DE2855828A1 - Durch diffusion wirksame abgabevorrichtung - Google Patents
Durch diffusion wirksame abgabevorrichtungInfo
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Description
PATENTANWÄLTE
WUESTHOFF - ν. PECHMANN - BEHRENS - GOET2
MANDATAiRES agrees pres l'office europeen des brevets
»JR. PHIL. FREDA VUESTHOFF (1927-1956)
D-8000 MÜNCHEN 90 SCHWEIGERSTRASSE 2
telefon: (089) 66 20 51 telegramm: protectpatent
telex: 524070
Patentanmeldung
Anmelder: ALZA CORPORATION,
950 Page Mill Road, Palo Alto, Calif. 94304
U.S.A.
Titel:
Durch Diffusion wirksame Abgabevorrichtung
909826/0989
PATENTANWALTS DR_ pHiL pREDA WMTHOFp
WUESTHOFF - ν. PECHMANN - BEHRENS - GOETZ dipl-ing. gerhard puls
DIPL.-CHEM. DR. E. FRETHERR VON PECHMANN
PROFESSIONAL REPRESENTATIVES BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE DR.-ING. DIETER. BEHRENS
D-8000 MÜNCHEN 90 SCHWEIGERSTRASSE 2
telefon: (089) 66zo ji
telegramm: protectpatent telex: j 24 070
Arm.: Alza Corporation IA-5I 479
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Trägermaterial für Arzneimittel für Abgabevorrichtungen mit einem Reservoir,
die durch Diffusion den Wirkstoff freisetzen. Der Träger ist ein Block-Copolymer aus Äthylenoxid und Propylenoxid mit einem
Molekulargewicht von 2000 bis 10000, bei dem das Äthylenoxid 10 bis 80 Gew.-% des Polymers ausmacht.
Abgabevorrichtungen mit einem Reservoir, die durch Diffusion wirken, sind in den US-PS 3 854 480 und 3 948 262 beschrieben.
Die Vorrichtungen dieser Patentschriften umfassen einen Kern aus einem für das Arzneimittel durchlässigen festen
oder flüssigen Träger, in dem ein Überschuß an Arzneimittel dispergiert ist, und eine für das Arzneimittel durchlässige
polymere Wand, die diesen Kern umgibt. Die Wand ist für das Arzneimittel weniger gut durchlässig als der Träger, so daß
die Wand die Abgabegeschwindigkeit des Arzneimittels an die Umgebung bei der Anwendung bestimmt. Es ist Aufgabe dieser
Vorrichtungen, das Arzneimittel mit im wesentlichen konstanter Geschwindigkeit abzugeben. Bei Vorrichtungen, bei denen
das Trägermaterial fest und die Polymerwand starr (d.h. formbeständig bzw. formerhaltend) ist, hat es sich jedoch gezeigt,
daß , während das Arzneimittel durch die Abgabe weniger
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wird, Hohlräume in dem Kern entstehen, was zu einem verringerten
Kontakt zwischen dem mit Arzneimittel gesättigten Träger und der Innenseite der polymeren Wand führt. Ein derartig
verringerter Kontakt führt zu einer entsprechenden Verringerung der Abgabegeschwindigkeit des Arzneimittel über
die Zeit. Das Problem des verringerten Kontakts konnte zum Teil dadurch gelöst werden, daß man einen flüssigen Träger
anstelle eines festen verwendete, da flüssige Träger frei fließen und die innere Oberfläche der Wand "benetzen". Trotzdem
bestand das Problem weiterhin auch bei Vorrichtungen mit einem flüssigen Träger mit kleinen Durchmessern oder bei Vorrichtungen,
bei denen der Anteil an Arzneimittel in dem Kern hoch war. Bei solchen Vorrichtungen hinderte die Kapillarwirkung
den flüssigen Träger daran, die Wand zu benetzen oder der große Volumenverlust aus dem Kern aufgrund des Verlustes
an Arzneimittel führte dazu, daß das Träger-
Arzneimittel-Gemisch die Innenseite der Polymere nicht mehr
vollständig benetzen konnte. Auch kann ein hoher Volumenanteil an Arzneimittel in dem Kern zu einer ungleichmäßigen Verteilung
des Arzneimittels in den Trägern führen und damit zu einer Veränderung der Konzentration an gelöstem Arzneimittel
in dem Träger. Eine solche Veränderung kann zu einem Abweichen von der konstanten Abgabegeschwindigkeit führen.
Der erfindungsgemäß angewandte Block-Copolymer-Träger
gleicht den Volumenvorlust des Kernes dadurch aus, daß er Wasser aus der Umgebung in den Kern einsaugt. Auch trägt seine
Viskosität und Fähigkeit ein Gel zu bilden dazu bei, die Verteilung des Arzneimittels im Inneren gleichmäßig zu halten.
Dadurch kann eine konstantere Abgabegeschwindigkeit für das Arzneimittel erreicht werden.
Die Block-Colymeren, die erfindungsgemäß als Träger angewandt
werden, sind selbst nicht neu. Sie sind seit den frühen fünfziger Jahren bekannt und in der US-PS 2 674 619 be-
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schrieben ("PLURONIC" der BASF Wyandotte Corp.). Diese Copolymere
wurden in zahlreichen pharmazeutischen und kosmetischen Mitteln als Netzmittel, Ausbreitungsmittel, Elmugatoren,
Emulsionsstabilisatoren, Antischaummittel, die Löslichkeit verbessernde Mittel und Gel bildende Mittel angewandt
.
Die Erfindung betrifft eine durch Diffusion wirkende ein Reservoir umfassende Abgabevorrichtung für einen Wirkstoff,
umfassend ein Gemisch aus einem Überschuß an einem Wirkstoff in einem Träger der für den Wirkstoff durchlässig
ist, injaem der Wirkstoff eine begrenzte Löslichkeit hat "und
wobei das Gemisch in einer Polymerwand enthalten ist, die für den Wirkstoff mit einer Geschwindigkeit durchlässig ist,
die geringer ist als die Durchlässigkeit des Trägers für den Wirkstoff und eine begrenzte Durchlässigkeit für Wasser besitzt
und das dadurch gekennzeichnet . ist, daß der Träger ein Block-Copolymer aus Äthylenoxid und Propylenoxid
ist, mit einem Molekulargewicht von ungefähr 2000 bis ungefähr 10000 und bei dem das Äthylenoxid ungefähr 10 bis ungefähr
80 Gew.-/£ des Copolymers ausmacht.
Die Block-Copolymere können angegeben werden durch die
Formel
OH-(CH2CH20)a-(CH-CH20)b-(CH2CH2O)0H
in der a, b, und c positive ganze Zahlen sind und solche Werte besitzen, daß das Polymer das oben angegebene Molekulargewicht
und und den angegebenen Äthylenoxid - Gehalt besitzt.
Die Erfindung wird anhand der beiliegenden Zeichnung näher
erläutert. Dabei ist:
Figur 1 ein vergrößerter Querschnitt durch eine kissenförmige erfindungsgemäße Abgabevorrichtung und
Figur 2 ein vergrößerter Querschnitt durch eine T-förmige zur
intrauterinen Anwendung geeignete Abgabevorrichtung nach der Erfindung.
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Figur 1 stellt eine Vorrichtung dar, die allgemein als 11 bezeichnet
wird und die angewandt werden kann, um ein Arzneimittel an eine wässrige Umgebung im Körper abzugeben, z.B. den
Magen-Darm-Trakt (Gstrointe stinal-Takt). Die Vorrichtung 11
besteht aus zwei rechteckigen dünnen Polymerfilmen 12 und 13,
von denen zumindest einer für das zu verabreichende Arzneimittel durchlässig ist und die sich paralell aufeinander befinden.
Mindestens einer der Filme 12 und 13 muß aus einem Polymer bestehen, daß zumindest eine begrenzte Durchlässigkeit
für Wasser besitzt, üblicherweise im Bereich von 10 bis-//Ug/
2 '
cm«s. Beispiele für Polymere die zur Herstellung der Filme
und 13 geeignet sind, sind in den erwähnten US-PS 3 854 480
und 3 948 262 angegeben. Die Filme 12 und 13 besitzen in dem mittleren Teil 14 einen gewissen Abstand voneinander, so daß
sie eine Tasche oder einen Hohlraum 15 bilden. Die Filme sind an den äußeren Rändern 16 miteinander verschweißt
um die Tasche 15 zu verschließen. Die Tasche^^^gn^halt das
Arzneimittel oder den sonstigen Wirkstoff 16 yiföhylenoxid-Propylenoxid-Copolymer-Träger,
der in Figur 1 als 17 bezeichnet wird, disper^iert. Das Arzneimittel 16 muß so beschaffen sein
daß. es durch^tJrhandensein von Wasser oder dem Träger 17 nicht
abgebaut oder auf andere Weise negativ beeinflußt wird. Vorzugsweise besitzt es eine sehr geringe Löslichkeit in Wasser,
d.h. weniger als 10 ppm. Der Träger 17 muß für das Arzneimittel 16 in einem höheren Maße durchlässig sein als die Filme 12 und
13. Vorzugsweise ist er mindesten 10 mal durchlässiger für das
Arzneimittel 16 als die Filme 12 und 13. Dabei muß das Arzneimittel 16 in dem Träger 17 zumindest gering löslich sein (d.h.
zumindest 10 ppm). Die Filme 12 und 13 müssen aus Polymeren
hergestellt sein, die für den Träger 17 im wesentlichen undurchlässig sind.
Figur 2 zeigt eine intrauterine Vorrichtung (IUD), die allgemein als 18 bezeichnet ist. Mit Ausnahme seiner Form ist das
IUD 18 strukturell und funktionell ähnlich der Vorrichtung
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Das IUD 18 besteht aus einem Kern mit einem empfängnisverhütenden
Mittel (Kontrazeptivum) 19. im Gemisch mit dem Äthylenoxid-Propylenoxid-Copolymer 22, umgeben von der
Polymerwand 23, die für das Mittel 19 durchlässig, für
das Copolymer 22 im wesentlichen undurchlässig ist und mindestens eine begrenzte Durchlässigkeit für Wasser besitzt,
wie oben angegeben. Wie bei der Vorrichtung 11 ist das Copolymer 22 für das Mittel 19 besser durchlässig als
die Wand 23.
Die relativenAnteile von Arzneimittel bzw. Wirkstoff und Copolymerträger in den Vorrichtungen 11 und 18 können
in weiten Grenzen variieren, je nach der Wirksamkeit des Wirkstoffs und der Geschwindigkeit, mit der er aus der Vorrichtung
abgegeben wird und der Dauer der Abgabe. Bei kleinen Vorrichtungen die dafür vorgesehen sind, einen Wirkstoff
über längere Zeit abzugeben, ist der Anteil an Wirkstoff im allgemeinen erheblich, d.h. er macht ungefähr 40 bis 70
Vo 1.-% des Gemisches Träger und Wirkstoff aus.
Die erfindungsgemäß angewandten Block-Copolymere sind
bei Raumtemperatur viskose Flüssigkeiten oder Pasten. Viele sind bei Raumtemperatur creme- bzw. pastenförmig, aber bei
Körpertemperatur, d.h. 37 C flüssig. Dadurch sind sie ideal geeignet für Abgabevorrichtungen, die über längere Zeiten bei
Raumtempemperatur gelagert (und dann im bzw. am Körper angewandt) werden sollen. Je nach dem Molekulargewicht des PoIyoxipropylen-Segments
und dem Anteil an Äthylenoxid können diese Copolymere auch Gele bilden. Bevorzugte Copolymere besitzen
ein Molekulargewicht von ungefähr 2500 bis 6000 und bestehen zu ungefähr· 40 bis 60 Gew.-% Äthylenoxid.
Bevorzugte Polymere für das Wandmaterial sind Äthylen-Vinylacetat-Copolymere
mit einem Vinylacetat-Gehalt von 2 bis 50'Gew.-% und einem Schmelzindex von 0,5 bis 250.g/10 min und
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die (segmentierten) Copolymer-Elastomere aus Butylenterephthalat
und Polytetramethylenäther-terephthalat wie sie in den US-PS 3 651 014, 3 763 109 und 3 766 146
"beschrieben sind.
Das Block-Copolymer-Wirkstoff-Gemisch kann auch kleinere
Mengen anderer Bestandteile enthalten, die die erfindungsgemäßen Eigenschaften nicht wesentlich stören. Z.B.
können intrauterine Einlagen nach der Erfindung eine Substanz wie Bariumsulfat enthalten, das die Vorrichtung gegenüber
Röntgenstrahlen opak macht, um einen Nachweis zu ermöglichen.
Wenn sie an die Stelle ihrer Anwendung gebracht werden, z.B. in eine Körperhöhle zur Abgabe eines Arzneimittels, setzen
die Vorrichtungen den Wirkstoff über einen Diffusionsmechanismus frei, wie er in den US-PS 3 854 480 und 3 948 262
bes dirieben ist. Zusätzlich dringt Wasser durch die wasserdurchlässige
Wand der Vorrichtung von außen nach innen und löst einen Teil des Copolymerträgers. Die entstehende Lösung
besitzt einen größeren osmotischen Druck als die umgebenen Körperflüssigkeiten. Dieses Ungleichgewicht des osmotischen
Drucks führt dazu, daß Wasser aus den Körperflüssigkeiten in das Innere der Vorrichtung gezogen wird. Das eingesaugte Wasser
ersetzt das Arzneimittel, das aus dem Arzneimittel-Träger-Gemisch abgegeben wird und hält damit das Flüssigkeitsvolumen
innerhalb der Vorrichtung konstant. Dabei sollten die Dehnbarkeit und Wasserdurchlässigkeit der Wand und das osmotische
Druckungleichgewicht so gewählt werden, daß ein ausreichendes Eindringen von Wasser möglich ist, um den Verlust an. Wirkstoff
durch die Abgabe auszugleichen, jedoch nicht so viel, daß eine wesentliche Dehnung der Wand auftritt oder sich im Inneren der
Vorrichtung ein nennenswerter hydraulischer Druck aufbaut. Ein solcher Ersatz des Arzneimittels durch Wasser ist besonders
wichtig bei Vorrichtungen, deren Wände im wesentlichen starr sind (d.h. formbeständig) und nicht nach innen zusammenfallen
können aufgrund der Verringerung an Arzneimittel in dem Kern.
90982 6/098 9 " ? "
Die Ausdrücke "Arzneimittel" und "Wirkstoff" haben die gleiche Bedeutung wie in der. US-PS 3 948 262 angegeben.
Die Erfindung wird durch die folgenden nicht einschränkenden Beispiele näher erläutert. Dabei sind die jeweiligen
Mengen,soweit nicht anders angegeben, auf das Gewicht bezogen.
Eine Abgabevorrichtung für ein Arzneimittel der in Figur 1 gezeigten Art wurde folgendermaßen hergestellt: ein 0,05 mm
dicker Film aus einem (segmentierten) Copolymer aus 58 % BuVylen-terephthalatund 42 % Polytetramethylen-äther-terephthalat
(MG 1132) (HYTREL 5526) wurde durch Schmelzpressen hergestellt. Aus dem Film wurden 30 χ 30 mm große Stücke geschnitten.
Paare dieser Stücke wurden aufeinander gelegt und die Kanten (ungefähr 203 mm Rand) auf 3 Seiten unter Bildung kleiner
Taschen oder Säcke miteinander verschweißt. Die Taschen wurden mit einem 70:30 Gemisch von Progesteron und einem Block-Copolymer
aus 40 % Äthylenoxid und Propylenoxid (MG des Poly(oxypropylen)-Segments
1750, PLURONIC L64) gefüllt und die vierten Seiten der Taschen verschweißt. Die. Progesteron-
freisetzung aus den Taschen wurde gemessen, indem man die Vorrichtungen
eine bestimmte Zeit lang in einer Salzlösung von 370C bewegte und in periodischen Abständen die Progesteron-Konzentration
in der Salzlösung maß. Die Progesteronfreisetzung aus den Vorrichtungen war im wesentlichen konstant und
betrug 0,10 mg/cm-h. Das von dem Äthylenoxid-Propylenoxid-Blockcopolymer
aus der Salzlösung durch die Wände der Vorrichtung eingesaugte Wasser hielt das Volumen des Kernes im
wesentlichen konstant, unabhängig von der Abgabe von Progesteron.
90 9 8 2 6/0989
Das Beispiel 1 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß Östradiol anstelle von Progesteron als Wirkstoff verwendet
wurde. Die Abgabegeschwindigkeit des Östradiols aus den Vor-
richtungen war im wesentlichen konstant und betrug 0,021 mg/m-h.
Beispiel 3
Es wurde'ein zylindrisches Rohr aus Äthylen-Vinylacetat-Copolymer
(3»5% Vinylacetat, Chemplex 1054 B) mit einem Innendurchmesser
von 1,7 mm, einem Außendurchmesser von 2,1 mm und einer Länge von 4 cm an einem Ende abgedichtet und mit einem
Gemisch aus 50 % feinpulverisiertem Progesteron, 40 % des Äthylenoxid-Propylenoxid-Copolymers nach Beispiel 1 und 10 %
Bariumsulfat gefüllt. Das andere Ende des Rohrs wurde dann dicht verschlossen, wobei eine dichte zylindrische Vorrichtung
entstand, die als Stamm eines T-förmigen IUD entsprechend Figur 2 verwendet werden konnte. Die Progesteronfreisetzung aus
dieser Vorrichtung wurde entsprechend Beispiel 1 über 400 + Tage gemessen. Die Abgabegeschwindigkeit über diesel Zeitraum
war im wesentlichen konstant und betrug 45 /Ug/Tag.
Ein zylindrisches Rohr aus Äthylen-Vinylacetat-Copolymer
(18 % Vinylacetat), Außendurchmesser 2,8 mm, Innendurchmesser 2,3 nun wurde an einem Ende dicht verschlossen und
auf eine Länge von 18 mm mit einem 40:10:50 Gemjgsh aus d-Norgestrel,
BaSO^ und dem Äthylenoxid-Propylen-oxid-Copolymer nach
Beispiel 1 gefüllt. Das andere Ende des Rohrs wurde dicht verschlossen. Die entstehende Vorrichtung setzted-Norgestrel mit
einer Geschwindigkeit von 2 /Ug/d frei.
Es wurde eine Vorrichtung entsprechend Beispiel 4 hergestellt, mit der Ausnahme, daß das Äthylen-Vinylacetat-Copolymer
28 % Vinylacetat enthielt. Diese Vorrichtung gab 5,7 /Ug
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d-Norgestrel pro Tag ab.
Ein T-förmiges IUD der allgemeinen Form, wie sie in Figur 2 angegeben ist, wurde folgendermaßen hergestellt:
Der Stamm des IUD wurde aus einem Rohr aus Äthylen-Vinylacetat-Copolymer
(2 % Vinylacetat) Außendurchmesser 2,1 mm und Innendurchmesser 1,7 mm hergestellt. Das Rohr wurde mit einem
50:10:40 Gemisch aus Progesteron, BaSO^ und dem Äthylenoxid-Propylenoxid-Copolymer
nach Beispiel 1 gefüllt und dicht verschlossen. Die Länge des gefüllten Anteils des Rohrs betrug
26 mm. Der Querbalken wurde aus zweizylindrischen Rohren aus dem Äthylen-Vinylacetat-Copolymer hergestellt, Außendurchmesser
2,1 mm, Innendurchmesser 1,7 mm. Jeder Rohr wurde auf eine Länge von 8 mm mit dem Progesteron/BaSO^/Äthylenoxid-Propylenoxid-Copolymer-Gemisch
gefüllt und dicht verschlossen. Diese beiden Rohre und das Rohr des Stammes wurden in eine Form
gegeben und zu einem T geformt (injection molding). Die entstehende Vorrichtung gab 24 /Ug Progesteron/Tag über 5 Jahre ab.
Das Beispiel 6 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß ein Äthyl en-Vinylacetat-Copolymer verwendet wurde, daß 1? (;- Vinylacetat
enthielt und das kontrazeptive Gemisch ein 4θ:1Ο:[>() Gemisch
aus d-Norgestrel/BaSO- und dem Äthylenoxid-Prouylfnoxid-Copolymer
nach Beispiel 1 war. Die entstellende Vorrichtung gab d-Horgestrel über b Jahre ab.
9 0 9 δ ? C ' Γ ? fi
Claims (7)
1. Durch Diffusion wirksame Abgabevorrichtung mit einem
Wirkstoff-Reservoir, umfassend ein Gemisch aus einem Überschuß
an einem Wirkstoff in einem Träger, der für den Wirkstoff
durchlässig ist, und in dem der Wirkstoff eine begrenzte Löslichkeit besitzt, in einer Polymerwand, die für den Wirkstoff mit einer Geschwindigkeit durchlässig ist, die geringer ist
als die Geschwindigkeit, mit der der Träger für den Wirkstoff durchlässig ist und die eine begrenzte Durchlässigkeit für
Wasser besitzt, dadurch gekennzeichnet ,
daß der Träger ein Block-Copolymer aus Äthylenoxid und Propylenoxid mit einem Molekulargewicht von ungefähr 2000 bis ungefähr 10000 ist und das Äthylenoxid ungefähr 10 bis ungefähr
80 Gew.-% des Copolymers ausmacht.
durchlässig ist, und in dem der Wirkstoff eine begrenzte Löslichkeit besitzt, in einer Polymerwand, die für den Wirkstoff mit einer Geschwindigkeit durchlässig ist, die geringer ist
als die Geschwindigkeit, mit der der Träger für den Wirkstoff durchlässig ist und die eine begrenzte Durchlässigkeit für
Wasser besitzt, dadurch gekennzeichnet ,
daß der Träger ein Block-Copolymer aus Äthylenoxid und Propylenoxid mit einem Molekulargewicht von ungefähr 2000 bis ungefähr 10000 ist und das Äthylenoxid ungefähr 10 bis ungefähr
80 Gew.-% des Copolymers ausmacht.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η
zeichnet , daß das Block-Copolymer die Formel
zeichnet , daß das Block-Copolymer die Formel
CH3
0H-(CH2CH20)a-(CH-CH20)b-(CH2CH20)cH
besitzt,
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in der a, b und c ganze positive Zahlen sind, die das angegebene Molekulargewicht und den angegebenen Äthylenoxidgehalt
ergeben.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß das Blockcopolymer ein Molekulargewicht
von ungefähr 2500 bis ungefähr 6000 besitzt und das Äthylenoxid ungefähr 40 bis ungefähr 60 Gew.-% des
Copolymers ausmacht.
4. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß der Wirkstoff ein Arzneimittel
ist und 40 bis 70 Volumen-^ des Gemisches ausmacht.
5. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß die Polymerwand aus einem
Äthylen-Vinylacetat-Copolymer oder einem (segmentierten) Copolyester-Elastomer aus Butylen -teraphthalat und PoIytetramethylenäther-terephthalat
besteht.
6. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet , daß das Arzneimittel ein Kontrazeptivum
ist und die Vorrichtung eine solche Form und Größe besitzt, daß sie in den Uterus eingesetzt werden kann.
7. Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,
daß der Wirkstoff Progesteron oder d-Norgestrel ist.
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|---|---|---|---|
| US86431577A | 1977-12-27 | 1977-12-27 |
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