KR20080091793A - 조성물 및 그것의 사용 방법 - Google Patents

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조나단 보르츠
밋첼 커슈너
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Abstract

약학적 조성물은 (a) 항균적으로 유효한 양의 메트로니다졸; 및 (b) 항진균적으로 유효한 양의 항진균제, 예시적으로 부토코나졸 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함한다. 조성물은 외음질 표면에 단위 용량인 적용에 적합하게 되고, 적어도 하나의 비지질성 내부 상과 외음질 표면에 생체접착성인 적어도 하나의 지질성 외부 상을 갖는다. 조성물은 혼합된 박테리아성 질증 및 외음질 칸디다성 감염을 치료하기 위한 외음질 표면에 대한 투여에 유용하다.
항균제, 항진균제, 칸디다, 생체접착성

Description

조성물 및 그것의 사용 방법{COMPOSITION AND METHOD OF USE THEREOF}
본 발명은 항진균제 및 항균제의 질 전달에 적당한 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 외음질 시스템의 혼합된 진균 및 박테리아 감염을 갖는 여성에서 이러한 조성물의 사용의 치료 방법에 관한 것이다.
감염성 질염은 때때로 외음부까지 이르는 질의 미생물 감염 및 그것과 관련된 염증을 포함하는 질환의 범위를 포함한다. 이는 미국에서 연간 천 5백만으로 추정되는 내과 방문을 설명하고, 많은 추가의 경우들은 특히 칸디다 감염에 대한 비처방전 치료약의 이용률로 전문적 진단 없이 약물로 치료된다.
질염에 영향을 주는 감염 약제는 하기를 포함한다:
(a) 진균, 더 구체적으로는 이스트, 특히 칸디다 종(Candida spp .)은 하나 이상의 칸디다 알비칸스 (C. albicans), 칸디다 두불리니엔시스 (C. dubliniensis), 칸디다 글라브라타(C. glabrata), 칸디다 케피르(C. kefyr), 칸디다 크루세이(C. krusei), 칸디다 루시타니애(C. lusitaniae), 칸디다 네오포르만스(C. neoformans), 칸디다 파라실롭시스(C. parasilopsis) 및 칸디다 트로피칼리스(C.tropicalis)를 포함하며, 이것 중 가장 흔한 것은 칸디다 알비칸스(C. albicans) 임;
(b) 박테리아, 일반적으로 종의 종류는 하나 이상의 박테로이데스 종(Bacteroides spp.), 가르드네렐라 바지날리스 (Gardnerella vaginalis), 모빌룬쿠스(Mobiluncus spp.), 마이코플라즈마(Mycoplasma hominis) 및 펩토스트렙토코쿠스(Peptostreptococcus spp.)를 포함하며, 가장 흔한 것은 가르드네렐라 바지날리스 (G. vaginalis)임; 및
(c) 원생동물, 특히 트리코모나스 바지날리스(Trichomonas vaginalis).
본원에 외음질 칸디다증 (VVC)으로서 총괄적으로 언급되는 칸디다 감염은 가장 잘 알려진 질염의 원인이며 약 75%의 여성이 평생 동안 적어도 한 번 영향을 받는 것으로 믿어진다. 일반적으로 VVC는 성적으로 전염되지 않는다. 박테리아 감염에 의해 야기되는 질 또는 외음질 질환에 대해 본원에 사용되는 총괄적 용어인 박테리아성 질증(BV)은 비록 다른 전염 방식이 발생할 수 있다 할지라도, 일반적으로 성적으로 전염되는 질병으로 생각된다. VVC 및 BV의 증상은 자극(예를 들어, 조홍, 작열감 및/또는 가려움과 같은 소견), 성교통(dyspareunia) 및 비정상 분비물을 포함하며, BV의 경우에 생선 비린내가 나는 경향이 있다. 다른 진단적 기준은 VVC에서 약 4.7보다 낮거나 BV에서 약 4.7보다 높은 질(vaginal) pH 및 BV에서 "클루세포(clue cell)"(과립 모양을 갖는 상피 세포)의 존재를 포함한다.
VVC는 전형적으로 환자를 귀찮고 종종 매우 곤란하게 하지만 상대적으로 더욱 심각하거나 생명을 위협하는 상태의 진행으로는 거의 나타나지 않는다. 반면에 BV는 치료되지 않는다면, 자궁 경관염, 골반염, 자궁경부 이형증, 감염성 비뇨기 질환, 수술후 감염, HIV 및 HSV-2를 포함하는 바이러스 감염에 대해 증가된 감수성, 임산부에서 조산, 조기막파열, 양막 내 감염, 조기진통 및 산후 자궁내막염과 같은 심각한 질환에 이를 수 있다.
박테리아와 칸디다 감염은 공존한다. 혼합된 박테리아와 칸디다(본원에서 "BV/VVC") 감염은 질염 사례의 약 1/5까지 발생한다. 예를 들어, 레돈도-로페즈 등(Redondo-Lopez et al. (1990), Sex . Transm . Dis . 17(1):51-53)은 순환 증상을 갖는 35명의 환자에서 증상성 질염의 132개의 에피소드 중 15%는 혼합된 BV/VVC 감염을 포함하는 것으로 확인한 것을 보고하였다.
다른 연구에서, 페리스 등(Ferris et al (2002), Obstet . Gynecol . 99(3):419-425)은 VVC에 대해 치료를 하려던 참이던 95명의 여성 중 34%는 VVC 단독, 19%는 BV 단독, 그리고 19%는 혼합된 BV/VVC 감염을 갖는 것으로 보고하였다.
중요한 문제는 이러한 혼합된 감염은 진단되지 않는 경향이 있고, 자가투약(self-medication) 또는 처방된 치료는 마치 진균 또는 박테리아 감염 단독인 것과 같이 일어난다. 칸디다 알비칸스(Candida albicans)와 같은 진균과 가르드네렐라 바지날리스(Gardnerella vaginalis)와 같은 박테리아는 모두 기회감염병원체(opportunistic pathogen)이며, 그런 까닭에 혼합된 감염의 경우에 한 가지의 제거는 나머지의 빠른 모집단 성장을 이끌 수 있다. 따라서, 예를 들어, 부토코나졸과 같은 항진균제만으로 국소적으로 처리되는 혼합된 BV/VVC 감염은 빠르게 심각한 BV 감염이 될 수 있고, 추후에 추가의 국소 투여 또는 전신(예를 들어, 경구 항균) 치료로서 항균 치료를 필요로 한다. 이러한 오진 관련은 치료되지 않는다면 특히 BV가 이르게 할 수 있는 심각한 상태를 생각하는 것이 자명하지 않을 수 있다.
따라서, 편리하고 효과적으로 혼합된 BV/VVC 감염을 치료하는 의약 및 그것 의 사용 방법에 대한 필요가 당업계에서 존재한다.
릴레이 등(Riley et al)의 미국 특허 No. 4,551,148은 비지질성 내부 상과 지질성 연속 외부 상을 갖는 단위 세포를 포함하는 질 약물 전달을 위한 조절된 방출 시스템을 제안한다. 활성제는 적어도 내부 상에 존재한다.
릴레이(Riley)의 미국 특허 No. 5,266,329는 활성제로서 메트로니다졸로 예시되는 항진균 이미다졸을 갖는 질 전달 시스템을 제안한다.
톰슨 앤드 레비슨(Thompson & Levinson (2002), Drug Delivery Systems & Sciences 2(1), 17-19)은 질 강내에 활성 약물 실재물의 투여를 위한 전달 플랫폼을 제공하는, 높은 내부 상 비율의 유중수 에멀젼 시스템으로서 VagiSite 시스템으로 알려진 생체접착성 국소 약물 전달 시스템을 기술한다. 그것들은 VagiSite 시스템이 2중량% 부토코나졸 나이트레이트(butoconazole nitrate)를 함유하는 Gynazole-1® 항진균 질 크림에 포함된다는 것을 개시한다.
레빈 등(Levine et al)의 미국 특허 출원 공개 No. 2004/0234606은 질 점막을 통해 약물의 조절된 및 장기의 방출을 제공하도록 설계된 치료제(창자용해 약물 테르부탈린이 예시됨)와 폴리카르보필과 같은 생체접착성의 가교된 수팽윤성이지만 수불용성인 폴리카르복실산을 포함하는 질 투여를 위한 조성물을 제안한다. 조성물의 투여는 해로운 혈액 수준 없이 국소 조직 농도를 달성한다고 한다.
커슈너 등(Kirschner et al)의 미국 특허출원 공개 No. 2003/0180366은 내부 수용성 상과 외부 불수용성 상을 갖는 본질적으로 pH 중성인 에멀젼을 포함하며, 약물을 포함하는 산 완충층을 포함하는 내부 상은 예시적으로 항진균제 또는 항균 제일 수 있는 질 약물 전달에 적합한 조성물을 개시한다. 그것에서의 실시예 I은 0.75중량%의 양으로 항균제 메트로니다졸을 포함하는 이러한 조성물을 제공한다.
릴레이(Riley)의 미국 특허 No. 5,055,303은 고체 조성물, 예를 들어, 활성제를 운반할 수 있는 유중수 에멀젼을 포함하는 좌약을 기재한다. 조성물은 체구(body orifice)로의 삽입에 적당하고 체온에서 녹아서 조절된 방출성 및 생체접착성의 특성을 갖는 크림을 형성하도록 지정된다.
플로로스 등(Floros et al)의 미국 특허 출원 공개 No. 2003/0225034는 항생제 및 항진균제를 포함하는 하나 이상의 약제와 함께 투여될 수 있는 질염의 치료를 위한 계면활성제 지질을 언급한다. 적합하게 되는 항생제의 예는 암피실린, 세프트리악손, 클린다마이신, 메트로니다졸 및 테트라사이클린을 포함한다. 적합하게 되는 항진균제의 예는 미코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 부토코나졸, 티오코나졸 및 테르코나졸을 포함한다.
발명의 개요
이제 (a) 항균적으로 유효한 양의 메트로니다졸; 및 (b) 항진균적으로 유효한 양의 항진균제를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 조성물은 외음질 표면, 예를 들어, 질 점막 표면에 적용에 적합하게 되고, 적어도 하나의 비지질성 내부 상과 이러한 표면에 생체접착성인 적어도 하나의 지질성 외부상을 가진다.
한 구체예에서, 항진균제는 부토코나졸 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르, 예를 들어, 부토코나졸 나이트레이트를 포함한다.
조성물은 전형적으로 유중수 에멀젼이고 예시적으로 크림과 같은 약학 기술에 기재된 반-고체 형태로 존재할 수 있다.
추가로 이러한 크림 및 질 점막 표면에 투여를 촉진하기 위한 어플리케이터를 포함하는 질의 항균제 및 항진균제 전달 시스템이 제공된다.
또한 혼합된 BV/VVC 감염을 치료하기 위한 방법이 추가로 제공되며, 이 방법은 외음질 표면, 예를 들어, 질 점막 표면에 본원에 기재된 바와 같은 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 이러한 방법은 혼합된 감염에 대해 "치료를 위한 1 용량" 치료를 제공할 수 있다.
이들 및 다른 구체예는 하기의 상세한 설명에서 더욱 완전하게 기재된다.
발명의 상세한 설명
본원에서 특히 유용한 조성물 형태는, 이에 제한되는 것은 아니지만, 예를 들어, 크림, 겔, 폼(foam), 질 정제, 페서리 또는 좌약, 탐폰, 링과 같은 임플란트 등일 수 있다.
그러나, 본원의 특정 관심은 상기-언급한 미국 특허 No. 4,551,148, 미국 특허 No. 5,055,303, 미국 특허 No. 5,266,329 또는 미국 특허 출원 공개 No. 2003/0180366에서 일반적으로 기재된 바와 같은 또는 본원에 추가로 기재된 바와 같은 유중수 에멀젼의 형태인 조성물이다. 이러한 유중수 에멀젼은 고체 형태, 예를 들어, 질 좌약으로서, 또는 반-고체 형태, 예를 들어, 질 크림으로서 존재할 수 있고, 생체접착성을 가진다.
본원에서 "외음질 표면"은 질강 내 점막 표면 및 외음의 비점막 표면 및 피부의 밀착하여 둘러싸는 부위를 포함하는 여성 생식기의 어떤 외부 또는 내부의 표면을 의미한다. 일부 구체예에서, 본원에 기재된 바와 같은 조성물은 질 점막 표면에 적용을 위해 특이적으로 적합하게 되며, 조성물의 외부상은 이러한 표면에 생체접착성, 즉, 점막접착성이 있다.
한 구체예에서, 조성물은 명칭 VagiSite 하에서 톰슨 앤드 레비슨(Thompson & Levinson (2002), op. cit.)에 의해 기재된 바와 같은 생체접착 질 전달 시스템 또는 실질적으로 그것과 동등한 질 전달 시스템으로서 제형으로 되며, 활성제로서 메트로니다졸과 항진균제를 포함한다.
본원에 참고로써 인용되지만 본 발명의 선행 기술로 인정되지 않는 국제 특허 공개 No. WO 2005/087270은 항질염성 의약의 조합의 전달을 위한 옵션으로서 VagiSite 시스템을 기재한다.
생체접착은, 예를 들어, 질 점막 표면에 대해, 본 발명의 조성물의 중요한 특성이다. 이론에 의한 제한 없이, 생체접착은 시간에 걸쳐 메트로니다졸, 항진균제, 또는 두 가지 모두의 지속된 및 조절된 전달을 허용하는 것으로 믿어진다. 생체접착을 거의 또는 전혀 나타내지 않는 보통의 질 전달 시스템에 걸친 이점은 하기의 하나 이상을 포함한다:
(a) 적용 자리로부터 조성물 누출의 최소화;
(b) 취침시간에 제한되지 않고 하루 중 언제라도 적용에 적합함;
(c) 치료 과정 동안 활성제 노출, 특히 전신 노출의 감소;
(d) 허용가능한 임상적 반응을 제공하는 전체 활성제 용량의 감소;
(e) 연장된 기간 동안 지속적인 활성제 방출;
(f) 증상의 더 빠른 제거; 및
(g) 단일 용량 치료를 위한 잠재력.
본 발명의 조성물의 생체접착성 특성은 이론에 의한 제한 없이, 수분을 받지 않는 조성물의 외부 상의 지질성 특성의 적어도 일부분이 존재하여 따라서 정상 질 분비에 의하는 희석 및 제거에 저항하는 것으로 믿어진다. 또한 이론에 의한 제한 없이, 지질성 외부 상은 내부 비지질성 상을 격리하는데 도움을 주는 것으로 믿어지며; 구체예에서, 하나 이상의 활성제는 내부 상에서 부분적으로 또는 전체적으로 존재하는 경우, 활성제(들)의 방출이 시간에 걸쳐 서서히 측정되도록 하여, 활성제 페이로드(pay load)는 고립된 것과 같게 된다.
본원에 유용한 Site Release® (SR) 시스템으로서 공지된 질 전달 시스템을 구체화하는 조성물의 생체접착성 및 조절된 또는 지속된 특성은 본원에 참고로써 인용되었지만 본 발명의 선행기술로는 인정되지 않는 메라베트 등(Merabet et al (2005), Expert Opin . Drug Deliv . 2(4):769-777)에 요약된 연구에서 증명되었다.
SR 시스템을 구체화하는 질 크림 조성물을 평가하는 것에서 비교되는 조성물로서 예로 사용되는 "보통의" 질 크림은, 본원에서 연속적인 수성 또는 비지질 상 및 불연속 또는 분산 비수성 또는 지질성 상, 즉, 수중유 에멀젼을 가지는 반-고체 에멀젼을 말하며, 활성제는 연속상에서 가용화 또는 분산된다. 전형적으로 이는, 조성물이 적용되는 외음질 표면에 활성제의 즉시 접촉을 허용할 뿐 아니라, 희석, 헹굼 및 이 표면으로부터 조성물의 누출, 표면과의 및 표적의 박테리아 및/또는 진균 병원균과의 접촉 시간을 감소시키는 것을 허용한다. 따라서 항균제 및/또는 항진균제를 포함하는 보통의 질 크림은 일반적으로 반복적으로, 예를 들어, 일 주일에 약 3 내지 7회 투여되는, 임상적으로 허용가능한 반응을 제공하여야 한다. 이러한 반복된 적용은 활성제의 전신 전달을 위한 가능성을 증가시키고, 따라서 부작용에 대한 가능성을 증가시키며, 또한 조직 자극의 가능성을 증가시킨다.
웨인스타인 등(Weinstein et al. (1994), Clin. Ther. 16(6):930-934)은 2% 부토코나졸 나이트레이트를 함유하는 질 크림의 보유 시간을 연구하였다. 총 16명의 건강한 여성을 보통의 질 크림 또는 생체접착성 SR 크림으로 질 내에 처리하였고, 부인과 스웝(swab)으로 질 강 내에서 검출된 잔여 크림의 양에 대해 7일에 걸쳐 매일 모니터링 하였다. 표준 크림의 약 2.5일과 비교하여 SR 크림에 대해 4.2 일의 중앙값의(median) 잔류 시간이 보고되었다.
톰슨 앤드 레비슨(Thompson & Levinson (2002), op. cit)은, 보통의 항진균 질 크림 또는 동일한 항진균제를 함유하는 생체접착성 SR 크림으로, 어느 경우에나 단일 용량으로서 질 내 처리를 받은 28명의 건강한 여성에서 연구를 보고하였다. 여성들은 48시간 기간 동안 미니-패드를 착용하여 질 강으로부터 생성물 누출을 평가하였다. 연구된 각 시점(투여 후 3, 6, 24 및 48 시간)에서, 보고에 따르면 생성물 누출은 SR 크림보다 보통 크림이 더 컸다. 전반적인 누출은 SR 크림에 의해 50% 이상으로 감소되었다.
보통 질 크림은 몇 시간 동안 환자의 반듯이 드러누운 위치의 이용을 위하여 일반적으로 취침시 적용을 필요로 하는데, 이는 질 강 내 크림의 보유를 도울 수 있다. 본 발명의 질 크림의 생체접착성 특성 및 그 결과 향상된 질 보유는 하루 중 어떤 편리한 시간에 적용가능하게 할 수 있다.
톰슨 앤드 레비슨(Thompson & Levinson (2002), op. cit.)은 또한 질액을 자극하도록 설계된 pH 4.3 아세트산염 완충제를 사용하는, 보통의 질 크림 및 SR 시스템을 구체화하는 크림의 부토코나졸 나이트레이트 방출 특성의 시험관 내 분석을 보고한다. 보통의 크림은 1 내지 4시간 내에 방출된 실질적으로 모든 활성제 페이로드와 함께 급속히 붕괴되고 즉시 활성제를 방출하기 시작하는 것으로 보고되었다. 대조적으로, SR 크림은 약 7일에 걸쳐 지속적으로 활성제를 방출하는 것으로 보고되었다.
본 발명의 질 크림의 생체접착성 및 지속된 방출 특성은 상대적으로 낮은 용량의 활성제를 허용하여, 보통의 크림 형태로 투여되는 훨씬 많은 용량의 활성제에 의해 제공되는 것과 적어도 실질적으로 동일한 임상적으로 허용가능한 반응을 제공할 수 있다. 특히, 본 발명 크림의 단일 투여는 보통의 크림에 의해 한 번 이상, 예를 들어, 일 주일 과정에서 반복적으로 약 3 내지 약 7회 투여되어 제공되는 것과 적어도 실질적으로 동일한 임상적으로 허용가능한 반응을 제공할 수 있다. 이 점에서 약물 유해반응은 용량이 단계적으로 확대됨에 따라 새로운 부작용의 출현 또는 존재하는 역효과의 악화를 갖는 일반적으로 용량이 관련되는 것임이 주목된다. 따라서 본 발명의 조성물은 개선된 안전성 프로필을 제공하기 위한 가능성을 가진다. 이는 전신 전달로부터 야기되는 부작용에 대하여 특히 사실이다. 본 조성물에 의해 허용되는 지속된 방출 프로필의 약물-절약 효과는 전신 전달을 감소시키는 경향이 있고 또한 투여 위치에 치료적으로 효과적인 전달을 제공한다.
본 발명의 조성물은 전형적으로 전달 시스템의 기본적 반복단위이며 적어도 일부의 본원에 유용한 특성의 손실 없이 나눌 수 없는 단위 세포의 다양성을 포함한다. 각각의 단위 세포는 상기 언급된 조성물의 내부와 외부 상에 대응하는 내부와 외부 상을 가진다. 본 발명의 조성물은 예를 들어, 에멀젼, 에멀젼/분산, 이중 에멀젼, 에멀젼 내 현탁액, 좌약, 폼, 크림, 소란(ovules), 삽입물 등과 같은 보통의 분류를 사용하여 기재될 수 있다. 보통 본 발명의 조성물은 높은 내부 상 비율(내부 상에 의해 점유되는 총 부피의 백분율로서 표현됨), 예를 들어, 부피로 약 60% 이상, 약 70% 이상, 또는 약 75% 이상을 갖는 유중수 에멀젼의 형태로 있다.
본 발명의 조성물은 약 5,000 내지 약 1,000,000 센티푸아즈, 예를 들어, 약 100,000 내지 약 800,000 센티푸아즈의 점성을 갖는 액체 또는 반-고체를 포함한다. 특정 구체예에서 조성물은 약 5,000 내지 약 750,000 센티푸아즈, 예를 들어, 약 350,000 내지 약 550,000 센티푸아즈의 점성을 갖는 질 크림이다. 질 크림은 일반적으로 반-고체 유중수 에멀젼이며 에멀션화제를 포함한다. 이론에 의한 제한 없이, 외음질 표면, 예를 들어, 질 점막 표면에 조성물의 생체접착은 이러한 표면에 적용될 때 조성물이 그것의 완전함(integrity)을 유지하기에 충분한 점성을 가질 것을 요구한다. 선택적인 성분은 다른 특성들 사이에서 점성을 증가시킬 수 있고, 미정질 왁스, 콜로이달 이산화규소, 및 다당류, 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 아크릴레이트 중합체 등을 포함하는 다양한 약학적으로 허용가능한 중합체를 포함한다.
유중수 에멀젼을 포함하는 고체 조성물은 전형적으로 체온에서 녹아서 실질적으로 상기 기재한 바와 같은 생체접착성 크림을 형성한다.
내부 상은 전형적으로 불연속적이고, 상기 나타낸 바와 같이 비지질성이다. 내부 상의 비지질성 특징은 물과 함께 섞일 수 있는 것을 제공한다. 예시적으로, 내부 상은 물, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 그것의 두 개 이상의 조합을 포함한다. 일반적으로 내부 상은 높은 삼투압을 가진다. 내부 상은 예를 들어, 용액, 현탁액, 에멀젼 또는 그것의 조합의 형태로 그것 자체가 단일상, 2상 또는 다상일 수 있다. 내부 상은 선택적으로 하나 이상의 현탁된 고체, 에멀션화제 및/또는 분산제, 삼투 촉진제, 증량제, 희석제, 완충제, 킬레이트제, 보존제, 향, 색 또는 다른 물질을 포함한다.
선택적으로, 내부 상은 약 2.0 내지 약 6.0, 예를 들어, 약 2.5 내지 약 5.5 또는 약 3.5 내지 약 5.0의 내부 pH로 완충된 산이다. 일부 구체예에서, 내부 상은 질 환경에 실질적으로 최적인 내부 pH, 즉, 실질적인 자극, 가려움 또는 다른 불편함을 야기하지 않고 및/또는 진균 및 박테리아 병원균을 포함하는 보통의 병원균에 덜 개방적인 질 환경을 제공하는 pH로 완충된 산이다. 전형적으로 이러한 pH는 약 4.0 내지 약 5.0, 예를 들어, 대략 4.5이다.
외부 상은 전형적으로 연속적이고(단위 세포에 인접한 이러한 시스템에서 보통 외부 상을 가진다), 상기 나타낸 바와 같이, 지질성이다. 본원의 용어 "지질성"은 중성 지방, 지방산, 왁스, 인지질, 페트롤레이텀, 일양자성(monoprotic) 알코올의 지방산 에스테르, 미네랄 오일 등을 포함하는 유기 화합물의 어떤 군에 관계할 수 있으며, 하기의 특성을 가진다: 물에 불용성; 알코올, 에테르, 클로로포름 또는 다른 지방 용매에서 가용성; 그리고 미끄러운 느낌을 나타냄. 적당한 오일의 예는 약 5.6 내지 약 68.7 센티스토크, 예를 들어, 약 25 내지 약 65 센티스토크의 점성을 갖는 미네랄 오일, 코코넛, 팜 커넬, 코코아 버터, 면실, 땅콩, 올리브, 야자, 해바라기, 참깨, 옥수수, 홍화, 평지씨(카놀라), 및 대두유와 같은 식물유 그리고 천연 유도된 짧은 사슬 지방산의 분별된 액체 트리글리세리드이다.
용어 "지질성"은 또한 예를 들어 천연 및 합성 인지질을 포함하는 양친매성 화합물에 속할 수 있다. 적합한 인지질은 예를 들면, 디올레오일포스파티딜콜린, 디미리스토일포스파티딜콜린, 디펜타데카노일포스파티딜콜린, 디팔미토일포스파티딜콜린(DPPC) 및 디스테아로일포스파티딜콜린(DSPC)과 같은 포스파티딜콜린 에스테르; 디올레오일포스파티딜에탄올아민 및 디팔미토일포스파티딜에탄올아민(DPPE)과 같은 포스파티딜에탄올아민 에스테르; 포스파티딜세린; 포스파티딜글리세롤; 포스파티딜이노시톨; 등을 포함할 수 있다.
한 구체예에서, 외부 상은 인지질 성분, 예를 들어, 레시틴 성분, 더 구체적으로는 정제된 레시틴 성분을 포함한다. 이론에 의한 제한 없이, 정제된 레시틴 또는 다른 인지질 물질은 유중수 에멀젼의 유-수 경계면에 존재할 수 있고, 특히, 활성제가 에멀젼 안정성을 붕괴시키는 경향이 있는 계면활성제 특성을 갖도록 존재하는 경우 에멀젼에 개선된 안정성을 줄 수 있다. 바람직한 레시틴은 적어도 약 70%, 예를 들어, 적어도 약 80%의 포스파티딜콜린을 포함한다. 레시틴의 포스파티딜콜린 함량은 약 96% 만큼 높고 또는 훨씬 더 높을 수 있다. 식품 등급 레시틴은 특이적으로 허용될 수 있는 제형으로 발견될 수도 되지 않을 수도 있다. 정제된 레시틴의 예는 American Lecithin Co로부터 이용가능한 Phospholipon 90TM이 일반적으로 적당하다.
인지질 이외의 양친매성 화합물은 또한 선택적으로 본 발명의 조성물에서 에멀션화제로서 인지질과 함께 작용할 수 있다. 어떤 약학적으로 허용가능한 에멀션화제 또는 그것의 조합이 사용될 수 있으며, 이는 제한 없이 매질 및 긴 사슬 모노글리세리드 및 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노이소스테아레이트 및 글리세릴 모노팔미테이트와 같은 디글리세리드, 폴리글리세릴-3 올레이트와 같은 지방산의 폴리글리세릴 에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜 에스테르 및 PEG-30 디폴리히드록시스테아레이트와 같은 지방산의 디에스테르를 포함한다. 이러한 약제는 또한 조성물 내 완화제로서 기능할 수 있다. 외부 상에서 가용성인 에멀션화제가 일반적으로 바람직하다. 한 구체예에서, 모노- 및 디글리세리드 혼합물이 단독 또는 알루미늄 스테아레이트와 같은 금속비누의 첨가와 함께 사용된다.
본 발명의 유중수 에멀젼 조성물은 생리적 온도(대략 37℃)에서 전형적으로 변형되지만, 보통의 크림과는 다르게, 질 점막 표면에 적용시 빠르게 완전성(integrity)을 잃지 않는다. 따라서, 일반적으로, 투여 후 질강으로부터 불쾌한 또는 다른 허용할 수 없는 누출을 야기하지 않는다. 이러한 조성물의 신체적 붕괴가 연장된 기간에 걸쳐 발생하기 때문에, 비수성 성분은 질 분비의 정상적인 속도 이상의 실질적인 증가 없이 일반적으로 주목할만하지 않은 속도로 질강으로부터 흡수 또는 방출된다.
본 발명의 조성물로부터 메트로니다졸, 항진균제 또는 두 가지 모두의 방출은 하나 이상의 메커니즘에 의해 발생할 수 있고, 이것 중 어떤 것도 본 발명을 제한하지 않는다. 이러한 메커니즘은 확산, 예를 들어, 내부 상으로부터 외부 상을 통해 질 점막으로; 단위 세포의 파열; 고체 미립자의 용해 등을 포함할 수 있다. 방출 역학은 선형 또는 비선형일 수 있다.
각 활성제의 방출 속도에 영향을 미치는 조성물 인자는 내부 및 외부 상에서 존재하는 활성제의 상대적 양; 내부 상 비율; 내부 상의 삼투압; 내부 상의 pH; 외부 상에서, 각 활성제의 확산도에 영향을 미치는 양친매성 화합물을 포함하는 지질성 화합물의 선택 및 상대적 양; 활성제가 고체 미립자 형태인 경우 입자 크기; 조성물의 점성 등을 포함할 수 있다. 각각의 이들 인자는 본 명세서가 기초로 하는 기술의 당업자에 의해 통상적으로 변형되어 구체적 상황에 대한 방출 속도를 최대한 활용할 수 있다. 내부 상에서 활성제를 갖고, 상대적으로 작은 내부 상 비율을 갖는 조성물에서, 외부 상은 활성제가 방출되어 통과해야 하는 것을 통해 상대적으로 두꺼운 막을 형성하는 경향이 있고; 따라서 방출 속도는 이러한 조성물에서 상당히 느려질 수 있다.
각 활성제의 방출 속도에 영향을 미치는 생리적 인자는 체액 및 효소의 양 및 화학적 특성, pH, 화학적 밸런스, 온도 및 신체 움직임으로부터 일어날 수 있는 전단력(shear force)과 같은 생리적 쇠약 속도 또는 조성물의 완전함의 상실에 영향을 미치는 인자를 포함한다. 전단력은 보통의 질 크림의 경우에서와 같이 빨리 또는 심하게 유중수 조성물의 완전성에 영향을 미치지 않는 것으로 믿어진다.
조성물은 전형적으로 약 3시간 내지 약 10일의 기간에 걸쳐 외음질 표면, 예를 들어, 질 점막 표면의 적용시 메트로니다졸, 항진균제 또는 두 가지 모두를 방출하는데 적합하게 된다. 본 명세서를 기초로, 본원에 참고로써 인용되는 문헌의 개시, 특히 본원에 참고로써 인용되지만 본 발명의 선행기술로 인정되지 않는 상기 언급한 미국 특허 Nos. 4,551,148 및 5,266,329 및 미국 특허 출원 공개 No. 2003/0180366 및 미국 특허 출원 공개 No. 2005/0095245를 포함하여, 당업자는 약 3시간 내지 약 10일의 방출 기간을 달성하기 위해 부적당한 실험 없이 조성물로부터 각 활성제의 방출 속도를 조정할 수 있다. 다양한 구체예에서, 적어도 하나의 활성제의 방출 기간은 약 12시간 내지 약 10일, 약 1 내지 약 10일, 약 2 내지 10일 또는 약 3 내지 약 7일 중 하나이다.
방출 프로필의 넓은 범위는 따라서 각 활성제에 대해 가능하다. 한 구체예에서, 적어도 하나의 활성제는 투여 후 1일 까지, 약 2% 내지 약 25% 방출; 투여 후 2일 까지, 약 15% 내지 약 50% 방출; 투여 후 3일 까지 약 25% 내지 약 75% 방출; 및 투여 후 4일 까지 약 45% 내지 약 100% 방출을 나타낸다.
방출 속도는 생체 내 시험 또는 어떤 적당한 시험관 내 방법에 의해 결정될 수 있다. 예시적인 시험관 내 방법은 프란츠 세포 시스템(Franz cell system)과 같은 오픈 챔버 확산 세포 시스템을 이용하는데, 전형적으로 폴리술폰, 셀룰로오스 아세테이트/질산염 혼합된 에스테르 또는 폴리테트라플루오로에틸렌의 적당한 두께, 예를 들어, 약 70 μm과 같은 적당한 불활성 합성막으로 적합화된다. 수용체 매질은 관심의 활성제가 가용성, 예를 들어, 물/에탄올 매질인 것이어야 한다. 시험 조성물은 막에 균일하게 위치되고(예시적으로, 약 300mg의 크림과 같은 반-고체 조성물은 25mm 직경 막에 놓이기에 적당한 양이다), 용매 증발 및 조성물 변화를 예방하기 위해 흡장된다. 이는 무한한 용량 조건에 대응한다. 수용체 체액의 알리쿼트는 적당한 간격으로 분석을 위해 제거되고, 신선한 수용체 체액의 알리쿼트로 대체되어, 방출 연구의 기간 동안 막은 수용체 체액과 접촉한 채로 남아 있다. 상기 약술한 바와 같은 방출 속도 연구는 전형적으로 복제되고 비교를 위한 공지된 방출 특성을 갖는 표준 조성물을 사용하여 수행될 수 있다.
"방출 기간" 또는 본원의 동등한 어구는 활성제가 흡수 또는 약물(항균제 또는 항진균 존재 경우) 효과에 대해 이용가능하게 되는 동안의 기간을 말하며, 이러한 효과는 전형적으로 흡수 자리에서 또는 가깝게, 예를 들어, 질 강에서 발생한다. 따라서, "방출 기간"은 방출이 실질적으로 시작될 때(예를 들어, 투여 후 즉시 내지 약 1시간, 또는 지연된-방출 조성물의 경우에는 더 후에) 시작되고, 실질적으로 어떠한 추가의 활성제도 방출을 위해 이용가능하지 않을 때(예를 들어, 방출 기간의 시작 후 약 3시간 내지 약 10일 후) 끝난다.
메트로니다졸, 항진균제 또는 두 가지 모두는 내부와 외부 상 중 하나 또는 모두에서 존재할 수 있다. 한 구체예에서, 두 가지 약제는 조성물의 내부 상에서 적어도 실질적인 부분에서 존재하고, 분산된 형태, 예를 들어, 용액 또는 그것 중의 현탁액이거나 또는 비-분산된 형태일 수 있다. 선택적으로, 실질적으로 모든 메트로니다졸 및/또는 실질적으로 모든 항진균제는 내부 상에 존재할 수 있다. 한 가지 또는 두 가지 약제의 가용화는, 예를 들어, 공용매 및/또는 계면활성제의 사용에 의해 이루어질 수 있다. 전형적으로, 메트로니다졸은 내부 상에서 가용화된 형태로 존재하지만, 항균제, 예시적으로 부토코나졸 나이트레이트는 적어도 부분적으로 미립자 형태, 예를 들어 마이크론화된 형태 또는 나노미립자 형태로 존재할 수 있고, 내부 및/또는 외부 상에서 미립자 현탁액으로서 분산될 수 있다. 다양한 구체예에서, 메트로니다졸, 항진균제 또는 두 가지 모두는 내부 및/또는 외부 상에서 덩어리 또는 리포좀으로 존재된다.
고체 미립자 형태인 항진균제를 갖는 조성물에서, 어떤 적당한 입자 크기가 사용될 수 있다. 그러나, 전형적으로 우수한 물리적 안정성은 약제 입자의 실질적인 부분이, 직경이 약 250 μm보다 큰 경우 달성되기 어려울 것이다. 따라서 약 250 μm 이하의 D90 입자 크기(입자의 90중량%는 구체화된 크기보다 작다)가 일반적으로 소망된다. 바람직하게는 입자의 적어도 99중량%는 직경이 약 250 μm보다 크지 않다.
약 5 μm보다 작은 입자 크기는 유용할 수 있지만 입자 크기 감소의 비용은 이러한 입자 크기의 안정성 또는 효율성의 어떤 개선으로 정당화될 수 없다. 그럼에도 불구하고, 원한다면 0.4 μm (400 nm) 만큼 작은, 또는 심지어 50nm 만큼 작은 입자 크기가 사용될 수 있다.
어떤 항균적으로 유효한 양의 메트로니다졸이 사용될 수 있지만, 전형적으로 질 크림 제조에서, 약 0.1중량% 내지 약 4중량%, 예를 들어, 약 0.5중량% 내지 약 1.5중량%의 메트로니다졸이 유용한 것으로 확인될 것이다.
항진균제는 외음질 시스템의 진균 특히 칸디다 감염의 치료에 유용하게 되는 당업계에 알려진 어떤 항진균제를 포함할 수 있다. 예시적인 항진균제는 제한 없이, 아토바퀀(atovaquone), 그리세오풀빈, 니스타틴, 폴리믹신 B, 테르비나핀 및 이미다졸 및 부토코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 플루코나졸, 이소코나졸, 이트라코나졸, 케토코나졸, 미코나졸, 옥시코나졸, 라부코나졸, 사페르코나졸, 세르타코나졸, 술코나졸, 테르코나졸, 티오코나졸 및 보리코나졸과 같은 트리아졸, 그것의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스테르, 그것의 혼합물 등을 포함한다. 한 구체예에서 항진균제는 부토코나졸 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 본질적으로 포함하거나 또는 이것으로 구성된다. 특정 구체예에서, 항진균제는 부토코나졸 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 필수적으로 포함하거나 이것으로 구성된다. 특정 구체예에서, 항진균제는 부토코나졸 나이트레이트를 필수적으로 포함하거나 이것으로 구성된다. 항진균제는 항진균적으로 유효한 양으로 조성물에서 존재한다.
부토코나졸 또는 그것의 염 또는 에스테르의 양은 내용에서 달리 요구되지 않는다면 동등한 양의 부토코나졸 나이트레이트으로서 본원에 나타난다. 어떤 항진균적으로 유효한 양의 부토코나졸 또는 그것의 염 또는 에스테르가 사용될 수 있지만, 전형적으로 질 크림 제조에서 약 0.5중량% 내지 약 6중량%, 예를 들어, 약 1중량% 내지 약 3중량%의 동등한 양의 부토코나졸 나이트레이트가 유용한 것으로 확인될 것이다.
본원에서 활성제에 사용되는 용어 "항균" 또는 "항진균"은 필수적으로 상호 배타적이지 않은 것으로 당업자에게 인식될 것이다. 특정 약제는, 일부 경우에, 항진균과 항균 활성을 모두 나타낼 수 있다. 메트로니다졸은 본원에서 주로 그것의 항균 활성을 위해 이용될 뿐 아니라 항진균(항칸디다를 포함), 및 일부 경우에 항원충(항트리코모나스성을 포함) 활성의 유용한 정도를 소유한다. 이러한 약제가 항균제로서 본 발명의 조성물에 포함되는 경우, 일부 추가 이점은 그 결과 칸디다 알비칸스(C. albicans)와 같은 진균 병원균에 대한 항진균제(예를 들어, 부토코나졸)의 활성을 보충하는 것이 가능하다는 것이다.
한 구체예에서, 메트로니다졸은 조성물의 내부 상에서 적어도 실질적인 부분으로 존재하고 그것에서 실질적으로 용해되며, 항진균제, 예시적으로 부토코나졸 나이트레이트는 마찬가지로 내부 상에서 적어도 실질적인 부분으로 존재하지만 실질적으로는 미립자 형태이고, 그것에서 현탁된다.
본 발명의 질 크림 조성물의 특정 예는 약 0.75중량%의 양으로 메트로니다졸과 약 2중량%의 양으로 부토코나졸 나이트레이트를 포함한다. 조성물은 (i) 적어도 하나의 비지질성 내부 상, (ii) 질 점막 표면에 생체접착성인 적어도 하나의 지질성 외부 상, 및 (iii) 에멀젼화제, 예를 들어, 인지질을 포함한다. 메트로니다졸은 가용화된 형태 중 내부 상에서 적어도 실질적인 부분에서 존재하고, 약 250 μm 이하의 D90 입자 크기의 미립자 형태로 부토코나졸 나이트레이트는 내부 상에서 현탁액 중 적어도 실질적인 부분에서 존재한다.
예시적으로, 본 발명의 질 크림 조성물 내 부형제 성분은 물, 소르비톨(예를 들어, 소르비톨 용액의 형태), 레시틴, 적어도 하나의 긴 사슬 모노글리세리드, 예를 들어, 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 모노이소스테아레이트, 또는 글리세릴 모노팔미테이트, 적어도 하나의 폴리 글리세릴 또는 폴리에틸렌 글리콜 지방산 에스테르, 예를 들어, 폴리글리세릴-3 올레이트 또는 PEG-30 디폴리히드록시스테아레이트, 킬레이트제, 예를 들어, 디나트륨 에데테이트, 적어도 하나의 항미생물 보존제, 예를 들어, 메틸파라벤 및/또는 프로필파라벤, 미네랄 오일 및 미정질 왁스를 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물의 단위 투약량은 본원에 기재한 바와 같은 외음질 표면, 예를 들어, 질 점막 면에 대한 단일 투여에 적합한 양이다. 환자에게 가장 편리하게는, 조성물은 전형적으로 개별적으로 포장된 단위 용량 알리쿼트로 제공되지만, 이는 본 발명의 필수조건은 아니다. 비록 더 크거나 더 적은 양, 예를 들어 약 0.1g 또는 약 25g 만큼이 원한다면 사용될 수 있다고 할지라도, 질 크림의 편리한 단위 용량 알리쿼트는 약 1 내지 약 10g의 양이다. 질 크림의 특정의 적당한 단위 투약량은 약 3 내지 약 6g, 예를 들어, 약 5g이다. 단위 투약량이 더 작은 경우, 조성물 내 활성제의 농도를 증가시키는 것 및 그 반대가 소망될 수 있다.
편리하게는, 본 발명의 질 크림의 단위 투약량은 미리 채워진(prefilled) 용기 또는 어플리케이터(applicator), 예를 들어, KV Pharmaceutical Co., St Louis, MO.의 Gynazole-1® 질 크림에 대해 사용된 것과 유사한 어플리케이터에서 제공될 수 있다.
본 발명의 질 크림 조성물을 포함하는 항균제 및 항진균제 전달 시스템, 예를 들어, 일회용 어플리케이터, 더 구체적으로는 조성물의 단위 투약량으로 미리 채워진 일회용 어플리케이터는 본 발명의 구체예이다.
질 크림의 형태인 본 발명의 조성물은 약학적 크림을 제조하기 위한 공지된 배치식(batch) 또는 연속식 과정에 의해 제조될 수 있다. 보통의 에멀젼을 제조하는데 있어, 전단력은 믹서, 균질기, 분쇄기, 충돌면, 초음파, 쉐이킹 또는 진동의 사용에 의한 성분에 사용된다. 그러나, 보통의 에멀젼과는 달리, 본 발명의 유중수 에멀젼은 상대적으로 낮은 수준에서 전단혼합을 사용하여 정상적으로 제조되어 과잉 에너지에 의한 에멀젼의 파괴를 예방하여야 한다.
예시적으로, 내부 및 외부 상은 분리되어 우선 제조된다. 전형적인 배치식 과정에서, 유성형(planetary-type) 또는 다른 적당한 믹서에서 안정한 에멀젼이 형성될 때까지 혼합되는 동안 내부 상은 외부상에 첨가된다. 첨가 속도 및 혼합 속력은 조정되어 에멀젼의 형성 및 점성을 최대로 할 수 있다. 전형적인 연속 공정에서, 외부 상은 그것이 혼합 챔버 내 가장 낮은 임펠러(impeller)의 수준에 도달할 때까지 복수의 임펠러를 포함하는 연속식 믹서로 도입된다. 두 개의 상은 그 다음에 임펠러가 성분에 전단을 적용하기 위해 회전함에 따라 적절한 비율로 믹서의 바닥을 통해 동시에 도입된다. 완료된 에멀젼은 믹서의 상단을 통해 나타난다. 혼합 챔버를 통한 유속 및 혼합 속력은 조절되어 에멀젼의 형성 및 점성을 최대로 할 수 있다.
본 발명의 조성물은 외음부의 외면 및/또는 피부의 주변 부분에 국소적으로 투여될 수 있다. 게다가 또는 또 다르게는, 조성물은 질내로 투여될 수 있다. 한 구체예에서, 조성물은 질 크림이고 질 점막 표면에 상기 정의된 바와 같은 단위 투약량으로 질 내로 투여된다.
본 발명의 질 크림은 예를 들어, 선택적으로 크림의 단일 단위 투약량으로 미리 채워진 어플리케이터에 의하여 질 강 내 점막 표면과 접촉하여 투여될 수 있다. 반듯이 누운 위치의 환자에 대해, 어플리케이터의 팁은 질 내부에 깊숙히, 예를 들어, 후방원개에 서서히 삽입될 수 있고, 크림은 어플리케이터의 플런저에서 밀어넣음으로써 팁을 통해 방출될 수 있다.
혼합된 BV/VVC 감염을 치료하기 위한 본 발명의 방법은 외음질 표면, 예를 들어, 질 점막 표면에 본원에 기재된 바와 같은 약학적 조성물, 예를 들어, 질 크림 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 또한 이러한 감염으로부터 일어나는 2차 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
이러한 방법은 임상적으로 허용가능한 반응이 획득될 때까지 조성물의 단위 투약량의 반복된 투여를 포함할 수 있지만; 그러나, 임상적으로 허용가능한 반응이 종종 단일 투여로 획득가능하다는 것은 적어도 본 발명의 일부 조성물의 보통의 질 크림 이상의 이점이다. 단위 투약량의 단일 투여가 임상적으로 허용가능한 반응을 제공하는 방법은 종종 "치료(cure)에 대한 1 용량" 요법으로서 알려지지만, 본 내용에서 용어 "치료(cure)"는 모든 증상으로부터 감염의 전체 또는 영구적 제거 또는 모든 증상으로부터 전체 또는 영구적인 고통의 제거를 필수적으로 의미하는 것은 아님이 인식될 것이다.
본원에서 임상적으로 허용가능한 반응 또는 "치료"는 예시적으로 하나 이상의 하기의 과정에 의해 증명될 수 있다:
(a) 모두 4가지 임상적 "에임젤 기준(Amsel criteria)"의 해답, 즉, 정상적인 질 배출, 4.7 미만의 질 pH, 습식표본에서 20% 미만의 클루세포, 및 에임젤 등(Amsel et al (1983), Am , J. Med . 74:14-22)에 의해 기재된 바와 같은 부정적 "위프(whiff)" 테스트;
(b) 누젠트 등(Nugent et al . (1991), J. Clin . Microbiol . 29:297-301)의 그램 염색 해석에 의한 4 미만의 "누젠트 스코어(Nugent score)"; 및
(c) "당신의 의견으로는, 본 환자가 이번에 BV/VVC에 대한 추가 치료를 필요로 합니까?"라는 질문에 대한 의사의 부정적인 답변.
한 구체예에서, 단일 투여에 의해 본 발명의 유중수 생체접착성 조성물을 사용하는 치료적 방법은, 일주일의 과정에서 본 발명의 조성물과 동일한 농도에서 동일한 항균제 및 항진균제를 함유하는 보통의 질 크림 조성물의 약 3 내지 7회 적용으로 제공되는 것과 적어도 실질적으로 동일한 "치료(cure)" 속도이다.
본 발명의 방법은 외음질 시스템 내 존재하는 박테리아 및 진균 감염의 어떤 조합의 치료를 위해 사용될 수 있으며, 제한 없이 하기를 포함한다:
(a) 진균, 더 구체적으로는 이스트, 특히 칸디다 종(Candida spp .)은 하나 이상의 칸디다 알비칸스(C. albicans), 칸디다 두불리니엔시스(C. dubliniensis), 칸디다 글라브라타(C. glabrata), 칸디다 케피르(C. kefyr), 칸디다 크루세이(C. krusei), 칸디다 루시타니애(C. lusitaniae), 칸디다 네오포르만스(C. neoformans), 칸디다 파라실롭시스(C. parasilopsis) 및 칸디다 트로피칼리스(C.tropicalis)를 포함하며, 가장 흔한 것은 칸디다 알비칸스 (C. albicans)임; 및
(b) 박테리아, 일반적으로 다양한 종은 하나 이상의 박테로이데스 종(Bacteroides spp .), 가르드네렐라 바지날리스 (Gardnerella vaginalis), 모빌룬쿠스(Mobiluncus spp .), 마이코플라즈마(Mycoplasma hominis), 및 펩토스트렙피오코쿠스(Peptostrepiococcus spp.)를 포함하며, 가장 흔한 것은 가르드네렐라 바지날리스 (G. vaginalis)임.
BV를 갖는 여성에서 확인된 박테리아 종의 추가 리스트는 본원에 참고로써 포함되지만 본 발명의 선행기술로 인정되지 않는 프레드릭스 등(Fredricks et al (2005), N. Engl .J. Med . 353:1899-1911)에 의해 보고되었다.
다음의 실시예는 단순히 예시이며, 어떤 식으로든 이 명세서를 제한하지 않는다.
이하 상세히 설명된 질 크림 조성물은 배치식 및 연속식 공정을 포함하는 반-고체 에멀젼을 제조하기 위한 본 분야에 공지된 어떤 방법으로도 제조될 수 있다.
질 크림, 메트로니다졸+ 부토코나졸
성분 % w/w
물, 정제된 것, USP 41.32
소르비톨 용액, USP 37.20
디나트륨 에데테이트, USP 0.05
메트로니다졸, USP 0.75
부토코나졸 나이트레이트, USP 2.00
미네랄 오일, USP 10.00
PEG-30 디폴리히드록시스테아레이트 4.00
글리세릴 모노이소스테아레이트 2.00
미정질 왁스, NF 0.40
메틸파라벤, NF 0.18
프로필파라벤, NF 0.05
합계 100.00
여기 인용된 모든 특허 및 공보는 그것 전체가 본 출원에 참고로써 포함된다.
"포함하다" 및 "포함하는"라는 단어는 배타적으로가 아닌 포괄적으로 해석되어야 한다.

Claims (28)

  1. (a) 항균적으로 및/또는 항원충적으로 유효한 양의 메트로니다졸; 및
    (b) 항진균적으로 유효한 양의 항진균제를 포함하며, 외음질 표면에 적용을 위해 적합하게 되어 있고 적어도 하나의 비지질성 내부 상 및 외음질 표면에 생체접착성인 적어도 하나의 지질성 외부 상을 갖는 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 항진균제는 부토코나졸 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염 또는 에스테르를 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 적용을 위해 적합하게 되는 조성물에 대한 외음질 표면은 질 점막 표면인 것을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 질 점막 표면에 조성물의 적용시 메트로니다졸 및 항진균제 각각은 약 3시간 내지 약 10일의 방출 기간을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 질 점막 표면에 조성물의 적용시 메트로니다졸 및 항진균제 각각은 메트로니다졸 및 항진균제 각각은 약 12시간 내지 약 10일의 방출 기간을 갖는 것을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제4항에 있어서, 적어도 하나의 상기 약제는, 투여 후 1일까지, 약 2% 내지 약 25% 방출; 투여 후 2일까지, 약 15% 내지 약 50% 방출; 투여 후 3일 까지, 약 25% 내지 약 75% 방출; 및 투여 후 4일 까지, 약 45% 내지 100% 방출을 나타내는 것을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제3항에 있어서, 에멀젼화제를 추가로 포함하는 질 크림의 형태로 있는 것을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 메트로니다졸은 약 0.1중량% 내지 약 4중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제7항에 있어서, 메트로니다졸은 약 0.5중량% 내지 약 1.5중량%의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제7항에 있어서, 항진균제는 부토코나졸 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 부토코나졸 또는 그것의 염 또는 에스테르는 약 0.5중량% 내지 약 6중량%의 동등한 양의 부토코나졸 나이트레이트로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 부토코나졸 또는 그것의 염 또는 에스테르는 약 1중량% 내지 약 3중량%의 동등한 양의 부토코나졸 나이트레이트로 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제7항에 있어서, 에멀젼화제는 인지질인 것을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 내부 상은 약 2.0 내지 약 6.0의 내부 pH로 완충된 산인 것을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제1항에 있어서, 내부 상은 질 환경에 실질적으로 최적인 내부 pH로 완충된 산인 것을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 약 0.75중량%의 양으로 메트로니다졸과 약 2중량%의 양으로 부토코나졸 나이트레이트를 포함하는 질 크림의 형태이고; 조성물은 (i) 적어도 하나의 비지질성 내부 상, (ii) 외음질 표면에 생체접착성인 적어도 하나의 지질성 외부 상 및 (iii) 에멀젼화제를 가지며; 메트로니다졸은 가용화된 형태로 내부 상 중 적어도 실질적인 부분에서 존재하고, 부토코나졸 질산염은 약 250 μm 이하의 D90 입자 크기의 미립자 형태로 내부 상에서 현탁액 중 적어도 실질 적인 부분에서 존재하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 에멀젼화제는 인지질을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
  18. 제7항의 조성물 및 어플리케이터를 포함하는 질 항균제 및 항진균제 전달 시스템.
  19. 제18항에 있어서, 어플리케이터는 일회용인 것을 특징으로 하는 전달 시스템.
  20. 제18항에 있어서, 어플리케이터는 조성물의 단위 용량으로 미리 채워진 것을 특징으로 하는 전달 시스템.
  21. 제20항에 있어서, 조성물의 단위 용량은 약 1 내지 약 10g인 것을 특징으로 하는 전달 시스템.
  22. 제20항에 있어서, 조성물의 단위 용량은 약 3 내지 약 6g인 것을 특징으로 하는 전달 시스템.
  23. (a) 항균적으로 유효한 양의 메트로니다졸, 및
    (b) 항진균적으로 유효한 양의 항진균제를 포함하며, 혼합된 박테리아성 질증 및 외음질 칸디다성 감염을 치료하기 위해 외음질 표면에 투여를 위한 의약의 제조에서; 적어도 하나의 비지질성 내부 상과 외음질 표면에 생체접착성인 적어도 하나의 지질성 외부 상을 갖는 약학적 조성물의 사용.
  24. 제23항에 있어서:
    (a) 메트로니다졸은 조성물의 약 0.1중량% 내지 약 4중량%의 양으로 존재하고;
    (b) 항진균제는 조성물의 약 0.5중량% 내지 약 6중량%의 동등한 양으로 부토코나졸 나이트레이트에서 부토코나졸 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것을 특징으로 하는 사용.
  25. 제23항에 있어서, 투여되는 조성물에 대한 외음질 표면은 질 점막 표면인 것을 특징으로 하는 사용.
  26. 제25항에 있어서, 조성물은 허용가능한 임상적 반응을 제공하는데 유효한 단일 투약량으로 사용되는 것을 특징으로 하는 사용.
  27. 제26항에 있어서, 단일 투약량은 약 1 내지 약 10g인 것을 특징으로 하는 사 용.
  28. 제23항에 있어서, 의약은 조성물의 약 0.75중량%의 양으로 메트로니다졸과 약 2중량% 양으로 부토코나졸 나이트레이트를 포함하는 질 크림 조성물이며; 조성물은 (i) 적어도 하나의 비지질성 내부 상, (ii) 질 점막 표면에 생체접착성인 적어도 하나의 지질성 외부 상, 및 (iii) 에멀젼화제를 가지고; 메트로니다졸은 내부 상에서 가용화된 형태로 적어도 실질적인 부분에서 존재하고, 부토코나졸 나이트레이트는 약 250 μm 이하의 D90 입자 크기를 갖는 미립자 형태로 내부 상에서 현탁액 중 적어도 실질적인 부분에서 존재하고; 의약은 질 크림 조성물의 약 5g의 단일 투약량으로 질 점막 표면에 투여되는 것을 특징으로 하는 사용.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2385821B1 (en) * 2009-01-09 2016-08-31 Egis Gyógyszergyár Zrt. Improved pharmaceutical formulation
US8946276B2 (en) * 2011-06-28 2015-02-03 Watson Laboratories, Inc. High dosage mucoadhesive metronidazole aqueous-based gel formulations and their use to treat bacterial vaginosis
EP3013368A1 (en) 2013-06-25 2016-05-04 Mission Pharmacal Company Novel formulations for the treatment of vaginal disorders
FR3094636B1 (fr) * 2019-04-05 2022-07-29 Soc Dexploitation De Produits Pour Les Industries Chimiques Seppic Composition pharmaceutique à usage topique comprenant au moins une substance antifongique locale azolée
CN110218742B (zh) * 2019-06-13 2021-03-02 北京双因生物科技有限公司 一种病毒感染细胞用试剂及其应用
CN113476610A (zh) * 2021-08-13 2021-10-08 云南中医药大学 甘油衍生物与抗真菌药物组成的抗真菌药物组合物

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4018918A (en) * 1975-05-20 1977-04-19 The Upjohn Company Topical clindamycin preparations
JPS6027646B2 (ja) * 1979-10-31 1985-06-29 花王株式会社 化粧料
EP0047804A1 (en) * 1980-09-15 1982-03-24 Unilever Plc Water-in-oil emulsions and process for preparing same
US4342741A (en) * 1981-04-27 1982-08-03 Dental Chemical Co., Ltd. Dentifrice compositions
US4551148A (en) * 1982-09-07 1985-11-05 Kv Pharmaceutical Company Vaginal delivery systems and their methods of preparation and use
US4683243A (en) * 1984-02-08 1987-07-28 Richardson-Vicks, Inc. Analgesic and anti-inflammatory compositions comprising diphenhydramine and methods of using same
US5266329A (en) * 1985-10-31 1993-11-30 Kv Pharmaceutical Company Vaginal delivery system
GB8607159D0 (en) * 1986-03-22 1986-04-30 Smith & Nephew Ass Pharmaceutical composition
US5536743A (en) * 1988-01-15 1996-07-16 Curatek Pharmaceuticals Limited Partnership Intravaginal treatment of vaginal infections with buffered metronidazole compositions
US5008037A (en) * 1988-04-04 1991-04-16 Emulsion Technology, Inc. Emulsifier for water-in-oil emulsions
US4943389A (en) * 1988-04-04 1990-07-24 Emulsion Technology, Inc. Emulsifier for water-in-oil emulsions
US4895934A (en) * 1988-08-22 1990-01-23 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for the preparation of clindamycin phosphate
US5055303A (en) * 1989-01-31 1991-10-08 Kv Pharmaceutical Company Solid controlled release bioadherent emulsions
CA1337279C (en) * 1989-06-06 1995-10-10 Robert J. Borgman Intravaginal treatment of vaginal infections with buffered metronidazole compositions
GB8914905D0 (en) * 1989-06-29 1989-08-23 Unilever Plc Cosmetic composition
US5143934A (en) * 1990-11-21 1992-09-01 A/S Dumex (Dumex Ltd.) Method and composition for controlled delivery of biologically active agents
US5085856A (en) * 1990-07-25 1992-02-04 Elizabeth Arden Co., Division Of Conopco, Inc. Cosmetic water-in-oil emulsion lipstick comprising a phospholipid and glycerol fatty acid esters emulsifying system
IT1253711B (it) * 1991-12-17 1995-08-23 Alfa Wassermann Spa Formulazioni farmaceutiche vaginali contenenti rifaximin e loro uso nel trattamento delle infezioni vaginali
IL101387A (en) * 1992-03-26 1999-11-30 Pharmos Ltd Emulsion with enhanced topical and/or transdermal systemic effect utilizing submicron oil droplets
ZA932947B (en) * 1992-04-28 1993-10-27 Schering Plough Healthcare Applicator for semisolid medications
AU5541594A (en) * 1992-10-21 1994-05-09 Gynetech Laboratories, Inc. Vaginal sponge delivery system
US6113921A (en) * 1993-03-23 2000-09-05 Pharmos Corp. Topical and transdermal delivery system utilizing submicron oil spheres
ATE223231T1 (de) * 1993-04-19 2002-09-15 Inst Advanced Skin Res Inc Mikroemulsionszubereitung enthaltend eine schwer absorbierbare substanz
GB9318641D0 (en) * 1993-09-08 1993-10-27 Edko Trading Representation Compositions
JP3566739B2 (ja) * 1993-09-30 2004-09-15 三省製薬株式会社 皮膚外用剤の安定化方法
US6228383B1 (en) * 1994-03-03 2001-05-08 Gs Development Ab Use of fatty acid esters as bioadhesive substances
TW438601B (en) * 1994-05-18 2001-06-07 Janssen Pharmaceutica Nv New mucoadhesive emulsion compositions and a process for the preparation thereof
US5554380A (en) * 1994-08-04 1996-09-10 Kv Pharmaceutical Company Bioadhesive pharmaceutical delivery system
US5589177A (en) * 1994-12-06 1996-12-31 Helene Curtis, Inc. Rinse-off water-in-oil-in-water compositions
US5618522A (en) * 1995-01-20 1997-04-08 The Procter & Gamble Company Emulsion compositions
DE19536504C2 (de) * 1995-09-29 1999-09-23 H Meinert Verwendung fluorierter Alkane
GB9610359D0 (en) * 1996-05-17 1996-07-24 Edko Trading Representation Pharmaceutical compositions
IT1284874B1 (it) * 1996-08-02 1998-05-22 Farmigea Spa Complessi bioadesivi di polycarbophil e farmaci antifungini o antiprotozoari azolici
US6416778B1 (en) * 1997-01-24 2002-07-09 Femmepharma Pharmaceutical preparations and methods for their regional administration
US5993856A (en) * 1997-01-24 1999-11-30 Femmepharma Pharmaceutical preparations and methods for their administration
US6416779B1 (en) * 1997-06-11 2002-07-09 Umd, Inc. Device and method for intravaginal or transvaginal treatment of fungal, bacterial, viral or parasitic infections
US6150400A (en) * 1997-06-30 2000-11-21 Presutti Laboratories Method for treating vulvar vestibulitis
US20040234606A1 (en) * 1997-09-12 2004-11-25 Levine Howard L. Localized vaginal delivery without detrimental blood levels
US5888523A (en) * 1997-09-22 1999-03-30 Biocontrol, Inc. Topical non-steroidal anti-inflammatory drug composition
DE69802260T2 (de) * 1998-04-30 2002-07-04 Vesely Renata Maria Cavaliere Pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend Lactobacillus brevis und Lactobacillus salivarius zur Behandlung von Vaginainfektionen
EP1109563A4 (en) * 1998-08-04 2009-07-22 Madash Llp HEAT-SENSITIVE HYDROGELS WITH MODIFIED TERMINATION
CA2349698A1 (en) * 1998-11-03 2000-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Skin moisturizer compositions containing a sebum control agent
US6316433B1 (en) * 1998-12-18 2001-11-13 Kaneka Corporation Method for treatment of bacterial infections with once or twice-weekly administered rifalazil
US6267985B1 (en) * 1999-06-30 2001-07-31 Lipocine Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions
FR2792642B1 (fr) * 1999-04-21 2001-06-08 Oreal Composition cosmetique contenant des particules de resine de melamine-formaldehyde ou d'uree-formaldehyde et ses utilisations
DE19934943B4 (de) * 1999-07-26 2007-08-02 Beiersdorf Ag Kosmetische und dermatologische Zubereitungen auf der Grundlage von O/W-Emulsionen
TWI232111B (en) * 1999-08-06 2005-05-11 Upjohn Co Intravaginal clindamycin ovule composition
US6479545B1 (en) * 1999-09-30 2002-11-12 Drugtech Corporation Formulation for menopausal women
FR2802097B1 (fr) * 1999-12-14 2002-12-13 Invest S Therapeutiques Essais Composition sous forme de gel prevue pour recevoir un principe actif en solution ou en suspension, notamment pour application sur une muqueuse et procede de fabrication
US6387383B1 (en) * 2000-08-03 2002-05-14 Dow Pharmaceutical Sciences Topical low-viscosity gel composition
US6660306B2 (en) * 2000-10-12 2003-12-09 Mickey L. Peshoff Wound healing compound
US20020197314A1 (en) * 2001-02-23 2002-12-26 Rudnic Edward M. Anti-fungal composition
US8093446B2 (en) * 2001-04-11 2012-01-10 Playtex Products, Inc. Fibrous absorbent articles having malodor counteractant
US6803420B2 (en) * 2001-05-01 2004-10-12 Corium International Two-phase, water-absorbent bioadhesive composition
US20030083286A1 (en) * 2001-08-22 2003-05-01 Ching-Leou Teng Bioadhesive compositions and methods for enhanced intestinal drug absorption
DE10143963A1 (de) * 2001-09-07 2003-03-27 Basf Ag Kosmetische und dermatologische Zubereitungen in Form von W/O-Emulsionen, enthaltend ein aminosubstituiertes Hydroxybenzophenon
US20030091540A1 (en) * 2001-10-16 2003-05-15 Nawaz Ahmad Compositions and methods for delivering antibacterial, antifungal and antiviral ointments to the oral, nasal or vaginal cavity
AU2002357168A1 (en) * 2001-12-12 2003-07-09 Penn State Research Foundation Surfactant prevention of lung complications from cancer chemotherapy
JP2003212747A (ja) * 2002-01-15 2003-07-30 Nisshin Oillio Ltd 油中水型乳化皮膚外用剤
US6899890B2 (en) * 2002-03-20 2005-05-31 Kv Pharmaceutical Company Bioadhesive drug delivery system
US20030219465A1 (en) * 2002-05-23 2003-11-27 Suresh Kumar Gidwani Composition for delivery of dithranol
CA2486909A1 (en) * 2002-05-23 2003-12-04 Umd, Inc. Compositions and method for transmucosal drug delivery and cryoprotection
US20040167223A1 (en) * 2002-09-03 2004-08-26 Popp Karl F. Topical antibacterial formulations
US7700076B2 (en) * 2002-10-25 2010-04-20 Foamix, Ltd. Penetrating pharmaceutical foam
NZ540318A (en) * 2002-10-31 2007-09-28 Umd Inc Therapeutic compositions for drug delivery to and through covering epithelia
US20040121003A1 (en) * 2002-12-19 2004-06-24 Acusphere, Inc. Methods for making pharmaceutical formulations comprising deagglomerated microparticles
MY144021A (en) * 2003-09-19 2011-07-29 Drugtech Corp Pharmaceutical delivery system
GB0405406D0 (en) * 2004-03-10 2004-04-21 Edko Pazarlama Tanitim Ltd Sti Anti-vaginitis compositions
US20060229364A1 (en) * 2005-03-10 2006-10-12 3M Innovative Properties Company Antiviral compositions and methods of use

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