DE2855828C2

DE2855828C2 -

Info

Publication number: DE2855828C2
Application number: DE2855828A
Authority: DE
Inventors: Patrick Seck-Lai Palo Alto Calif. Us Wong
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1977-12-27
Filing date: 1978-12-22
Publication date: 1988-07-21
Also published as: DE2856309A1; IT7830749A0; CH638397A5; DE2856309C2; GB2010676A; JPS6040407B2; JPS5492617A; DE2855828A1; FR2413096A1; GB2010676B; FR2413096B1; IT1100543B

Description

Abgabevorrichtung mit einem Reservoir, die durch Diffusion wirken, sind in den US-PS 38 54 480 und 39 48 262 und der DE-PS 22 47 949 beschrieben. Die Vorrichtungen dieser Patent schriften umfassen einen Kern aus einem für das Arzneimittel durchlässigen festen oder flüssigen Träger, in dem ein Überschuß an Arzneimittel dispergiert ist, und eine für das Arzneimittel durchlässige polymere Wand, die diesen Kern umgibt. Die Wand ist für das Arzneimittel weniger gut durchlässig als der Träger, so daß die Wand die Abgabegeschwindigkeit des Arzneimittels an die Umgebung bei der Anwendung bestimmt. Diese Vorrichtungen sollen das Arzneimittel mit im wesentlichen konstanter Geschwindigkeit abgeben. Bei Vorrichtungen, bei denen das Trägermaterial fest und die Polymerwand starr (d. h. formbeständig bzw. formerhaltend) ist, hat es sich jedoch gezeigt, daß, während das Arzneimittel durch die Abgabe weniger wird, Hohlräume in dem Kern entstehen, was zu einem verringerten Kontakt zwischen dem mit Arzneimittel gesättigten Träger und der Innenseite der polymeren Wand führt. Ein derartig verringerter Kontakt führt zu einer entsprechenden Verringerung der Abgabegeschwindigkeit des Arzneimittels über die Zeit. Das Problem des verringerten Kontakts konnte zum Teil dadurch gelöst werden, daß man einen flüssigen Träger anstelle eines festen verwendete, da flüssige Träger frei fließen und die innere Oberfläche der Wand "benetzen". Trotzdem bestand das Problem weiterhin auch bei Vorrichtungen mit einem flüssigen Träger mit kleinen Durchmessern oder bei Vorrichtungen bei denen der Anteil an Arzneimittel in dem Kern hoch war. Bei solchen Vorrichtungen hinderte die Kapillarwirkung den flüssigen Träger darin, die Wand zu benetzen oder der große Volumenverlust aus dem Kern aufgrund des Verlustes an Arzneimittel führte dazu, daß das Träger- Arzneimittel-Gemisch die Innenseite der Polymere nicht mehr vollständig benetzen konnte. Auch kann ein hoher Volumenanteil an Arzneimittel in dem Kern zu einer ungleichmäßigen Verteilung des Arzneimittels in den Trägern führen und damit zu einer Veränderung der Konzentration an gelöstem Arzneimittel in dem Träger. Eine solche Veränderung kann zu einem Abweichen von der konstanten Abgabegeschwindigkeit führen.

Es ist Aufgabe der Erfindung, eine durch Diffusion wirksame Abgabevorrichtung zu entwickeln, durch die die oben angegebenen Nachteile im wesentlichen überwunden werden und eine konstantere Abgabegeschwindigkeit für das Arzneimittel erreicht wird.

Diese Aufgabe wird gelöst durch die im Hauptanspruch angegebene Abgabevorrichtung. Vorteilhafte Ausgestaltungen dieser Vorrichtung sind in den Unteransprüchen angegeben.

Der erfindungsgemäß angewandte Block-Copolymer-Träger gleicht den Volumenverlust des Kernes dadurch aus, daß er Wasser aus der Umgebung in den Kern einsaugt. Auch trägt seine Viskosität und Fähigkeit ein Gel zu bilden dazu bei, die Verteilung des Arzneimittels im Inneren gleichmäßig zu halten. Dadurch kann überraschenderweise mit einem festen bzw. hoch viskosen Träger eine konstantere Abgabegeschwindigkeit für das Arzneimittel erreicht werden, als dies unter Verwendung eines üblichen Trägers möglich ist.

Die Block-Copolymeren, die erfindungsgemäß als Träger angewandt werden, sind selbst nicht neu. Sie sind seit den frühen fünfziger Jahren bekannt und in der US-PS 26 74 619 beschrieben. Diese Copolymere wurden in zahlreichen pharmazeutischen und kosmetischen Mitteln als Netzmittel, Ausbreitungsmittel, Emulgatoren, Emulsionsstabilisatoren, Antischaummittel, die Löslichkeit verbessernde Mittel und Gel bildende Mittel angewandt.

Die Block-Copolymere können angegeben werden durch die Formel

in der a, b und c positive Zahlen sind und solche Werte besitzen, daß das Polymer das oben angegebene Molekular gewicht und den angegebenen Äthylenoxid-Gehalt besitzt.

Die Erfindung wird anhand der beiliegenden Zeichnung näher erläutert. Dabei ist:

Fig. 1 ein vergrößerter Querschnitt durch eine kissenförmige erfindungsgemäße Abgabevorrichtung und

Fig. 2 ein vergrößerter Querschnitt durch eine T-förmige zur intrauterinen Anwendung geeignete Abgabevorrichtung nach der Erfindung.

Fig. 1 stellt eine Vorrichtung dar, die allgemein als 11 bezeichnet wird und die angewandt werden kann, um ein Arzneimittel an eine wäßrige Umgebung im Körper abzugeben, z. B. den Magen-Darm-Trakt. Die Vorrichtung 11 besteht aus zwei rechteckigen dünnen Polymerfilmen 12 und 13, von denen zumindest einer für das zu verabreichende Arzneimittel durchlässig ist und die sich parallel aufeinander befinden. Mindestens einer der Filme 12 und 13 muß aus einem Polymer bestehen, das zumindest eine begrenzte Durchlässigkeit für Wasser besitzt, üblicherweise im Bereich von 10^-5 bis 1 µg/ cm² · s. Beispiele für Polymere die zur Herstellung der Filme 12 und 13 geeignet sind, sind in den erwähnten US-PS 38 54 480 und 39 48 262 angegeben. Die Filme 12 und 13 besitzen in dem mittleren Teil 14 einen gewissen Abstand voneinander, so daß sie eine Tasche oder einen Hohlraum 15 bilden. Die Filme sind an den äußeren Rändern 16 miteinander verschweißt um die Tasche 15 zu verschließen. Die Tasche 15 enthält das Arzneimittel oder den sonstigen Wirkstoff 16 in dem Äthylenoxid-Propylen oxid-Copolymer-Träger, der in Fig. 1 als 17 bezeichnet wird, dispergiert. Das Arzneimittel 16 muß so beschaffen sein daß es durch das Vorhandensein von Wasser oder dem Träger 17 nicht abgebaut oder auf andere Weise negativ beeinflußt wird. Vorzugsweise besitzt es eine sehr geringe Löslichkeit in Wasser, d. h. weniger als 10 ppm. Der Träger 17 muß für das Arzneimittel 16 in einem höheren Maße durchlässig sein als die Filme 12 und 13. Vorzugsweise ist er mindestens 10mal durchlässiger für das Arzneimittel 16 als die Filme 12 und 13. Dabei muß das Arznei mittel 16 in dem Träger 17 zumindest gering löslich sein (d. h. zumindest 10 ppm). Die Filme 12 und 13 müssen aus Polymeren hergestellt sein, die für den Träger 17 im wesentlichen undurch lässig sind.

Fig. 2 zeigt eine intrauterine Vorrichtung (IUD), die allgemein als 18 bezeichnet ist. Mit Ausnahme seiner Form ist das IUD 18 strukturell und funktionell ähnlich der Vorrichtung 11.

Das IUD 18 besteht aus einem Kern mit einem empfängnisver hütenden Mittel (Kontrazeptivum) 19, im Gemisch mit dem Äthylenoxid-Propylenoxid-Copolymer 22, umgeben von der Polymerwand 23, die für das Mittel 19 durchlässig, für das Copolymer 22 im wesentlichen undurchlässig ist und mindestens eine begrenzte Durchlässigkeit für Wasser besitzt, wie oben angegeben. Wie bei der Vorrichtung 11 ist das Copolymer 22 für das Mittel 19 besser durchlässig als die Wand 23.

Die relativen Anteile von Arzneimittel bzw. Wirkstoff und Copolymerträger in den Vorrichtungen 11 und 18 können in weiten Grenzen variieren, je nach der Wirksamkeit des Wirkstoffs und der Geschwindigkeit, mit der er aus der Vorrichtung abgegeben wird und der Dauer der Abgabe. Bei kleinen Vorrichtungen die dafür vorgesehen sind, einen Wirkstoff über längere Zeit abzugeben, ist der Anteil an Wirkstoff im allgemeinen erheblich, d. h. er macht ungefähr 40 bis 70 Vol-% des Gemisches Träger und Wirkstoff aus.

Die erfindungsgemäß angewandten Block-Copolymere sind bei Raumtemperatur viskose Flüssigkeiten oder Pasten. Viele sind bei Raumtemperatur creme- bzw. pastenförmig, aber bei Körpertemperatur, d. h. 37°C, flüssig. Dadurch sind sie ideal geeignet für Abgabevorrichtungen, die über längere Zeiten bei Raumtemperatur gelagert (und dann im bzw. am Körper angewandt) werden sollen. Je nach dem Molekulargewicht des Polyoxipropylen- Segments und dem Anteil an Äthylenoxid können diese Copolymere auch Gele bilden. Bevorzugte Copolymere besitzen ein Molekulargewicht von ungefähr 2500 bis 6000 und bestehen zu ungefähr 40 bis 60 Gew.-% aus Äthylenoxid.

Bevorzugte Polymere für das Wandmaterial sind Äthylen- Vinylacetat-Copolymere mit einem Vinylacetat-Gehalt von 2 bis 50 Gew.-% und einem Schmelzindex von 0,5 bis 250 g/10 min und die (segmentierten) Copolymer-Elastomere aus Butylen terephthalat und Polytetramethylenäther-terephthalat wie sie in den US-PS 36 51 014, 37 63 109 und 37 66 146 beschrieben sind.

Das Block-Copolymer-Wirkstoff-Gemisch kann auch kleinere Mengen anderer Bestandteile enthalten, die die erfindungsgemäßen Eigenschaften nicht wesentlich stören. Z. B. können intrauterine Einlagen nach der Erfindung eine Substanz wie Bariumsulfat enthalten, das die Vorrichtung gegenüber Röntgenstrahlen opak macht, um einen Nachweis zu ermöglichen.

Wenn sie an die Stelle ihrer Anwendung gebracht werden, z. B. in eine Körperhöhle zur Abgabe eines Arzneimittels, setzen die Vorrichtungen den Wirkstoff über einen Diffusionsme chanismus frei, wie er in den US-PS 38 54 480 und 39 48 262 beschrieben ist. Zusätzlich dringt Wasser durch die wasser durchlässige Wand der Vorrichtung von außen nach innen und löst einen Teil des Copolymerträgers. Die entstehende Lösung besitzt einen größeren osmotischen Druck als die umgebenen Körperflüssigkeiten. Dieses Ungleichgewicht des osmotischen Drucks führt dazu, daß Wasser aus den Körperflüssigkeiten in das Innere der Vorrichtung gezogen wird. Das eingesaugte Wasser ersetzt das Arzneimittel, das aus dem Arzneimittel-Träger- Gemisch abgegeben wird, und hält damit das Flüssigkeitsvolumen innerhalb der Vorrichtung konstant. Dabei sollten die Dehnbarkeit und Wasserdurchlässigkeit der Wand und das osmotische Druckungleichgewicht so gewählt werden, daß ein ausreichendes Eindringen von Wasser möglich ist, um den Verlust an Wirkstoffen durch die Abgabe auszugleichen, jedoch nicht so viel, daß eine wesentliche Dehnung der Wand auftritt oder sich im Inneren der Vorrichtung ein nennenswerter hydraulischer Druck aufbaut. Ein solcher Ersatz des Arzneimittels durch Wasser ist besonders wichtig bei Vorrichtungen, deren Wände im wesentlichen starr sind (d. h. formbeständig) und nicht nach innen zusammenfallen können aufgrund der Verringerung an Arzneimittel in dem Kern.

Die Ausdrücke "Arzneimittel" und "Wirkstoff" haben die gleiche Bedeutung wie in der US-PS 39 48 262 angegeben.

Die Erfindung wird durch die folgenden nicht einschränkenden Beispiele näher erläutert. Dabei sind die jweiligen Mengen, soweit nicht anders angegeben, auf das Gewicht bezogen.

Beispiel 1

Eine Abgabevorrichtung für ein Arzneimittel der in Fig. 1 gezeigten Art wurde folgendermaßen hergestellt: ein 0,05 mm dicker Film aus einem (segmentierten) Copolymer aus 58% Butylen-terephthalat und 42% Polytetramethylen-äther-tere phthalat (MG 1132) wurde durch Schmelzpressen hergestellt. Aus dem Film wurden 30 × 30 mm große Stücke geschnitten. Paare dieser Stücke wurden aufeinander gelegt und die Kanten (ungefähr 203 mm Rand) auf 3 Seiten unter Bildung kleiner Taschen oder Säcke miteinander verschweißt. Die Taschen wurden mit einem 70 : 70 Gemisch von Progesteron und einem Block-Copolymer aus 40% Äthylenoxid und Propylenoxid (MG des Poly(oxypropylen)- Segments 1750) gefüllt und die vierten Seiten der Taschen verschweißt. Die Progesteronfrei setzung aus den Taschen wurde gemessen, indem man die Vorrichtungen eine bestimmte Zeit lang in einer Salzlösung von 37°C bewegte und in periodischen Abständen die Progesteron- Konzentration in der Salzlösung maß. Die Progesteronfreisetzung aus den Vorrichtungen war im wesentlichen konstant und betrug 0,10 mg/cm² · h. Das von dem Äthylenoxid-Propylenoxid- Blockcopolymer aus der Salzlösung durch die Wände der Vorrichtung eingesaugte Wasser hielt das Volumen des Kernes im wesentlichen konstant, unabhängig von der Abgabe von Progesteron.

Beispiel 2

Das Beispiel 1 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß Östradiol anstelle von Progesteron als Wirkstoff verwendet wurde. Die Abgabegeschwindigkeit des Östradiols aus den Vor richtungen war im wesentlichen konstant und betrug 0,021 mg/m² · h.

Beispiel 3

Es wurde ein zylindrisches Rohr aus Äthylen-Vinylacetat- Copolymer (3,5% Vinylacetat) mit einem Innen durchmesser von 1,7 mm, einem Außendurchmesser von 2,1 mm und einer Länge von 4 cm an einem Ende abgedichtet und mit einem Gemisch aus 50% feinpulverisiertem Progesteron, 40% des Äthylenoxid-Propylenoxid-Copolymers nach Beispiel 1 und 10% Bariumsulfat gefüllt. Das andere Ende des Rohrs wurde dann dicht verschlossen, wobei eine dichte zylindrische Vorrichtung entstand, die als Stamm eines T-förmigen IUD entsprechend Fig. 2 verwendet werden konnte. Die Progesteronfreisetzung aus dieser Vorrichtung wurde entsprechend Beispiel 1 über 400 + Tage gemessen. Die Abgabegeschwindigkeit über diesen Zeitraum war im wesentlichen konstant und betrug 45 µg/Tag.

Beispiel 4

Ein zylindrisches Rohr aus Äthylen-Vinylacetat-Copolymer (18% Vinylacetat), Außendurchmesser 2,8 mm, Innendurch messer 2,3 mm wurde an einem Ende dicht verschlossen und auf eine Länge von 18 mm mit einem 40 : 10 : 50-Gemisch aus d-Norg estrel, BaSO₄ und dem Äthylenoxid-Propylen-oxid-Copolymer nach Beispiel 1 gefüllt. Das andere Ende des Rohrs wurde dicht verschlossen. Die entstehende Vorrichtung setzte d-Norgestrel mit einer Geschwindigkeit von 2 µg/d frei.

Beispiel 5

Es wurde eine Vorrichtung entsprechend Beispiel 4 hergestellt, mit der Ausnahme, daß das Äthylen-Vinylacetat-Copolymer 28% Vinylacetat enthielt. Diese Vorrichtung gab 5,7 µg d-Norgestrel pro Tag ab.

Beispiel 6

Ein T-förmiges IUD der allgemeinen Form, wie sie in Fig. 2 angegeben ist, wurde folgendermaßen hergestellt:

Der Stamm des IUD wurde aus einem Rohr aus Äthylen-Vinyl acetat-Copolymer (2% Vinylacetat) Außendurchmesser 2,1 mm und Innendurchmesser 1,7 mm hergestellt. Das Rohr wurde mit einem 50 : 10 : 40 Gemisch aus Progesteron, BaSO₄ und dem Äthylenoxid- Propylenoxid-Copolymer nach Beispiel 1 gefüllt und dicht verschlossen. Die Länge des gefüllten Anteils des Rohrs betrug 26 mm. Der Querbalken wurde aus zwei zylindrischen Rohren aus dem Äthylen-Vinylacetat-Copolymer hergestellt, Außendurchmesser 2,1 mm, Innendurchmesser 1,7 mm. Jedes Rohr wurde auf eine Länge von 8 mm mit dem Progesteron/BaSO₄/Äthylenoxid-Propylen oxid-Copolymer-Gemisch gefüllt und dicht verschlossen. Diese beiden Rohre und das Rohr des Stammes wurden in eine Form gegeben und zu einem T geformt. Die entstehende Vorrichtung gab 24 µg Progesteron/Tag über 5 Jahre ab.

Beispiel 7

Das Beispiel 6 wurde wiederholt mit der Ausnahme, daß ein Äthylen-Vinylacetat-Copolymer verwendet wurde, das 13% Vinyl acetat enthielt und das kontrazeptive Gemisch ein 40 : 10 : 50 Gemisch aus d-Norgestrel, BaSO₄ und dem Äthylenoxid-Propylenoxid- Copolymer nach Beispiel 1 war. Die entsprechende Vorrichtung gab 2 µg d-Norgestrel über 5 Jahre ab.

Claims

1. Durch Diffusion wirksame Abgabevorrichtung mit einem Wirkstoff-Reservoir, umfassend ein Gemisch aus einem Überschuß an einem Wirkstoff in einem Träger, der für den Wirkstoff durchlässig ist, und in dem der Wirkstoff eine begrenzte Löslich keit besitzt, in einer Polymerwand, die für den Wirkstoff mit einer Geschwindigkeit durchlässig ist, die geringer ist als die Geschwindigkeit, mit der der Träger für den Wirkstoff durchlässig ist und die eine begrenzte Durchlässigkeit für Wasser besitzt, dadurch gekennzeichnet, daß der Träger ein Block-Copolymer aus Äthylenoxid und Propylen oxid mit einem Molekulargewicht von ungefähr 2000 bis ungefähr 10 000 ist und das Äthylenoxid ungefähr 10 bis ungefähr 80 Gew.-% des Copolymers ausmacht.

2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Block-Copolymer die Formel besitzt, in der a, b und c ganze positive Zahlen sind, die das angegebene Molekulargewicht und den angegebenen Äthylenoxidgehalt ergeben.

3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Blockcopolymer ein Mole kulargewicht von ungefähr 2500 bis ungefähr 6000 besitzt und das Äthylenoxid ungefähr 40 bis ungefähr 60 Gew.-% des Copolymers ausmacht.

4. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein Arzneimittel ist und 40 bis 70 Volumen-% des Gemisches ausmacht.

5. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Polymerwand aus einem Äthylen-Vinylacetat-Copolymer oder einem (segmentierten) Copolyester-Elastomer aus Butylen-teraphthalat und Poly tetramethylenäther-terephthalat besteht.

6. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel ein Kontra zeptivum ist und die Vorrichtung eine solche Form und Größe besitzt, daß sie in den Uterus eingesetzt werden kann.

7. Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff Progesteron oder d- Norgestrel ist.