SE432705B - Forfarande for framstellning av ett terapeutiskt avgivningssystem - Google Patents

Description

7805660-3 inducerade dipolkrafter. Det är sålunda inte praktiskt att avge så- dana läkemedel genom diffusion från dessa material.

Uppfinningen avser framställning av ett avgivningssystem som känne- tecknas av 1) att en kropp formas ur två filmer, varvid åtminstone den ena filmen är framställd ur en segmenterad termoplastisk sampo- lyester-elastomer bestående huvudsakligen av ett flertal återkomman- de långkedjiga esterenheter och kortkedjiga esterenheter, sammankopp- lade huvud-till-svans genom esterbryggor, där de långkedjiga ester- enheternåhar formeln 0 u -OGO-C-R- O=O och de kortkedjiga esterenheterna formeln O O n n - ODO - C - R - C - där G betecknar en divalent grupp, som återstår efter avlägsnande av avslutande hydroxigrupper ur en poly(alkylenoxid)glykol med en molvikt på ca 400-4000 och ett kol-syre-förhållande på 2-4,3, där R betecknar en divalent grupp som återstår efter avlägsnande av karboxylgrupper ur en dikarboxylsyra med en molvikt på mindre än om- kring 300, där D betecknar en divalent grupp som återstår efter av- -lägsnande av hydroxigrupper ur en diol med en molvikt mindre än ca 250, varvid de kortkedjiga esterenheterna utgör ca 30-90 viktpro- cent av sampolyestern, att åtminstone ca 70% av grupperna represen- terande D utgöres av 1,4-butylengrupper och att åtminstone ca 70% av grupperna representerande R utgöres av 1,4-fenylengrupper, var- vid summan av procentenheterna R-grupper som inte är 1,4-fenylen- grupper och D-grupper som inte är 1,4-butylengrupper inte överskri- der ca 30%, att filmerna är skilda från varandra i en central del under bildning av en kavitet och förseglade tillsammans längs kan- ter inneslutande kaviteten, varvid, när polyestern är i huvudsak ogenomtränglig för läkemedlet, sampolyestern är mjukgjord med ca 2-60% av en i vatten lakbar mjukgörare, och 2) att i nämnda kropp inneslutes ett läkemedel, vilket har förmågan att väsentligen trän- ga igenom âtminstone en av filmerna.

Uppfinningen kan bättre förstås med hänvisning till ritningen.

Pâ ritningen är fig. 1 en förstorad dimetrisk vy av en utföringsform av det förbättrade system av uppfinningen, som kan användas för att 7so566o-3 administrera läkemedel gastrointestinalt; fig. 2 är en förstorad vy i genomskärning tagen längs linjen 2-2 i fig. 1; fig. 3 är en förstorad vy i genomskärning av en annan utföringsform av de förbätf- rade systemen enligt denna uppfinning och fig. 4 är ett diagram som visar flödena för olika läkemedel genom den segmenterade sampe- lymeren enligt denna uppfinning, jämfört med flödena för olika lä- kemedel genom en etylen-vinylacetatsampolymer och silikongummi.

De ovan beskrivna sampolyestrarna hos de förbättrade system enligt uppfinningen är kända och kommersiellt tillgängliga under varumärket HYTREL. Dessa polymerer och förfarande för framställning av dessa är beskrivna i US patenten nr 3 651 014, 3 763 109 och 3 766 146.

Föredragna sampolyestrar för användning i uppfinningssystemen är de, där de korta esterkedjeenheterna utgör ca 30-60 viktprocent av sam- polyestern, G i formeln (1) är en polyalkylenoxiradikal där alkylen- gruppen har 2-4 kolatomer, alla D-radikaler i formeh1(2) är 1,4- -butylen och alla R-radikaler i båda formlerna är 1,4-fenylen. Av dessa föredragna sampolyestrar föredrages särskilt de där G i formeln (1) är en polytetrametylenoxiradikal med en molekylvikt på 800-1200.

De ovan beskrivna sampolyestrarna kan användas för att framställa terapeutiska system, såsom de som visas i fig. 1-3. Systemet i fig. 1 och 2, allmänt betecknat 11, består av tvâçrektangulära tunna blad eller filmer 12, 13 av vilka åtminstone en är tillverkad av den ovan beskrivna sampolyestern och placerade mitt emot varandra. Filmerna 12, 13 hâlles på avstånd från varandra i en central del 14 så att det bildas en ficka eller hålighet 15. De värmeförseglas vid periferier- na 16 för att tillsluta fickan 15. Fickan 15 innehåller en läkemedels- komposition 17, som kan bestå av ett outblandat läkemedel eller före- trädesvis läkemedel utblandat med en fast, halvfast (dvs gel) eller flytande bärare. När kompositionen 17 består av en blandning av lä- kemedel och bärare, föredrages det att bäraren skall vara väsentli- gen mer genomtränglig (dvs åtminstone 10 gånger så genomtränglig) för läkemedlet än vad filmerna 12, 13 är och att läkemedlet är när- varande í tillräcklig mängd för att hålla bäraren mättad med läkeme- del under systemets 11 läkemedelsavgivande period.

Filmerna 12, 13 kan vara tillverkade av samma sampolyester eller av tvâ olika sampolyestrar. Alternativt kan en av filmerna 12, 13 vara 7805660-3 tillverkade av ett annat materil (dvs en annan polymer än en av de ovan beskrivna sampolyestrarna), som varken är genomtränglig eller ogenomtränglig för läkemedlet. Företrädesvis är båda tillverkade av samma sampolyester. Fastän systemet 11 är format såsom en parallell- epiped eller kudde och till storleken avpassat för att intagas oralt, kan det till form och storlek avpassas på annat sätt, varvid formen och storleken i fråga bestämmes av det kroppsställe, där det skall placeras.

System, såsom systemet 11, kan också framställas genom att sampoly- 'estern formas till en tunnväggig slang, exempelvis genom extrusion, varpå slangen fylles med läkemedel och slangens ändar förseglas.

Fig. 3 avbildar ett terapeutiskt system av monolitisk typ, allmänt betecknat 18. Systemet 18 består av en dispersion av läkemedelspar- tiklar 19 i en grundmassa 22 av nämnda sampolyester. Systemet 18 har formen av en fast kropp, som till storlek och form avpassats för placering vid det kroppsställe, där läkemedlet skall avges.

Systemen 11 och 18 avger läkemedel genom diffusion. I fallet med an- ordningen 11 upplöses det läkemedel som innehålles i fickan 15 i den sampolyester som bildar filmen 12 och/eller filmen 13 och diffunde- rar utåt genom filmen 12 och/eller filmen 13, beroende på vilket fall det är. Under antagande att läkemedelskoncentrationen vid innerytor- na hos filmerna 12 och/eller 13 är konstant och om läkemedlet är blandat med en bärare, som är mer genomtränglig för läkemedel än vad filmerna 12 och/eller 13 är, kommer den mängd per tidsenhet med vil- ket läkemedlet diffunderar genom filmerna 12 och/eller 13, att bero _på läkemedlets löslighet i den sampolyester som bildar filmen, dif- fusionskoefficienten för läkemedlet i sampolyestern och filmens tjock- lek. Sampolyesterfilmens tjocklek kommer vanligen att ligga i områ- det ca 0,01-0,5 mm. Hastigheten för läkemedelsavgivning från ett så- dant system kommeroatt vara väsentligen konstant.

I systemet 18 löses läkemedlet 19 på ett enkelt sätt i den omgivande grundmassan 22 och tränger ut genom denna. Läkemedelsavgivningen per tidsenhet från ett sådant system är proportionellt mot tiden.

De förbättrade systemen framställda enligt uppfinningen kan användas för att genom diffusion avge de flesta non-joniska former av läkeme- del med en molekylvikt mindre än ca 1000. Bland de läkemedel som kan 7805660-3 avges från uppfinningssystemen, är de som har väsentlig vätebindning eller inducerade dipolkrafter. Dessa läkemedel klassas ibland såsom varande polära och kännetecknas normalt av att de har en smältpunkt högre än ca 170°C och en vätebindningskomponent 6 av en flerkompo~ -3/2 H nentlöslighetsparameter större än 5 calà cm . Om så önskas kan sampolyestern göras mer genomtränglig för non-joniska läkemedel, ge- nom inblandning av vattenolösliga flytande mjukgörare i sampolyes- tern. Dessa tillsatsmedel "mjukgör" sampolyestern (förmår diffusions- koefficenten att öka) men de lakas inte ut ur sampolyestern. Dessa mjukgörare kan användas i mängder inom omrâdet 2-É0 viktprocent räk- nat pâ sampolyestern. Föredragna vattenolösliga flytande mjukgörare är butylenglyko1-adipinsyrasampolymerer (saluförda under benämning- en SANTICIZER) och polypropylenglykol.

Sampolyestern kan också göras vattengenomsläpplig och mikroporös in situ och sålunda avge joniska former av läkemedel eller läkemedel med hög molekylvikt (molekylvikt över ca 1000) genom inblandning av vattenlakbara mjukgörare i sampolyestern. (Sampolyestern själv är väsentligen ogenomtränglig för sådana läkemedel.) Sådana tillsatser utlakar långsamt från sampolyestern, varvid bildas en vattenupp- svälld mikroporös struktur. Dessa vattenlakbara mjukgörare kan in- blandas i mängder på 2-60 viktprocent 'räknat på sampolyestern, utan att väsentligt försämra sampolyesterns mekaniska (sträckhållfasthet) egenskaper. Föredragna vattenlakbara mjukgörare är etylenoxid-pro- pvlenoxidsegmentsampolymerer (saluförda under benämningen PLURONIC).

Följande exempel belyser uppfinningen. De avser inte att begränsa uppfinningen på något sätt. Om inte annat anges, avses med delar viktdelar.

Exemgel 1 Genomsläppligheten för en segmenterad sampolymer av 33% butylenteref- talat och 67% polytetrametylenetertereftalat (molekylvikt 1132) (saluförd under märket HYTREL 4056) och en segmenterad sampolymer av 58% butylentereftalat och 42% polytetrametylenetertereftalat (mole- kylvikt 1132) (saluförd under märkesnamnet HYTREL 5526) jämfört med silikongummi (salufört under märkesnamnet SILASTIC) och med en ety- lenvinylacetatsampolymer, 40% vinylacetat, (saluförd under märkesnam- net ELVAX 40) bestämdes genom att 0,2 mm tjocka membran tillverkades av varje polymer, att membranen placerades i diffusionsceller hållna 780566Û~3 vid 37°C innehållande olika läkemedel och att läkemedelsflödet ge- nom membranet uppmättes spektrofotometriskt. Fig, 4 är ett logarit- miskt diagram av resultaten av dessa försök, där normaliserat flöde (definierat såsom mättad läkemedelslösning uppströms avskilt av ett membran med oändlig utspädning nedströms) avsatt mot en temperatur- funktion av läkemedlets smältpunkt, Tm. Som visas har den segmentera- de sampolymeren en mycket högre genomsläpplighet för högsmältande lä- kemedel än någon av de två jämförande polymererna.

Exempel 2-7 Terapeutiska system av den typ som visas i fig. 1 och 2 tillverkades enligt följande: 0,05 mm tjocka filmer av den segmenterade sampolyme- ren från exempel 1 smältpressades. Kvadratiska bitar (30 x 30 mm) skars ut från filmen. Par av dessa bitar placerades mitt emot var- andra och deras kanter (ca 2-3 mm bârd) värmeförseglades på tre sidor för att bilda små paket eller påsar. Pâsarna fylldes med läkemedels- kompositionerna enligt tabell 1 och pâsarnas fjärde sida förseglades.

Läkemedelsavgivningen från påsarna mättes, genom att påsarna placera- des i saltlösning i 37°C under omröring under en given tid och läke- medelskoncentrationen uppmättes i koksaltlösningen med UV-spektrofo- tometri. Resultaten av dessa mätningar anges i tabell 1.

Tabell 1 Exempel Läkemedelsavgivning nr. Läkemedel Bärare, mängd (mg/cmz h) I Aspirin PPG*) MW 2000, 30% 0,66 Hydrocortison Vattenuppslamning 0,01 Alkohol Chloramphenicol Vattenuppslamning 0,14 Pilocarpin-bas Rent flytande läkemedel 0,17 ä: 1 6 Diazepam PPG ) MW 2000, 33% 0,19 (Valium) * 7 Inaometacin PPG ) MW zooo, 30% 0,11 (Indocin) *) polypropylenglykol Exempel 8-13' Modifikation av sampolyestrarna med vattenlakbara mjukgörare genom- fördes enligt följande: Påsar (ca 75 pm tjocka i stället för 50,nm) tillverkades som i exemplen 2 - 7 med tillsats av etylenoxid-propy- 7805660-3 lenoxid-sampolymermjukgörare (saluförd under varubenämningen Pluro- nic F127) till den segmenterade sampolymeren i de mängder som visas i tabell 2. Pâsarna fylldes med de läkemedel som visas i tabell 2 i ren, finfördelad form och den fjärde sidan på påsarna värmeförseg- lades. Läkemedelsavgivningen från påsarna uppmättes som i exempel 2-7. Dessa mätningar är uppställda i tabell 2.

Tabell 2 Exempel n % Pluronic Läkemedelšavgivning nr. Lakemedel mjukgórare (mg/cm h) 8 Pilocarpin~nitrat 5 0,005 9 15 0,082 10 25 0,93 11 Propoxyphen HCl 40 2,70 (Darvon) 12 Tetracyclin HCl 25 0,33 13 " 40 1,40 Exempel 14 En påse tillverkades såsom i exempel 11 och 13. Metyldopa blandad med polyakrylsyrabärare (40%) fylldes i påsen och pâsens fjärde si- da förseglades. Membranet bestod av 40% Pluronic mjukgörare tillsatt den segmenterade sampolymeren. Läkemedelsavgivningen uppmättes så- som i tidigare exempel och befanns vara 0,77 mg/cmz h.

Exempel_lå Exempel 14 upprepades med 30% Pluronic mjukgörare tillsatt den seg- menterade sampolymeren (istället för 40%) och med etylester saltsyre- ~formen av metyldopa. Läkemedelsavgivningen var 4,8 mg/cmz h. Även om uppfinningen har beskrivits i detalj, endast med avseende på utföringsformer som avger läkemedel, torde det vara uppenbart att utföringsformer som sprider andra aktiva medel, dvs kompositioner som har en välgörande effekt på administreringsstället, såsom pesti- cider, herbicider, algicider, näringsmedel, katalysatorer och lik- nande är lämpliga.

Claims (8)

7805660-5 Patentkrav

1. Förfarande för framställning av ett terapeutiskt avgivnings- system, k ä n n e t e c k n a t av 1) att en kropp formas ur tvâ filmer, varvid åtminstone den ena filmen är framställd ur en segmenterad termoplastisk sampolyes- ter-elastomer bestående huvudsakligen av ett flertal återkomman- de långkedjiga esterenheter och kortkedjiga esterenheter, samman- _ kopplade huvud-till-svans genom esterbryggor, där de långkedjiga esterenheterna har formeln O O ll II - OGO - C - R - C - och de kortkedjiga esterenheterna formeln O O n n - ODO - C - R - C - där G betecknar en divalent grupp, som återstår efter avlägsnan- de av avslutande hydroxigrupper ur en poly(alkylenorid)glykol med en molvikt på ca 400-4000 och ett kol-syre-förhållande på 2-4,3, där R betecknar en divalent grupp som återstår efter av- lägsnande av karboxylgrupper ur en díkarboxylsyra med en molvikt på mindre än omkring 300, där D betecknar en divalent grupp som återstår efter avlägsnande av hydroxigrupper ur en diol med en molvikt mindre än ca 250, varvid de kortkedjiga esterenheterna utgör ca 30-90 viktprocent av sampolyestern, att åtminstone ca 70% av grupperna representerande D utgöres av 1,4-butylengruppér och att åtminstone ca 70% av grupperna representerande R utgöres av 1,4-fenylengrupper, varvid summan av procentenheterna R-grup- per som inte är 1,4-fenylengrupper och D-grupper som inte är 1,4- -butylengrupper inte överskrider ca 30%, att filmerna är skilda från varandra i en central del under bildning av en kavitet och förseglade tillsammans längs kanter inneslutande kaviteten, var- vid, när polyestern är i huvudsak ogenomtränglig för läkemedlet, sampolyestern är mjukgjord med ca 2-60% av en i vatten lakbar mjukgörare, och ' 2) att i nämnda kropp inneslutes ett läkemedel, vilket har förmå- gan att väsentligen tränga igenom åtminstone en av filmerna. 7805660-5

2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att den i vatten lakbara mjukgöraren är en etylenoxid-propylenoxid- segmentsampolymer.

3. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att de kortkedjiga esterenheterna ingår med ca 30-60 viktprocent i sam- polyestern, att G utgöres av en polyalkylenoxidgrupp, där alkylen- gruppen innefattar 2-4 kolatomer, att alla D-grupper utgöres av 1,4-butylen och att alla R-grupper utgöres av 1,4-fenylen.

4. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att G innefattar en polytetrametylenoxigrupp med en molvikt på 800-1200.

5. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att läkemedlet har en lägre molvikt än ca 1000.

6. Förfarande enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a t av att läkemedlet har en smältpunkt högre än ca 170°C och en vätebind- ningskomponent av en multikomponentlöslighetsparameter större än å -3/2 ca 5 cal cm .

7. Förfarande enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a t av att sampolyestern mjukgöres med 2-60% av en vattenolöslig flytande mjukgörare.

8. Förfarande enligt krav 7, k ä n n e t e c k n a t av att mjukgöraren är en butylenglykol-adipinsyrasampolymer.