CZ296815B6 - Lécivo proti nemocím zpusobeným prvoky - Google Patents
Lécivo proti nemocím zpusobeným prvoky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ296815B6 CZ296815B6 CZ0272998A CZ272998A CZ296815B6 CZ 296815 B6 CZ296815 B6 CZ 296815B6 CZ 0272998 A CZ0272998 A CZ 0272998A CZ 272998 A CZ272998 A CZ 272998A CZ 296815 B6 CZ296815 B6 CZ 296815B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- treatment
- medicament
- prevention
- manufacture
- malaria
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 29
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 12
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 36
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 35
- CCQORBUUNVVMQX-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminoethyl)phenoxy]-n-(diaminomethylidene)-3-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)NC(N)=N)=CC=C1OC1=CC=C(CCN)C=C1 CCQORBUUNVVMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- HECQGFJMONDOIM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-4-pyridin-3-yloxy-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(=O)NC(=N)N)=CC=C1OC1=CC=CN=C1 HECQGFJMONDOIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 23
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 22
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims description 21
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims description 4
- 208000003495 Coccidiosis Diseases 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 3
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 claims description 3
- IFKFYZSJHUDBMG-UHFFFAOYSA-N 1-benzoyl-1-(dimethylamino)guanidine Chemical compound CN(C)N(C(N)=N)C(=O)C1=CC=CC=C1 IFKFYZSJHUDBMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 claims description 2
- 102000052126 Sodium-Hydrogen Exchangers Human genes 0.000 abstract description 4
- 108091006672 Sodium–hydrogen antiporter Proteins 0.000 abstract description 4
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 abstract description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 13
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 5
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 5
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 5
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 4
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 4
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 4
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine Natural products O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 201000008680 babesiosis Diseases 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000009182 Parasitemia Diseases 0.000 description 2
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 2
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 2
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000223836 Babesia Species 0.000 description 1
- 241000223838 Babesia bovis Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 241000224483 Coccidia Species 0.000 description 1
- 241000205707 Cystoisospora belli Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 208000002476 Falciparum Malaria Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- PWSHVSYRNVPPMK-UHFFFAOYSA-N N-(diaminomethylidene)benzamide dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NC(=N)NC(=O)C1=CC=CC=C1 PWSHVSYRNVPPMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 201000011336 Plasmodium falciparum malaria Diseases 0.000 description 1
- 241000223821 Plasmodium malariae Species 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000223929 Sarcocystidae Species 0.000 description 1
- 241001473628 Sarcocystis suihominis Species 0.000 description 1
- 208000006775 Sarcocystosis Diseases 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 241000223779 Theileria parva Species 0.000 description 1
- 208000001117 Theileriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000223996 Toxoplasma Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001964 calcium overload Effects 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000000816 effect on animals Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000012105 intracellular pH reduction Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000255 pathogenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229940118768 plasmodium malariae Drugs 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000019432 tissue death Effects 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Resení se týká pouzití inhibitoru Na.sup.+.n./H.sup.+.n.-menice z mnoziny, zahrnující 3-trifluormethyl-5-N,N-dimethylaminobenzoylguanidin, 3-trifluormethyl-4-(3-pyridyloxy)benzoylguanidin, 4-[4-(2-aminoethyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin ajejich farmaceuticky prijatelné soli pro výrobu léciva pro lécení a prevenci nemocí, které jsou zpusobeny prvoky.
Description
Léčivo proti nemocím způsobeným prvoky
Oblast techniky
Vynález se týká použití definovaných inhibitorů Na+/H+ pro výrobu léčiva pro léčení a prevenci nemocí, které jsou způsobené prvoky.
Dosavadní stav techniky
Inhibitory sodíko-vodíkového měniče (NHN, Natrium Hydrogen Exchanger) jsou v průběhu posledních let charakterizovány v četných preklinických studiích jako látky, které jsou při nedostatečném prokrvení srdce vhodné pro ochranu srdeční tkáně před jejím zánikem. Ochrana srdeční tkáně pomocí inhibitorů NHE zahrnuje všechny projevy příhod vyvolaných nedostatečným prokrvením a to od poruch srdečního rytmu přes hyperkontrakci srdečního svalu a dočasnou nefunkčnost až k odumření srdeční tkáně a s tím spojeným poškozením. Mechanismus účinku inhibitorů NHE spočívá v tom, že tyto inhibitory snižují zesílený příliv sodíkových iontů, ke kterému dochází v nedostatečně prokrvených tkáních v důsledku nitrobuněčného okyselení a následné aktivace sodíko-vodíkových měničů. Vzhledem k tomu, že sodíkový transport a vápníkový transport jsou v tkáních savců vzájemně druženy, zabrání se tím také život ohrožujícímu přetížení buněk vápníkem. Tento výlučný mechanismus účinku se specificky vztahuje zejména k srdeční tkáni.
Podstata vynálezu
Nyní bylo s překvapením zjištěno, že dále definované inhibitory NHE jsou schopné usmrtit prvoky s patogenním účinkem na člověka a zvířata anebo jsou schopné alespoň výrazně omezit schopnost přežití prvoků. Proto se definované inhibitory sodíko-vodíkového měniče samotné nebo v kombinaci s dalšími skupinami účinných látek hodí pro léčení chorob, které jsou způsobeny prvoky. ; '
Takto je předmětem vynálezu použití inhibitorů Na+/H+měniče z množiny, zahrnující 3-trifluormethyl-5-N, N-dimethylaminobenzoylguanidin, 3-trifluormethyl-4-(3-pyridyloxy)benzoylguanidin, 4-[4-(2-aminoethyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin a jejich farmaceuticky přijar telné soli pro výrobu léčiva pro léčení a prevenci nemocí, které jsou způsobeny prvoky.
Výhodně se vynález týká použití výše definovaných inhibitorů Na+/H+-měniče pro 'výrobu léčiva pro léčení a prevenci malárie tropické. ;
Výhodně se vynález týká použití výše definovaných inhibitorů Na+/H+-měniče pro výrobu léčiva pro léčení a prevenci malárie třídenní.
Výhodně se vynález týká použití výše definovaných inhibitorů Na+/H+-měniče pro výrobu léčiva pro léčení a prevenci malárie čtyřdenní.
Výhodně se vynález týká použití výše definovaných inhibitorů Na+/H+-měniče pro výrobu léčiva pro léčení a prevenci toxoplasmosy. ’
Výhodně se vynález týká použití výše definovaných inhibitorů Na+/H+-měniče pro výrobu léčiva pro léčení a prevenci coccidiosy.
- 1 CZ 296815 B6 i-i
Výhodně se vynález týká použití výše definovaných inhibitorů Na+/H+-měniče pro výrobu léčiva pro léčení a prevenci střevní sarcosporidosy. ' ,
Výhodně se vynález týká použití výše definovaných inhibitorů Na+/H+-měniče pro výrobu léčiva pro léčení a prevenci cryptosporidosy.
Výhodně se vynález týká použití výše definovaných inhibitorů Na+/H+-měniče pro výrobu léčiva pro léčení a prevenci Chargasovy choroby.‘ i i
Výhodně se vynález týká použití výše definovaných inhibitorů Na+/H+-měniče prů výrobu léčiva pro léčení a prevenci kutánních a viscerálních, jakož i dalších forem leishmaniosy.
Výhodně se vynález týká použití výše definovaných inhibitorů Na+/H+-měniče pro výrobu léčiva pro léčení a prevenci chorob zvířat infikovaných veterinárně patogenními prvoky.
Definované inhibitory NHE jsou takto velmi vhodné pro léčení malárie tropické, která je vyvolána původcem Plasmidium falciparum, pro léčení malárie třídenní (terciány) vyvolané původci Plasdmodium vivax a Plasmodium ovále, pro léčení malárie čtyřdenní (kvartány) vyvolané původcem Plasmodium malariae, jakož i pro léčení toxoplasmosy vyvolané původcem Toxoplasma gondi, coccidiosy vyvolané původcem Isospora belli, darmsarcosporidosy vyvolané původcem Sarcocystis suihominis, cryptosporidosy vyvolané původcem Cřyptosporidium parvum, Chargasovy nemoci vyvolané původcem Trypanosoma cruzi, kutánní, viscerální nebo jiné formy leishmaniosy, jakož i pro léčení zvířat, která byla infikována veterinárně patogenními prvoky, jakými jsou Theileria parva (původce horečky východního pobřeží u skotu), Babesia begemina (původce texaské horečky skotu a bůvolů), Babesia bovis (původce evropské babesiosy skotu, jakož i babesiosy u psů, koček a ovcí), Sarcocystidae (původce sarcocystosy ovcí, skotu a prasat), Cryptosporidosy u skotu a ptáků), Coccidia (původce coccidiody u králíků, skotu, ovcí, koz a prasat, zejména však u slepic a krůt). t
Při léčení nemocí, které byly způsobeny humánně a veterinárně patogenními prvoky, mohou být inhibitory NHE podávány jak perorálně, tak i parenterálně. Přitom se inhibitory NHE používají buď samostatně nebo v kombinaci s dalšími účinnými látkami. Vzhledem k tomu, že se u definovaných inhibitorů NHE jedná o nový princip účinku, jsou výhodně použitelné také kombinace těchto inhibitorů s léčivy, která byla již v minulosti použita pro léčení uvedených prvoky způsobených chorob, přičemž v tomto případě lze pozorovat příznivý aditivně zesílený účinek.
Zcela mimořádně se definované inhibitory NHE hodí pro léčení forem malárie^ zejména pro léčení malárie tropické. V současné době trpí malárií 300 až 500 milionů lidí, přičemž každých 12 sekund umírá na následky této infekční choroby jeden člověk. Počet onemocnělých malárií se podle všech výhledů v příštích letech ještě zvýší, neboť v současné době stále chybí účinný způsob boje proti malárii. Léčiva, která byla dlouhodobě používána při léčbě malárie, již výraznou měrou ztratila svojí účinnost. Původce malárie, kterým je prvok z rodu Plasmodium, se již stal proti vžitému způsobu léčby rezistentním. Aby se odvrátila hrozící katastrofa, je podle Světové zdravotní organizace zapotřebí nových léčiv pro preventivní a kurativní léčení malárie. Přitom se však vývoj nových léčiv proti malárii ukázal být velmi obtížným. Proto bylo překvapivým zjištěním, že definované inhibitory se ukázaly být účinné nejen proti chloroquin-senzitivmm ale i proti chloroquin-rezistentním kmenům Plasmodia falciparům. Vedle až dosud obvyklého léčení1 erythrocytového stádia původce malárie se ukázalo být výhodné za použití definovaných inhibitorů NHE také léčení rané formy malárie usmrcením původce malárie již v játrech.
-2 *·
CZ 296815 Bé
Příklady provedení vynálezu
V následující části popisu bude popsána účinnost definovaných inhibitorů NHE proti prvokům. Kultivace původce malárie Plasmodium falciparum
Erythrocytové stádium lidského malarijního parazita Plasmodium falciparum se kultivuje podle Tragera a Jensena (1976) v kultivačním prostředí RPMI 1640 doplněném L-glutařninem, 25 mM HEPES, 4 pg/ml gentamycinem, 10 % lidským sérem a 5 % lidských erythrocytů. Kultury byly přechovávány v Petriho miskách (10 ml v každé misce s průměrem 10 cm), přičemž se inkubují při teplotě 37 °C v atmosféře tvořené 92 % dusíku, 3 % oxidu uhličitého a 5 % kyslíků. Kultivační prostředí bylo denně měněno. Při dosažení parasitemie maximálně 10 % byly kultury zředěny. Za účelem synchronizace kultur byly infikované erythrocyty promyty podle Lambrose a Vanderberga (1979) v 5% roztoku sorbitolu. Toto ošetření přežila pouze kroužková stádia.
Stanovení hodnot IC50 pro jednotlivé definované inhibitory NHE
Padesátiprocentní inhibiční koncentrace jednotlivých inhibitorů vztažené k růstu parazita Plasmodium falciparum byly měřeny na 96-jamkové mikrotitrační plotně zabudováním radioaktivního hypoxanthinu podle Desjardinse a kol. (1979). V rámci tohoto stanovení byli parazité kultivováni v průběhu 48 hodin trvajícího úplného erythrocytového cyklu v přítomnosti jednotlivých definovaných inhibitorů NHE. ;
i
Jednotlivé inhibitory byly rozpuštěny v DMSO a potom předběžně zředěny ve fyziologickém roztoku (150 mM NaCl). Na mikrotitrační plotně byla vytvořena řada zředění inhibitorů NHE y 10 krát koncentrovaných 20 μΐ alikvotech. Potom bylo do každé jamky přidáno 180 μΐ suspenze parazita v kultivačním prostředí. Parazité se nacházejí v kroužkovém stádiu při parasitemii rovné 1 %. Potom se mikrotitrační plotny inkubují po dobu 25 hodin. Za účelem výměny kultivačního média se z každé jamky odebere 150 μΐ supematantu a odebraný podíl se nahradí;novým 135 μΐ podílem čerstvého kultivačního prostředí, ke kterému je dodatečně přidán [3H]-hypoxanthin V množství 1 pCi/ml. Koncentrace jednotlivých inhibitorů NHE se potom nastaví přidáním 10 krát koncentrovaných zásobních roztoků v 15 μΐ alikvotech. Po další 24 hodinové inkubaci se kultury izolují filtrací přes filtr ze skleněných vláken a zabudovaná radioaktivita se změří. Procentická inhibice inkorporace tritia byla vztažena na kontrolní pokus bez inhibitoru NHE: Hodnoty IC50 jednotlivých inhibitorů NHE byly změřeny pro chloroquin-senzitivní (HB3) a chloroquin-rezistentní (Dd2) kmen. Získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce. · ř
Tabulka 1
i.
Látka
HB3 ÍCsolpm) Dd2 ΙΟ50(μη)
3-Trifluormethyl-5-N,N-di- 0,97+/-0,12 1,3+/-0,10
-methyiaminobenzoylguanidindihydrochlorid
| 3-Trifluormethyl-4-(3-pyri- 12+/-1,7 dy1ox y)benzoy1guanidin-di- -hydrochlorid | 6,5+/-1,5 |
| 4-[4-(2-aminoethyl)fenoxy]- 2,9+/-0,79 -3-methylsulfonylbenzoyl- guanidin-dihydrochlorid | 3,5+/-0,04 |
i
Claims (11)
- PATENTOVÉ NÁROKY1.IPoužití inhibitoru Na+/H+-měniče z množiny, zahrnující 3-trifluormethyl-5-N,N-dimethylaminobenzoylguanidin, 3-trifluormethyl-4—(3-pyridyloxy)benzoylguanidin, 4-[4-(2-aminoethyl)fenoxy]-3-methylsulfonylbenzoylguanidin a jejich farmaceuticky přijatelné soli, · pro výrobu léčiva pro léčení a prevenci nemocí, které jsou způsobeny prvoky.
- 2. Použití inhibitoru Na+/H+-měniče podle nároku malárie tropické.
- 3. Použití inhibitoru Na+/H+-měniče podle nároku malárie třídenní.
- 4. Použití inhibitoru Na+/H+-měniče podle nároku malárie čtyřdenní.pro výrobu léčiva pro léčení a prevenci pro výrobu léčiva pro léčení |pro výrobu léčiva pro léčení a prevenci a prevenci
- 5. Použití inhibitoru Na+/H+-měniče podle nároku toxoplasmosy.pro výrobu léčiva pro léčení a prevenci
- 6. Použití inhibitoru Na+/H+-měniče podle nároku coccidiosy.pro výrobu léčiva pro léčení a prevenciICZ 2968í5 B6 *
- 7. Použití inhibitoru Na+/H+-měniče podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení a prevenci střevní sarcosporidosy.5
- 8. Použití inhibitoru Na+/H+-měniče podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení a prevenci cryptosporidosy.
- 9. Použití inhibitoru Na+/H+-měniče podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení a prevenci Chargasovy choroby.
- 10. Použití inhibitoru Na+/H+-měniče podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení a prevenci kutánních a viscerálních, jakož i dalších forem leishmaniosy.
- 11. Použití inhibitoru Na+/H+-měniče podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro léčení a prevenci 15 chorob zvířat infikovaných veterinárně patogenními prvoky.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19737463A DE19737463A1 (de) | 1997-08-28 | 1997-08-28 | Verwendung von Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Protozoen verursacht werden |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ272998A3 CZ272998A3 (cs) | 1999-03-17 |
| CZ296815B6 true CZ296815B6 (cs) | 2006-06-14 |
Family
ID=7840411
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0272998A CZ296815B6 (cs) | 1997-08-28 | 1998-08-26 | Lécivo proti nemocím zpusobeným prvoky |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6114393A (cs) |
| EP (1) | EP0901788A3 (cs) |
| JP (1) | JPH11171792A (cs) |
| KR (1) | KR100567144B1 (cs) |
| CN (1) | CN1244322C (cs) |
| AR (1) | AR013949A1 (cs) |
| AU (1) | AU738599B2 (cs) |
| BR (1) | BR9803243A (cs) |
| CA (1) | CA2246407A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ296815B6 (cs) |
| DE (1) | DE19737463A1 (cs) |
| HR (1) | HRP980468A2 (cs) |
| HU (1) | HU225583B1 (cs) |
| ID (1) | ID20794A (cs) |
| IL (1) | IL125946A0 (cs) |
| MY (1) | MY137406A (cs) |
| NO (1) | NO320368B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ331566A (cs) |
| PL (1) | PL191267B1 (cs) |
| RU (1) | RU2225726C2 (cs) |
| SG (1) | SG74074A1 (cs) |
| SK (1) | SK285457B6 (cs) |
| TR (1) | TR199801669A3 (cs) |
| TW (1) | TW592690B (cs) |
| ZA (1) | ZA987781B (cs) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9224739D0 (en) * | 1992-11-26 | 1993-01-13 | Wellcome Found | Medicaments |
| YU35302A (sh) * | 1999-12-23 | 2005-03-15 | Pfizer Products Inc. | Dozirani oblik leka sa inicijalnim hidrogelom |
| US7375138B2 (en) * | 2002-05-18 | 2008-05-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pentafluorosulfanylbenzoylguanidines, processes for their preparation, their use as medicaments or diagnostic aids, and medicaments comprising them |
| FR2840302B1 (fr) * | 2002-06-03 | 2004-07-16 | Aventis Pharma Sa | Derives d'isoindolones, procede de preparation et intermediaire de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US6878748B2 (en) | 2002-06-13 | 2005-04-12 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Fluorinated cycloalkyl-derivatized benzoylguanidines, process for their preparation, their uses as medicament, and medicament containing them |
| HUE056766T2 (hu) * | 2017-07-04 | 2022-03-28 | Sanofi Sa | Etinil-vegyületek, ezek elõállítása és terápiás alkalmazása malária kezelésére |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1984000875A1 (en) * | 1982-08-24 | 1984-03-15 | Rorer Int Overseas | Acyl guanidines |
| CZ280182B6 (cs) * | 1990-05-17 | 1995-11-15 | The Boots Company Plc | Terapeuticky účinné látky |
| WO1996040728A2 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Aminosterol compounds useful as inhibitors of the sodium/proton exchanger (nhe), pharmaceutical methods and compositions employing such inhibitors, and processes for evaluating the nhe-inhibitory efficacy of compounds |
| CZ289171B6 (cs) * | 1992-11-26 | 2001-11-14 | The Wellcome Foundation Limited | Kombinace 2-/4-(4-chlorfenyl)cyklohexyl/-3-hydroxy-1,4-naftochinonu a proguanilu pro léčení protozoálních parazitických infekcí |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1026402A (en) * | 1961-12-12 | 1966-04-20 | Wellcome Found | Substituted guanidines |
| GB1336871A (en) * | 1970-01-02 | 1973-11-14 | Wellcome Found | Method for preparing biologically active substituted amidines |
| US4032655A (en) * | 1974-05-15 | 1977-06-28 | Bayer Aktiengesellschaft | Phenylguanidines useful as anthelmintic agents |
| US4088780A (en) * | 1974-05-15 | 1978-05-09 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted phenylguanidines and processes for their preparation and use |
| US4732907A (en) * | 1983-04-14 | 1988-03-22 | Pfizer Inc. | Antiprotozoal diamidines and bis-imidazoline |
| DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
| EP0617705B1 (en) * | 1991-11-22 | 1997-09-24 | Yeda Research And Development Company, Ltd. | Non-peptidic surrogates of the arg-gly-asp sequence and pharmaceutical compositions comprising them |
| CZ284456B6 (cs) * | 1992-02-15 | 1998-12-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje |
| DE4318658A1 (de) * | 1993-06-04 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4318756A1 (de) * | 1993-06-05 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19502644A1 (de) * | 1995-01-28 | 1996-08-01 | Merck Patent Gmbh | 4-Amino-benzoylguanidin-Derivate |
| FR2734263B1 (fr) * | 1995-05-17 | 1997-06-20 | Fournier Ind & Sante | Analogues de la 15-deoxyspergualine, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique |
| DE19542306A1 (de) * | 1995-11-14 | 1997-05-15 | Hoechst Ag | Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1997
- 1997-08-28 DE DE19737463A patent/DE19737463A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-08-24 EP EP98115902A patent/EP0901788A3/de not_active Withdrawn
- 1998-08-26 SK SK1174-98A patent/SK285457B6/sk unknown
- 1998-08-26 TR TR1998/01669A patent/TR199801669A3/tr unknown
- 1998-08-26 AR ARP980104256A patent/AR013949A1/es unknown
- 1998-08-26 IL IL12594698A patent/IL125946A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-26 CZ CZ0272998A patent/CZ296815B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-26 NZ NZ331566A patent/NZ331566A/en unknown
- 1998-08-26 CA CA002246407A patent/CA2246407A1/en not_active Abandoned
- 1998-08-26 HU HU9801925A patent/HU225583B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-08-26 ID IDP981166A patent/ID20794A/id unknown
- 1998-08-26 US US09/140,544 patent/US6114393A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-27 KR KR1019980034759A patent/KR100567144B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-27 ZA ZA987781A patent/ZA987781B/xx unknown
- 1998-08-27 RU RU98116380/15A patent/RU2225726C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-27 SG SG1998003335A patent/SG74074A1/en unknown
- 1998-08-27 BR BR9803243A patent/BR9803243A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-08-27 NO NO19983943A patent/NO320368B1/no unknown
- 1998-08-27 AU AU81894/98A patent/AU738599B2/en not_active Ceased
- 1998-08-27 MY MYPI98003946A patent/MY137406A/en unknown
- 1998-08-27 JP JP10241376A patent/JPH11171792A/ja not_active Abandoned
- 1998-08-27 CN CNB981184928A patent/CN1244322C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-27 HR HR19737463.8A patent/HRP980468A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-08-28 PL PL328265A patent/PL191267B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-09-23 TW TW087114024A patent/TW592690B/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1984000875A1 (en) * | 1982-08-24 | 1984-03-15 | Rorer Int Overseas | Acyl guanidines |
| CZ280182B6 (cs) * | 1990-05-17 | 1995-11-15 | The Boots Company Plc | Terapeuticky účinné látky |
| CZ289171B6 (cs) * | 1992-11-26 | 2001-11-14 | The Wellcome Foundation Limited | Kombinace 2-/4-(4-chlorfenyl)cyklohexyl/-3-hydroxy-1,4-naftochinonu a proguanilu pro léčení protozoálních parazitických infekcí |
| WO1996040728A2 (en) * | 1995-06-07 | 1996-12-19 | Magainin Pharmaceuticals Inc. | Aminosterol compounds useful as inhibitors of the sodium/proton exchanger (nhe), pharmaceutical methods and compositions employing such inhibitors, and processes for evaluating the nhe-inhibitory efficacy of compounds |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4806121B2 (ja) | 肉胞子虫、早生胞子虫及びトキソプラズマの故の疾患の処置のためのトリアジンオン化合物 | |
| Ogwan'g et al. | Factors affecting exflagellation of in-vitro cultivated Plasmodium falciparum gametocytes | |
| CZ296815B6 (cs) | Lécivo proti nemocím zpusobeným prvoky | |
| CA2355825C (en) | Triazineone compounds for treating diseases due to sarcocystis, neospora and toxoplasma | |
| ZA200103919B (en) | Triazineone compounds for treating diseases due to sarcosystis, neospora and toxoplasma. | |
| KR100821112B1 (ko) | 사르코시스티스, 네오스포라, 톡소플라즈마 및이소스포라에 의한 질병 치료용 프라지콴텔 화합물 | |
| Borowy et al. | Ro 15–0216: a nitroimidazole compound active in vitro against human and animal pathogenic African trypanosomes | |
| Hutchinson et al. | Trimethoprim-sulfamethoxazole in the treatment of malaria, toxoplasmosis, and pediculosis | |
| Varga et al. | Potentiation of ionophorous anticoccidials with dihydroquinolines: battery trials against Eimeria tenella in chickens | |
| Kuttler et al. | Hemoprotozoan Infections of Domestic Animals: Trypanosomiasis, Babesiosis, Theileriosis, and Anaplasmosis | |
| Haraguchi et al. | Prevalence of Anti-Parasitic Drug Resistance in Various Areas of the World | |
| Silayo et al. | Efficacy of Repeat and Combination Treatment with Diminazene aceturate and Isometamedium chloride Against Drug Resistant Trypanosoma congolense | |
| Hegner | Minute animal parasites of man | |
| HK1059894B (en) | Praziquantel compounds for treating diseases due to sarcocystis, neospora, toxoplasma and isospora | |
| MXPA01006437A (en) | Triazineone compounds for treating diseases due to sarcosystis, neospora and toxoplasma | |
| MXPA01006435A (en) | Triazineone compounds for treating diseases due to sarcosystis, neospora and toxoplasma |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20070826 |