DE69917477T2 - Vorrichtung zur arzneistoffabgabe, insbesondere zur verabreichung von progestinen und östrogenen - Google Patents

Vorrichtung zur arzneistoffabgabe, insbesondere zur verabreichung von progestinen und östrogenen Download PDF

Info

Publication number
DE69917477T2
DE69917477T2 DE69917477T DE69917477T DE69917477T2 DE 69917477 T2 DE69917477 T2 DE 69917477T2 DE 69917477 T DE69917477 T DE 69917477T DE 69917477 T DE69917477 T DE 69917477T DE 69917477 T2 DE69917477 T2 DE 69917477T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
elastomer
siloxane
polymer
trifluoropropyl
membrane
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69917477T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69917477D1 (de
Inventor
Tommi Markkula
Juha Ala-Sorvari
Harri Jukarainen
Matti Lehtinen
Jarkko Ruohonen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Oy
Original Assignee
Schering Oy
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Oy filed Critical Schering Oy
Application granted granted Critical
Publication of DE69917477D1 publication Critical patent/DE69917477D1/de
Publication of DE69917477T2 publication Critical patent/DE69917477T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0092—Hollow drug-filled fibres, tubes of the core-shell type, coated fibres, coated rods, microtubules or nanotubes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/569—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A61K9/0039—Devices retained in the uterus for a prolonged period, e.g. intrauterine devices for contraception
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)
  • Media Introduction/Drainage Providing Device (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine Arzneimittel-Abgabevorrichtung, insbesondere auf eine implantierbare Vorrichtung, die zur subkutanen Verabreichung eines Arzneimittels mit einer im Wesentlichen konstanten Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum bestimmt ist.
  • HINTERGRUND DER ERFINDUNG
  • Die Publikationen und andere Materialien, die hierin zur Beleuchtung des Hintergrunds der Erfindung verwendet werden, und insbesondere Fälle zur Bereitstellung zusätzlicher Details für die Praxis, werden hier durch Referenz aufgenommen.
  • Es gibt einen großen Bedarf für lang wirkende Arzneimittel-Abgabevorrichtungen, speziell für Kontrazeptiva, die ein Minimum an medizinischer Anleitung erfordern. Dies gilt insbesondere für die unterentwickelten Länder und die Entwicklungsländer, in denen die medizinische Infrastruktur schwach ist und in denen eine Familienplanung nur zu einem unzureichenden Grad organisiert werden kann.
  • Empfängsnisverhütende, subkutane Implantate sind auf dem Fachgebiet bekannt. Als Beispiel kann das im Handel erhältliche Produkt Norplant® genannt werden, welches ein Implantat ist, das einen Kern hat, welcher Levonorgestrel als aktive Substanz enthält und wobei der Kern von einer Membran aus einem Silikonelastomer von Poly(dimethylsiloxan) (PDMS) umgeben ist. Ein spezielles Präparat dieser Art ist Jadelle®, in dem der Kern eine Matrix auf Poly(dimethylsiloxan)-Basis ist, in der Levonorgestrel dispergiert ist. Die Membran ist ein Elastomer, das aus PDMS und einem Siliciumdioxid-Füllstoff hergestellt ist, welcher, außer dass er der Membran die notwendigen Festigkeitseigenschaften verleiht, auch die Permeation des aktiven Agenses durch die Membran verzögert. U.S. 3,854,480 beschreibt eine Arzneimittel-Abgabevorrichtung, z. B. ein Implantat, zur Freisetzung eines Arzneimittels mit einer kontrollierten Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum. Die Vorrichtung hat einen Kern aus einer Matrix, in der das Arzneimittel dispergiert ist. Der Kern ist von einer Membran umgeben, die in Körperflüssigkeiten unlöslich ist. Die Kernmatrix, wie auch die Membran, sind durch Diffusion für das Arzneimittel permeabel. Die Materialien des Kerns und der Membran sind so gewählt, dass das Arzneimittel mit einer geringeren Geschwindigkeit durch die Membran als durch die Kernmatrix diffundiert. Auf diese Weise kontrolliert die Membran die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels. Als ein geeignetes Polymer für die Kernmatrix ist Poly(dimethylsiloxan) (PDMS) genannt und als geeignete Polymere für die Membran werden Polyethylen und ein Copolymer aus Ethylen und Vinylacetat (EVA) genannt.
  • EP-B1-300306 beschreibt ein Implantat zur subkutanen oder lokalen Verwendung und zur Freisetzung eines Kontrazeptivums über eine relativ lange Zeit. Die empfängnisverhütend wirksame Substanz ist in einer Kernmatrix dispergiert und der Kern ist von einer Membran umgeben. Als aktive Substanzen werden hochaktive Progestine, wie z. B. 3-Ketodesogestrel, Levonorgestrel und Gestoden, genannt. Die Materialien der Kernmatrix und der Membran basieren beide auf Copolymeren aus Ethylen und Vinylacetat. Die Vinylacetatkonzentration des Matrixpolymers ist höher als die des Membranpolymers. Daher ist die Arzneimittelpermeation der Membran langsamer als die Permeation der Kernmatrix.
  • Vorrichtungen, die aus EVA hergestellt sind, leiden allerdings an bestimmten Nachteilen. Die Materialien sind eher steif und nicht flexibel und sind daher ziemlich unbequem als Implantate unter der Haut zu tragen.
  • Polysiloxane, z. B. PDMS, sind daher bevorzugte Polymere in Arzneimittel-Abgabevorrichtungen für eine große Vielzahl verschiedener Arzneimittel. Diese Polymere sind in subkutanen Implantaten, intrauterinen Vorrichtungen und vaginalen Ringen besonders nützlich.
  • In EP-B1-300306, Beispiel 1, wird erwähnt, dass eine Polysiloxanschicht um das Implantat die Freisetzungsgeschwindigkeit des Arzneimittels nicht verzögert. Der Verzögerungseffekt auf die Arzneimittelpermeation, der durch Einmischen von Siliciumdioxid in das PDMS erreicht werden kann, ist allerdings eher begrenzt. Wenn Siliciumdioxid zu etwa 40 Gew.-% der End-Elastomerzusammensetzung in das PDMS-Polymer eingemischt wird, wird typischerweise eine Abnahme der Arzneimittelpenetrationsgeschwindigkeit bzw. -rate von etwa 20% erreicht. Im Allgemeinen wird eine Siliciumdioxid-Beladung nur einen minimalen Einfluss auf die Arzneimittelpermeation haben. Der einzige Weg, eine wesentlich stärkere Verzögerung zu erreichen, bestünde in der Verwendung einer dickeren Membran. Dies würde allerdings zu Vorrichtungen mit größerem Querschnitt führen und dies wiederum würde zu Vorrichtungen, z. B. Implantaten und dergleichen, führen, die schwierig zu insertieren oder injizieren sind und unbequem zu tragen sind.
  • Der Querschnitt eines zylindrischen Implantats sollte 3 mm nicht überschreiten. Vorzugsweise sollte er im Bereich von 1,5 bis 2,7 mm liegen. Dieses Merkmal stellt Forderungen an die maximale Membrandicke: die Dicke sollte nicht größer als 0,4 mm sein. Die geeignete Länge des Implantats sollte 50 mm nicht übersteigen.
  • Gaginella und Bass (Research Communications in Chemical Pathology and Pharmacology; 7, 1, 213–216) offenbaren eine verzögerte Freisetzung von Nicotin aus einem Silikonschlauch, der aus Trifluorpropylmethylpolysiloxan hergestellt ist, im Vergleich zu einem Silikonschlauch, der aus Dimethylpolysiloxan hergestellt ist.
  • Friedman et al. (Steroids; 15, 679–680) liefern eine Vergleichsstudie über die Permeabilität von drei unterschiedlichen Typen an Silikonkautschukmembranen für Steroide. Die drei getesteten Membranen sind Polydimethylsiloxan, Polymethylphenylsiloxan und Polytrifluorpropylmethylsiloxan.
  • AUFGABEN DER ERFINDUNG UND ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung einer Arzneimittel-Abgabevorrichtung, insbesondere einer implantierbaren Vorrichtung, die zur subkutanen Verabreichung eines Arzneimittels bei einer im Wesentlichen konstanten Rate bzw. Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum bestimmt ist.
  • Die Aufgabe besteht insbesondere in der Bereitstellung einer Vorrichtung, mit welcher die Arzneimittel-Freisetzungsrate in einfacher Weise auf einen wünschenswerten Level eingestellt werden kann.
  • Die Aufgabe besteht insbesondere in der Bereitstellung einer flexiblen und glatten Vorrichtung, die einen kleinen Querschnitt hat, und die einfach zu insertieren oder zu injizieren ist und die bequem zu tragen ist.
  • Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird durch eine Abgabevorrichtung, wie sie in den Ansprüchen definiert ist, gelöst.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 zeigt die tägliche in vitro-Freisetzungsrate von Gestoden aus zwei Implantaten, in denen die Membran unterschiedliche Mengen an 3,3,3-Trifluorpropylsubstituenten enthält.
  • 2 zeigt die anfängliche Freisetzungsrate in vitro von Gestoden aus einer Reihe von Implantaten, wobei die Freisetzungsrate gegen den 3,3,3-Trifluorpropyl-Substitutionsgrad aufgetragen ist.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Das Elastomer
  • Das Elastomer, das zur Verwendung in der Vorrichtung gemäß der vorliegenden Erfindung, insbesondere zur Verwendung in der Membran der Vorrichtung, geeignet ist, ist ein Elastomer auf Siloxanbasis, in dem 1 bis etwa 50% der Substituenten, die an die Si-Atome der Siloxaneinheiten gebunden sind, 3,3,3-Trifluorpropylgruppen sind.
  • Der Ausdruck „Elastomer auf Siloxanbasis" soll so verstanden werden, dass er Elastomere abdeckt, die aus poly(disubstituierten Siloxanen) hergestellt sind, wobei die Substituenten hauptsächlich Niedrigalkyl-, insbesondere Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder Phenylgruppen sind, wobei das Alkyl oder Phenyl substituiert oder unsubstituiert sein kann. Ein umfangreich verwendetes und bevorzugtes Polymer dieser Art ist Poly(dimethylsiloxan) (PDMS).
  • 1 bis etwa 50% der Substituenten, die an die Si-Atome der Siloxaneinheiten im Elastomer gebunden sind, sollen 3,3,3-Trifluorpropylgruppen sein. Ein derartiges Elastomer kann auf verschiedenen Wegen erhalten werden. Nach einer Aus führungsform kann die Grundlage des Elastomers ein einzelnes vernetztes Polymer aus Siloxanbasis sein, z. B. ein Poly(dialkylsiloxan), bei dem eine bestimmte Menge der Alkylgruppen an den Si-Atomen durch 3,3,3-Trifluorpropylgruppen ersetzt ist. Ein bevorzugtes Beispiel für solche Polymere ist Poly(3,3,3-trifluorpropylmethylsiloxan), dessen Struktur durch die nachfolgende Verbindung I dargestellt wird.
  • Figure 00060001
    Verbindung I
  • Ein Polymer dieser Art, in dem etwa 50% der Methylsubstituenten an den Si-Atomen durch 3,3,3-Trifluorpropylgruppen ersetzt sind, ist im Handel erhältlich. Der Ausdruck „etwa 50%" bedeutet, dass der Grad der 3,3,3-Trifluorpropyl-Substitution tatsächlich etwas unter 50% liegt, da das Polymer eine bestimmte Menge (etwa 0,15% der Substituenten) an vernetzbaren Gruppen, z. B. Vinyl- oder vinylterminierte Gruppen, enthalten muss. Ähnliche Polymere mit einem niedrigeren Substitutionsgrad an 3,3,3-Trifluorpropylgruppen können leicht synthetisiert werden.
  • Der Verzögerungseffekt der 3,3,3-Trifluorpropylgruppen auf die Permeation von Arzneimitteln durch eine Membran des Elastomers hängt von der Menge dieser Gruppen ab. Darüber hinaus ist der Effekt in hohem Maße von dem verwendeten Arzneimittel abhängig. Wenn das Elastomer nur aus einem einzelnen Polymer hergestellt ist, wäre es notwendig, Polymere mit unterschiedlichen Mengen an 3,3,3-Trifluorpropylgruppen für verschiedene Arzneimittel herzustellen und zu verwenden.
  • Nach einer anderen Ausführungsform, die besonders bevorzugt ist, wenn geeignete Elastomere für mehrere unterschiedliche Arzneimittel benötigt werden, besteht darin, ein Gemisch zu vernetzen, umfassend a) ein Polymer auf der Basis von nicht-fluorsubstituiertem Siloxan und b) ein Polymer auf der Basis von fluorsubstituiertem Siloxan, wobei das Polymer 3,3,3-Trifluorpropylgruppen an die Si-Atome der Siloxaneinheiten gebunden umfasst. Der erste Bestandteil des Gemisches, das nicht-fluorsubstituierte Polymer, kann ein beliebiges poly(disubstituiertes Siloxan) sein, worin die Substituenten hauptsächlich Niedrigalkylgruppen, vorzugsweise Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, oder Phenylgruppen sind, wobei das Alkyl oder Phenyl substituiert oder unsubstituiert sein kann. Ein bevorzugtes nicht-fluorsubstituiertes Polymer ist PDMS. Der zweite Bestandteil des Gemisches, das fluorsubstituierte Polymer, kann z. B. ein Poly(dialkylsiloxan) sein, worin eine bestimmte Menge der Alkylgruppen an den Si-Atomen durch 3,3,3-Trifluorpropylgruppen ersetzt ist. Ein bevorzugtes Beispiel für solche Polymere ist Poly(3,3,3-trifluorpropylmethylsiloxan), wie es oben erwähnt wurde. Ein besonders vorteilhaftes Polymer dieser Art ist ein Polymer, das eine möglichst hohe Menge an 3,3,3-Trifluorpropylsubstituenten hat, z. B. das im Handel verfügbare Polymer, in dem etwa 50% der Methylsubstituenten an den Si-Atomen durch 3,3,3-Trifluorpropylgruppen ersetzt sind. Ein Elastomer mit starker Permeations-verzögernder Wirkung kann erzielt werden, indem das vorstehend genannte Polymer ausschließlich oder hauptsächlich verwendet wird. Elastomere mit einem geringeren Verzögerungseinfluss auf die Permeation des Arzneimittels können erhalten werden, indem Gemische mit steigenden Mengen des Polymers auf der Basis nicht-fluorsubstituierten Siloxans eingesetzt werden.
  • Das Elastomer sollte vorzugsweise einen Füllstoff, z. B. amorphes Siliciumdioxid, umfassen, um für die aus dem Elastomer hergestellte Membran eine ausreichende Festigkeit zu erhalten.
  • Verfahren zur Herstellung des Elastomers
  • Nach einer Ausführungsform wird das Elastomer durch Vernetzung einer Vinyl-funktionellen Polysiloxankomponente und eines Siliciumhydrid-funktionellen Vernetzungsmittels in Gegenwart eines Katalysators hergestellt.
  • Mit Vernetzung ist die Additionsreaktion des Siliciumhydrid-funktionellen Vernetzungsmittels mit der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung der Vinyl-funktionellen Polysiloxankomponente gemeint.
  • Nach einer anderen Ausführungsform wird das Elastomer durch Vernetzung des Polymers in Gegenwart eines Peroxid-Katalysators hergestellt.
  • Der Ausdruck „Vinyl-funktionelles" Polysiloxan soll so verstanden werden, dass er Polysiloxane abdeckt, die mit Vinylgruppen oder mit Vinyl-terminierten Gruppen substituiert sind. Die „Vinyl-funktionelle Polysiloxankomponente" und die „Polysiloxankomponente", die zu vernetzen sind, sollen so verstanden werden, dass sie Copolymere mit Polysiloxanen abdecken, die Vinylsubstituenten oder Vinylterminierte Substituenten haben. Zur Vernetzung werden die Mengen der Komponenten vorzugsweise so ausgewählt, dass das Verhältnis der molaren Mengen der Siliciumhydride zu den Doppelbindungen mindestens 1 ist.
  • Wie oben angegeben wurde, kann das neue Elastomer hergestellt werden, indem ein einzelnes Polymer auf der Basis eines fluorsubstituierten Siloxans vernetzt wird oder indem ein Gemisch aus einem Polymer auf der Basis von nicht-fluorsubstituiertem Siloxan und einem Polymer auf der Basis von fluorsubstituiertem Siloxan vernetzt wird. Der Ausdruck „Vinyl-funktionelle Polysiloxankomponente" kann somit ein Gemisch sein, umfassend ein Polymer auf der Basis von nicht-fluorsubstituiertem Siloxan und einem Polymer auf der Basis von fluorsubstituiertem Siloxan, wobei das Polymer 3,3,3-Trifluorpropylgruppen an die Si-Atome der Siloxaneinheiten gebunden umfasst. Alternativ kann die „Vinyl-funktionelle Polysiloxankomponente" ein einzelnes Polymer auf der Basis von fluorsubstituiertem Siloxan sein, wobei das Polymer 3,3,3-Trifluorpropylgruppen an die Si-Atome der Siloxaneinheiten gebunden umfasst.
  • Zusätzlich kann ein sogenanntes Kompatibilisierungsmittel mit den oben genannten Komponenten vermischt werden. Das Kompatibilisierungsmittel ist typischerweise ein Blockcopolymer aus einem nicht-fluorsubstituierten Polymer und einem fluorsubstituierten Polymer.
  • Das Siliciumhydrid-funktionelle Vernetzungsmittel ist vorzugsweise ein Hydrid-funktionelles Polysiloxan, das geradkettig, verzweigt oder cyclisch sein kann. Das Hydrid-funktionelle Siloxan-Vernetzungsmittel kann auch Trifluorpropylgruppen enthalten.
  • Das Polymer auf der Basis von fluorsubstituiertem Siloxan ist vorzugsweise ein PDMS-Polymer, in dem etwa 50% der Methylgruppen in PDMS durch 3,3,3-Trifluorpropylgruppen ersetzt wurden.
  • Vorzugsweise wird ein Füllstoff, z. B. amorphes Siliciumdioxid, der Vinyl-funktionellen Komponente vor der Vernetzung zugesetzt.
  • Falls das Elastomer durch Vernetzen einer Polymerkomponente in Gegenwart eines Peroxid-Katalysators hergestellt wird, kann eine solche Polymerkomponente ein Gemisch sein, das ein Polymer auf der Basis von nicht-fluorsubstituiertem Siloxan und ein Polymer auf der Basis von fluorsubsti tuiertem Siloxan, das 3,3,3-Trifluorpropylgruppen an die Si-Atome der Siloxaneinheiten gebunden umfasst, umfasst. Alternativ kann diese Polymerkomponente ein einzelnes Polymer auf der Basis von fluorsubstituiertem Siloxan sein, wobei das Polymer 3,3,3-Trifluorpropylgruppen an die Si-Atome der Siloxaneinheiten gebunden umfasst.
  • Der bei der Vernetzung zu verwendende Katalysator ist vorzugsweise ein Edelmetallkatalysator, am gängigsten ein Platinkomplex in Alkohol, Xylol, Divinylsiloxan oder cyclischem Vinylsiloxan. Ein besonders geeigneter Katalysator ist ein Pt(0)-Divinyltetramethyldisiloxan-Komplex.
  • Verschiedene Arten an Vorrichtungen
  • Die Vorrichtung kann eine beliebige Vorrichtung sein, die zur Abgabe eines aktiven Agenses mit einer kontrollierten Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum geeignet ist. Somit kann die Vorrichtung eine weite Vielzahl von Gestalten und Formen zur Verabreichung des aktiven Agenses mit kontrollierten Geschwindigkeiten an verschiedene Bereiche des Körpers einnehmen. Die Erfindung umfasst somit äußere und innere Arzneimittel-Abgabevorrichtungen, z. B. transdermale Pflaster, Implantate zur Freisetzung eines therapeutisch aktiven Agenses in den Körpergeweben, intravaginale Ringe und intrauterine Vorrichtungen.
  • Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform ist die Vorrichtung ein Implantat zur subkutanen Verwendung.
  • Konstruktion des Kerns
  • Der Kern der Vorrichtung kann aus dem aktiven Agens als solchem, z. B. in flüssiger oder kristallisierter Form, oder im Gemisch mit pharmazeutisch annehmbaren Exzipientien bestehen.
  • Der Kern ist vorzugsweise eine Elastomermatrix, z. B. eine PDMS-Elastomermatrix, in der das Arzneimittel dispergiert ist.
  • Nach einer anderen Alternative kann die Kernmatrix aus dem neuen Elastomer hergestellt sein, welches ein Elastomer auf der Basis von Siloxan ist, das 3,3,3-Trifluorpropylgruppen an die Si-Atome der Siloxaneinheiten gebunden umfasst.
  • Therapeutisch aktive Agentien
  • Das therapeutische aktive Agens ist ein Hormon. Besonders bevorzugte Hormone sind Progestine, z. B. Gestoden oder Levonorgestrel, und Östrogene und ihre Derivate, z. B. Ester.
  • Am vorteilhaftesten ist die Vorrichtung ein Implantat zur subkutanen Verwendung und zur Verabreichung von Progestinen mit einer kontrollierten Rate bzw. Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum.
  • Herstellung von Implantaten
  • Die Implantate gemäß der vorliegenden Erfindung können gemäß Standardtechniken hergestellt werden. Das therapeutisch aktive Agens wird mit dem Kernmatrixpolymer, z. B. PDMS, vermischt, zu der gewünschten Gestalt durch Formen, Gießen, Extrudieren oder andere geeignete Verfahren verarbeitet. Die Membranschicht kann nach bekannten Verfahren, wie z. B. mechanisches Dehnen, Quellen oder Eintauchen, auf den Kern aufgebracht werden. Verwiesen wird auf die U.S. Patente Nrn. 3,832,252, 3,854,480 und 4,957,119. Ein besonders geeignetes Verfahren zur Herstellung der Implantate ist im finnischen Patent FI 97947 offenbart. Dieses Patent offenbart eine Extrudiertechnologie, bei der vorgefertigte Stäbe, die den aktiven Bestandteil enthalten, mit einer äußeren Membran beschichtet werden. Auf jeden derar tigen Stab folgt beispielsweise ein anderer Stab ohne aktiven Bestandteil. Der geformte Strang wird bei den Stäben, die keinen aktiven Bestandteil enthalten, geschnitten. Auf diese Weise ist keine spezielle Versiegelung der Enden des Implantats notwendig.
  • Die Erfindung wird detaillierter durch die folgenden nicht-limitierenden Beispiele beschrieben.
  • EXPERIMENTELLER ABSCHNITT
  • Die vorliegende Erfindung wird in den folgenden Beispielen detaillierter beschrieben.
  • Es wurden Elastomermembranen verschiedenen Typs (A bis E) hergestellt. Typ A stellt ein Elastomer dar, das aus einem Gemisch hergestellt wird, welches Polymere auf der Basis von fluorsubstituiertem Siloxan (3,3,3-Trifluorpropyl-Substitutionsgrad 49,5%) und nicht-fluorsubstituiertem Siloxan umfasst, wobei die Vernetzung durch Peroxid-Katalysator durchgeführt wurde. Es wurden drei verschiedene Gemische mit variierenden Mengen an fluorsubstituiertem Polymer hergestellt (Beispiel 1). Der B-Typ (Beispiele 2 und 3) stellt ein Elastomer dar, das aus einem einzelnen Polymer auf der Basis von fluorsubstituiertem Siloxan hergestellt wird, wobei die Vernetzung durch Peroxid-Katalysator durchgeführt wurde. Typ C (Beispiel 4) stellt ein Elastomer dar, das aus einem Gemisch hergestellt wird, welches Polymere auf der Basis von fluorsubstituiertem Siloxan (3,3,3-Trifluorpropyl-Substitutionsgrad 30%) und nicht-fluorsubstituiertem Siloxan umfasst, wobei die Vernetzung durch Peroxid-Katalysator durchgeführt wurde. Der D-Typ (Beispiel 5) stellt ein Elastomer dar, das aus einem einzelnen Polymer auf der Basis von fluorsubstituiertem Siloxan hergestellt wird, wobei die Vernetzung durch Hydrosilylierung durchgeführt wurde. Typ E (Beispiel 6) stellt ein Elastomer dar, das aus einem Gemisch herge stellt wird, welches Polymere auf der Basis von fluorsubstituiertem Siloxan (3,3,3-Trifluorpropyl-Substitutionsgrad 49,5%) und nicht-fluorsubstituiertem Siloxan umfasst, wobei die Vernetzung durch Hydrosilylierung durchgeführt wurde.
  • BEISPIEL 1
  • Typ A-Elastomere mit variierenden Mengen an fluorsubstituierten Polymeren
  • Eine Reihe aus 50 [und außerdem 25 und 75] Gew.-Teilen mit Siliciumdioxid gefülltem Poly(trifluorpropylmethylsiloxan-co-vinylmethylsiloxan), 50 [und 75 bzw. 25] Gew.-Teilen mit Siliciumdioxid gefülltem Poly(dimethylsiloxan-co-vinylmethylsiloxan) und 1,2 Gew.-Teilen Dibenzoylperoxidpolydimethylsiloxan-Paste wurden mit einer 2-Walzen-Mühle vermischt. Das Gemisch wurde für 5 Minuten bei +115°C mit einer thermischen Presse gehärtet, wobei 0,4 mm dicke Membranen erhalten wurden, welche für 2 Stunden bei +150°C nachgehärtet wurden.
  • BEISPIEL 2
  • Elastomer, Typ-B
  • 100 Gew.-Teile mit Siliciumdioxid gefülltem Poly(trifluorpropylmethylsiloxan-co-dimethylsiloxan-co-vinylmethylsiloxan) (Gehalt an Trifluorpropylmethyl-Siloxaneinheiten 60 Mol-%; d. h. Substitutionsgrad mit Trifluorpropylgruppen ist 30%) und 1,2 Gew.-Teile Dibenzoylperoxidpolydimethylsiloxan-Paste wurden mit einer 2-Walzen-Mühle vermischt. Das Gemisch wurde bei +115°C für 5 Minuten mit einer thermischen Presse gehärtet, wobei 0,4 mm dicke Membranen erhalten wurden, die für 2 Stunden bei +150°C nachgehärtet wurden.
  • BEISPIEL 3
  • Elastomer, Typ B
  • 100 Gew.-Teile eines mit Siliciumdioxid gefüllten Poly(trifluorpropylmethylsiloxan-co-dimethylsiloxan-co-vinylmethylsiloxans) (Gehalt an Trifluorpropylmethyl-Siloxaneinheiten 99 Mol-%, d. h. Grad der Trifluorpropyl-Substitution 49,5%) und 1,2 Gew.-Teile Dibenzoylperoxidpolydimethylsiloxan-Paste wurden mit einer 2-Walzen-Mühle vermischt. Das Gemisch wurde bei +115°C für 5 Minuten mit einer thermischen Presse gehärtet, wobei 0,4 mm dicke Membranen erhalten wurden, die für 2 Stunden bei +150°C nachgehärtet wurden.
  • BEISPIEL 4
  • Elastomer, Typ C
  • 50 Gew.-Teile des mit Siliciumdioxid gefüllten fluorsubstituierten Polysiloxans aus Beispiel 2, 50 Gew.-% mit Siliciumdioxid gefülltes Poly(dimethylsiloxan-co-vinylmethylsiloxan) und 1,2 Gew.-Teile Dibenzoylperoxidpolydimethylsiloxan-Paste wurden mit einer 2-Walzen-Mühle vermischt. Das Gemisch wurde für 5 Minuten bei +115°C mit einer thermischen Presse gehärtet, wobei 0,4 mm dicke Membranen erhalten wurden, die für 2 Stunden bei +150°C nachgehärtet wurden.
  • BEISPIEL 5
  • Elastomer, Typ D
  • 100 Gew.-Teile mit Siliciumdioxid gefülltes Poly(trifluorpropylmethylsiloxan-co-vinylmethylsiloxan) (Substitutionsgrad mit 3,3,3-Trifluorpropylgruppen = 49,5%), 0,04 Gew.-Teile Pt(0)-Divinyltetramethylsiloxan- Komplex, 0,05 Gew.-Teile 1-Ethinyl-1-cyclohexanol und 1,0 Gew.-Teile Siliciumhydrid-Vernetzungsmittel wurden mit einem Zwei-Kammer-Mischer vermischt. Das Gemisch wurde für 5 Minuten bei +115°C mit einer thermischen Presse gehärtet, wobei 0,4 mm dicke Membranen erhalten wurden.
  • BEISPIEL 6
  • Elastomer, Typ E
  • 50 Gew.-Teile des mit Siliciumdioxid gefüllten fluorsubstituierten Polysiloxans aus Beispiel 5, 50 Gew.-Teile mit Siliciumdioxid gefülltes Poly(dimethylsiloxan-co-vinylmethylsiloxan), 0,04 Gew.-Teile Pt(0)-Divinyltetramethylsiloxan-Komplex, 0,05 Gew.-Teile 1-Ethinyl-1-cyclohexanol und 1,0 Gew.-Teile Siliciumhydrid-Vernetzungsmittel wurden mit einem Zwei-Kammer-Mischer vermischt. Das Gemisch wurde für 5 Minuten bei +115°C mit einer thermischen Presse gehärtet, wobei 0,4 mm dicke Membranen erhalten wurden.
  • Membran-Permeations-Untersuchungen
  • Es wurde die Permeation verschiedener Arzneimittel durch Elastomere des Typs A, B und C, die oben beschrieben wurden, getestet.
  • In den Permeationstests wurde die Testapparatur verwendet, die in der Publikation Yie W. Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications, Marcel Dekker Inc., New York und Basel, 1987, Seite 173, beschrieben worden ist.
  • Die Arzneimittelströme (Permeationen) durch Membranen wurden mit einer Zwei-Kompartiment-Diffusionszelle bei 37°C (side-by-side-Diffusionszelle, Crown Glass Company) gemessen. Die Apparatur bestand aus zwei konzentrischen Zellen (Donor- und Rezeptor-Kompartimente), die durch die zu un tersuchende Elastomermembran getrennt waren. Die Donor- und Rezeptor-Kompartimente waren beide ummantelt und wurden mit Hilfe eines äußeren Zirkulationsbads bezüglich der Temperatur kontrolliert; außerdem hatte jedes Kompartiment einen Magnetrührer. In die Donor- und Rezeptor-Kompartimente wurden eine Arzneimittellösung und ein Lösungsmittel (ohne Arzneimittel) gegeben. Bei jedem vorbestimmten Zeitintervall wurden Proben aus dem Rezeptor-Kompartiment entnommen und durch dasselbe Volumen an Lösungsmittel ersetzt. Die Menge des Arzneimittels, die durch die Membran permeierte, wurde durch HPLC gemessen. In allen Messungen waren die Dicke (0,4 mm) der Membran und die Oberfläche der Membranen konstant.
  • In den folgenden Tabellen wurde die relative Permeation durch verschiedene Elastomermembranen für verschiedene Arzneimittel untersucht. Die Referenzmembran besteht aus einem Elastomer auf der Basis von Dimethylsiloxan-Vinylmethylsiloxan-Copolymer, das Siliciumdioxid als Füllstoff enthält. In den folgenden Tabellen hat der Ausdruck „Trifluorpropyl-Substitutionsgrad, %" dieselbe Bedeutung wie voranstehend angegeben, und die Prozentangabe bezeichnet die Substituenten an den Si-Atomen der Siloxaneinheiten im Elastomer, d. h. der 3,3,3-Trifluorpropylsubstituenten.
  • Arzneimittel 1: Gestoden
    Figure 00160001
  • Arzneimittel 2: 17-β-Estradiol
    Figure 00170001
  • Arzneimittel 3: NestoronTM (16-Methylen-17-α-acetoxy-19-norprogesteron
    Figure 00170002
  • Arzneimittel 4: Levonorgestrel
    Figure 00170003
  • Das oben beschriebene Elastomer liegt vorzugsweise entweder in Form einer Membran oder einer Matrix zur Kontrolle der Arzneimittelpermeation vor.
  • Das oben beschriebene Elastomer ist z. B. zur Kontrolle der Permeation von Arzneimitteln mit hormoneller Wirkung in Implantaten und in intrauterinen und intravaginalen Vorrichtungen in hohem Maße geeignet.
  • Das oben beschriebene Elastomer ist zur Freisetzung von hormonell aktiven Arzneimitteln, wie z. B. Progestinen und Östrogenen, besonders geeignet.
  • Herstellung von Implantaten, die Gestoden als aktives Agens enthalten
  • Die hergestellten Implantate bestanden aus drei Teilen: einem Kern, der Gestoden in einer Polymermatrix enthielt, eine Membran, die den Kern bedeckte, und Silikonklebstoff-Endkappen.
  • Membranherstellung
  • Das in den Implantattests, die im Folgenden beschrieben werden, verwendete Poly(trifluorpropylmethylsiloxan-co-vinylmethylsiloxan) ist ein Copolymer, in dem der Gehalt an 3,3,3-Trifluorpropylmethyl-Siloxaneinheit nahezu 100 Mol-% ist, d. h. einem Substitutionsgrad des Siliciums von nahezu 50% entspricht.
  • [0, 5, 10, 15, 20, 25, 45, 50] 55 Teile (Gew.-Teile) mit Siliciumdioxid gefülltes Poly(trifluorpropylmethylsiloxan-co-vinylmethylsiloxan), [100, 95, 90, 85, 80, 75, 55, 50 bzw.] 45 Teile mit Siliciumdioxid gefülltes Poly(dimethylsiloxan-co-vinylmethylsiloxan) und 1,2 Teile Dibenzoylperoxid-poly(dimethylsiloxan)-Paste wurden mit einer 2-Walzen-Mühle vermischt. Das Gemisch wurde zu einer schlauchartigen bzw. röhrenartigen Form mit einer Wanddicke von 0,2 mm extrudiert und durch Wärme gehärtet. Die Membran wurde für 2 Stunden bei +150°C nachgehärtet und in 50 mm-Stücke geschnitten.
  • Kern-Herstellung
  • 50 Teile Poly(dimethylsiloxan-co-vinylmethylsiloxan), das Dichlorbenzoylperoxid enthielt, und 50 Teile Gestoden wurden mit einem Zwei-Kammer-Mischer vermischt. Das Gemisch wurde in eine PTFE-beschichtete Edelstahl-Form gegossen, die für 30 Minuten bei +150°C erwärmt wurde. Die Kerne wurden entfernt, gekühlt und in 40 mm-Stücke geschnitten.
  • Implantatherstellung
  • 50 mm-Membranstücke wurden mit Cyclohexan aufgequollen und die Gestoden-enthaltenden Kerne wurden eingesetzt. Cyclohexan ließ man verdampfen und die Enden der Implantate wurden mit einem Silikon-Klebstoff verschlossen. Nach 24 Stunden wurden die Enden geschnitten, wobei 2 mm-Endkappen erhalten wurden.
  • Arzneimittel-Freisetzungs-Test
  • Die Freisetzungsrate des Arzneimittels aus dem Implantat wurde in vitro wie folgt gemessen:
  • Die Implantate wurden in einem Edelstahl-Halter in senkrechter Position befestigt und die Halter mit den Implantaten wurden in Glasflaschen gestellt, welche 75 ml eines Auflösungsmediums enthielten. Die Glasflaschen wurden mit 100 UpM bei 37°C in einem Schüttelwasserbad geschüttelt. Das Auflösungsmedium wurde entnommen und in vorbestimmten Zeitintervallen durch ein frisches Auflösungsmedium ersetzt; das freigesetzte Arzneimittel wurde durch HPLC analysiert. Die Konzentration des Auflösungsmediums und der Zeitpunkt des Austausches (Entnahme und Ersatz) des Mediums wurden so gewählt, dass während des Tests die Absenkbedingungen aufrecht erhalten wurden.
  • Resultate
  • 1 zeigt die tägliche in vitro-Freisetzungsrate von Gestoden aus zwei Implantaten, bei denen die Membran unterschiedliche Mengen an 3,3,3-Trifluorpropyl-Substituenten enthält. Die durch Quadrate markierte Kurve bezieht sich auf eine Membran mit einem Trifluorpropyl-Substitutionsgrad von 18,3 (d. h. 18,3 der Substituenten an den Si-Atomen der Siloxaneinheiten in dem Membranelastomer sind 3,3,3-Trifluorpropylgruppen) und die durch Rhomben markierte Kurve bezieht sich auf eine Membran mit einem Trifluorpropyl-Substitutionsgrad von 16,1% (wie oben definiert). Somit beweisen die Experimente den Verzögerungseffekt, der durch die 3,3,3-Trifluorpropyl-Substitution des Membranpolymers verursacht wird, deutlich.
  • 2 zeigt die in vitro-Freisetzungsrate von Gestoden zu Beginn aus einer Reihe von Implantaten, wobei die Freisetzungsrate gegen den 3,3,3-Trifluorpropyl-Substitutionsgrad aufgetragen ist. Dieser Test zeigt die Verzögerungswirkung der Trifluorpropyl-Substitution auf die Arzneimittels-Freisetzungsrate deutlich. Es gibt eine fast lineare Beziehung zwischen der Freisetzungsrate und dem Trifluorpropyl-Substitutionsgrad des Membranelastomers.

Claims (10)

  1. Abgabevorrichtung zur kontrollierten Freisetzung eines Hormons über einen längeren Zeitraum, wobei die Vorrichtung umfasst: – einen Kern, der das Hormon umfasst, und – eine Membran, die den Kern umhüllt, wobei die Membran aus einem Elastomer auf Siloxanbasis hergestellt ist, welches 3,3,3-Trifluorpropylgruppen an die Si-Atome der Siloxaneinheiten gebunden umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass in dem Elastomer 1 bis etwa 50% der Substituenten, die an die Si-Atome in den Siloxaneinheiten gebunden sind, 3,3,3-Trifluorpropylgruppen sind und dass das Elastomer entweder aus i) einem Gemisch, umfassend a) ein Polymer auf der Basis von nicht-fluorsubstituiertem Siloxan und b) ein Polymer auf der Basis von fluorsubstituiertem Siloxan, wobei das Polymer 3,3,3-Trifluorpropylgruppen an die Si-Atome der Siloxaneinheiten gebunden umfasst, oder ii) einem Polymer auf der Basis eines einzelnen Siloxans, das 3,3,3-Trifluorpropylgruppe an die Si-Atome der Siloxaneinheiten gebunden umfasst, wobei das Polymer oder das Gemisch aus Polymeren unter Bildung des Elastomers vernetzt ist, hergestellt ist.
  2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine implantierbare Vorrichtung ist, die für eine subkutane Verabreichung des aktiven Agenses bestimmt ist.
  3. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Gemisch aus Polymeren ein Gemisch aus a) Po ly(dimethylsiloxan) und b) Poly(dimethylsiloxan), in dem die Methylgruppen, die an die Si-Atome der Siloxaneinheiten gebunden sind, zu einem gewissen Grad durch 3,3,3-Trifluorpropylgruppen ersetzt wurden, ist.
  4. Vorrichtung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass etwa 50% der Methylgruppen in Polymer b) durch 3,3,3-Trifluorpropylgruppen ersetzt wurden.
  5. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Kern eine Elastomermatrix ist, in der das Arzneimittel dispergiert ist.
  6. Vorrichtung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Kernelastomer PDMS ist.
  7. Vorrichtung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass auch das Kernelastomer ein Elastomer auf Siloxanbasis ist, das 3,3,3-Trifluorpropylgruppen an die Si-Atome der Siloxaneinheiten gebunden hat.
  8. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Hormon ein Progestin oder ein Östrogen ist.
  9. Vorrichtung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Progestin Gestoden ist.
  10. Vorrichtung nach einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Elastomer einen Füllstoff umfasst.
DE69917477T 1998-11-12 1999-10-26 Vorrichtung zur arzneistoffabgabe, insbesondere zur verabreichung von progestinen und östrogenen Expired - Lifetime DE69917477T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US09/190,606 US6063395A (en) 1998-11-12 1998-11-12 Drug delivery device especially for the delivery of progestins and estrogens
US190606 1998-11-12
PCT/FI1999/000887 WO2000028968A1 (en) 1998-11-12 1999-10-26 Drug delivery device, especially for the delivery of progestins and estrogens

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69917477D1 DE69917477D1 (de) 2004-06-24
DE69917477T2 true DE69917477T2 (de) 2005-06-02

Family

ID=22702031

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69917477T Expired - Lifetime DE69917477T2 (de) 1998-11-12 1999-10-26 Vorrichtung zur arzneistoffabgabe, insbesondere zur verabreichung von progestinen und östrogenen

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6063395A (de)
EP (1) EP1128811B1 (de)
JP (1) JP2002529493A (de)
KR (1) KR100621426B1 (de)
CN (1) CN1168439C (de)
AR (1) AR021152A1 (de)
AT (1) ATE267004T1 (de)
AU (1) AU760302B2 (de)
BG (1) BG65042B1 (de)
BR (1) BR9915326B1 (de)
CA (1) CA2351068C (de)
CO (1) CO5271704A1 (de)
CZ (1) CZ301609B6 (de)
DE (1) DE69917477T2 (de)
DK (1) DK1128811T3 (de)
EE (1) EE05506B1 (de)
ES (1) ES2221454T3 (de)
HK (1) HK1041814B (de)
HU (1) HU226113B1 (de)
ID (1) ID29190A (de)
IL (2) IL142523A0 (de)
NO (1) NO332168B1 (de)
NZ (1) NZ511216A (de)
PE (1) PE20001041A1 (de)
PL (1) PL194876B1 (de)
PT (1) PT1128811E (de)
RU (1) RU2226387C2 (de)
SK (1) SK286730B6 (de)
WO (1) WO2000028968A1 (de)
ZA (1) ZA200103298B (de)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6476079B1 (en) * 1999-12-23 2002-11-05 Leiras Oy Devices for the delivery of drugs having antiprogestinic properties
WO2001072663A2 (en) * 2000-03-24 2001-10-04 Lyles Mark B High density porous materials
US20060110424A1 (en) * 2000-03-24 2006-05-25 Lyles Mark B Ceramic and metal compositions
WO2001085132A1 (en) * 2000-05-10 2001-11-15 Leiras Oy Drug delivery device, especially for the delivery of levonorgestrel
US6299894B1 (en) 2000-05-10 2001-10-09 Leiras Oy Drug delivery device, especially for the delivery of gestodene
US20050101517A1 (en) * 2000-08-23 2005-05-12 Henrick De Nijs Novel testosterone ester formulation for human use
WO2002032433A1 (en) * 2000-10-20 2002-04-25 Leiras Oy Drug delivery system
US20040247674A1 (en) * 2001-08-31 2004-12-09 Timo Haapakumpu Drug delivery system
ES2388731T5 (es) * 2002-03-27 2018-01-19 Warner Chilcott (Ireland) Limited Dispositivos de administración de fármacos mediante una matriz intravaginal
AU2003301669B2 (en) * 2002-10-22 2009-04-30 Biomerix Corporation Method and system for intravesicular delivery of the therapeutic agents
EP1438942A1 (de) * 2003-01-17 2004-07-21 Schering Oy Medikamentenabgabevorrichtung für das Mittelohr und Nase
WO2004103208A2 (en) 2003-05-15 2004-12-02 Biomerix Corporation Manufacture and use of implantable reticulated elastomeric matrices
US7763077B2 (en) 2003-12-24 2010-07-27 Biomerix Corporation Repair of spinal annular defects and annulo-nucleoplasty regeneration
CA2575988C (en) 2004-08-04 2014-02-18 Brookwood Pharmaceuticals, Inc. Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof
US7862552B2 (en) * 2005-05-09 2011-01-04 Boston Scientific Scimed, Inc. Medical devices for treating urological and uterine conditions
KR101377900B1 (ko) * 2005-10-13 2014-03-27 신세스 게엠바하 약물-함침 용기
WO2009029958A2 (en) * 2007-08-30 2009-03-05 Sunstorm Research Corporation Implantable delivery device
PT2062569E (pt) * 2007-11-22 2011-07-25 Bayer Oy Sistema de administração vaginal
TW200927141A (en) * 2007-11-22 2009-07-01 Bayer Schering Pharma Oy Vaginal delivery system
WO2009085952A1 (en) 2007-12-20 2009-07-09 Brookwood Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume
DK2359807T3 (en) 2008-02-04 2017-10-16 Ferring Bv Monolithic vaginal rings comprising progesterone and methods of preparation and use thereof
US10028858B2 (en) 2011-07-11 2018-07-24 Medicines360 Intrauterine systems, IUD insertion devices, and related methods and kits therefor
TWI590843B (zh) 2011-12-28 2017-07-11 信迪思有限公司 膜及其製造方法
US10188426B2 (en) 2013-02-06 2019-01-29 Mark SILLENDER Embryo transfer catheter and method
WO2014121332A1 (en) 2013-02-06 2014-08-14 Sillender Mark Therapeutic substance transfer catheter and method
KR102249720B1 (ko) 2013-06-21 2021-05-11 디퍼이 신테스 프로덕츠, 인코포레이티드 필름 및 제조 방법
CA2985717A1 (en) * 2015-05-13 2016-11-17 Bayer Oy A long acting drug delivery device and its use in contraception
GB2555373A (en) * 2016-08-23 2018-05-02 Reproductive Medicine And Gynaecology Associates Ltd Implant
PE20211195A1 (es) * 2017-09-27 2021-07-01 Bayer Oy Un metodo para modificar la liberacion de un agente terapeuticamente activo de una matriz elastomerica
US11571328B2 (en) 2018-04-09 2023-02-07 Medicines360 IUD insertion devices
US20200261258A1 (en) 2019-02-19 2020-08-20 Medicines360 Devices, systems, methods and kits for insertion and removal of iuds
WO2023230619A1 (en) * 2022-05-26 2023-11-30 Insigna Inc. Prevention of estrus in sow and ruminants
US11938140B2 (en) 2022-05-26 2024-03-26 Insigna Inc. Non-surgical prevention of boar taint and aggressive behavior

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3854480A (en) * 1969-04-01 1974-12-17 Alza Corp Drug-delivery system
US4244949A (en) * 1978-04-06 1981-01-13 The Population Council, Inc. Manufacture of long term contraceptive implant
CH657779A5 (de) * 1982-10-05 1986-09-30 Sandoz Ag Galenische zusammensetzungen enthaltend calcitonin.
US5011692A (en) * 1985-12-28 1991-04-30 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Sustained pulsewise release pharmaceutical preparation
IT8702928A0 (it) * 1987-07-22 1987-07-22 Alga Di Giudici Angelamaria & Friggitrice con cestello rotante secondo un asse orizzontale.
ATE86484T1 (de) * 1987-08-08 1993-03-15 Akzo Nv Kontrazeptives implantat.
US4846844A (en) * 1987-08-31 1989-07-11 Eli Lilly And Company Antimicrobial coated implants
JPH07216233A (ja) * 1992-09-21 1995-08-15 Toray Dow Corning Silicone Co Ltd フルオロシリコーンゴム組成物
US6117442A (en) * 1998-11-12 2000-09-12 Leiras Oy Drug delivery device, especially for the delivery of androgens

Also Published As

Publication number Publication date
BG65042B1 (bg) 2007-01-31
BR9915326B1 (pt) 2013-10-22
DK1128811T3 (da) 2004-09-27
HUP0104037A3 (en) 2003-04-28
KR20010075700A (ko) 2001-08-09
BR9915326A (pt) 2001-10-09
ATE267004T1 (de) 2004-06-15
AU760302B2 (en) 2003-05-08
NZ511216A (en) 2002-09-27
EE200100256A (et) 2002-12-16
WO2000028968A1 (en) 2000-05-25
NO20012047L (no) 2001-06-28
CZ301609B6 (cs) 2010-04-28
PT1128811E (pt) 2004-09-30
HK1041814B (zh) 2005-04-29
BG105501A (en) 2001-12-29
US6063395A (en) 2000-05-16
IL142523A0 (en) 2002-03-10
AU1048800A (en) 2000-06-05
HK1041814A1 (en) 2002-07-26
RU2226387C2 (ru) 2004-04-10
EE05506B1 (et) 2012-02-15
ZA200103298B (en) 2001-10-25
SK286730B6 (sk) 2009-04-06
AR021152A1 (es) 2002-06-12
CA2351068C (en) 2008-09-02
SK5132001A3 (en) 2001-11-06
PE20001041A1 (es) 2000-10-14
CZ20011569A3 (cs) 2001-10-17
PL194876B1 (pl) 2007-07-31
CA2351068A1 (en) 2000-05-25
KR100621426B1 (ko) 2006-09-13
JP2002529493A (ja) 2002-09-10
ID29190A (id) 2001-08-09
DE69917477D1 (de) 2004-06-24
PL348113A1 (en) 2002-05-06
HUP0104037A2 (hu) 2002-04-29
CN1326337A (zh) 2001-12-12
HU226113B1 (en) 2008-04-28
CN1168439C (zh) 2004-09-29
EP1128811A1 (de) 2001-09-05
EP1128811B1 (de) 2004-05-19
NO332168B1 (no) 2012-07-09
IL142523A (en) 2006-06-11
ES2221454T3 (es) 2004-12-16
NO20012047D0 (no) 2001-04-26
CO5271704A1 (es) 2003-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69917477T2 (de) Vorrichtung zur arzneistoffabgabe, insbesondere zur verabreichung von progestinen und östrogenen
DE69732760T2 (de) Intravaginal-ringe mit einsetzbarem medikamentenenthaltenden kern
DE69908399T2 (de) Arzneistoffabgabesystem, insbesondere zur verabreichung von androgenen
DE69819080T2 (de) Intravaginale Arzneimittelabgabevorrichtung
DE2547378C2 (de)
DE3879031T2 (de) Kontrazeptives implantat.
DE3788226T2 (de) System und verfahren zur transkutanen fruchtbarkeitskontrolle.
DE69732176T2 (de) Kontrazeptives implantat für männer
CZ284806B6 (cs) Podkožní implantáty na bázi derivátů nomegesrolu
DE2247949C2 (de) Vorrichtung zur kontinuierlichen Abgabe von Arzneimitteln
DE602004008912T2 (de) Retardiertes Freigabesystem mit kontrollierter Initialabgabe
DE2450107A1 (de) Vaginalring
DE2537585A1 (de) Vaginalring ii

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition