CH637832A5 - Vorrichtung zur abgabe eines wirkstoffes. - Google Patents
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffes, die in Form von arzneimittelhaltigen Beuteln oder Päckchen erhalten werden kann.
Durch Diffusion wirkende therapeutische Systeme (Abgabevorrichtungen für Arzneimittel), die ein Arzneimittel enthalten, das in einem Polymer eingeschlossen ist, das für das Arzneimittel durchlässig ist, sind bekannt, wie z.B. die US-PS Nr. 3993073 zeigt. Das Arzneimittel wird aus solchen Systemen freigesetzt, indem es mit geregelter Geschwindigkeit nach dem Fickschen Gesetz durch das Polymer diffundiert. Strukturell können diese Systeme monolithisch sein oder als Reservoir vorliegen. Bei monolithischen Systemen wird das Arzneimittel durch die Matrix des Polymers hindurch abgegeben. Bei Reservoirsystemen liegt das Polymer in Form einer Wand vor, die eine Kapsel bildet, in der das Arzneimittel entweder pur oder im Gemisch mit einem festen oder flüssigen Träger festgehalten wird.
Von den vielen Polymeren, die für therapeutische Diffusionssysteme angewandt werden, haben sich Silikonkautschuke, wie Polydi-methylsiloxane, und Äthylen/Vinylacetat-Copolymere am meisten durchgesetzt. Auch derartige Kautschuke und Copolymere besitzen jedoch Nachteile. Ein derartiger Nachteil liegt darin, dass hohe geregelte Abgabegeschwindigkeiten des Arzneimittels (Diffusion) mit derartigen Materialien nicht erreicht werden können. Das liegt in erster Linie an der Tatsache, dass es nicht möglich ist, sehr dünnwandige Kapseln aus diesen Materialien herzustellen, die eine ausreichende Wandstärke besitzen, um in vivo als Abgabevorrichtung für Arzneimittel angewandt zu werden. Ein anderer Nachteil liegt darin, dass diese Materialien im wesentlichen undurchlässig sind für Arzneimittel, die deutliche Wasserstoffbrückenbindungen oder induzierte Dipolkräfte aufweisen. Daher ist es nicht möglich, derartige Arzneimittel durch Diffusion durch diese Materialien freizusetzen.
Die Erfindung bezieht sich auf eine Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffes, die einen mindestens zum Teil von einem Polymer umgebenen Wirkstoff aufweist und die dadurch gekennzeichnet ist, dass das Polymer ein segmentierter thermoplastischer, elastomerer Copolyester ist, der als wesentliche Bestandteile eine Vielzahl von periodisch wiederkehrenden, langkettigen Estereinheiten und kurzkettigen Estereinheiten, die in Kopf-Schwanz-Struktur durch Esterbindungen miteinander verbunden sind, aufweist, wobei die langkettigen Estereinheiten der Formel:
O O
II II
-OGO-C-R-C- (1)
entsprechen und die kurzkettigen Estereinheiten der Formel:
O O
II II
-ODO-C-R-C- (2)
entsprechen, wobei die Symbole G die Reste
-f Alkylen—O ^ Alkylen—
der Moleküle eines ein mittleres Zahlenmittel-Molekulargewicht im Bereich von 400 bis 4000 und ein Verhältnis der Anzahl von Koh-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
3
637 832
lensloffalomen zu der Anzahl von Sauerstoffalomen von 2,0 bis 4,3 aufweisenden Polyalkylenoxidglykols der Formel:
HO -f Alkylen — O)^ Alkylen — OH
bedeuten, R ein zweiwertiger Rest ist, der durch Entfernung der Carboxylgruppen aus einer Dicarbonsäure mit einem Molekulargewicht von weniger als 300 gebildet ist, und D ein zweiwertiger Rest ist, der durch Entfernung der Hydroxylgruppen aus einem Diol mit einem Molekulargewicht von weniger als 250 gebildet ist, wobei ferner die kurzkettigen Estereinheiten 30 bis 90 Gew.-% des Copolyesters ausmachen, mindestens 70 Mol-% der durch D dargestellten Reste 1,4-Butylengruppen sind und mindestens 70 Mol-% der durch R dargestellten Reste 1,4-Phenylengruppen sind, die Summe der Molprozentgehalte an Resten R, die keine 1,4-Phenylenreste sind, und an Resten D, die keine 1,4-Butylenreste sind, nicht über 30 Mol-% beträgt und der Copolyester, falls er für den Wirkstoff im wesentlichen undurchlässig ist, mit 2 bis 60 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Copolyesters, eines mit Wasser auslaugbaren Weichmachers weichgestellt ist.
Die Erfindung wird anhand der Zeichnungen näher erläutert. Dabei zeigen:
Fig. 1 eine vergrösserte, dimetrische Ansicht einer Ausführungsform einer erfindungsgemässen Vorrichtung, die zur gastrointestina-len Verabreichung von Arzneimitteln angewandt werden kann;
Fig. 2 ein vergrösserter Schnitt entlang der Linie 2-2 der Fig. 1 ;
Fig. 3 ein vergrösserter Schnitt einer anderen Ausführungsform einer erfindungsgemässen Vorrichtung, und
Fig. 4 ein Diagramm, das den Durchgang verschiedener Arzneimittel durch den Copolyester der erfindungsgemässen Vorrichtungen zeigt, verglichen mit dem Durchgang verschiedener Arzneimittel durch Äthylen/Vinylacetat-Copolymer und durch Silikonkautschuk.
Die oben angegebenen Copolyester der erfindungsgemässen Vorrichtungen sind bekannt (Handelsname Hytrel). Diese Polymeren und Verfahren zu ihrer Herstellung sind in den US-PS Nr. 3651014, 3763109 und 3766146 beschrieben.
Bevorzugte Copolyester für die erfindungsgemässen Vorrichtungen sind solche, bei denen die kurzkettigen Estereinheiten 30 bis 60 Gew.-% des Copolyesters ausmachen, G in der Formel 1 ein Polyalkylenoxidglykolrest ist, bei dem die Alkylengruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, alle Reste D der Formel 2 1,4-Butylenreste sind und alle Reste R in beiden Formeln 1,4-Phenylenreste sind. Von diesen bevorzugten Copolyestern sind diejenigen, bei denen G in Formel 1 ein Polytetramethylenoxidglycolrest mit einem Molekulargewicht von 800 bis 1200 ist, besonders bevorzugt.
Die oben angegebenen Copolyester können angewandt werden, um Abgabevorrichtungen für Arzneimittel herzustellen, wie sie in den Fig. 1 bis 3 angegeben sind. Die Vorrichtung der Fig. 1 und 2, die allgemein als 11 bezeichnet wird, besteht aus zwei rechteckigen, dünnen Folien oder Filmen 12 und 13, von denen zumindest einer aus dem oben beschriebenen Copolyester besteht und die Oberfläche auf Oberfläche aneinanderliegen. Die Folien 12 und 13 haben in dem Mittelteil 14 einen Abstand voneinander, so dass sie eine Tasche oder einen Beutel 15 bilden. Sie sind an den Rändern 16 zu einem dichten Beutel 15 verschweisst. Der Beutel 15 enthält ein Arzneimittel 17, das aus einem puren Wirkstoff oder vorzugsweise einem Wirkstoff im Gemisch mit einem festen, halbfesten (z.B. gelartigen) oder flüssigen Träger ist. Wenn das Mittel 17 aus einem Wirkstoff/Träger-Gemisch besteht, ist es bevorzugt, dass der Träger im wesentlichen für das Arzneimittel besser durchlässig ist (d.h. mindestens 10 mal durchlässiger) als die Folien 12 und 13 und das Arzneimittel bzw. der Wirkstoff in ausreichender Menge vorhanden ist, dass während der gesamten Lebensdauer der Vorrichtung 11 der Träger mit dem Arzneimittel gesättigt bleibt.
Die Folien 12 und 13 können aus dem gleichen Polyester oder aus zwei verschiedenen Polyestern bestehen. Wahlweise kann eine der Folien 12 und 13 aus einem unterschiedlichen Material bestehen
(z.B. einem anderen Polymer als einem der oben beschriebenen Copolyester), das für das Arzneimittel durchlässig oder undurchlässig ist. Vorzugsweise bestehen beide Folien aus dem gleichen Copolyester. Obgleich die Vorrichtung 11 als Quader oder Kissen ausgebildet ist und eine solche Form besitzt, dass sie oral eingenommen werden kann, kann sie auch eine andere Form und Grösse besitzen, wobei die spezielle Form und Grösse von der Körperstelle bestimmt wird, an der sie angewandt werden soll. Vorrichtungen, wie die Vorrichtung 11, können auch hergestellt werden, indem man den Copolyester zu einem dünnwandigen Rohr bzw. Schlauch formt, z.B. durch Strangpressen, den Schlauch mit dem Arzneimittel füllt und die Enden dicht verschliesst.
Fig. 3 zeigt eine monolithische Vorrichtung zur Abgabe von Arzneimitteln, die allgemein als 18 bezeichnet wird. Die Vorrichtung 18 besteht aus einer Dispersion von Arzneimittelteilchen 19 in einer Matrix 22 aus dem Copolyester. Die Vorrichtung 18 besitzt die Form eines Festkörpers, dessen Form und Grösse auf die Körperstelle abgestimmt werden, an der die Vorrichtung angewandt werden soll. Die Vorrichtungen 11 und 18 setzen das Arzneimittel durch Diffusion frei. Im Falle der Vorrichtung 11 löst sich Arzneimittel, das in dem Beutel 15 enthalten ist, in dem die Folie 12 und/oder 13 bildenden Polyester und diffundiert durch die Folie 12 und/oder 13 nach aussen. Wenn man voraussetzt, dass die Konzentration an Arzneimittel an der inneren Oberfläche der Folie 12 und/oder 13 konstant ist, wenn das Arzneimittel mit einem Träger vermischt ist, der für das Arzneimittel besser durchlässig ist als die Folien 12 und/oder 13, hängt die geschwindigkeit, mit der das Arzneimittel durch die Folien 12 und/oder 13 diffundiert, von der Löslichkeit des Arzneimittels in dem die Folien bildenden Copolyester, von dem Diffusionskoeffizienten des Arzneimittels in dem Copolyester und der Dicke der Folie ab. Die Dicke der Copolyesterfolie liegt üblicherweise im Bereich von ungefähr 0,01 bis 0,5 mm. Die Abgabegeschwindigkeit aus einer solchen Vorrichtung ist im wesentlichen konstant.
Bei der Vorrichtung 18 löst sich das Arzneimittel 19 einfach und tritt durch die umgebende Matrix 22 nach aussen. Die Abgabegeschwindigkeit für das Arzneimittel aus einer solchen Vorrichtung ist der Zeit proportional.
Die erfindungsgemässen Vorrichtungen können angewandt werden, um durch Diffusion die meisten nichtionischen Formen von Arzneimitteln mit einem Molekulargewicht von weniger als 1000 freizusetzen. Zu den Arzneimitteln, die aus den erfindungsgemässen Vorrichtungen abgegeben werden können, gehören solche mit deutlichen Wasserstoffbrückenbindungen und induzierten Dipolkräften. Die Arzneimittel werden manchmal als polar bezeichnet und sind üblicherweise gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von mehr als 170 C und eine Wasserstoffbrückenbindungs-Komponente SH eines Mehrkomponenten-Löslichkeitsparameters von mehr als 5 cal1 2-cm-3 2 Wenn das erwünscht ist, kann der Copolyester für nichtionische Arzneimittel besser durchlässig gemacht werden,
indem man dem Copolyester wasserunlösliche, flüssige Weichmacher zusetzt. Diese Zusätze erweichen den Copolyester (führen zu einer Erhöhung des Diffusionskoeffizienten), aber werden aus dem Copolyester nicht ausgelaugt. Diese Weichmacher können in Mengen von 2 bis 60 Gew.-%, bezogen auf den Copolyester, angewandt werden. Bevorzugte, wasserunlösliche, flüssige Weichmacher sind Butylenglykol/Adipinsäure-Copolymere (Santicizer) und Poly-(propylenglykol).
Der Copolyester kann auch in situ wasserdurchlässig und mikroporös und dadurch geeignet gemacht werden, ionische Formen von Arzneimittel mit hohem Molekulargewicht (über 1000) abzugeben, indem man dem Copolyester durch Wasser auslaugbare Weichmacher zusetzt (der Copolyester selbst ist für solche Arzneimittel im wesentlichen undurchlässig). Solche Zusätze werden langsam aus dem Copolyester ausgelaugt und führen dadurch zu einer in Wasser gequollenen, mikroporösen Struktur. Diese mit Wasser auslaugbaren Weichmacher können in Mengen von 2 bis 60 Gew.-%, bezogen auf den Copolyester, zugesetzt werden, ohne die mechani-
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sehen Eigenschaften (Zugfestigkeit) des Copolyesters wesentlich zu verschlechtern. Bevorzugte, durch Wasser auslaugbare Weichmacher sind Äthylenoxid/Propylenoxid-Blockcopolymere (Pluronic).
Die Erfindung wird durch die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele näher erläutert. Soweit nicht anders angegeben, beziehen sich die Mengenangaben auf das Gewicht.
Beispiel 1 :
Die Durchlässigkeit eines Segmentcopolymers aus 33% Butylen-terephthalat und 67% Polytetramethylenätherterephthalat (MG 1132) (Handelsname Hytrel 4056) und eines Segmentcopolymers aus 58% Butylenterephthalt und 42% Polytetramethylenäthertereph-thalat (MG 1132) (Handelsname Hytrel 5526) wurden mit derjenigen von Silikonkautschuk (Silastic) und einem Äthylen/Vinylacetat-Copolymer enthaltend 40% Vinylacetat (Elvax 40) verglichen.
Dabei wurden 0,2 mm dicke Membranen aus jedem Polymer hergestellt, die in Diffusionszellen gegeben wurden, die auf 37° C gehalten wurden und verschiedene Arzneimittel enthielten. Der Durchtritt der Arzneimittel durch die Membrane wurde spektrophotometrisch gemessen. Fig. 4 zeigt eine logarithmische Kurve der Ergebnisse dieser Versuche, wobei der normalisierte Durchfluss (definiert als die
Strömung der gesättigten Lösung vor der Membran mit unendlicher Verdünnung nach der Membran) aufgetragen ist gegen eine Temperaturfunktion des Schmelzpunktes Tm des Arzneimittels. Wie daraus hervorgeht, besitzt das Segmentcopolymer eine wesentlich 5 höhere Durchlässigkeit gegenüber hochschmelzenden Arzneimitteln als eines der beiden Vergleichspolymeren.
Beispiele 2 bis 7:
Therapeutische Systeme der in den Fig. 1 und 2 gezeigten Art io wurden folgendermassen hergestellt: Filme des Segmentcopolymers nach Beispiel 1 mit einer Dicke von 0,05 mm wurden durch Schmelzpressen hergestellt. Es wurden quadratische Stücke (30 x 30 mm) aus der Folie geschnitten. Paare dieser Stücke wurden Oberseite auf Oberseite aufeinandergelegt und ihre Kanten (ungefähr 2 15 bis 3 mm Rand) an drei Seiten unter Bildung kleiner Beutel ver-schweisst. Die Beutel wurden mit den in Tabelle 1 angegebenen Arzneimitteln gefüllt und die vierte Seite der Beutel dicht verschlossen. Die Arzneimittelabgabe aus den Beuteln wurde gemessen, indem die Beutel in Salzlösung von 37" C gegeben und eine bestimmte Zeit 20 bewegt wurden und die Arzneimittelkonzentration in der Salzlösung durch UV-Spektrophotometrie bestimmt wurde. Die Ergebnisse dieser Messungen sind in Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1
Beispiel Nr.
Arzneimittel
Träger, Menge
Arzneimittelfreisetzung (mg/cm2-h)
2
Aspirin
PPG* MG 2000, 30%
0,66
3
Hydrocortison Alkohol wässerige Aufschlämmung
0,01
4
Chloramphenicol wässerige Aufschlämmung
0,14
5
Pilocarpinbase reine Flüssigkeit
0,17
6
Diazepam (Valium)
PPG* MG 2000, 33%
0,19
7
Indomethacin (Indocin)
PPG* MG 2000, 30%
0,11
* Poly(propylenglykol)
Beispiele 8 bis 13:
Die Modifizierung der Copolyester mit durch Wasser auslaugbaren Weichmachern wurde folgendermassen durchgeführt. Beutel (ungefähr 75 (im dick anstelle von 50 |im) wurden, wie in den Beispielen 2 bis 7 angegeben, hergestellt unter Zusatz von Äthylenoxid/-Propylenoxid-Copolymer-Weichmacher (Pluronic F 127) zu dem
Segmentcopolymer in den in Tabelle 2 angegebenen Mengen. Die Beutel wurden mit der in Tabelle 2 angegebenen Arzneimitteln in reiner, feinteiliger Form gefüllt und die vierte Seite der Beutel zu-geschweisst. Die Arzneimittelfreisetzung aus den Beuteln wurde wie 45 in den Beispielen 2 bis 7 gemesseh. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben.
Tabelle 2
Beispiel Nr.
Arzneimittel
Weichmacher (%)
Arzneimittelfreisetzung (mg/cm2 • h)
8
Pilocarpinnitrat
5
0,005
9
15
0,082
10
25
0,93
11
Propoxyphen • HCl (Darvon)
40
2,70
12
Tetracyclin-HCl
25
0,33
13
Tetracyclin ■ HCl
40
1,40
Beispiel 14:
Es wurde ein Beutel wie in den Beispielen 11 und 13 hergestellt. Methyldopa gemischt mit Polyacrylsäure-Träger (40%) wurde in den Beutel gegeben und die vierte Seite verschlossen. Die Membran enthielt 40% Weichmacher (Pluronic) für das Segmentcopolymer.
Die Arzneimittelfreisetzung wurde, wie in den vorigen Beispielen, gemessen. Sie betrug 0,77 mg/cm2 • h.
Beispiel 15:
Beispiel 14 wurde wiederholt, wobei 30% Weichmacher (Pluronic) zu dem Segmentcopolymer zugesetzt wurden (anstelle von 40%)
und die Äthylester - HCl-Form von Methyldopa verwendet wurde. Die Arzneimittelfreisetzung betrug 4,8 mg/cm2 • h.
Obwohl die Erfindung nur in Beziehung auf die Freisetzung von Arzneimitteln beschrieben ist, ist es offensichtlich, dass auch andere
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Wirkstoffe, z.B. Mittel, die eine günstige Wirkung auf die Stelle ihrer Verabreichung ausüben wie Pestizide, Herbizide, Algizide, Nährstoffe, Katalysatoren u.a. mit Hilfe der erfindungsgemässen Systeme freigesetzt werden können.
R
1 Blatt Zeichnungen
Claims (10)
1. Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffes, die einen mindestens zum Teil von einem Polymer umgebenen Wirkstoff aufweist, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer ein segmentierter thermoplastischer, elastomerer Copolyester ist, der als wesentliche Bestandteile eine Vielzahl von periodisch wiederkehrenden, langket-tigen Estereinheiten und kurzkettigen Estereinheiten, die in Kopf-Schwanz-Struktur durch Esterbindungen miteinander verbunden sind, aufweist, wobei die langkettigen Estereinheiten der Formel:
O O
II II
-OGO-C-R-C- (1)
entsprechen und die kurzkettigen Estereinheiten der Formel :
O O
II II
-ODO-C-R-C- (2)
entsprechen, wobei die Symbole G die Reste
-fAlkylen—O)^ Alkylen—
der Moleküle eines ein mittleres Zahlenmittel-Molekulargewicht im Bereich von 400 bis 4000 und ein Verhältnis der Anzahl von Kohlenstoffatomen zu der Anzahl von Sauerstoffatomen von 2,0 bis 4,3 aufweisenden Polyalkylenoxidglykols der Formel:
HO -f Alkylen - Alkylen - OH
bedeuten, R ein zweiwertiger Rest ist, der durch Entfernung der Carboxylgruppen aus einer Dicarbonsäure mit einem Molekulargewicht von weniger als 300 gebildet ist, und D ein zweiwertiger Rest ist, der durch Entfernung der Hydroxylgruppen aus einem Diol mit einem Molekulargewicht von weniger als 250 gebildet ist, wobei fern die kurzkettigen Estereinheiten 30 bis 90 Gew.-% des Copolyesters ausmachen, mindestens 70 Mol-% der durch D dargestellten Reste 1,4-Butylengruppen sind und mindestens 70 Mol-% der durch R dargestellten Reste 1,4-Phenylengruppen sind, die Summe der Mol-prozentgehalte an Resten R, die keine 1,4-Phenylenreste sind, und an Resten D, die keine 1,4-Butylenreste sind, nicht über 30 Mol-% beträgt und der Copolyester, falls er für den Wirkstoff im wesentlichen undurchlässig ist, mit 2 bis 60 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Copolyesters, eines mit Wasser auslaugbaren Weichmachers weichgestellt ist.
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ein Arzneimittel ist.
2
PATENTANSPRÜCHE
3. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der mit Wasser auslaugbare Weichmacher ein Äthylenoxid/Propylenoxid-Blockcopolymer ist.
4. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die kurzkettigen Estereinheiten 30 bis 60 Gew.-% des Copolyesters ausmachen, G ein Polyalkylenoxidglykolrest ist, dessen Alkylengruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, alle Reste D 1,4-Butylengruppen sind und alle Reste R 1,4-Phenylengruppen sind.
5. Vorrichtung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass G ein Polytetramethylenoxidglykolrest mit einem mittleren Zahlenmittel-Molekulargewicht von 800 bis 1200 ist.
6. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass der Wirkstoff ein nichtionisches Arzneimittel mit einem Molekulargewicht von weniger als 1000 ist.
7. Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Arzneimittel einen Schmelzpunkt von mehr als 170° C und eine Wasserstoffbrückenbindungskomponente mit einem Mehrkom-ponenten-Löslichkeitsparameter von mehr als 5 cal'/2 • cm-3/2 hat.
8. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass der Copolyester mit 2 bis 60 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des Copolyesters, eines in Wasser unlöslichen, flüssigen Weichmachers weichgestellt ist.
9. Vorrichtung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der wasserunlösliche Weichmacher ein Butylenglykol/Adipinsäure-Copolymer ist.
10. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 2 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Polymer in Form von zwei Folien vorliegt, die im Mittelteil einen Abstand voneinander haben und dadurch einen zentralen Hohlraum bzw. Beutel bilden, in dem das Arzneimittel eingeschlossen ist, wobei die Folien an den Rändern dicht miteinander verschweisst sind.
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PL | Patent ceased |