DE2822317A1 - Vorrichtung zur abgabe eines wirkstoffs - Google Patents
Vorrichtung zur abgabe eines wirkstoffsInfo
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Description
ι MÜNCHEN«*? 22317
80OO :
SCH WEIOEnSTRASSE TEZ1SFOTT (080) ββ 20 öl
TKLKX 3 21070
TEI.EQ1IAH1IB t
PBOTEOTI-ATJiKT ΚΟΚΟΠΕΙ
1A-50 924
Patentanmeldung
Anmelder: ALZA CORPORATION
950 Page Mill Road, Palo Alto, Calif. 94304, U. S. A.
Iitel: Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoff£
6292 ORIGINAL INSPECTED
809849/0730
'Ί Ο O ^ 1 Λ "1
HOOO MÜNCHEN^ 116 Λ I
SCHU'EKJEHSI'IIASSE 8
TBI.K1.-OW (080) 00 20 01
TJfMX S 24 070
TBLBOItAMMBl ΡΠΟΤΚαΤΡΑΤΕΝΤ MUHCHBX
1A-50 924
Beschreibung
Die Erfindung betrifft therapeutische Systeme in Form von
arzneimittelhaltigen Beuteln oder Päckchen aus Folien bzw.
Filmen von Segmentcopolyestern (segmented copolyesters) aus Butylenterephthalat und Polyalkylenatherterephthalat.
Durch Diffusion wirkende therapeutische Systeme (Abgabevorrichtungen
für Arzneimittel) umfassend ein Arzneimittel, das in einem Polymer eingeschlossen ist, das für das Arzneimittel
durchlässig ist, sind bekannt. Das Arzneimittel wird aus solchen Systemen freigesetzt, in dem es mit geregelter Geschwindigkeit
nach dem Fick's Gesetz durch das Polymer diffundiert. Strukturell
können diese Systeme monolithisch sein oder als Reservoir vorliegen. Bei monolithischen Systemen wird das Arzneimittel
durch die Matrix des Polymers hindurch abgegeben. Bei Reservoirsystemen liegt das Polymer in Form einer Wand vor, die eine
Kapsel bildet, in der das Arzneimittel entweder pur oder im Gemisch mit einem festen oder flüssigen Träger festgehalten
wird.
Von den vielen Polymeren, die für therapeutische Diffusionssysteme angewandt werden, haben sich Silikonkautschuke, wie
Polydimethylsiloxane und Äthylen-Vinylacetat-Copolymere, am
meisten durchgesetzt. Auch derartige Kauschuke und Copolymere besitzen jedoch Nachteile, Ein derartiger Nachteil liegt darin,
daß hohe geregelte Abgabegeschwindigkeiten des Arzneimittels (Diffusion) mit derartigen Materialien nicht erreicht werden
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ORIGINAL INSPECTED"
- Z - . b 1Α-50 924
können. Das liegt in erster Linie an der Tatsache, daß es nicht möglich ist, sehr dünnwandige Kapseln aus diesen
Materialien herzustellen, die eine ausreichende Wandstärke besitzen, um in vivo als Abgabevorrichtung für Arzneimittel
angewandt zu werden. Ein anderer Nachteil liegt darin, daß diese Materialien im wesentlichen undurchlässig sind für
Arzneimittel, die deutliche Wasserstoffbrückenbindungeu besitzen
oder induzierte Dipolkräfte. Daher ist es nicht möglich, derartige Arzneimittel durch Diffusion durch diese Materialien
freizusetzen.
Die Erfindung betrifft ein Abgabesystem für einen Wirkstoff umfassend einen Wirkstoff, der in einem Polymer eingeschlossen
ist , . das dadurch gekennzeichnet ist, daß das Polymer ein thermoplastisches Segment-Copolyester-Elastomer ist, das im
wesentlichen aus einer Vielzahl wiederkehrender, langkettiger
die Estereinheiten und kurzkettiger Estereinheiten besteht,/"Kopf zu Schwanz" über Esterbindungen verbunden sind und wobei die
langkettigen Estereinheiten die Formel
O O
Il Il . .
-OGO-O-R-O- (1)
und die kurzkettigen Estereinheiten die Formel
O O
-ODO-C-R-C- (2)
-ODO-C-R-C- (2)
besitzen, wobei G- ein zweiwertiger Rest ist, der zurückbleibt
nach Entfernung von entständigen Hydroxylgruppen von einem Poly(alkylenoxid)glykol mit einem Molekulargewicht von ungefähr
400 bis 4000 und einem Kohlenstoff- /-Sauerstoff-Verhältnis
von ungefähr 2,0 bis 4»3» R ein zweiwertiger Rest ist, der nach
Entfernung von Carboxylgruppen von einer Dicarbonsäure mit einem Molekulargewicht von weniger als ungefähr 500 verbleibt,
und D ein zweiwertiger Rest /^er* verbleibt nach Entfernung von
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Hydroxylgruppen von einem Diol mit einem Molekulargewicht von
weniger als ungefähr 250, vorausgesetzt, daß die kurzkettigen Estereinheiten ungefähr 30 bis ungefähr 90 Gew.—j£ des Polyesters
ausmachen, mindestens ungefähr 70 % der mit D bezeichneten Reste
1,4-Butylenreste und mindestens ungefähr 70 # der mit R bezeichneten
Reste 1,4-Phenylenreste sind, wobei die Summe der Prozentgehalte an Resten R,die nicht 1,4-Phenylenradikale sind,
und der Reste D, die nicht 1,4-Butylenreste sind, nicht über 30 % hinausgeht, xind für den FalHy&aß der Copolyester für den
Wirkstoff im wesentlichen undurchlässig ist, . der Copolyester mit ungefähr 20 bis ungefähr 60 % eines mit Wasser auslaugbaren
Weichmachers weichgestellt ist.
Die Erfindung wird anhand der Zeichnungen näher erläutert. Dabei ist
1 eine vergrößerte, dimetrische Ansicht einer Ausführungsform eines erfindungsgemäßeη Systems, das zur gastrointestinalea
Verabreichung von Arzneimitteln angewandt werden kannj
Pig. 2 ein vergrößerter Schnitt entlang der Linie 2-2 der Pig. 1;
Pig. 3 ein vergrößerter Schnitt einer anderen Ausführungsform eines erfindungsgemäßeη Systems und
Pig. 4 ein Diagramm/ das den Durchgang (fluxes) verschiedener
Arzneimittel durch das Segment-Copolymer der erfindungsgemäßen
Systeme zeigt, verglichen mit dem Durchgang verschiedener Arzneimittel durch Äthylen-Vinylacetat-Copolymer und
durch Siliconkautschuk.
Die oben angegebenen Copolyester der erfindungsgemäßen Systeme sind bekannt (Handelsname Hytrel). Diese Polymerenund Verfahren
zu ihrer Herstellung sind in den US-PS 3 651 014, 3 763 und 3 766 146 beschrieben.
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Bevorzugte Copolyester für die erfinduagsgemäßea Systeme
sind solche, bei denen die kurzkettigen Estereinheiten ungefähr 30 bis uagefähr 60 Gew.-^ des Copolyesters ausmachea, G in
der Formel (1) ein Polyalkylenoxy-Rest ist, bei dem die Alkylengruppe
2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, alle Reste D der Formel (2) 1,4-Butylenreste sind und alle Reste R in beiden
Formen 1,4-Phenylenreste sind. Von diesen bevorzugten Copolyestern
sind diejenigen, bei denen G in Formel (1) ein PoIytetramethylenoxy-Rest
mit einem Molekulargewicht von 800 bis 1200 ist, besoaders bevorzugt.
Die oben angegebenen Copolyester können angewandt werden, um therapeutische Systeme herzustellen, wie sie in den Fig. 1 bis
3 angegeben sind. Das System der Fig. 1 und 2, das allgemein als 11 bezeichnet wird, besteht aus zwei rechteckigen, dünnen
Folien oder Filmen 12 und 13, von denen zumindest einer aus dem oben beschriebenen Copolyester besteht und die Oberfläche auf
Oberfläche aneinander liegen. Die Folien 12 und 13 haben in dem Mittelteil 14 einen Abstand voneinander, so daß sie eine Tasche
oder einen Beutel 15 bilden. Sie sind an den Rändern 16 zu einem dichten Beutel 15 verschweißt. Der Beutel 15 enthält ein Arzneimittel
17, das aus einem puren Wirkstoff oder vorzugsweise einem Wirkstoff im Gemisch mit einem festen, halbfesten (ζ. Β. gelartigen)
oder flüssigen Träger ist. Wenn das Mittel 17 aus einem Wirkstoff-Träger-Gemisch besteht, ist es bevorzugt, daß der
Träger im wesentlichen für das Arzneimittel besser durchlässig ist (d. h. mindestens 10 mal durchlässiger) als die Folien
und 13 und das Arzneimittel bzw. der Wirkstoff in ausreichener Menge Vorhanden ist, daß während der gesamten Lebensdauer des
Systems 11 der Träger mit dem Arzneimittel gesättigt bleibt.
Die Folien 12 und 13 können aus dem gleichen Polyester oder aus zwei verschiedenen Polyestern bestehen. Wahlweise kann eiae der
Folien 12 und 13 aus einem unterschiedlichen Material bestehen (z. B. einem anderen Polymer als einem der oben beschriebenen
Copolyester), das für das Arzneimittel durchlässig oder undurchlässig ist. Torzugsweise bestehen beide Foliea aus dem
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gleichen Copolyester. Während das System 11 als Quader
oder Kissen ausgebildet ist und eine solche Form besitzt, daß es oral eingenommen werden kann, kann es auch eine andere
Form und Größe besitzen, wobei die spezielle Form und Größe von der Körperstelle bestimmt wird, an der es angewandt
werden soll. Systeme, wie das System 11,können auch hergestellt werden, indem man den Copolyester zu einem dünnwandigen Rohr
bzw. Schlauch formt, z. B. durch Strangpressen, den Schlauch mit dem Arzneimittel füllt und die Enden dicht verschließt.
Fig. 3 zeigt ein monolithisches, therapeutisches System, das allgemein als 18 bezeichnet wird. Das System 18 besteht aus
einer Dispersion von Arzneimittelteilchen 19 in einer Matrix 22 aus dem Copolyester. Das System 18 besitzt die Form eines Festkörpers,
dessen Form und Größe auf die Körperstelle abgestimmt werden, an der das System angewandt werden soll. Die Systeme 11
und 18 setzen das Arzneimittel durch Diffusion frei. Im Falle des Systems bzw. der Vorrichtung 11 löst sich Arzneimittel, das
in dem Beutel 15 enthalten ist, in dem die Folie 12 und/oder 13 bildenden Polyester und diffundiert durch die. Folie 12 und/oder
13 nach außen. Wenn man voraussetzt, daß die Konzentration an Arzneimittel an der inneren Oberfläche der Folie 12 und/oder 13
konstant ist, wenn das Arzneimittel mit einem Träger vermischt ist, der für das Arzneimittel besser durchlässig ist als die
Folien und/oder 13, hängt die Geschwindigkeit,mit der das Arzneimittel
durch die Folien 12 und/oder 13 diffundiert, von der Löslichkeit des Arzneimittels in dem die Folien(bildenden Copolyester/dem
Diffusiouskoeffizienten des Arzneimittels in dem
Copolyester und der Dicke der Folie ab. Die Dicke der Copolyesterfolie liegt üblicherweise im Bereich von ungefähr 0,01 bis
0,5 mm. Die Abgabegeschwindigkeit aus einem solchen System ist im wesentlichen konstant.
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Bei dem System 18 löst sich das Arzneimittel 19 einfach und tritt durch die umgebende Matrix 22 nach außen. Die Abgabegeschwindigkeit
für das Arzneimittel aus einem solchen System ist der ZeitprOportional.
Die erfindungsgemäßen Systeme können angewandt werden, um durch Diffusion die meisten nichtionischen Formen von Arzneimitteln
mit einem Molekulargewicht von weniger als ungefähr 1OOO freizusetzen.
Zu den Arzneimitteln, die aus den erfindungsgemäßen Systemen abgegeben werden können, gehören solche mit deutlichen.
Wasserstoffbrückenbindungen und induzierten Dipolkräften. Die
Arzneimittel werden manchmal als "polar." bezeichnet und sind
üblicherweise gekennzeichnet durch einen Schmelzpunkt von mehr als ungefähr 17O0C und einer Wasserstoffbrückenbindungs-Eomponeate
/*„ eines mehrkomponenten löslichkeitsparameters von mehr als
-1/2 -^/2
ungefähr 5 CaI ' .cm ^' . Wenn das erwünscht ist, kann der Copolyester für nichtionische Arzneimittel besser durchlässig gemacht werden, indem man wasserunlösliche, flüssige Weichmacher
ungefähr 5 CaI ' .cm ^' . Wenn das erwünscht ist, kann der Copolyester für nichtionische Arzneimittel besser durchlässig gemacht werden, indem man wasserunlösliche, flüssige Weichmacher
dem Copolyester zusetzt. Diese Zusätze "erweichen" den Copolyester
(führen zu einer Erhöhung des Diffusionskoeffizienten), aber werden aus dem Copolyester nicht ausgelaugt. Diese Weichmacher
können in Mengen von 2 bis 60 Gew.-^, bezogen auf den
Copolyester, angewandt werden. Bevorzugte, wasserunlösliche, flüssige Weichmacher sind Butylenglykol-Ädipinaäure-Copolymere
('Santicizer^ und Poly(propylenglykol).
Der Copolyester kann auch in situ wasserdurchlässig und mikroporös
gemacht werden und dadurch geeignet, ionische Formen von Arzneimittel mit hohem Molekulargewicht (über ungefähr 1000)
abzugeben, indem man durch wasserauslaugbare Weichmacher dem Copolyester zusetzt (der Copolyester selbst ist für solche Arzneimittel
im wesentlichen undurchlässig). Solche Zusätze werden langsam aus dem Copolyester ausgelaugt und führen dadurch zu
einer in Wasser gequollenen, mikroporösen Struktur. Diese mit Wasser auslaugbaren Weichmacher können in Mengen von 2 bis 60
Gew.-$, bezogen auf den Copolyester, zugesetzt werden, ohne die
mechanischen Eigenschaften (Zugfestigkeit) des Copolyesters
— 7 —
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-ST- ή j 1A-50 924
wesentlich zu verschlechtern. Bevorzugte, durch Wasser auslaugbare
Weichmacher, sind Äthylenoxid-Propylenoxid-Blockcopolymere
Die Erfindung wird durch die folgenden, nicht einschränkenden
Beispiele näher erläutert. Soweit nicht anders angegeben, beziehen sich die Mengenangaben auf das Gewicht.
Die Durchlässigkeit eines Segmentcopolymers aus 33 $ Butylenterephthalat
und 67 % Polytetramethylenätherterephthalat (MG 1132) (Handelsname Hytrel 4056) und eines Segmentcopolymers
aus 58 $ Butylenterephthalat und 42 $ Polytetramethylenätherterephthalat
(MG 1132) (Handelsname Hytrel 5526) wurden mit derjenigen von Siliconkautschuk ^Silastic^ und einem Äthylen-Vinylacetat-Copolymer
enthaltend 40 f» Vinylacetat ("Elvax 40^
verglichen. Dabei wurden 0,2 mm dicke Membranen aus jedem Polymer hergestellt, die in Diffusionszellen gegeben wurden,
die auf 37 G gehalten wurden und verschiedene Arzneimittel enthielten. Der Durchtritt der Arzneimittel durch die Membrane
wurde spektrophotometrisch gemessen. i"ig. 4 zeigt eine logarithmische
Kurve der Ergebnisse dieser Versuche, wobei der normalisierte Durchfluß (definiert als die Strömung der gesättigten
Lösung vor der Membran mit unendlicher Verdünnung nach der Membran) aufgetragen ist gegen eine Temperaturfunktion des Schmelzpunktes
[Dm des Arzneimittels. Wie daraus hervorgeht, besitzt das Segmentcopolymer
eine wesentlich höhere Durchlässigkeit gegenüber hochschmelzenden Arzneimitteln als eines der beiden Vergleichspolymeren.
Therapeutische Systeme der in den Pig. 1 und 2 gezeigten Art wurden folgendermaßen hergestellt: Filme des Segmentcopolymers
nach Beispiel 1 mit einer Dicke von 0,05 mm wurden durch Schmelzpressen hergestellt. Es wurden quadratische Stücke (30 χ 30 mm)
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aus der Folie geschnitten. Paare dieser Stücke wurden Oberseite auf Oberseite aufeinandergelegt und ihre Kanten (ungefähr 2 bis
3 mm Rand) an drei Seiten unter Bildung kleiner Beutel verschweißt. Die Beutel wurden mit den in Tabelle 1 angegebenen
Arzneimitteln gefüllt und die vierte Seite der Beutel dicht verschlossen. Die Arzneimittelabgabe aus den Beuteln wurde
gemessen, indem die Beutel in Salzlösung von 370O gegeben und
eine bestimmte Zeit bewegt wurden und die Arzneimittelkonzentration in der Salzlösung durch UY-Spektrophotometrie bestimmt
wurde. Die Ergebnisse dieser Messungen sind in Tabelle 1 angegeben.
Beispiel Arzneimittel
Nr.
Träger, Menge
Arzneimittelfreisetzung (mg/cm-h)
Aspirin
Hydrocortison Alkohol
PPG* MG 2000, 30
0,66
wäßrige Aufschlämmung 0,01
Chloramphenicol wäßrige Aufschlämmung 0,14
Pilocarpin-Base
reine Flüssigkeit
Diazepam (Valium) PPG* MG 2000, 33
7 Indomethacin (Indocin)
* Poly(propylenglykol)
PPG* MG 2000, 30 i>
0,17 0,19 0,11
- 9
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Die Modifizierung der Copolyester mit durch Wasser auslaugbaren Weichmachern wurde folgendermaßen durchgeführt.
Beutel (ungefähr 75 /im dick anstelle von 50 um) wurden,wie
in den Beispielen 2 bis 7 angegeben, hergestellt unter Zusatz von Äthylenoxid-Propylenoxid-Oopolymer-Weichmacher (Pluronic*
S1 127) zu dem Segment-Copolymer in den in Tabelle 2 angegebenen
Mengen. Die Beutel wurden mit dem in Tabelle 2 angegebenen Arzneimitteln in reiner, feinteiliger Form gefüllt und die
vierte Seite der Beutel zugeschweißt. Die Arzneimittelfreisetzung aus den Beuteln wurde, wie in den Beispielen 2 bis 7
gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben.
| Arzneimittel | Tabelle 2 | , HOl 25 | Arzneimittelfrei setzung ο (mg/cm>h) |
|
| Beispiel ITr. |
Pilocarpin- nitrat |
Weichmacher W |
40 | 0,005 |
| 8 | 5 | 0,082 | ||
| 9 | 15 | 0,93 | ||
| 10 | 25 | 2,70 | ||
| 11 | Propoxyphen.HCl 40 (Darvon) |
0,33 | ||
| 12 | Tetracyclin , | 1,40 | ||
| 13 | Il | |||
- 10 -
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- ήψ- 1Α-50 924
Es wurde ein Beutel wie in Beispiel 11 und 13 hergestellt»
Methyldopa gemischtmit Polyacrylsäure-Träger (40 $>) wurde
in den Beutel gegeben und die vierte Seite verschlossen. Die Membran enthielt 40 $ Weichmacher('pluronic) für das Segmentöopolymer.
Die Arzneimittelfreisetzung wurde, wie in den vorigen Beispielen, gemessen. Sie betrug 0,77 mg/cm2.h.
Beispiel 14 wurde wiederholt, wobei 30 $ Weichmacher (Pluronic)
zu dem Segment-Copolymer zugesetzt wurden (anstelle von 40 $)
und die Äthylester.HCl-lorm von Methyldopa verwendet wurde.
Die Arzneimittelfreisetzung betrug 4,8 mg/cm ,h.
Obwohl die Erfindung nur in Beziehung auf die Freisetzung von Arzneimitteln beschrieben ist, ist es offensichtlich, daß auch
andere Wirkstoffe, z. B. Mittel, die eine günstige Wirkung auf die Stelle ihrer Verabreichung ausüben wie Pesticide, Herbicide,
Aigicide, Nährstoffe, Katalysatoren u.a. mit Hilfe der erfindungsgemäßen
Systeme freigesetzt werden können.
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Claims (10)
1. Vorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffs, wobei ein Wirkstoff in einem Polymer enthalten ist, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer ein thermoplastischer,
elastomerer Segmenteopolyester ist, bestehend im wesentlichen aus einer Vielzahl von wiederkehrenden, langkettigen
Estereinheiten und kurzkettigen Estereinheiten, die
über Kopf-zu-Schwanz-Bindungen durch Esterbindungen miteinander
verbunden sind, wobei die langkettigen Estereinheiten die Formel
O O
ti η
-OGO-C-R-C-
ti η
-OGO-C-R-C-
und die kurzkettigen Estereinheiten die Formel
O O
If Π
-ODO-C-R-C-
besitzen,worin G ein zweiwertiger Rest ist, der nach Entfernung der entständigen Hydroxylgruppen aus einem Polyalkylenoxidglykol
mit einem Molekulargewicht von ungefähr 400 bis 4000 und einem Kohlenstoff-zu-Sauerstoff-Verhältnis von ungefähr 2,0
4,3 entsteht, . R ein zweiwertiger Rest ist, der nach Entfernung von Carboxylgruppen von einer Diearbonsäure mit einem
Molekulargewicht von weniger als ungefähr 300 zurückbleibt, und
3st /der nach Entfernung von Hydroxylgrupper
D ein zweiwertiger Rest
von einem Diol mit einem Molekulargewicht von weniger als unge-
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- 2 - 1A-50 924
fahr 250 zurückbleibt, vorausgesetzt, daß die kurzkettigen Estereinbeiten ungefähr 30 bis ungefähr 90 Gew.-^έ des Copolyesters
ausmachen, mindestens ungefähr 70 $ der durch D angegebenen Reste 1,4-Butylengruppen und mindestens ungefähr
70 $ der durch R angegebenen Reste 1,4-Phenylengruppen sind,
wobei die Summe der Prozentgehalte an Resten R, die keine 1,4-Phenylenreste, und an Resten D, die keine 1,4-Butylenreste
sind, nicht über 30 $ hinausgeht und vorausgesetzt, daß wenn der Copolyester für den Wirkstoff im wesentlichen undurchlässig
ist er mit ungefähr 2 bis ungefähr 60 $ eines mit Wasser auslaugbaren
Weichmachers weichgestellt worden ist.
2. System nach Anspruch 1, dadurch gekennzeieh·*
net, daß der Wirkstoff ein Arzneimittel ist.
3. System nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der mit Wasser auslaugbare Weichmacher
ein Äthylenoxid-Propylenoxid-Copolymer ist.
4. System nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß die kurzkettigen Estereinheiten
ungefähr 30 bis ungefähr 60 Gew.-^ des Copolyesters ausmachen,
G- ein Poly(alkylenoxy)-Rest ist, bei dem die Alkylengruppe 2 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, alle Reste D 1,4-Butylengruppen
und alle Reste R 1,4-Phenylengruppen sind.
5. System nach Anspruch 1 bis 4> dadurch g e k e na zeichnet, daß G ein Poly(tetramethylenoxy)-Rest mit
einem Molekulargewicht von 800 bis 1200 ist.
6. System nach Anspruch 1 bis 5t dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein nichtionisches Arzneimittel
mit einem Molekulargewicht von weniger als ungefähr 1000 ist,
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7. System nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff einen Schmelzpunkt von
mehr als ungefähr 17O0C und eine Wasserstoffbrückenbindungskomponente
mit einem mehrkomponenten-Löslichkeitsparameter von mehr als 5 cal" ' . cm"" ^' ist.
8. System nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der Copolyester mit ungefähr 2 bis
ungefähr 60 Gew.-^ eines in Wasser unlöslichen, flüssigen
Weichmachers weichgestellt ist.
9. System nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß der wasserunlösliche Weichmacher
ein Butylenglykol-Adipinsäure-Copolymer ist.
10. System nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Polymer in Form von zwei Folien
vorliegt, die im Mittelteil einen Abstand voneinander haben und dadurch einen Hohlraum bzw. einen Beutel bilden, in dem
der Wirkstoff eingeschlossen istj und die Folien an den Rändern
dicht miteinander verbunden sind.
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