CH638397A5

CH638397A5 - Durch diffusion wirksame abgabevorrichtung mit einem wirkstoff-reservoir.

Info

Publication number: CH638397A5
Application number: CH1295578A
Authority: CH
Inventors: Patrick Seck-Lai Wong
Original assignee: Alza Corp
Priority date: 1977-12-27
Filing date: 1978-12-20
Publication date: 1983-09-30
Also published as: DE2856309C2; JPS6040407B2; JPS5492617A; DE2855828C2; GB2010676B; GB2010676A; FR2413096A1; FR2413096B1; DE2856309A1; IT1100543B; IT7830749A0; DE2855828A1

Description

Die Erfindung betrifft eine durch Diffusion wirksame Abgabevorrichtung, die ein Wirkstoff-Reservoir aufweist, das ein Gemisch aus einem Wirkstoff und einem Träger ent-6o hält, wobei der Träger für den Wirkstoff durchlässig ist und der Wirkstoff in dem Träger eine begrenzte Löslichkeit hat und wobei das Reservoir mindestens zum Teil von einer Polymerwand umgeben ist, die den Wirkstoff mit einer Geschwindigkeit durchlässt, die geringer ist als die Geschwin-65 digkeit, mit der der Träger den Wirkstoff durchlässt, und die eine begrenzte Durchlässigkeit für Wasser hat, die dadurch gekennzeichnet ist, dass der Träger aus einem Block-Copoly-merisat aus Äthylenoxid und Propylenoxid mit einem Mole-

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kulargewicht von 2000 bis 10 000 besteht und das Äthylen- Der Träger besteht vorzugsweise aus einem Blockcopoly-

oxid 10 bis 80 Gew.-% des Copolymerisates ausmacht. merisat, das der Formel:

fiH3 - ^

HO-(CH2CH20)a-VCH-CH20/b-(CH2CH20)cH

entspricht, worin a, b und c positive ganze Zahlen sind, die das angegebene Molekulargewicht und den angegebenen Äthylenoxidgehalt ergeben.

Die Erfindung wird anhand der beiliegenden Zeichnung näher erläutert. Dabei ist:

Fig. 1 ein vergrösserter Querschnitt durch eine kissenför-mige erfindungsgemässe Abgabevorrichtung und

Fig. 2 ein vergrösserter Querschnitt durch eine T-för-mige, zur intrauterinen Anwendung geeignete Abgabevorrichtung nach der Erfindung.

Fig. 1 stellt eine Vorrichtung dar, die allgemein als 11 bezeichnet wird und die angewandt werden kann, um ein Arzneimittel an eine wässrige Umgebung im Körper abzugeben, z. B. den Magen-Darm-Trakt. Die Vorrichtung 11 besteht aus zwei rechteckigen dünnen Polymerfilmen 12 und 13, von denen zumindest einer für das zu verabreichende Arzneimittel durchlässig ist und die sich parallel aufeinander befinden. Mindestens einer der Filme 12 und 13 muss aus einem Polymer bestehen, das zumindest eine begrenzte Durchlässigkeit für Wasser besitzt, üblicherweise im Bereich von 10"5 bis 1 ng/cm2 • s. Beispiele für Polymere, die zur Herstellung der Filme 12 und 13 geeignet sind, sind in den erwähnten US-PS 3 854 480 und 3 948 262 angegeben. Die Filme 12 und 13 besitzen in dem mittleren Teil 14 einen gewissen Abstand voneinander, so dass sie eine Tasche oder einen Hohlraum 15 bilden. Die Filme sind an den äusseren Rändern 16 miteinander verschweisst, um die Tasche 15 zu verschliessen. Die Tasche 15 enthält das Arzneimittel oder den sonstigen Wirkstoff 16 in dem Äthylenoxid-Propylenoxid-Copolymer-Trä-ger, der in Fig. 1 als 17 bezeichnet wird, dispergiert. Das Arzneimittel 16 muss so beschaffen sein, dass es durch das Vorhandensein von Wasser oder dem Träger 17 nicht abgebaut oder auf andere Weise negativ beeinflusst wird. Vorzugsweise besitzt es eine sehr geringe Löslichkeit in Wasser, d. h. weniger als 10 ppm. Der Träger 17 muss für das Arzneimittel 16 in einem höheren Masse durchlässig sein als die Filme 12 und 13. Vorzugsweise ist er mindestens lOmal durchlässiger für das Arzneimittel 16 als die Filme 12 und 13. Dabei muss das Arzneimittel 16 in dem Träger 17 zumindest gering löslich sein (d.h. zumindest 10 ppm). Die Filme 12 und 13 müssen aus Polymeren hergestellt sein, die für den Träger 17 im wesentlichen undurchlässig sind.

Fig. 2 zeigt eine intrauterine Vorrichtung (IUD), die allgemein als 18 bezeichnet ist. Mit Ausnahme seiner Form ist das IUD 18 strukturell und funktionell ähnlich der Vorrichtung 11. Das IUD 18 besteht aus einem Kern mit einem empfängnisverhütenden Mittel (Kontrazeptivum) 19, im Gemisch mit dem Äthylenoxid-Propylenoxid-Copolymer 22, umgeben von der Polymerwand 23, die für das Mittel 19 durchlässig, für das Copolymer 22 im wesentlichen undurchlässig ist und mindestens eine begrenzte Durchlässigkeit für Wasser besitzt, wie oben angegeben. Wie bei der Vorrichtung 11 ist das Copolymer 22 für das Mittel 19 besser durchlässig als die Wand 23.

Die relativen Anteile von Arzneimittel bzw. Wirkstoff und Copolymerträger in den Vorrichtungen 11 und 18 können in weiten Grenzen variieren, je nach der Wirksamkeit des Wirkstoffs und der Geschwindigkeit, mit der er aus der Vorrichtung abgegeben wird und der Dauer der Abgabe. Bei io kleinen Vorrichtungen die dafür vorgesehen sind, einen Wirkstoff über längere Zeit abzugeben, ist der Anteil an Wirkstoff im allgemeinen erheblich, d.h. er macht ungefähr 40 bis 70 Vol.-% des Gemisches Träger und Wirkstoff aus. Die erfindungsgemäss angewandten Block-Copolymere ls sind bei Raumtemperatur viskose Flüssigkeiten oder Pasten. Viele sind bei Raumtemperatur creme- bzw. pastenförmig, aber bei Körpertemperatur, d.h. 37 °C, flüssig. Dadurch sind sie ideal geeignet für Abgabevorrichtungen, die über längere Zeiten bei Raumtemperatur gelagert (und dann im bzw. am 2o Körper angewandt) werden sollen. Je nach dem Molekulargewicht des Polyoxypropylen-Segments und dem Anteil an Äthylenoxid können diese Copolymere auch Gele bilden. Bevorzugte Copolymere besitzen ein Molekulargewicht von 2500 bis 6000 und bestehen zu 40 bis 60 Gew.-% aus Äthylenoxid.

Bevorzugte Polymere für das Wandmaterial sind Äthy-len-Vinylacetat-Copolymere mit einem Vinylacetat-Gehalt von 2 bis 50 Gew.-% und einem Schmelzindex von 0,5 bis 250 g/10 min und die (segmentierten) Copolymer-Elastome-re aus Butylenterephthalat und Polytetramethylenäther-terephthalat wie sie in den US-PS 3 651 014, 3 763 109 und 3 766 146 beschrieben sind.

Das Block-Copolymer-Wirkstoff-Gemisch kann auch kleinere Mengen anderer Bestandteile enthalten, die die er-findungsgemässen Eigenschaften nicht wesentlich stören. Zum Beispiel können intrauterine Einlagen nach der Erfindung eine Substanz wie Bariumsulfat enthalten, das die Vorrichtung gegenüber Röntgenstrahlen opak macht, um einen Nachweis zu ermöglichen.

Wenn sie an die Stelle ihrer Anwendung gebracht werden, z. B. in eine Körperhöhle zur Abgabe eines Arzneimittels, setzen die Vorrichtungen den Wirkstoff über einen Diffusionsmechanismus frei, wie er in den US-PS 3 854 480 und 3 948 262 beschrieben ist. Zusätzlich dringt Wasser durch die wasserdurchlässige Wand der Vorrichtung von aussen nach innen und löst einen Teil des Copolymerträgers. Die entstehende Lösung besitzt einen grösseren osmotischen Druck als die umgebenen Körperflüssigkeiten. Dieses Ungleichgewicht des osmotischen Drucks führt dazu, dass Wasser aus den Körperflüssigkeiten in das Innere der Vorrichtung gezogen wird. Das eingesaugte Wasser ersetzt das Arzneimittel, das aus dem Arzneimittel-Träger-Gemisch abgegeben wird, und hält damit das Flüssigkeitsvolumen innerhalb der Vorrichtung konstant. Dabei sollten die Dehnbarkeit und die Wasserdurchlässigkeit der Wand und das osmotische Druckungleichgewicht so gewählt werden, dass ein ausreichendes Eindringen von Wasser möglich ist, um den Verlust an Wirkstoff durch die Abgabe auszugleichen, jedoch nicht so viel, dass eine wesentliche Dehnung der Wand auftritt oder sich im Inneren der Vorrichtung ein nennenswerter hydraulischer Druck aufbaut. Ein solcher Ersatz des Arzneimittels durch Wasser ist besonders wichtig bei Vorrichtungen, deren Wände im wesentlichen starr sind (d.h. formbeständig) und nicht nach innen zusammenfallen können aufgrund der Verringerung an Arzneimittel in dem Kern.

Die Ausdrücke «Arzneimittel» und «Wirkstoff» haben die gleiche Bedeutung wie in der US-PS 3 948 262 angegeben.

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Die Erfindung wird durch die folgenden nicht einschränkenden Beispiele näher erläutert. Dabei sind die jeweiligen Mengen, soweit nicht anders angegeben, auf das Gewicht bezogen.

Beispiel 1

Eine Abgabevorrichtung für ein Arzneimittel der in Fig. 1 gezeigten Art wurde folgendermassen hergestellt: ein 0,05 mm dicker Film aus einem (segmentierten) Copolymer aus 58% Butylen-terephthalat und 42% Polytetramethylen-äther-terephthalat (MG 1132) (HYTREL 5526) wurde durch Schmelzpressen hergestellt. Aus dem Film wurden 30 x 30 mm grosse Stücke geschnitten. Paare dieser Stücke wurden aufeinandergelegt und die Kanten (ungefähr 203 mm Rand) auf 3 Seiten unter Bildung kleiner Taschen oder Säcke miteinander verschweisst. Die Taschen wurden mit einem 70:30-Gemisch von Progesteron und einem Block-Copolymer aus 40% Äthylenoxid und Propylenoxid (MG des Poly(oxypropylen)-Segments 1750, PLURONIC L64) gefüllt und die vierten Seiten der Taschen verschweisst. Die Progesteronfreisetzung aus den Taschen wurde gemessen, indem man die Vorrichtungen eine bestimmte Zeit lang in einer Salzlösung von 37 °C bewegte und in periodischen Abständen die Progesteron-Konzentration in der Salzlösung mass. Die Progesteronfreisetzung aus den Vorrichtungen war im wesentlichen konstant und betrug 0,10 mg/cm2 • h. Das von dem Äthylenoxid-Propylenoxid-Blockcopolymer aus der Salzlösung durch die Wände der Vorrichtung eingesaugte Wasser hielt das Volumen des Kernes im wesentlichen konstant, unabhängig von der Abgabe von Progesteron.

Beispiel 2

Das Beispiel 1 wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass Östradiol anstelle von Progesteron als Wirkstoff verwendet wurde. Die Abgabegeschwindigkeit des Östradiols aus den Vorrichtungen war im wesentlichen konstant und betrug 0,021 mg/m2 • h.

Beispiel 3

Es wurde ein zylindrisches Rohr aus Äthylen-Vinylace-tat-Copolymer (3,5% Vinylacetat, Chemplex 1054 B) mit einem Innendurchmesser von 1,7 mm, einem Aussendurch-messer von 2,1 mm und einer Länge von 4 cm an einem Ende abgedichtet und mit einem Gemisch aus 50% feinpulverisiertem Progesteron, 40% des Äthylenoxid-Propylen-oxid-Copolymers nach Beispiel 1 und 10% Bariumsulfat gefüllt. Das andere Ende des Rohrs wurde dann dicht verschlossen, wobei eine dichte zylindrische Vorrichtung entstand, die als Stamm eines T-förmigen IUD entsprechend

Fig. 2 verwendet werden konnte. Die Progesteronfreisetzung aus dieser Vorrichtung wurde entsprechend Beispiel 1 über 400 + Tage gemessen. Die Abgabegeschwindigkeit über diesen Zeitraum war im wesentlichen konstant und betrug s 45 ng/Tag.

Beispiel 4

Ein zylindrisches Rohr aus Äthylen-Vinylacetat-Copoly-mer (18% Vinylacetat), Aussendurchmesser 2,8 mm, Innen-io durchmesser 2,3 mm, wurde an einem Ende dicht verschlossen und auf eine Länge von 18 mm mit einem 40:10:50-Ge-misch aus d-Norgestrel, BaS04 und dem Äthylenoxid-Pro-pylenoxid-Copolymer nach Beispiel 1 gefüllt. Das andere Ende des Rohrs wurde dicht verschlossen. Die entstehende 15 Vorrichtung setzte d-Norgestrel mit einer Geschwindigkeit von 2 ng/d frei.

Beispiel 5

Es wurde eine Vorrichtung entsprechend Beispiel 4 her-20 gestellt, mit der Ausnahme, dass das Äthylen-Vinylacetat-Copolymer 28% Vinylacetat enthielt. Diese Vorrichtung gab 5,7 ng d-Norgestrel pro Tag ab.

Beispiel 6

25 Ein T-förmiges IUD der allgemeinen Form, wie sie in Fig. 2 angegeben ist, wurde folgendermassen hergestellt:

Der Stamm des IUD wurde aus einem Rohr aus Äthy-len-Vinylacetat-Copolymer (2% Vinylacetat), Aussendurchmesser 2,1 mm und Innendurchmesser 1,7 mm, hergestellt. 30 Das Rohr wurde mit einem 50:10:40-Gemisch aus Progesteron, BaS04 und dem Äthylenoxid-Propylenoxid-Copoly-mer nach Beispiel 1 gefüllt und dicht verschlossen. Die Länge des gefüllten Anteils des Rohrs betrug 26 mm. Der Querbalken wurde aus zwei zylindrischen Rohren aus dem Äthy-35 len-Vinylacetat-Copolymer hergestellt, Aussendurchmesser 2,1 mm, Innendurchmesser 1,7 mm. Jedes Rohr wurde auf eine Länge von 8 mm mit dem Progesteron/BaS04/Äthylen-oxid-Propylenoxid-Copolymer-Gemisch gefüllt und dicht verschlossen. Diese beiden Rohre und das Rohr des Stam-40 mes wurden in eine Form gegeben und zu einem T geformt (injection molding). Die entstehende Vorrichtung gab 24 |ig Progesteron/Tag über 5 Jahre ab.

Beispiel 7

4s Das Beispiel 6 wurde wiederholt mit der Ausnahme, dass ein Äthylen-Vinylacetat-Copolymer verwendet wurde, das 13% Vinylacetat enthielt und das kontrazeptive Gemisch ein 40:10:50-Gemisch aus d-Norgestrel, BaS04 und dem Äthy-lenoxid-Propylenoxid-Copolymer nach Beispiel 1 war. Die 50 entstehende Vorrichtung gab 2 (ig d-Norgestrel über 5 Jahre ab.

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1 Blatt Zeichnungen

Claims

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PATENTANSPRÜCHE I. Durch Diffusion wirksame Abgabevorrichtung, die ein Wirkstoff-Reservoir aufweist, das ein Gemisch aus einem Wirkstoff und einem Träger enthält, wobei der Träger für den Wirkstoff durchlässig ist und der Wirkstoff in dem Träger eine begrenzte Löslichkeit hat und wobei das Reservoir mindestens zum Teil von einer Polymerwand umgeben ist, die den Wirkstoff mit einer Geschwindigkeit durchlässt, die geringer ist als die Geschwindigkeit, mit der der Träger den

Wirkstoff durchlässt, und die eine begrenzte Durchlässigkeit für Wasser hat, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger aus einem Block-Copolymerisat aus Äthylenoxid und Propylen-oxid mit einern Molekulargewicht von 2000 bis 10 000 be-5 steht und das Äthylenoxid 10 bis 80 Gew.-% des Copolyme-risats ausmacht.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger aus einem Block-Copolymerisat besteht, das der Formel:

(T> )

HO-(CH2CH20)a-\CH-CH20/b-(CH2CH20)cH

entspricht, worin a, b und c positive ganze Zahlen sind, die das angegebene Molekulargewicht und den angegebenen Äthylenoxidgehalt ergeben.
3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Träger aus einem Block-Copolymerisat besteht, das ein Molekulargewicht von 2500 bis 6000 hat, und dass das Äthylenoxid 40 bis 60 Gew.-% des Copolyme-risates ausmacht.
4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ein Arzneimittel ist und 40 bis 70 Vol.-% des Gemisches ausmacht.
5. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Polymerwand aus einem Äthylen-Vinylacetat-Copolymerisat oder einem segmentier-

20 ten Copolyester-Elastomer aus Butylenterephthalat und Polytetramethylenätherterephthalat besteht.
6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ein Arzneimittel ist, das ein Kontrazeptivum ist, und'dass die Vorrichtung

25 eine solche Form und Grösse besitzt, dass sie in den Uterus eingesetzt werden kann.
7. Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff Progesteron oder d-Norgestrel ist.

Abgabevorrichtungen mit einem Reservoir, die durch Diffusion wirken, sind in den US-PS 3 854 480 und 3 948 262 beschrieben. Die Vorrichtungen dieser Patentschriften umfassen einen Kern aus einem für das Arzneimittel durchlässigen festen oder flüssigen Träger, in dem ein Überschuss an Arzneimittel dispergiert ist, und eine für das Arzneimittel durchlässige polymere Wand, die diesen Kern umgibt. Die Wand ist für das Arzneimittel weniger gut durchlässig als der Träger, so dass die Wand die Abgabegeschwindigkeit des Arzneimittels an die Umgebung bei der Anwendung bestimmt. Es ist Aufgabe dieser Vorrichtungen, das Arzneimittel mit im wesentlichen konstanter Geschwindigkeit abzugeben. Bei Vorrichtungen, bei denen das Trägermaterial fest und die Polymerwand starr (d.h. formbeständig • bzw. formerhaltend) ist, hat es sich jedoch gezeigt, dass, während das Arzneimittel durch die Abgabe weniger wird, Hohlräume in dem Kern entstehen, was zu einem verringerten Kontakt zwischen dem mit Arzneimittel gesättigten Träger und der Innenseite der polymeren Wand führt. Ein derartig verringerter Kontakt führt zu einer entsprechenden Verringerung der Abgabegeschwindigkeit der Arzneimittel über die Zeit. Das Problem des verringerten Kontakts konnte zum Teil dadurch gelöst werden, dass man einen flüssigen Träger anstelle eines festen verwendete, da flüssige Träger frei fliessen und die innere Oberfläche der Wand «benetzen». Trotzdem bestand das Problem weiterhin auch bei Vorrichtungen mit einem flüssigen Träger mit kleinen Durchmessern oder bei Vorrichtungen, bei denen der Anteil an Arzneimittel in dem Kern hoch war. Bei solchen Vorrichtungen hinderte die Kapillarwirkung den flüssigen Träger daran, die Wand zu benetzen oder der grosse Volumenverlust aus dem Kern aufgrund des Verlustes an Arzneimittel führte dazu, dass das Träger/Arzneimittel-Gemisch die Innenseite der Polymere nicht mehr vollständig benetzen konnte. Auch kann

35 ein hoher Volumenanteil an Arzneimittel in dem Kern zu einer ungleichmässigen Verteilung des Arzneimittels in den Trägern führen und damit zu einer Veränderung der Konzentration an gelöstem Arzneimittel in dem Träger. Eine solche Veränderung kann zu einem Abweichen von der kon-40 stanten Abgabegeschwindigkeit führen.

Der erfindungsgemäss angewandte Block-Copolymeri-sat-Träger gleicht den Volumenverlust des Kernes dadurch aus, dass er Wasser aus der Umgebung in den Kern einsaugt. Auch trägt seine Viskosität und Fähigkeit, ein Gel zu bilden, 45 dazu bei, die Verteilung des Arzneimittels im Inneren gleich-mässig zu halten. Dadurch kann eine konstantere Abgabegeschwindigkeit für das Arzneimittel erreicht werden.

Die Block-Colymerisate, die erfindungsgemäss als Träger angewandt werden, sind selbst nicht neu. Sie sind seit den so frühen fünfziger Jahren bekannt und in der US-PS 2 674 619 beschrieben («PLURONIC» der BASF Wyandotte Corp.). Diese Copolymere wurden in zahlreichen pharmazeutischen und kosmetischen Mitteln als Netzmittel, Ausbreitungsmittel, Emulgatoren, Emulsionsstabilisatoren, Antischaummit-55 tel, die Löslichkeit verbessernde Mittel und Gel bildende Mittel angewandt.