DK143318B - Osmotisk dispenser - Google Patents

Description

(19) DANMARK

|j| Π2) FREMUEGGELSESSKRIFT (11) 143318 B

DIREKTORATET FOR PATENT- OG VAREMÆRKEVÆSENET

(21) Ansøgning nr. 155/72 (51) Int.CI.3 A 61 H 31/00 (22) Indleveringsdag 12. jan. 1972 ® 01 J 4/00 (24) Løbedag 12. jan. 1972 (41) Aim. tilgængelig 14. jul. 1972 (44) Fremlagt 10. aug. 1981 (86) International ansøgning nr. -(86) International indleveringsdag -(85) Videreførelsesdag -(62) S ta mansøgning nr. -

(30) Prioritet 15. jan. 1971, 106155, US 25- mar. 1971, 127252, US

(71) Ansøger ALZA CORPORATION, Palo Alto, US.

(72) Opfinder Takeru Higuchi, US: Masahiro Nakano, US: Anwar Hus= sain, US.

(74) Fuldmægtig Internationalt Patent-Bureau.

(54)Osmotisk dispenser.

Opfindelsen angår en osmotisk dispenser af den i krav l's indledning angivne art, hvilken dispenser er enkel af konstruktion og til dens ydre omgivelser kan frigive koncentrationer af aktivt middel med en osmotisk reguleret hastighed over et langt tidsrum.

Udtrykket "aktivt middel" som anvendt heri betegner ethvert medikament (som defineret nedenfor), ethvert middel, som på nogen måde påvirker en hvilken som helst biologisk helhed, ethvert stof, som har en nærende eller stimulerende virk- X) ning, eller væksthæmmende, ødelæggende eller en hvilken som helst regulerende virk- 10 ning på plantevækst, hvad enten den er kontrolleret eller ej, ethvert stof, som Y} skal assimileres af en hvilken som helst organisme, f.eks. et menneske, et dyr eller en organisme af lavere orden, til dens ernæring eller til regulering af dens U" r— vækst, ethvert stof, der udviser en vilkårlig af de ovennævnte virkninger, som * □ 2 143318 skal anvendes direkte på en vilkårlig af de ovennævnte organismers levested, omgivelser eller milieu, og ethvert stof, der har en vilkårlig anden virkning på et vilkårligt andet milieu, navnlig et vilkårligt vandigt milieu.

Egnede aktive midler til anvendelse i den omhandlede dispenser omfatter derfor, uden at det skal indebære nogen begrænsning, sådanne midler, som i almindelighed kan: (1) forhindre, lindre, tjene til behandling af eller kurere abnorme og patologiske tilstande i det levende legeme såsom ved ødelæggelse af en parasitisk organisme eller begrænsning af sygdommens eller abnormitetens virkning ved kemisk ændring af patientens/værtorganismens eller parasittens fysiologi, (2) vedligeholde, forøge, formindske, begrænse eller ødelægge et fysiologisk legemes eller en plantes funktion, f.eks. vitaminpræparater, kønslige steriliseringsmidler, frugtbarhedshæmmende midler, frugtbarhedsfremmende midler eller vækstfremmende midler, (3) tjene til diagnosticering af en fysiologisk betingelse eller tilstand, (4) regulere eller beskytte et milieu eller et levende legeme ved at tiltrække, invalidere, hæmme, dræbe, modificere, frastøde eller tilbageholde et dyr eller en mikroorganisme, såsom lokkemidler på fødemiddel- og ikke-fødemiddelbasis, tiltrækkende og tillokkende midler, biocider, pesticider, algicider, parasiti-cider, rodenticider, insecticider eller fungicider, (5) konservere, desinficere eller sterilisere, og (6) regulere eller påvirke et milieu i bred forstand, såsom ved indføring af en katalysator eller dosering af en reaktant i et reagerende kemisk system, eller ved indvirkning på enhver kemisk proces deri, såsom en fermentering, herunder formering og/eller svækkelse af en. mikroorganisme.

Udtrykkene '’milieu”, "omgivelser" og "levested" som anvendt ovenfor og heri betegner ethvert potentielt anvendelsessted for den omhandlede osmotiske dispenser, eller i det mindste ethvert potentielt anbringelsessted for dens vand-gennemtrængelige membrandel, hvilket sted indeholder eller kan levere tilstrækkeligt vand til absorption i indretningen til udvikling af det nødvendige osmotiske tryk, hvoraf dens drivkraft afhænger, og i den ovenstående definition af "aktivt middel" er underforstået et middel, som vil udfolde dets virkning i nærværelse af et sådant milieu, sådanne omgivelser eller et sådant levested, eller et middel, som vil udfolde dets virkning i et fjerntliggende og/eller andet milieu, der ikke behøver at være vandigt.

Et vilkårligt af de medikamenter, der anvendes til at behandle legemet, både lokale og systemiske, kan benyttes som det aktive middel i det dertil indrettede kammer i en vilkårlig udføreIsesform for den osmotiske dispenser ifølge opfindelsen. "Medikament" anvendes heri i dets bredeste betydning som omfattende ethvert middel eller stof, der frembringer en farmakologisk eller biologisk 3 143318 virkning.

Egnede medikamenter til anvendelse i terapien med den omhandlede dispenser omfatter, uden at det indebærer nogen begrænsning, følgende: (1) protein-medikamenter, såsom insulin, (2) desensibiliserende midler, såsom ambrosiepollen-antigener, høfeber-pollen-antigener, støv-antigen og mælke-antigen, (3) vacciner, såsom mod.-kopper, gul feber, hundesyge, svinepest, fjerkrækopper, modgift, skarlagensfeber, difteritistoxoid, tetanustoxoid, duekopper ("pigeon pox"), kighoste, influenza, hundegalskab, fåresyge, mæslinger, poliomyelitis eller Newcastle disease, (4) anti-infektionsmidler, såsom antibiotika, indbefattet penicillin, tetracyclin, chlortetracyclin, bacitracin, nystatin, streptomycin, neomycin, polymyxin, gramicidin,oxytetracyclin, chloramphenicol og erythromycin, sulfonamider, indbefattet sulfacetamid, sulfamethizol, sulfamethazin, sulfadiazin, sulfamerazin og sulfisoxazol, anti-virale midler, indbefattet idoxuridin, og andre anti-infektionsmidler, indbefattet nitrofurazon og natriumpropionat, (5) anti-allergeniske midler, såsom antazolin, methapyrilen, chlorpheni-ramin, pyrilamin og prophenpyridamin, (6) anti-inflammatoriske midler, såsom hydrocortison, cortison, hydro-cortison-acetat, dexamethason, dexamethason-21-phosphat, fluocinolon, tri-amclnolon, medryson, prednisolon, prednisolon-21-phosphat og prednisolon-acetat, (7) decongestanter, såsom phenylephrin, naphazolin og tetrahydrazolin, (8) miotiske midler og anticholinesteraser, såsom pllocarpin, eaerin-salicylat, carbachol, di-isopropyl-fluorphosphat, phospholin-iodid og demecarium-bromid, (9) mydriatiske midler, såsom atropinsulfat, cyclopentolat, homatropin, scopolamin, tropasyreamid, eucatropin og hydroxyamphetamin, (10) sympathomimetika, såsom epinephrin, (11) sedativa og hypnotika, såsom pentobarbitalnatrium, phenobarbital, secobarbitalnatrium, codein, (dC-bromisovaleryl)-urinstof, og carbromal, (12) psykisk stimulerende midler, såsom 3-(2-aminopropyl)-indolacetat og 3-(2-aminobu tyl)-indolacetat, (13) beroligende midler, såsom reserpin, ehlorpromazin og thiopiopazat, (14) androgene steroider, såsom methyltestosteron og fluoxyaesteron, (15) estrogene steroider, såsom estron, 17^-estradiol, ethinylestradiol og diethylstilbesterol, (16) progestationale midler, såsom progesteron, megestrol, melengestrol, chlormadinon, ethisteron, norethynodrel, 19-nor-progesteron, norethindron, medroxyprogesteron og UcG-hydroxy-progesteron, (17) humorale midler, såsom prostaglandinet, f.eks. PGE^, PGE2 og PGF2, 4 143318 (18) antipyretika, såsom aspirin, natriumsalicylat og salicylamid., (19) antispasmodika, såsom atropin, methanthelin, papaverin og methsco-polamin-bromid, (20) antimalariamidler, såsom 4-aminoquinoliner, 8-aminoquinoliner, chloroquin og pyrimethamin, (21) antihistaminer, såsom diphenhydramin, dimenhydrinat, tripelennamin, perphenazin og carphenazin, (22) cardioaktive midler, såsom hydrochlorothiazid, flumethiazid, chloro-thiazid og trolnitrat, (23) næringsstoffer, såsom vitaminer, essentielle aminosyrer og essentielle fedtstoffer, (24) Anti-Parkinsonismemidler, såsom L-dopa, (L-3,4-dihydroxyphenylalanin), (25) anti-hypotensive midler til undersøge1sesbrug, såsom dopamin, 4-(2-aminoethyl)-pyrocatechol.

Andre medikamenter med samme eller anden fysiologisk virkning end de ovenfor anførte kan anvendes i en osmotisk dispenser ifølge opfindelsen. Egnede blandinger af medikamenter kan selvsagt dispenseres med lige så stor lethed som enkeltkomponent systemer.

Medikamenterne kan foreligge i forskellige former, såsom uladede molekyler, bestanddele af molekylkomplekser eller ikke-irriterende farmakologisk acceptable salte, såsom hydrochlorid, hydrobromid, sulfat, phosphat, nitrat, borat, acetat, maleinat, tartrat eller salicylat. Til sure medikamenter kan der anvendes salte af metaller, aminer eller organiske kationer, f.eks. kvaternære ammoniumsalte. Endvidere kan der anvendes simple derivater af medikamenterne, såsom ethere, estere eller amider, der har ønskelige tilbageholdelses- og frigivelsesegenskaber, men som let hydrolyseres ved legemets pH-værdi, ved hjælp af f.eks. enzymer.

Den i den osmotiske dispenser inkorporerede mængde medikament varierer i høj grad afhængigt af det specielle medikament, den ønskede terapeutiske virkning og det tidsrum,som det tager for medikamentet at blive frigivet. Da flere forskellige udførelsesformer for dispenseren i flere forskellige størrelser og former skal give fuldstændige doseringssystemer til terapi til mange forskellige slags sygdomme, er der ingen kritisk øvre grænse for i dispenseren inkorporeret medikament. Den nedre grænse· vil også afhænge af medikamentets aktivitet og tidsrummet for dets frigivelse fra dispenseren. Det er således ikke praktisk muligt at definere et område for den terapeutisk effektive mængde medikament, der skal frigives fra dispenseren.

Der er hidtil blevet foreslået osmotiske dispensere, som hver især er i stand til at frigive koncentrationer af aktivt middel med en osmotisk reguleret hastighed over et langt tidsrum.

Typiske former for disse osmotiske dispensere omfatter et første kammer af 5 143318 forholdsvis uigennemtrængeligt materiale og indeholdende et aktivt middel og et andet kammer med reguleret gennemtrænge1ighed for vand og indeholdende en opløsning af et osmotisk virksomt opløst stof, der udviser en osmotisk trykgradient over for vand. Sådanne indretninger er konstrueret således, at, når de anbringes i eller funktionelt udsættes for et hypotonisk vandigt milieu, vand absorberes derfra ved osmose og diffunderer ind i den i det andet kammer indeholdte opløsning. (Med "funktionelt udsættes for" menes f.eks., at sådanne indretninger kan være forsynet med deres eget, i selve indretningen indeholdte vandforråd eller særskilt vandkammer, som i Rose og Nelson, Austral. J. exp. Biol., ,33, side 415-420 (1955), Rose og Nelson, Austral. J. exp. Biol., side 411-414 (1955).). Efterhånden som vandet strømmer ind i det andet kammer, forøges volumenet af den deri indeholdte opløsning og i visse tilfælde også volumenet af selve kammeret, således at der enten direkte eller indirekte skabes mekanisk tryk eller kraftpåvirkning på det det aktive middel indeholdende første kammer. Det nævnte første kammer er forsynet med et vilkårligt egnet dispenserhoved til frigivelse af dets indhold af aktivt middel til dispenserens ydre omgivelser, og det er af en sådan konstruktion, at dets aktive volumen er omvendt proportionalt med det således udøvede tryk, dvs. det er af en sådan konstruktion, at dets volumen under brug formindskes direkte proportionalt med og som følge af volumenforøgelsen i det nævnte andet kammer. Frigivelseshastigheden og den frigivne mængde af aktivt middel er følgelig direkte proportional med volumenændringen i det andet kammer, men omvendt proportionalt med volumenændringen i det første. Det vil sige, efterhånden som vandet strømmer ind i indretningen, forøges det andet kaneners volumen og skaber et tilsvarende tryk eller kraft på det første, enten direkte eller indirekte, såsom ved udøvelse af tryk mod en særskilt eller fælles vægdel deri, hvilken vægdel giver efter for et sådant tryk, eller ved at påvirke et bevægeligt spærreorgan på den ene side, således at det bevæger sig ind i eller mod det første kammer, eller ved tilsvarende påvirkning af en vægdel, der afgrænser det første kammer. Det nævnte første kammers volumen formindskes således stadigt, og aktivt middel presses i overensstemmelse hermed Vedvarende ud med en osmotisk reguleret hastighed over et langt tidsrum.

I beskrivelserne til nedennævnte patenter inden for det omhandlede område er der beskrevet flere osmotiske dispensere med aktivt middel og af den umiddelbart ovenfor beskrevne type.

I f.eks. U.S.A. Patentskrift nr. 3.76o.8o5 er der beskrevet en osmotisk dispenser, der omfatter et vandgennemtrængeligt hus, der fordelagtigt er stift, og som indeslutter en første fleksibel pose af forholdsvis uigennemtrængeligt materiale og indeholdende det aktive middel, fordelagtigt 6 143318 et medikament, fortrinsvis i gelformig, pastaagtig eller anden halvfast tilstand (selvom en opløsning eller en koncentreret opløsning af aktivt middel undertiden vil være tilstrækkelig), og en anden pose med reguleret gennemtrængelighed for fugtighed og indeholdende en opløsning af et osmotisk virksomt opløst stof, som udviser en osmotisk trykgiadient over for vand. Den nævnte første og anden pose er anbragt inden i det nævnte vandgennemtrængelige hus eller porøse hylster, således at vand trænger ind fra omgivelserne gennem det porøse hylster eller hus og vandrer ved osmose ind i den i den anden pose indeholdte opløsning. Opløsningen i den anden pose forøges i volumen og udøver en mekanisk kraft på det i den første pose indeholdte aktive middel, hvilken mekaniske kraft på sin side støder det aktive middel ud af apparatet. For at muliggøre at det aktive middel kan presses ud af den nævnte første fleksible pose, er denne forsynet med et for det aktive middel vilkårligt egnet frigivelsesorgan eller dispenserhoved, som fører til det ydre af apparatet, f.eks. et langt plastrør, som strækker sig gennem det porøse hylster, eller kanallignende af fine rør bestående forbindelser derigennem.

I U.S.A. patentskrift nr. 3*732.865 er der beskrevet en osmotisk dispenser, som omfatter et første kammer af forholdsvis uigennemtrængeligt materiale og indeholdende et aktivt middel og et andet kammer indeholdende en opløsning af et osmotisk virksomt opløst stof, der udviser en osmotisk trykgradient over for vand. Til adskillelse af det nævnte første kammer fra det nævnte andet kammer og udgørende en fælles vægdel for de to kamre er der et glidende eller bevægeligt spærreorgan af uigennemtrængeligt materiale. Hvad enten det er konstrueret ud i ét eller ej, består hylsteret, som udgør den resterende del af det andet kammer, hvori dispenserens osmotiske drivkraft udvikles, i det mindste delvis af en membran, som udviser en reguleret gennemtrængelighed for vand. Når den anbringes i et hypotonisk vandigt milieu, absorberes der ved osmose vand derfra gennem membranen, og vandet diffunderer ind i den i det andet kammer indeholdte opløsning. Efterhånden som vandet strømmer ind i det andet kammer, forøges den deri indeholdte opløsning i volumen og udøver et tilsvarende tryk bag det adskillende bevægelige spærreorgan. Et sådant tryk tjener til at drive det nævnte spærreorgan fremad og ind i det det aktive middel indeholdende kammer, således at dettes volumen formindskes, og det glidende spærreorgan støder derved det aktive middel ud af apparatet med en osmotisk reguleret hastighed over et langt tidsrum. For at muliggøre at det aktive middel kan presses ud af det første kammer, er dette også forsynet med et vilkårligt egnet dispenserhoved eller organ til frigivelse af det aktive stof til apparatets ydre omgivelser, f.eks. kapil-lære kanaler derigennem. En udførelsesform for den i sidstnævnte patentansøgning beskrevne opfindelse består i en osmotisk dispenser for aktivt middel, hvilken dispenser omfatter et flertal af kapsel-halvskaller af lignende form som farma- 7 143318 ceutiske hårde gelatine-halvskaller, idet en første og en anden halvskal er fast sammenføjede i kapselform, og en tredje halvskal, der er friktionsmæssigt anbragt i en sådan kapsel, men som frit kan udføre en glidende bevægelse deri. Den nævnte kapsel opdeles derved i de to kamre, idet den tredje halvskal udgør den for disse fælles vægdel.

1 U.S.A. patentskrift nr. 3.76o.8o6 er der beskrevet en osmotisk dispenser, der omfatter et første skrueformet kammer af forholdsvis uigennemtrængeligt materiale og indeholdende et aktivt middel og et andet skrueformet kammer indeholdende en opløsning af et osmotisk virksomt opløst stof, der udviser en osmotisk trykgradient over for vand. De to skrueformede kamre er indbyrdes forbundne, således at de udgør et kontinuerligt skrueformet rum. Til adskillelse af det første skrueformede kammer fra det andet skrueformede kammer og udgørende en fælles vægdel for de to kamre er der et glidende eller bevægeligt spærreorgan af uigennemtrængeligt materiale, som kan bevæge sig gennem det skrueformede rum, fordelagtigt en plast- eller glaskugleseparator. Hvad enten det er konstrueret ud i ét eller ej, består den resterende del af det andet kammer, hvori dispenserens osmotiske drivkraft udvikles, i det mindste delvis af membranmateriale, som udviser reguleret gennemtrængelighed for vand. Når den anbringes i et hypotonisk vandigt milieu, absorberes der ved osmose vand derfra gennem membranen, og vandet diffunderer ind i den i det andet kammer indeholdte opløsning. Efterhånden som vandet strømmer ind i det andet kammer, forøges den deri indeholdte opløsning i volumen og udøver et tilsvarende tryk bag det adskillende bevægelige spærreorgan. Et sådant tryk tjener til at drive det nævnte spærreorgan fremad og ind i det det aktive middel indeholdende kammer, således at dettes volumen formindskes, og det glidende eller rullende spærreorgan støder derved det aktive middel ud af apparatet med en osmotisk reguleret hastighed over et langt tidsrum. For at muliggøre at det aktive middel presses ud af det første kammer, er dette i dets ende forsynet med et vilkårligt egnet dispenserhoved eller-organ til frigivelse af det aktive middel til apparatets ydre omgivelser, f.eks. en kapillær kanal derigennem. Et yderligere træk ved opfindelsen ifølge sidstnævnte patentansøgning består i, at en osmotisk dispenser for aktivt middel og omfattende en dispenser i overensstemmelse med den ovenstående beskrivelse er omsluttet af et forholdsvis stift, i høj grad gennemtrængeligt hus. Huset tjener både som beskyttelse for dispenseren og også til begrænsning af ekspansion af dispenseren som følge af indre tryk. Alternativt kan en sådan ekspansion i sig selv begrænses ved hjælp af et egnet bindeorgan.

Den osmotiske dispenser for aktivt middel, der er beskrevet i U.S.A. patentskrifterne nr. 3.995.631 og 4.o34.756, omfatter et kammer med 8 143318 reguleret gennemtrængelighed for vand og indeholdende en opløsning af et osmotisk virksomt opløst stof, der udviser en osmotisk trykgradient over for vand, hvilket kammer indeholder en fleksibel pose af forholdsvis uigennemtrængeligt materiale og indeholdende et aktivt middel og forsynet med et organ eller dispenserhoved til frigivelse af det nævnte aktive middel til dispenserens ydre omgivelser.

Den fleksible pose er anbragt inden i det nævnte kammer, således at, efterhånden som vand trænger ind fra de ydre omgivelser gennem kammerets gennemtrænge-lige vægge og ved osmose vandrer eller diffunderer ind i den deri indeholdte opløsning, forøges denne i volumen, hvorved der skabes en mekanisk sammenpresningseller fladtrykningskraft på den fleksible pose, hvilken kraft på sin side støder det aktive middel ud af apparatet med en osmotisk reguleret hastighed over et langt tidsrum.

Den osmotiske dispenser, der er foreslået i den ovennævnte artikel af Rose og Nelson, er også i stand til at levere medikamentopløsning med en forholdsvis konstant hastighed. Denne injektor består af tre kamre og et fastspændingsorgan til fastholdelse af en semipermeabel membran. Injektorens drivkraft afhænger af det af en mættet vandig opløsning af Congorødt udviklede osmotiske tryk over for vand. Denne opløsning er indeholdt i et delvis sammenklappet gummikammer og er adskilt.fra et andet vandkammer ved hjælp af en semipermeabel cellofanmembran.

Den delvis sammenklappede pose er anbragt i en glasampul, idet apparatets medikamentkammer udgøres af rummet mellem Congorødt-posen og glasampullen. Ampullen er også forsynet med et medikamentfrigivelsesorgan, og når medikamentkammeret fyldes med en medikamentopløsning, vil vand ved osmose bevæge sig ind i Congorødt-opløsningen og således udvide gummikammeret og tilvejebringe den mekaniske kraft til at støde medikamentet ud af apparatet.

Kammeret i de ovennævnte osmotiske dispensere for aktivt middel, hvilket kammer indeholder opløsningen af det osmotisk virksomme opløste stof, hvori de pågældende apparaters osmotiske drivkraft udvikles,består i det mindste delvis af en membran, som udviser reguleret gennemtrængelighed for vand. En sådan membran kan fremstilles ud fra mange forskellige slags materialer, der er gennemtrængelige eller halvgennemtrængelige for opløsningsmiddel (vand), men ikke for det opløste stof, dvs. materialer, der er egnet til konstruktion af en osmotisk celle. Typiske membraner er isotrope membraner såsom af ikke-plastificeret celluloseacetat, plastificeret celluloseacetat, forstærket celluloseacetat, cellulosedi- og-tri-acetat, ethylcellulose, anisotrope omvendt-osraose-membraner, der typisk er fremstillet af celluloseacetat; siliconegummier, polyurethaner, naturgummi og hydrolyserede ethylen/vinylacetat-copolymere. Isotrope membraner har mindre vandgennem-trængelighed end anisotrope membraner. For begge typer membraner gælder det, at 143310 9 en forøgelse af celluloseacetatpolymerens acetatindhold nedsætter vandgennem-trængeligheden. I apparater, hvis membraners overfladearealer er forholdsvis begrænsede, foretrækkes det at anvende semipermeable membraner, der muliggør forholdsvis hurtig vandoverføring. I sådanne udførelsesformer foretrækkes således de an-isotropiske membraner. Til anvendelser til medikamentdepot som ovenfor beskrevet er membranerne desuden biologisk indifferente, ikke-irriterende for legerasvasv og ikke-allergeniske. Dette er også til sådanne anvendelser de andre materialer, hvoraf dispenserne til lokalanvendelse fremstilles. Til opnåelse af de bedste resultater skal membranen være i det væsentlige uigennemtrængelig for passage af det osmotisk virksomme opløste stof, således at tab deraf forhindres, I den osmotiske dispenser, der er foreslået i den ovennævnte artikel af Rose og Nelson, anvendes det aktive middel i form af en opløsning. Følgelig bliver der tale om adskillige ulemper hvad angår håndteringen af sådanne osmotiske apparater, f.eks. spild og tab af aktiv bestanddel, så vel som hvad angår deres lagringsmuligheder, da medikamentholdige opløsninger almindeligvis har en forholdsvis kort lagertid, og mange kemiske stoffer ved langvarig lagring i opløst tilstand undergår kemisk nedbrydning. Anvendelsen af opløsninger i osmotiske apparater sætter desuden en absolut øvre grænse for den koncentration af aktivt middel, der kan administreres med et givet volumen af opløsningen. Denne sidste begrænsning er af stor betydning, når man betragter begrænsningerne med hensyn til den totale størrelse af sådanne apparater. Opløsninger af et medikament eller andet aktivt middel har desuden en uheldig tendens til at blive frigivet fra et osmotisk apparat ved simpel udvaskning.

Formålet med opfindelsen er at tilvejebringe en osmotisk dispenser, som ikke har de ovennævnte ulemper, og hvormed man samtidig kan opnå en mere konstant frigivelseshastighed for det aktive middel end med en tilsvarende dispenser, hvori det aktive middel forefindes i fuldstændig væskeformig opløsning.

Dette opnås med den omhandlede osmotiske dispenser for aktivt middel, omfattende et første kammer af forholdsvis uigennemtrængeligt materiale, hvilket kammer indeholder et aktivt middel og er forsynet med organer til frigivelse af det aktive middel til dispenserens omgivelser, og et andet kammer med reguleret gennemtrængelighed for vand, hvilket andet kammer indeholder en opløsning af et osmotisk virksomt stof, der udviser en osmotisk trykgradient over for vand, hvilke to kamre er således konstruerede, at det første kammer formindskes i volumen som følge af en volumenforøgelse af opløsningen i det andet kammer ved absorption af vand heri ved osmose, hvorved, efterhånden som vand strømmer ind i dispenseren i dens tilbøjelighed til osmotisk ligevægt med omgivelserne, aktivt middel presses kontinuerligt ud med en osmotisk reguleret hastighed over et langt tidsrum, hvilken dispenser er ejendommelig ved, at det aktive middel er i en anden form end 143318 ίο fuldstændig væskeformig opløsning.

Ifølge opfindelsen er det hensigtsmæssigt, at det aktive middel er i form af en gel, creme, pasta, opslæmning, dispersion, suspension, emulsion eller en fortykket væske med en viskositet på mindst 1000 centipoise ved 20°C.

Om ønsket kan der i det aktive middel være inkorporeret en eller flere yderligere bestanddele, såsom overfladeaktive midler, antioxidanter, konserveringsmidler og/eller disperse, indifferente, partikelformede faste fyldstoffer eller geldannende stoffer.

I en udførelsesform for den omhandlede osmotiske dispenser for aktivt middel er det aktive middel i fast eller halvfast form ved lagertemperatur, fordel-aktigt ved stuetemperatur, og er flydende ved temperaturen på det potentielle anvendelsessted for den osmotiske dispenser, sædvanligvis legemstemperatur. I en foretrukken udførelsesform er det aktive middel dispergeret eller opløst i ikke fuldstændig væskeformig opløsning i en indifferent bærer. Om ønsket kan der sammen med det aktive middel og bæreren være inkorporeret en eller flere yderligere bestanddele, såsom et overfladeaktivt middel, en antioxidant og/eller et disperst, indifferent, partikelformet fast fyldstof.

Den oparbejdede form af det aktive middel kan omfatte et aktivt middel, der er dispergeret, suspenderet eller emulgeret i en bærer, der sædvanligvis, men ikke nødvendigvis er flydende ved den omhandlede dispensers oplagringstemperatur, fordelagtig ved stuetemperatur. Den i den omhandlede dispenser anvendte form for det aktive middel kan antage fysiske egenskaber som et fast eller halvfast stof eller en fortykket væske. Det foretrækkes imidlertid, at det aktive middel er i en form, der udviser et halvfast stofs egenskaber og fortrinsvis kun i nogen grad egenskaberne af en væske med forholdsvis høj viskositet, f.eks. en væske med en viskositet på mindst 1000 centipoise ved 20°C. Til visse påtænkte anvendelser af den omhandlede dispenser er det selvsagt muligt, men mindre fordelagtigt at anvende det aktive middel i flydende former med lavere viskositeter. Ved benyttelse af det aktive middel i former beregnet til lokal anvendelse er dispenseren ifølge opfindelsen karakteristisk ved, at den forbedrer håndteringsletheden, da der kun er ringe eller ingen mulighed for spild eller tab af aktiv bestanddel fra apparatet, hvorved der sikres ensartet dosering til enhver tid efter apparatets fabrikation. I former for det aktive middel, hvori det aktive middel ikke er fuldstændig i opløsning, er desuden tendensen til kemisk nedbrydning af det aktive middel betydeligt nedsat, og sådanne ikke-opløsningsformer er desuden karakteristiske ved en i høj grad forbedret lagringsstabilitet sammenlignet med aktive midler i form af flydende opløsninger, der sædvanligvis har en forholdsvis kort oplagringstid. Ved at fjerne de naturlige opløselighedsbegrænsninger hos aktive midler i form af opløsninger kan der endvidere administreres højere koncentrationer af aktivt middel fra det samme kompositionsvolumen med de ifølge opfindelsen anvendte former for 11 143318 aktivt middel, og der er betydelig mindre tendens til, at det aktive middel op-arbejdet i fast eller halvfast form eller former med høj viskositet udvaskes af apparatet i udførelsesformer til lokal anvendelse. Med dispenseren ifølge opfindelsen kan man således administrere aktivt middel i doser inden for et bredt område, samtidig med at man iagttager naturlige granser for totalstørrelsen.

Former for aktivt middel, der indeholder et aktivt middel oparbejdet i en anden form end fuldstændig væskeformig opløsning, kan bestå af selve de aktive forbindelser eller kompositioner, forudsat at sådanne forbindelser eller kompositioner kan tvinges ud af apparatet som følge af det deri udviklede osmotiske tryk. Den oparbejdede form af det aktive middel omfatter dog sædvanligvis et aktivt middel i kombination med en bærer. I dispenseren ifølge opfindelsen kan der sædvanligvis anvendes en vilkårlig egnet bærer for det aktive middel. Når den omhandlede dispenser skal anvendes til medikamentdepotapplikationer, må bæreren dog være biologisk indifferent, ikke-irriterende for legemsvæv og ikke-allergenisk.

En mangfoldighed af sådanne bærere står til rådighed, herunder sådanne væsker som vand, alkoholer, såsom ethanol, propylenglycol, glycerol, polyethylenglycoler med forskellige molekylvægte osv., mineralolie, vegetabilske olier, såsom majsolie, jordnødolie, bomuldsfrøolie osv., og faste stoffer, som omdannes til væsker ved temperaturen på apparatets potentielle anvendelsessted, dvs. legemstemperaturen i tilfælde af medikamentdepotapplikationer, såsom de nedenfor anførte.

Ifølge opfindelsen har det desuden vist sig, at der kan opnås betydelige fordele ved i den omhandlede osmotiske dispenser at anvende det aktive middel i en form, der er fast eller halvfast ved oplagringstemperatur og flydende ved temperaturen på det potentielle anvendelsessted for den osmotiske dispenser. Ved anvendelse af en sådan form for det aktive middel udviser den omhandlede dispenser overlegne håndteringsegenskaber, da der ikke er mulighed for spild eller tab af aktiv bestanddel fra apparatet, hvorved der sikres ensartet dosering efter apparatets fabrikation. Som det var tilfældet med ikke-opløsningsfornerne, er de faste former for det aktive middel desuden karakteristiske ved fraværelse af kemisk nedbrydning og ved en lagringsstabilitet, der er i høj grad forbedret sammenlignet med flydende, det aktive middel indeholdende opløsninger, der sædvanligvis har en forholdsvis kort lagringstid. Tilsvarende kan en højere koncentration af aktivt middel administreres fra det samme kompositionsvolumen sammenlignet med anvendelsen af opløsninger, og der er ingen tendens til, at de faste former for det aktive middel udvaskes af apparatet i udførelsesformer til lokal anvendelse. Med disse sidste udførelsesformer for dispenseren ifølge opfindelsen kan man således også administrere doser af aktivt middel inden for et bredt område, medens man samtidigt iagttager naturlige grænser for den totale størrelse.

De former for aktivt middel, der er faste eller halvfaste ved oplagrings- 12 143318 temperaturen og flydende ved temperaturen på det potentielle anvendelsessted for apparatet, kan også bestå af selve de aktive forbindelser eller kompositioner, der udviser sådanne egenskaber, eller kan igen, hvad der er mere sædvanligt, omfatte et aktivt middel i kombination med en bærer, der udviser de ovennævnte egenskaber. Udvælgelsen af et aktivt middel eller en bærer til opnåelse af det ønskede resultat afhænger selvsagt primært af temperaturen i det milieu, hvori apparatet er bestemt til endelig at anvendes, da oplagringstemperaturen ofte er et spørgsmål om valg. Dispenseren ifølge opfindelsen udformes fortrinsvis til oplagring ved stuetemperatur med endelig udnyttelse af den i et milieu med større temperatur end stuetemperatur. Det skal bemærkes, at det falder inden for opfindelsens rammer åt have former for aktivt middel, der fordelagtigt har oplagringstemperaturer under stuetemperatur, f.eks. køleskabstemperatur, samt former, der har oplagringstemperaturer over stuetemperatur. En særlig fordelagtig anvendelse af den osmotiske dispenser ifølge opfindelsen ligger inden for området administrering af medikamenter til mennesker og andre pattedyr, såsom kvæg. Ved sådanne anvendelser er temperaturen på dispenserens potentielle anvendelsessted selvsagt legemstemperatur.

Det aktive middel anvendes sædvanligvis i form af et medikament, der er dis-pergeret eller opløst i ikke fuldstændig væskeformig opløsning i en indifferent bærer, når der er tale om anvendelse af dispenseren som et medikamentdepot. Der kendes en mangfoldighed af biologisk indifferente, for legemsvæv ikke-irriterende og ikke-allergeniske egnede bærematerialer, herunder de i den efterfølgende tabel eksemplificerede.

13 143318

Tabel

Bærer Sammensætning Smp.°C

Kakaosmør Triglycerider af oliesyre, palmitinsyre og 30-35 stearinsyre 'Cotomar"a Partielt hydrogeneret bomuldsfrøolie 35-39 Hårdt smør S-70-XXb Triglycerider 36,5 "Suppositol" H, S, T & Rc Hydrogeneret kokosolie-triglycerid 34-38,5 "Wecobee" w, R, S, M & FSd Triglycerider afledt af kokosolie og 31,7-40,5 pa lmekæmeo lie "witepsol'^H, W, S & Ee Triglycerider af c12_ci8 fede syrer 32-44

Polyethylenglycoler 600, 1000, 1540, Lineære polymere af ethylenoxid 38-49 4000 og 6000 "polymeg" 1000 og Polytetramethylenetherglycol 38 2000*~ "Myrj1 Polyoxyl-(40)-stearat USP 38-43 "Tween'^1^1 Polyethylen-(4)-sorbitanmonostearat 35-39 "MYRj'Qo Polyoxyethylen-(50)-stearat 36 "bRIj"'58 Polyoxyethylen-(20)-cetylether 38 "bRIj" 76b Polyoxyethylen-(10)-stearylether 38 "BRIj" 78 Polyoxyethylen-(20)-stearylether 38 £

Protector & Gamble b Best Foods C Fritz Wetz (fire typer, der varierer i smelteområde med H som det lavest og R som det højest smeltende produkt) ^ Drew (forskellige typer, der varierer med hensyn til smelteområde og med hensyn til smelteområdets snaeverhed) e Dynamit Nobel (forskellige typer, der varierer med hensyn til smelteområde, men som alle har et snævert smelteområde)

Union Carbide (blandinger af forskellige polymere anvendes til tilberedning af stikpillegrundlag) ® Quaker Oats b Atlas 14 143318

Den inkorporerede mængde aktivt middel i den oparbejdede form af det aktive middel varierer i vidtgående grad afhængigt af det specielle aktive middel, den anvendte specielle bærer og den ønskede dosis, som skal administreres ved hjælp af dispenseren. Der er således ikke nogen lavere grænse for mængden af aktivt middel, der skal kombineres med bæreren, og der er ligeledes ikke nogen øvre grænse bortset fra den fysiske begrænsning af et givet bæremateriale. Følgelig er det ikke praktisk muligt at definere et område for den mængde aktivt middel, der skal inkorporeres i den indifferente bærer. I en typisk oparbejdet form for aktivt middel indeholder bæreren imidlertid fra ca. 5 til ca. 80 vægtprocent aktivt middel, fortrinsvis fra ca. 35 til ca. 75 vægtprocent.

I den oparbejdede form af det aktive middel inkorporeres der sædvanligvis fordelagtigt et overfladeaktivt stof til forøgelse af dens fysiske stabilitet.

Det overfladeaktive stof må være indifferent over for det aktive middel samt biologisk indifferent, og følgelig foretrækkes ikke-ioniske overfladeaktive stoffer. Som eksempler på ikke-ioniske overfladeaktive stoffer kan der nævnes sorbitan-monostearat, sorbitanmonooleat, polyoxyethylen-(20)-sorbitanmonooleat og poly-oxyethylen-(40)-stearat. Flere kombinationer af aktivt middel og overfladeaktivt stof har vist sig at være særlig effektive, f.eks. har sorbitanmonostearat vist sig effektivt til stabilisering af suspensioner af tetracyclin, medens polyoxy-ethylensorbitanmonooleat har vist sig egnet til anvendelse med chloramphenicol.

Et foretrukket område for det overfladeaktive stof ligger typisk mellem ca. 0,1 og 1,0 vægtprocent, beregnet på den totale blanding.

De oparbejdede former for det aktive middel i dispenseren ifølge opfindelsen kan om ønsket indeholde en antioxidant til forhindring af nedbrydning under langvarige oplagringsperioder, sædvanligvis i en mængde fra på ca. 0,01 til ca. 2 vægtprocent, beregnet på det aktive middel. Enhver af de til fødevarer godkendte antioxidanter kan anvendes i denne mængde, og alene som eksempler herpå skal der nævnes: tert.-butyl-4-methoxyphenol (blanding af 2- og 3-isomere), 2,6-di-tert.-butyl-p-cresol, propylgallat, 6-ethoxy-l,2-dihydro-2,2,4-trimethyl-quinolin (ethoxyquin), nordihydroquaiaretsyre (NDGA) og ascorbylpalmitat. Anvendelse af andre konserveringsmidler, såsom methylparaben, propylparaben, sorbin-syre osv., kommer ligeledes i betragtning i de i den omhandlede dispenser indeholdte former for det aktive middel.

I betragtning til eventuel inkorporering i de oparbejdede former for det aktive middel kommer ligeledes disperse, indifferent, partikelformede faste stoffer. Disse partikelformede faste stoffer inkorporeres sædvanligvis i mængder på fra ca. 0,5 til 5 vægtprocent, beregnet på det aktive middel, til forøgelse af produktets stabilitet ved tilvejebringelse af et højt indhold af faste stoffer. Når der anvendes lave koncentrationer af medikament eller andet aktivt middel, 1 A3 3 1 3 15 kan der seledes tilsættes et indifferent fest stof, såsom submikroskopisk silici-unidioxid eller bentonit, som geleringsmiddel til forhindring af bundfældning i den oparbejdede form af det aktive middel ved langvarig lagring af apparatet.

Selv om dele af den foregående beskrivelse har været rettet primært på former af aktivt middel, der er faste ved stuetemperatur og flydende ved legemstemperatur, er det klart, at de grundlæggende principper lige så vel gælder for de anvendelser af den omhandlede osmotiske dispenser, hvor denne anbringes i andre omgivelser til frigivelse af et præparat med en given aktiv bestanddel.

Når således den omhandlede dispenser f.eks. anvendes ved en polymerisationsreaktion til frigivelse af polymerisationskatalysatorer i reaktionsbeholderen med reguleret hastighed over et langt tidsrum, kan præparatet med det aktive middel omfatte polymerisationskatalysatoren dispergeret i polymert materiale, som er identisk med det, der polymeriseres i beholderen, og dette præparat er selvsagt fast ved stuetemperatur og sædvanligvis flydende ved polymerisationsreaktionstemperaturen.

Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler under henvisning til tegningen, der viser en udførelsesform for den osmotiske dispenser ifølge opfindelsen.

Eksempel 1 40 g polyethylenglycol 600 indeholdende 8 mg butyleret hydroxytoluen blandes med 60 g tetracyclin-hydrochlorid. Den opnåede pasta blandes godt og formales derefter i en salvemølle til tilvejebringelse af et ensartet aktivt præparat af 3 viskos pastaagtig eller cremelignende konsistens. 10 cm af det aktive præparat anbringes derefter i det til aktivt middel beregnede kammer i en osmotisk dispenser konstrueret i overensstemmelse med fig. 4 i U.S.A.-patentansøgning nr. 106.130. Den i dette eksempel benyttede dispenser er vist på tegningen, hvorpå dispenseren 1 omfatter et hus 2, en støttering 3, et dispenserhoved 4 med åbning, et bevægeligt spærreorgan 5, en porøs membranholder 6, en O-ring 7, et porøst, med gevind forsynet endedæksel 8 og en semi-permeabel membran 9, og som vist på tegningen indeholder dispenseren en med 10 betegnet mættet opløsning af osmotisk virksomt opløst stof og et med 11 betegnet aktivt middel i ikke-opløsningsform.

Eksempel 2 1200 mg tetracyclin-hydrochlorid og 800 mg af en 6’:4-blanding af polyethylenglycol 600 og polyethylenglycol 1000 indeholdende 8 mg sorbitanmonostearat og 0,16 mg 2,6-di-tert,-butyl-p-cresol blandes ved 39°C, ved hvilken temperatur glycolblandingen er en klar viskos væske. Derefter formales blandingen to gange i en Asra-mølle, opvarmes igen og hældes i det til aktivt middel beregnet kammer i en osmotisk dispenser konstrueret i overensstemmelse med den på tegningen viste.

16 143318

Han lader derefter det aktive præparat afkøle til stuetemperatur, hvorved det størkner til en lagringsstabil tilstand. Den osmotiske dispenser anbringes derefter i en vandig opløsning ved ca. 38°C, og det aktive præparat smelter igen til væskeform og tvinges ud af apparatet gennem dispenserhovedet ved hjælp af det osmotiske tryk, der udvikles i kammeret med det osmotisk virksomme opløste stof som følge af, at vand fra omgivelserne ved osmose trænger ind deri.

Eksempel 3 600Q mg chloramphenicol, 5000 mg kakaosmør og 44 mg "Tween'^oO (polyoxy-ethylen-(2Q)-sorbitanmonooleat USP) blandedes ved 39°G, formales to gange i en Asra-mølle, opvarmes igen og hældes i det til aktivt middel beregnede kammer i en osmotisk dispenser konstrueret i overensstemmelse med den udformning, der er belyst i fig, 1 i U.S.A.-patentansøgning nr. 106.131. Det aktive præparat er igen et fast; stof ved stuetemperatur og frigives let gennem apparatets dispenserhoved som følge af det i apparatet udviklede osmotiske tryk, når dette anbringes i et vandigt miljø ved ca· 38°C.

Eksempel 4

Et aktivt præparat indeholdende 13000 mg tetracyclin-base (vakuumtørret), 13Q00 mg kakaosmør og 104 mg,fSpan'^0 (sorbitanmonostearat ASP) fremstilles ved at gå frem som i eksempel 3 og hældes i det til aktivt middel beregnede kammer i en osmotisk dispenser konstrueret i overensstemmelse med fig. 1 i U.S.A.-patentansøgning nr. 106.130. Det opnåede præparat er igen fast ved stuetemperatur og lagringsstabil ved denne temperatur og igen en let dispenserbar væske ved ca.

38°C,

Eksempel 5

Et aktivt præparat indeholdende 1000 mg kakaosmør, 1200 mg sulfisoxazol, 8,8 mg'^pari^oO (sorbitanmonostearat), og 0,2 mg 2,6-di-tert.-butyl-p-cresol fremstilles ved at gå frem som i eksempel 3 og hældes i det til aktivt middel beregnede kammer i et apparat, der er identisk med det i eksempel 3 anvendte. Der opnås i det væsentlige samme resultater som i de foregående eksempler 2-4.

Den osmotiske dispenser kan fremstilles i vilkårlig bekvem form til enten fysisk indføring eller implantation i legemet, eller til administrering gennem mave-tarrn-kanalen, eller til indføring i et vilkårligt ønsket milieu. Apparatets dimensioner kan variere i udstrakt grad og er ikke af væsentlig betydning. Den nedre grænse for apparatets størrelse bestemmes af den mængde af det specielle aktive middel, der skal tilføres omgivelserne til fremkaldelse af den ønskede virk-