115 °C i 5 minutter i en varmpresse, hvilket ga 0,4 mm tykke membraner.
Undersøkelse av permeering i membraner
Permeeringen av forskjellige medikamenter gjennom elastomermembraner av typer A, B og C beskrevet over, ble testet.
Testapparaturen beskrevet i publikasjonen Yie W. Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications, Marcel Dekker Inc. New York og Basel 1987, side 173, ble anvendt ved permeeringstesten.
Medikamentflukser (permeeringer) gjennom membraner ble målt med en diffusjonscelle med to kammere ved 37 °C (diffusjonscelle av type side-ved-side, Crown Glass Company). Apparaturen besto av to konsentriske celler (donorkammer og resep-torkammer) som var adskilt med elastomermembranen som skulle undersøkes. Både donor- og reseptorkammeret var utstyrt med en kappe og ble termostatert med et eksternt sirkulerende bad, og hvert kammer hadde en magnetrører. En medikamentløsning og løsningsmiddel (uten medikament) ble fylt i henholdsvis donor- og reseptor-kammeret. Ved forutbestemte tidsintervaller ble prøver tatt ut fra reseptorkammeret og erstattet med samme volum løsningsmiddel. Mengden medikament som hadde permeert gjennom membranen ble målt med HPLC. Ved alle målinger var membranens tykkelse (0,4 mm) og overflateareal konstant.
I de følgende tabeller er den relative permeering gjennom forskjellige elastomermembraner undersøkt for forskjellige medikamenter. Referansemembranen er fremstilt av en elastomer basert på dimetylsiloksan-vinylmetylsiloksan-kopolymer som inneholder silika-fyllstoff. I tabellene nedenfor har betegnelsen "trifluorpropyl-substitusjonsgrad, %" samme betydning som nevnt tidligere, og denne prosent angir substituentene på Si-atomene i siloksanenhetene i elastomeren, dvs. 3,3,3-trifluorpropyl-substituentene.
Medikament 1: Gestoden
Medikament 2: 17-B-østradiol Medikament 3: "Nestoron" (16-metylen-17-a-acetoksy-19-norprogesteron) Medikament 4: Levonorgestrel
Elastomeren beskrevet over er fortrinnsvis enten i form av en membran eller en matriks for regulering av medikamentpermeering.
Elastomeren beskrevet over er blant annet svært godt egnet for å regulere, i implantater og i intrauterine og intravaginale innretninger, permeeringen av medikamenter som har hormonell virkning.
Elastomeren beskrevet over er spesielt egnet for frigivelse av hormonaktive medikamenter, så som progestiner og østrogener.
Fremstilling av implantater som inneholder gestoden som aktivt middel
De fremstilte implantater besto av tre deler: en kjerne som inneholdt gestoden i en polymermatriks, en membran som dekket kjernen og silikonlim som tettet endene.
Fremstilling av membran
Det poly(trifluorpropylmetylsiloksan-ko-vinylmetylsiloksan) som ble anvendt i implantattestene beskrevet i det følgende, er en kopolymer hvor innholdet av trifluor propylmetylsiloksan-enheter er nær 100 mol%, dvs. tilsvarende en substitusjonsgrad for silisium på nær 50 %.
[0, 5, 10, 15, 20, 25,45, 50] 55 vektdeler silika-fylt poly(trifluorpropylmetylsiloksan-ko-vinylmetylsiloksan), [100, 95, 90, 85 80, 75, 55, 50] 45 vektdeler silika-fylt poly(dimetylsiloksan-ko-vinylmetylsiloksan) og 1,2 vektdeler dibenzoylperoksid-poly-(dimetylsiloksan)-pasta ble blandet på et valseverk med to valser. Blandingen ble ekstrudert til slangelignende form med en veggtykkelse på 0,2 mm og herdet med varme. Membranen ble etterherdet ved +150 °C i 2 timer og kuttet til 50 mm stykker.
Fremstilling av kjerne
50 deler poly(dimetylsiloksan-ko-vinylmetylsiloksan) som innbefattet diklor-benzoylperoksid, og 50 deler gestoden ble blandet i en to-kammer-blander. Blandingen ble støpt i en støpeform av rustfritt stål belagt med PTFE, som ble varmet ved +150 °C i 30 minutter. Kjernene ble tatt ut, avkjølt og kuttet til 40 mm stykker.
Fremstilling av implantat
50 mm membranstykker ble svellet med sykloheksan og de gestoden-holdige kjerner ble ført inn. Sykloheksan fikk fordampe og endene på implantatene ble lukket med et silikonlim. Etter 24 timer ble endene kuttet slik at det ble oppnådd 2 mm ende-stykker.
Tester for frigivelse av medikament
Frigivelseshastigheten for medikamentet fra implantatet ble målt in vitro som følger: Implantatene ble festet til en holder av rustfritt stål i vertikal posisjon, og holderne med implantatene ble anbragt i glassflasker som inneholdt 75 ml av et oppløsningsmedium. Glassflaskene ble rystet i et ryste-vannbad med 100 rpm ved 37 °C. Oppløsningsmediet ble suget ut og erstattet med friskt oppløsningsmedium ved forutbestemte tidsintervaller og frigjort medikament ble analysert med HPLC. Konsentrasjonen av oppløsningsmediet og tidspunktet for bytte av medium (uttak og erstatning) ble valgt slik at synkebetingelsene ble opprettholdt under testen.
Resultater
På figur 1 vises daglig frigivelseshastighet in vitro av gestoden fra to implantater hvor membranen inneholdt forskjellige mengder 3,3,3-trifluorpropyl-substituenter. Kurven merket med kvadrater gjelder en membran med en trifluorpropyl-substitusjonsgrad på 18,3 % (dvs. 18,3 % av substituentene på Si-atomene i siloksanenhetene i membranelastomeren er 3,3,3-trifluorpropylgrupper), og den ruter-merkede kurve gjelder en membran med en trifluorpropyl-substitusjonsgrad på 16,1 % (definert som over). Forsøkene viser således tydelig den retarderende effekt oppnådd med 3,3,3-trifluorpropyl-substitusjonen i membranpolymeren.
På figur 2 vises frigivelseshastigheten in vitro ved start av gestoden fra en serie implantater, hvor frigivelseshastigheten er plottet mot 3,3,3-trifluorpropyl-substitusjonsgraden. Denne test viser lydelig trifluorpropyl-substitusjonens retarderende innvirkning på medikamentets frigivelseshastighet. Det er en nesten lineær sammenheng mellom frigivelseshastigheten og trifluorpropyl-substitusjonsgraden i membranelastomeren.
Claims (11)
1. Avleveringsinnretning for kontrollert frigivelse over en lengre tidsperiode av et terapeutisk aktivt middel, og hvor det terapeutisk aktive middel er et hormon, hvor innretningen omfatter - en kjerne omfattende det terapeutisk aktive middel, og - en membran som omgir kjernen
hvor membranen er fremstilt av en siloksanbasert elastomer omfattende 3,3,3-trifluorpropylgrupper bundet til Si-atomene i siloksanenhetene,karakterisert vedat 1-50 % av substituentene som er bundet til Si-atomene i siloksanenhetene i elastomeren er 3,3,3-trifluorpropylgrupper og at elastomeren er fremstilt av enten i) en blanding omfattende a) en ikke-fluorsubstituert siloksanbasert polymer og b) en fluorsubstituert, siloksanbasert polymer, hvor polymeren omfatter 3,3,3-trifluorpropyl-grupper bundet til Si-atomene i siloksanenhetene, eller ii) én enkelt siloksanbasert polymer omfattende 3,3,3-trifluorpropylgrupper bundet til Si-atomene i siloksanenhetene,
hvor polymeren eller blandingen av polymerer er tverrbundet slik at de danner elastomeren.
2. Innretning ifølge krav 1,karakterisert vedat den er en implanterbar innretning beregnet for subkutan administrasjon av det aktive middel.
3. Innretning ifølge krav 1,karakterisert vedat blandingen av polymerer er en blanding av a) poly(dimetylsiloksan) og b) poly(dimetylsiloksan) hvor metylgruppene bundet til Si-atomene i siloksanenhetene i en viss grad er erstattet med 3,3,3-trifluorpropylgrupper.
4. Innretning ifølge krav 3,karakterisert vedat ca. 50 % av metylgruppene i polymeren b) er blitt erstattet med 3,3,3-trifluorpropylgrupper.
5. Innretning ifølge krav 1,karakterisert vedat kjernen er en elastomermatriks hvori medikamentet er dispergert.
6. Innretning ifølge krav 5,karakterisert vedat kjerneelastomeren er polydimetylsiloksan.
7. Innretning ifølge krav 5,karakterisert vedat også kjerneelastomeren er en siloksanbasert elastomer omfattende 3,3,3-trifluorpropylgrupper bundet til Si-atomene i siloksanenhetene.
8. Innretning ifølge krav 1,karakterisert vedat hormonet er progestin eller østrogen.
9. Innretning ifølge krav 8,karakterisert vedat progestinet er gestoden.
10. Innretning ifølge krav 9,karakterisert vedat innretningen er et implantat for subkutan anvendelse.
11. Innretning ifølge et hvilket som helst av de foregående krav,karakterisert vedat elastomeren omfatter et fyllstoff.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US09/190,606 US6063395A (en) | 1998-11-12 | 1998-11-12 | Drug delivery device especially for the delivery of progestins and estrogens |
| PCT/FI1999/000887 WO2000028968A1 (en) | 1998-11-12 | 1999-10-26 | Drug delivery device, especially for the delivery of progestins and estrogens |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20012047D0 NO20012047D0 (no) | 2001-04-26 |
| NO20012047L NO20012047L (no) | 2001-06-28 |
| NO332168B1 true NO332168B1 (no) | 2012-07-09 |
Family
ID=22702031
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20012047A NO332168B1 (no) | 1998-11-12 | 2001-04-26 | Avleveringsinnretning, spesielt for avlevering av progestiner og ostrogener |
Country Status (30)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6063395A (no) |
| EP (1) | EP1128811B1 (no) |
| JP (1) | JP2002529493A (no) |
| KR (1) | KR100621426B1 (no) |
| CN (1) | CN1168439C (no) |
| AR (1) | AR021152A1 (no) |
| AT (1) | ATE267004T1 (no) |
| AU (1) | AU760302B2 (no) |
| BG (1) | BG65042B1 (no) |
| BR (1) | BR9915326B1 (no) |
| CA (1) | CA2351068C (no) |
| CO (1) | CO5271704A1 (no) |
| CZ (1) | CZ301609B6 (no) |
| DE (1) | DE69917477T2 (no) |
| DK (1) | DK1128811T3 (no) |
| EE (1) | EE05506B1 (no) |
| ES (1) | ES2221454T3 (no) |
| HK (1) | HK1041814B (no) |
| HU (1) | HU226113B1 (no) |
| ID (1) | ID29190A (no) |
| IL (2) | IL142523A0 (no) |
| NO (1) | NO332168B1 (no) |
| NZ (1) | NZ511216A (no) |
| PE (1) | PE20001041A1 (no) |
| PL (1) | PL194876B1 (no) |
| PT (1) | PT1128811E (no) |
| RU (1) | RU2226387C2 (no) |
| SK (1) | SK286730B6 (no) |
| WO (1) | WO2000028968A1 (no) |
| ZA (1) | ZA200103298B (no) |
Families Citing this family (34)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6476079B1 (en) * | 1999-12-23 | 2002-11-05 | Leiras Oy | Devices for the delivery of drugs having antiprogestinic properties |
| US20060110424A1 (en) * | 2000-03-24 | 2006-05-25 | Lyles Mark B | Ceramic and metal compositions |
| WO2001072663A2 (en) * | 2000-03-24 | 2001-10-04 | Lyles Mark B | High density porous materials |
| US6299894B1 (en) | 2000-05-10 | 2001-10-09 | Leiras Oy | Drug delivery device, especially for the delivery of gestodene |
| AU2001258442A1 (en) * | 2000-05-10 | 2001-11-20 | Leiras Oy | Drug delivery device, especially for the delivery of levonorgestrel |
| CA2415349A1 (en) * | 2000-08-23 | 2002-02-28 | Akzo Nobel N.V. | Testosterone ester formulation for human use |
| DE20015416U1 (de) | 2000-09-06 | 2000-12-14 | Bachmann, Karl-Heinz, 78667 Villingendorf | Intrauterine Vorrichtung mit einem oder mehreren Pharmakadepots und integrierten Stellmitteln zur Variation der Abgabedosis |
| AU2002210580A1 (en) * | 2000-10-20 | 2002-04-29 | Leiras Oy | Drug delivery system |
| RU2302883C2 (ru) * | 2001-08-31 | 2007-07-20 | Шеринг Ой | Система доставки лекарств |
| EP1494646B2 (en) * | 2002-03-27 | 2017-10-04 | Warner Chilcott (Ireland) Limited | Intravaginal matrix drug delivery devices |
| EP1553899A4 (en) * | 2002-10-22 | 2006-10-25 | METHOD AND SYSTEM FOR INTRAVASCULAR DELIVERY OF THERAPEUTIC AGENTS | |
| EP1438942A1 (en) * | 2003-01-17 | 2004-07-21 | Schering Oy | An otorhinological drug delivery device |
| BRPI0410324A (pt) | 2003-05-15 | 2006-05-23 | Biomerix Corp | dispositivo implantável, processos de liofilização para produção de matriz elastomérica possuindo uma estrutura reticulada, de polimerização para a preparação de matriz elastomérica reticulada e de preparação de dispositivo implantável elastomérico de compósito reticulado, e, método para tratamento de uma desordem ortopédica |
| US7763077B2 (en) | 2003-12-24 | 2010-07-27 | Biomerix Corporation | Repair of spinal annular defects and annulo-nucleoplasty regeneration |
| EP1781264B1 (en) | 2004-08-04 | 2013-07-24 | Evonik Corporation | Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof |
| US7862552B2 (en) * | 2005-05-09 | 2011-01-04 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical devices for treating urological and uterine conditions |
| CA2625264C (en) * | 2005-10-13 | 2015-12-15 | Synthes (U.S.A.) | Drug-impregnated sleeve for a medical implant |
| US8303536B2 (en) * | 2007-08-30 | 2012-11-06 | Sunstorm Research Corp. | Implantable delivery device |
| ATE508734T1 (de) * | 2007-11-22 | 2011-05-15 | Bayer Oy | System zur vaginalen freisetzung |
| TW200927141A (en) * | 2007-11-22 | 2009-07-01 | Bayer Schering Pharma Oy | Vaginal delivery system |
| EP2222281B1 (en) | 2007-12-20 | 2018-12-05 | Evonik Corporation | Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume |
| ES2645630T3 (es) | 2008-02-04 | 2017-12-07 | Ferring B.V. | Anillos intravaginales monolíticos que comprenden progesterona y métodos de fabricación y usos de los mismos |
| US10028858B2 (en) | 2011-07-11 | 2018-07-24 | Medicines360 | Intrauterine systems, IUD insertion devices, and related methods and kits therefor |
| TWI590843B (zh) | 2011-12-28 | 2017-07-11 | 信迪思有限公司 | 膜及其製造方法 |
| EP2953678B1 (en) | 2013-02-06 | 2020-03-25 | Sillender, Mark | Therapeutic substance transfer catheter |
| US10188426B2 (en) | 2013-02-06 | 2019-01-29 | Mark SILLENDER | Embryo transfer catheter and method |
| US20160144067A1 (en) | 2013-06-21 | 2016-05-26 | DePuy Synthes Products, Inc. | Films and methods of manufacture |
| EP3294300A1 (en) * | 2015-05-13 | 2018-03-21 | Bayer Oy | A long acting drug delivery device and its use in contraception |
| GB2555373A (en) | 2016-08-23 | 2018-05-02 | Reproductive Medicine And Gynaecology Associates Ltd | Implant |
| MX2020007323A (es) * | 2017-09-27 | 2020-09-07 | Bayer Oy | Un metodo para modificar la liberacion de un agente terapeuticamente activo de una matriz elastomerica. |
| US11571328B2 (en) | 2018-04-09 | 2023-02-07 | Medicines360 | IUD insertion devices |
| US20200261258A1 (en) | 2019-02-19 | 2020-08-20 | Medicines360 | Devices, systems, methods and kits for insertion and removal of iuds |
| US11938140B2 (en) | 2022-05-26 | 2024-03-26 | Insigna Inc. | Non-surgical prevention of boar taint and aggressive behavior |
| WO2023230619A1 (en) * | 2022-05-26 | 2023-11-30 | Insigna Inc. | Prevention of estrus in sow and ruminants |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3854480A (en) * | 1969-04-01 | 1974-12-17 | Alza Corp | Drug-delivery system |
| US4244949A (en) * | 1978-04-06 | 1981-01-13 | The Population Council, Inc. | Manufacture of long term contraceptive implant |
| CH657779A5 (de) * | 1982-10-05 | 1986-09-30 | Sandoz Ag | Galenische zusammensetzungen enthaltend calcitonin. |
| JPH0778017B2 (ja) * | 1985-12-28 | 1995-08-23 | 住友製薬株式会社 | パルス的かつ持続放出性製剤 |
| IT8702928A0 (it) * | 1987-07-22 | 1987-07-22 | Alga Di Giudici Angelamaria & | Friggitrice con cestello rotante secondo un asse orizzontale. |
| ATE86484T1 (de) * | 1987-08-08 | 1993-03-15 | Akzo Nv | Kontrazeptives implantat. |
| US4846844A (en) * | 1987-08-31 | 1989-07-11 | Eli Lilly And Company | Antimicrobial coated implants |
| JPH07216233A (ja) * | 1992-09-21 | 1995-08-15 | Toray Dow Corning Silicone Co Ltd | フルオロシリコーンゴム組成物 |
| US6117442A (en) * | 1998-11-12 | 2000-09-12 | Leiras Oy | Drug delivery device, especially for the delivery of androgens |
-
1998
- 1998-11-12 US US09/190,606 patent/US6063395A/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-10-22 CO CO99067023A patent/CO5271704A1/es active IP Right Grant
- 1999-10-26 EE EEP200100256A patent/EE05506B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-26 DE DE69917477T patent/DE69917477T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-26 WO PCT/FI1999/000887 patent/WO2000028968A1/en active IP Right Grant
- 1999-10-26 EP EP99954020A patent/EP1128811B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-26 PT PT99954020T patent/PT1128811E/pt unknown
- 1999-10-26 DK DK99954020T patent/DK1128811T3/da active
- 1999-10-26 HU HU0104037A patent/HU226113B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1999-10-26 AU AU10488/00A patent/AU760302B2/en not_active Ceased
- 1999-10-26 JP JP2000582016A patent/JP2002529493A/ja active Pending
- 1999-10-26 BR BRPI9915326-2B1A patent/BR9915326B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-10-26 AT AT99954020T patent/ATE267004T1/de active
- 1999-10-26 CZ CZ20011569A patent/CZ301609B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-10-26 CN CNB998131954A patent/CN1168439C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-26 KR KR1020017006010A patent/KR100621426B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-10-26 IL IL14252399A patent/IL142523A0/xx active IP Right Grant
- 1999-10-26 CA CA002351068A patent/CA2351068C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-26 NZ NZ511216A patent/NZ511216A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-10-26 ES ES99954020T patent/ES2221454T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-26 ID IDW00200101064A patent/ID29190A/id unknown
- 1999-10-26 RU RU2001116107/15A patent/RU2226387C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-26 SK SK513-2001A patent/SK286730B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-10-26 PL PL348113A patent/PL194876B1/pl unknown
- 1999-11-05 PE PE1999001125A patent/PE20001041A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-11-11 AR ARP990105743A patent/AR021152A1/es not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-04-10 IL IL142523A patent/IL142523A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-04-23 ZA ZA200103298A patent/ZA200103298B/en unknown
- 2001-04-26 NO NO20012047A patent/NO332168B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-05-11 BG BG105501A patent/BG65042B1/bg unknown
-
2002
- 2002-05-07 HK HK02103479.2A patent/HK1041814B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO332168B1 (no) | Avleveringsinnretning, spesielt for avlevering av progestiner og ostrogener | |
| KR100850548B1 (ko) | 항프로게스테론 특성을 가지는 약물의 전달 장치 | |
| EP1128810B1 (en) | Drug delivery device, especially for the delivery of androgens | |
| US6299894B1 (en) | Drug delivery device, especially for the delivery of gestodene | |
| WO2002032433A1 (en) | Drug delivery system |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |