HRP980468A2 - Use of inhibitors of the sodium hydrogen exchange in the manufacture of a medicament for treating diseases cused by protozoa - Google Patents
Use of inhibitors of the sodium hydrogen exchange in the manufacture of a medicament for treating diseases cused by protozoaInfo
- Publication number
- HRP980468A2 HRP980468A2 HR19737463.8A HRP980468A HRP980468A2 HR P980468 A2 HRP980468 A2 HR P980468A2 HR P980468 A HRP980468 A HR P980468A HR P980468 A2 HRP980468 A2 HR P980468A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- group
- zero
- atoms
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 7
- XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N molecular hydrogen;sodium Chemical group [Na].[H][H] XONPDZSGENTBNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 548
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 536
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 507
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 465
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 462
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 456
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 439
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 394
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 389
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 355
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 323
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 293
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 291
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 247
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 242
- -1 C5-C7-cycloalkyl Chemical group 0.000 claims description 239
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 238
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 235
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 179
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 179
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 151
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 144
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 135
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 132
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 92
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 90
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 79
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 70
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 68
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 66
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 63
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 61
- AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)benzamide Chemical compound NC(N)=NC(=O)C1=CC=CC=C1 AJDQRQQNNLZLPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 58
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 56
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 40
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 claims description 35
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 29
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 25
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 24
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 23
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 21
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 20
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 19
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004210 cyclohexylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 18
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims description 18
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 18
- 125000006705 (C5-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 14
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims description 14
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 14
- 108091006672 Sodium–hydrogen antiporter Proteins 0.000 claims description 13
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000001409 amidines Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims description 12
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 9
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229910020587 CmF2m+1 Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N indoline Chemical compound C1=CC=C2NCCC2=C1 LPAGFVYQRIESJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 5
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims description 5
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 claims description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 4
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 claims description 4
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000003495 Coccidiosis Diseases 0.000 claims description 3
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 3
- 125000006664 (C1-C3) perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006313 (C5-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- ABSNGNUGFQIDDO-UHFFFAOYSA-N 2-benzylguanidine Chemical group NC(N)=NCC1=CC=CC=C1 ABSNGNUGFQIDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 claims description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 claims description 2
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N Nitrogen dioxide Chemical compound O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010035501 Plasmodium malariae infection Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035503 Plasmodium vivax infection Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 claims description 2
- 125000005872 benzooxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 229940083094 guanine derivative acting on arteriolar smooth muscle Drugs 0.000 claims description 2
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N methyl hypofluorite Chemical group COF XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005413 thiopyridyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 19
- 102000050381 Na+/H+ exchanger Human genes 0.000 claims 11
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims 8
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims 7
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 6
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims 6
- 150000007513 acids Chemical group 0.000 claims 5
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims 5
- 229910006069 SO3H Inorganic materials 0.000 claims 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 claims 3
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 claims 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 claims 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 claims 2
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims 2
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 claims 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 2
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 claims 2
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 claims 2
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 claims 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 claims 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- DGUJKRSJPZVBKP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(4-hydroxyphenyl)-1H-benzimidazol-4-yl]guanidine Chemical compound N1C=2C(NC(=N)N)=CC=CC=2N=C1C1=CC=C(O)C=C1 DGUJKRSJPZVBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YJSAWOJMCDFJFF-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(diaminomethylidene)-5-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=CC(Cl)=CC(C(F)(F)F)=C1 YJSAWOJMCDFJFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GZLSKGUQNOPNDT-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-(diaminomethylidene)-5-pyrrol-1-ylbenzamide Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=CC(Cl)=CC(N2C=CC=C2)=C1 GZLSKGUQNOPNDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SAXWXAXJJZJOJR-UHFFFAOYSA-N 4-(3-chloroanilino)-n-(diaminomethylidene)-3-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)NC(N)=N)=CC=C1NC1=CC=CC(Cl)=C1 SAXWXAXJJZJOJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CCQORBUUNVVMQX-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminoethyl)phenoxy]-n-(diaminomethylidene)-3-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)NC(N)=N)=CC=C1OC1=CC=C(CCN)C=C1 CCQORBUUNVVMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CHAYMWGCXRGJIE-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminoethyl)thiophen-2-yl]oxy-N-(diaminomethylidene)-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound NCCC=1C=C(SC1)OC1=C(C=C(C(=O)NC(=N)N)C=C1)C(F)(F)F CHAYMWGCXRGJIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AWYZLWBWZJMSRO-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminoethylsulfonylmethyl)phenoxy]-n-(diaminomethylidene)-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound C1=CC(CS(=O)(=O)CCN)=CC=C1OC1=CC=C(C(=O)NC(N)=N)C=C1C(F)(F)F AWYZLWBWZJMSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JPJZOXQIWWCTNG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-(diaminomethylidene)-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=C2NC(C(=O)N=C(N)N)=CC2=C1 JPJZOXQIWWCTNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IBCABPCADXCOLB-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[(e)-n'-chlorocarbamimidoyl]-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=C2NC(C(=O)N=C(NCl)N)=CC2=C1 IBCABPCADXCOLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HJVKYZZPKJMIRF-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-n-[n'-(pyridin-4-ylmethyl)carbamimidoyl]-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound C=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1C(=O)N=C(N)NCC1=CC=NC=C1 HJVKYZZPKJMIRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XJHFSGPUVTXELK-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-n-(n'-propan-2-ylcarbamimidoyl)-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound COC1=CC=C2NC(C(=O)N=C(N)NC(C)C)=CC2=C1 XJHFSGPUVTXELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N F[CH]F Chemical compound F[CH]F JNCMHMUGTWEVOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 108010081348 HRT1 protein Hairy Proteins 0.000 claims 1
- 102100021881 Hairy/enhancer-of-split related with YRPW motif protein 1 Human genes 0.000 claims 1
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 claims 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005024 alkenyl aryl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005025 alkynylaryl group Chemical group 0.000 claims 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 claims 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims 1
- FZOCFRPFPKJHHP-UHFFFAOYSA-N benzyl n-(diaminomethylidene)carbamate Chemical class NC(N)=NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 FZOCFRPFPKJHHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 244000309464 bull Species 0.000 claims 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 claims 1
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 claims 1
- 125000004925 dihydropyridyl group Chemical group N1(CC=CC=C1)* 0.000 claims 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 claims 1
- ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine Chemical group C=1C=CC=CC=1C(OCCN(C)C)C1=CC=CC=C1 ZZVUWRFHKOJYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEHVFKKSDRMODV-UHFFFAOYSA-N ethynyl Chemical group C#[C] XEHVFKKSDRMODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims 1
- VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N fluoromethane Chemical compound F[CH2] VUWZPRWSIVNGKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005059 halophenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- WBCXYMNAMCHKSU-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-1h-indene-1-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)NC(=N)N)C=CC2=C1 WBCXYMNAMCHKSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XYVGHFKBGKPRSY-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3-(dimethylamino)-5-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound CN(C)C1=CC(C(=O)NC(N)=N)=CC(C(F)(F)F)=C1 XYVGHFKBGKPRSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GHMNMXQORGMTMD-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3-(dimethylamino)-5-pyrrol-1-ylbenzamide Chemical compound CN(C)C1=CC(C(=O)NC(N)=N)=CC(N2C=CC=C2)=C1 GHMNMXQORGMTMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GNWHPBNSCPRHHH-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3-[3-[3-(diaminomethylideneamino)-2-methyl-3-oxoprop-1-enyl]phenyl]-2-methylprop-2-enamide Chemical compound NC(N)=NC(=O)C(C)=CC1=CC=CC(C=C(C)C(=O)N=C(N)N)=C1 GNWHPBNSCPRHHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GJKVCAVODCYVDF-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-3-phenyl-5-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(=O)NC(=N)N)=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 GJKVCAVODCYVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QIOROPMQLXMBLV-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-4-fluoro-3-propan-2-yl-5-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound CC(C)C1=CC(C(=O)NC(N)=N)=CC(C(F)(F)F)=C1F QIOROPMQLXMBLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DXEMZMJZHWLWID-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-4-phenylmethoxy-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C(=O)N=C(N)N)=CC2=C1OCC1=CC=CC=C1 DXEMZMJZHWLWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- APOPAXUENTVHHC-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)naphthalene-1-carboxamide Chemical class C1=CC=C2C(C(=O)NC(=N)N)=CC=CC2=C1 APOPAXUENTVHHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OECMIBNCPUMKFU-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)naphthalene-2-carboxamide Chemical class C1=CC=CC2=CC(C(=O)N=C(N)N)=CC=C21 OECMIBNCPUMKFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RIMHNNQOMAYNHT-UHFFFAOYSA-N n-[amino-(phenylsulfanylamino)methylidene]-5-chloro-1h-indole-2-carboxamide Chemical compound C=1C2=CC(Cl)=CC=C2NC=1C(=O)N=C(N)NSC1=CC=CC=C1 RIMHNNQOMAYNHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 claims 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 claims 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005942 tetrahydropyridyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 claims 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 10
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 5
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 5
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 5
- 201000008680 babesiosis Diseases 0.000 description 4
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 4
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 3
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000223836 Babesia Species 0.000 description 2
- 241000224483 Coccidia Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 2
- 241000223929 Sarcocystidae Species 0.000 description 2
- 102000052126 Sodium-Hydrogen Exchangers Human genes 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000224482 Apicomplexa Species 0.000 description 1
- 241000223838 Babesia bovis Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 241001490774 Cryptosporidiidae Species 0.000 description 1
- 241000205707 Cystoisospora belli Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 208000002476 Falciparum Malaria Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000013875 Heart injury Diseases 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000009182 Parasitemia Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 1
- 201000011336 Plasmodium falciparum malaria Diseases 0.000 description 1
- 241000223821 Plasmodium malariae Species 0.000 description 1
- 241001505293 Plasmodium ovale Species 0.000 description 1
- 241000223810 Plasmodium vivax Species 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 208000006257 Rinderpest Diseases 0.000 description 1
- 241001473628 Sarcocystis suihominis Species 0.000 description 1
- 208000006775 Sarcocystosis Diseases 0.000 description 1
- 241000223777 Theileria Species 0.000 description 1
- 241000223779 Theileria parva Species 0.000 description 1
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 1
- 241001502500 Trichomonadida Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000009036 growth inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229940118768 plasmodium malariae Drugs 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Izum opisuje upotrebu inhibitora staničnog izmjenjivača natrij-vodika za proizvodnju lijeka za liječenje i profilaksu bolesti, koje se pojavljuju sa zarazom ljudi i životinja s protozoama.
Inhibitori izmjenjivača natrij/vodika (NHE) karakterizirani su posljednjih godina u brojnim predkliničkim studijama kao tvari koje su kod smanjene prokrvljenosti srca veoma prikladne za zaštitu od propadanja ugroženog srčanog tkiva. Pri tome zaštita srčanog tkiva obuhvaća sve oblike srčanih ozljeda izazvanih nedostatnom prokrvljenošću, koje započinju kod poremećaja srčanog ritma i preko hiperkontrakcije srčanog mišića idu do privremenog gubitka funkcije pa sve do odumiranja srčanog tkiva i time povezanog trajnog oštećenja.
Mehanizam djelovanja NHE inhibitora sastoji se u tome da oni sprečavaju pojačanu ulaznu struju natrijevih iona, koja nastaje u nedovoljno prokrvljenom tkivu zbog povišenja kiselosti unutar stanice i zatim aktiviranjem NHE. Budući da su u tkivu sisavaca transport natrijevih i kalcijevih iona međusobno povezani, time se također sprečava životno opasno pretrpavanje stanica s kalcijem. Taj jedinstveni mehanizam odnosi se relativno specifično naročito na srčano tkivo.
Bilo je stoga iznenađujuće, kako je sada pronađeno, da NHE inhibitori mogu usmrtiti protozoe koje djeluju patogeno na čovjeka i životinje, odnosno značajno ograničiti sposobnost preživljavanja protozoa. Zbog toga su inhibitori izmjenjivača natrij-vodika sami ili u kombinaciji s drugim razredima aktivnih tvari prikladni za liječenje bolesti uzrokovanih s protozoama.
Protozoe te vrste, koje su patogene u veterini i za čovjeka, jesu ponajprije intracelularno aktivni paraziti razreda apikompleksa i zoomastigofora, naročito tripanozome, plazmodije (uzročnik malarije), lišmanije, babezije i theilerije, kriptosporididaje, sarkocistidaje, amebe, kokcidije i trihomonade.
NHE inhibitori su posebno prednosno prikladni za liječenje tropske malarije, koju uzrokuje Plasmodium falciparum,
za liječenje malarie tertiane, koju uzrokuju Plasmodium vivax i Plasmodium ovale,
za liječenje malarie quartane, koju uzrokuje Plasmodium malariae, te
za liječenje toksoplazmoze, koju uzrokuju Toxoplasma gondii,
kokcidioze, koju uzrokuje Isospora belli,
crijevne sarkosporidoze, koju uzrokuje Sarcocystis suihominis,
kriptosporidoze, koju uzrokuje Cryprosporidium parvum,
Chagasove boleste, koju uzrokuje Trypanosoma cruzi,
kožnog i crijevnog kao drugih oblika lišmanije,
te za liječenje životinja inficiranih s protozoama patogenim u veterini, kao što su
Theileria parva, uzročnik goveđe groznice s Istočne obale,
Babesia begemina, uzročnik teksaške groznice goveda i bivola,
Babesia bovis, uzročnik europske goveđe babesioze, te babesioze pasa, mačaka i ovaca,
Sarcocystidae, uzročnici sarkocistoze ovaca, goveda i svinja,
Cryptosporidiidae, uzročnici kriptosporidoze goveda i ptica,
kokcidije, uzročnici kokcidioza kod kunića, goveda, ovaca, koza i svinja, a naročito kokoši i pura.
Kod liječenja bolesti izazvanih s humano i veterinarski patogenim protozoama, NHE inhibitori se mogu dati kako oralno, tako također i parenteralno. Pri tome NHE inhibitori se primjenjuju kao jedine tvari i u kombinaciji s drugim aktivnim tvarima. Budući da se kod NHE radi o novom načelu djelovanja, korisno se mogu primijeniti također i kombinacije s lijekovima koji se već upotrebljavaju za liječenje dotične bolesti uzrokovane protozoama, pri čemu se opaža povoljno dodatno pojačano djelovanje.
NHE inhibitori su posebno prednosno prikladni za liječenje oblika malarije, posebno za liječenje tropske malarije. Zasad od malarije boluje između 300 i 500 milijuna ljudi i svake dvanaeste sekunde umire jedan čovjek zbog posljedica te infekcijske bolesti. Broj slučajeva malarije će se prema svim predviđanjima još povećati u slijedećim godinama, jer za sada nedostaju učinkovite metode za suzbijanje malarije. Lijekovi koji su se dosad upotrebljavali protiv malarije uvelike su izgubili svoju učinkovitost. Uzročnici malarije, protozoe vrste Plasmodium, su postale rezistentne. Da bi se otklonilo nadolazeću katastrofu, Svjetska zdravstvena organizacija očito hitno treba novi lijek za profilaksu i terapiju malarije. Pri tome se je razvoj novih lijekova protiv malarije pokazao vrlo teškim.
Stoga je bilo iznenađujuće da su se NHE inhibitori pokazali učinkoviti ne samo protiv klorokvin-osjetljivih vrsta Plasmodium falciparum, već također i protiv klorokin-rezistentnih vrsta Plasmodium falciparum. Pored dosad uobičajenog liječenja kasnih eritrocitskih stupnjeva uzročnika malarije, posebno prednosnim se pokazuje i liječenje ranih oblika malarije s NHE inhibitorima također i zbog usmrćivanja uzročnika već u jetri.
U nastavku se opisuje učinkovitost NHE inhibitora protiv protozoa:
Kultura Plasmodium falciparum
Humani paraziti malarije Plasmodium falciparum u eritrocitnom stupnju uzgajani su u mediju RPMI 1640 nadopunjenim s L-glutaminom, 25 mM HEPES, 4 μg/ml gentamicina, 10% humanog seruma i 5% humanih eritrocita, po Trageru i Jensenu (1976). Kulture su držane u Petrijevim zdjelicama (10 ml po zdjelici promjera 10 cm) i inkubirane su u atmosferi s 92% dušika, 3% CO2 i 5% kisika pri 37oC. Medij za kulture mijenjan je svaki dan. Kod parazitemije od najviše 10%, kulture su bile razrijeđene. Da bi se kulture sinhronizirale, inficirani eritrociti isprani su u 5%-tnoj otopini sorbitola po Lambrosu i Vanderbergu (1979). Tu obradu preživio je samo prstenasti stadij.
Određivanje vrijednosti IC50 različitih NHE inhibitora
Polumaksimalna koncentracija inhibicije rasta Plasmodium falciparum s različitim NHE inhibitorima izmjerene su na mikrotitarskim pločama s 96 jamica ugradnjom radioaktivnog hipoksantina po Desjardinsu et al. (1979). Pri tome paraziti su bili uzgajani u prisutnosti odgovarajućih NHE inhibitora tijekom 48 sati trajnog potpunog eritrocitnog ciklusa.
NHE inhibitori otopljeni su u DMSO i prethodno razrijeđeni s fiziološkom otopinom soli (150 mM NaCl). Na mikrotitarske ploče stavljen je niz razređenja NHE inhibitora u deseterostruko koncentriranim alikvotima od 20 μl. Zatim je u svaku zdjelicu dodano 180 μl suspenzije parazita u mediju kulture. Paraziti su bili u stadiju prstena pri parazitemiji od 1%. Zatim su mikrotitarske ploče inkubirane 24 sata. Za zamjenu medija kulture, iz svake jamice izvađeno je 150 μl i nadomješteno sa 135 μl novog medija dodatno nadopunjenog s 2 μCi/ml [3H]-hipoksantina. Koncentracija NHE inhibitora ponovno je namještena dodatkom deseterostruko koncentrirane otopine iz zalihe u alikvotima po 15 μl. Nakon daljnje inkubacije u trajanju 24 sata, kulture su skupljene filtracijom na staklenom filtru i izmjerena je ugrađena radioaktivnost. Postotak inhibicije ugradnje tricija uzet je prema kontroli bez NHE inhibitora.
Vrijednosti IC50 različitih inhibitora izmjereni su na klorokvin-osjetljivoj (HB3) i klorokvin-rezistentnoj (Dd2) vrsti.
[image]
Literatura:
Kod poznatih i kao NHE inhibitora identificiranih aktivnih tvari radi se o derivatima gvanidina, ponajprije acilgvanidinima, kako su između ostalog opisani u slijedećim publikacijama i patentnim spisima: Edward J. Cragoe, Jr., “DIURETICS, Chemistry, Pharmacology and Medicine”, J. WILEY & Sons (1983), 303-341, te osim toga o spojevima slijedećih formula:
I. (HOE 89/F 288 - US 5 292 755)
a) benzoilgvanidin formule I
[image]
u kojoj
R(1) ili R(2) predstavljaju R(6)-S(O)n- ili
R(7)R(8)N-O2S-;
a u svakom slučaju drugi supstituent R(1) ili (R(2) je H, F, Cl, Br, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi ili fenoksi,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil i metoksi;
ili u svakom slučaju drugi supstituent R(1) ili (R(2) predstavlja R(6)-S(O)n- ili R(7)R(8)N-;
n je nula, 1 ili 2;
R(6) je (C1-C6)-alkil, (C5-C7)-cikloalkil, ciklopentil-metil, cikloheksilmetil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil i metoksi;
R(7) i R(8) su jednaki ili različiti i predstavljaju H ili (C1-C6)-alkil; ili
R(7) je fenil-(CH2)m;
m je 1 - 4; ili
R(7) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil i metoksi; ili
R(7) i R(8) zajedno predstavljaju ravan ili razgranati (C4-C7)-lanac, pri čemu lanac dodatno može biti prekinut s O, S ili NR(9);
R(9) je H ili metil; ili
R(7) i R(8) zajedno s dušikovim atomom, na kojeg su vezani, tvore dihidroindolni, tetrahidrokinolinski ili tetrahidroizokinolinski sistem;
R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju H ili (C1-C2)-alkil; ili
R(3) i R(4) zajedno tvore (C2-C4)-alkilenski lanac; ili
R(4) i R(5) zajedno tvore (C4-C7)-alkilenski lanac;
te njihovim farmaceutski podnošljivim solima;
(HOE 92/F 34 - US 5 373 924)
b) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(4)-S(O)m ili R(5)R(6)N-SO2-;
m je nula, 1 ili 2;
R(4) i R(5) predstavljaju C1-C8-alkil, C3-C6-alkenil ili -C2H2n-R(7);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(7) predstavlja C5-C7-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili C1-C4-alkil; ili
R(5) je H;
R(6) je H ili C1-C4-alkil; ili
R(5) i R(6) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s O, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je vodik, F, Cl, Br, (C1-C4)-alkil-, O-(CH2)mCpF2p+1 ili -X-R(10);
m je nula ili 1;
p je 1, 2 ili 3;
X je O, S ili NR(11);
R(10) je H, C1-C6-alkil, C5-C7-cikloalkil, cikloheksil-metil, ciklopentilmetil ili -CnH2n-R(12);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(12) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9), jednaki ili različiti, predstavljaju H, C1-C4-alkil;
R(11) je vodik ili C1-C3-alkil; ili
R(10) i R(11) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s O, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(3) je definiran kao R(1), ili predstavlja C1-C6-alkil, nitro, cijano, trifluormetil, F, Cl, Br, J ili
-X-R(10);
X je O, S ili NR(11);
R(10) je H, C1-C6-alkil, C5-C7-cikloalkil, cikloheksil-metil, ciklopentilmetil ili -CnH2n-R(12);
n je nula do 4;
R(12) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili C1-C4-alkil;
R(11) je C1-C3-alkil; ili
R(10) i R(11) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s O, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 92/F 035 EP-OS 556 673)
c) orto-supstituirani benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) je F, Cl, Br, J, C1-C6-alkil ili -X-R(6);
X je O, S, NR(7) ili Y-ZO;
Y je O ili NR(7);
Z je C ili SO;
R(6) je H, C1-C6-alkil, C5-C7-cikloalkil, cikloheksil-metil, ciklopentilmetil, -(CH2)m-CpF2p+1 ili -CnH2n-R(8);
m je nula ili 1;
p je 1 - 3;
n je nula do 4;
R(8) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili C1-C4-alkil;
R(7) je H ili C1-C3-alkil; ili
R(6) i R(7) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s O, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(3) je H ili -X-R(6);
X je O, S, NR(7) ili Y-ZO;
R(7) je H ili C1-C3-alkil;
Y je O ili NR(7);
pri čemu je Y vezan na fenilni ostatak formule I,
Z je C ili SO;
R(6) je H, C1-C6-alkil, C5-C7-cikloalkil, cikloheksil-metil, ciklopentilmetil, -(CH2)m-CpF2p+1 ili -CnH2n-R(8);
m je nula ili 1;
p je 1 - 3;
n je nula do 4;
R(8) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili C1-C4-alkil; ili
R(6) i R(7) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s O, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) i R(4), jednaki ili različiti, tvore R(11)-SOq- ili R(12)R(13)N-SO2-;
q je nula do 2;
R(11) je C1-C4-alkil,
koji nije supstituiran ili kao supstituent nosi fenil,
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili C1-C4-alkil;
R(12) i R(13) su definirani kao R(6) i R(7); ili
jedan od dvaju ostataka R(2) ili R(4) predstavlja vodik ili je definiran kao R(1);
R(5) je H, metil, F, Cl ili metoksi,
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 92/F 036 - US 5 364 868)
d) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) ili R(2) predstavlja amino skupinu -NR(3)R(4);
R(3) i R(4), jednaki ili različiti, predstavljaju H, C1-C6-alkil ili C3-C7-cikloalkil; ili
R(3) je fenil-(CH2)p-;
p je 0, 1, 2, 3 ili 4; ili
R(3) je fenil,
koji nije supstituiran ili nosi 1 do 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, metil i metoksi; ili
R(3) i R(4) zajedno tvore ravan ili razgranati C4-C7-metilenski lanac, pri čemu jedna CH2 skupina metilenskog lanca može biti nadomještena s O, S ili s NR(5);
R(5) je H ili niži alkil;
a u svakom slučaju drugi od supstituenata R(1) i (2) predstavlja H, F, Cl, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, CF3, CmF2m+1-CH2-, benzil ili fenoksi,
pri čemu dotični fenilni ostatak nije supstituiran ili nosi 1 do 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine metil, metoksi, fluor i klor;
m je 1, 2 ili 3;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 92/F 197 K - NZ 248 013)
e) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(4)-S(O)m- ili R(5)R(6)N-SO2-;
m je nula, 1 ili 2;
R(4) ili R(5) predstavljaju C1-C8-alkil, C3-C6-alkenil ili -CnH2n-R(7);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(7) je C5-C7-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil i metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili C1-C4-alkil; ili
R(5) je H;
R(6) je H ili C1-C4-alkil; ili
R(5) i R(6) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s O, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je vodik, ravan ili razgranati (C5-C8)-alkil,
-CR(13)=CHR(12) ili -C?CR(12);
R(12) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(14)R(15);
R(14) i R(15) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(12) je (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil; ili
R(12) je (C1-C6)-alkil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 OH skupine; ili
R(12) je (C3-C8)-cikloalkil;
R(13) je vodik ili metil; ili
R(12) je (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil, fenil, C6H5-(C1-C4)-alkil, naftil, bifenilil, 1,1-difenil-(C1-C4)-alkil, ciklopentadienil, piridil, pirolil, furanil, tienil, tiazolil, oksazolil, indenil, kinolil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzotiazolil, benzo-oksazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, izotiazolil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indazolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil ili kinolinil;
R(3) je definiran kao R(2);
i pri čemu aromatski supstituenti R(2) odnosno R(3) nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta iz skupine koju čine F, Cl, CF3, (C1-C4)-alkil, -alkoksi ili NR(10)R(11) gdje R(10) i R(11) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkila; ili
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 92/F 303 K - EP-OS 589 336, NZ 248 703)
f) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) ili R(2) predstavlja R(3)-S(O)n- ili
R(4)R(5)N-SO2-;
a u svakom slučaju drugi od supstituent R(1) ili R(2) predstavlja H, OH, F, Cl, Br, J, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, benziloksi ili fenoksi,
koji nije supstituiran ili nosi 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil, metoksi, hidroksi ili benziloksi,
R(3)-S(O)n-NR(4)R(5) ili 3,4-dehidropiperidin,
R(3) je C1-C6-alkil, C5-C7-cikloalkil, ciklopentil-metil, cikloheksilmetil ili fenil,
koji nije supstituiran ili nosi 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil i metoksi;
R(4) ili R(5), jednaki ili različiti, predstavljaju H ili C1-C6-alkil; ili
R(4) je fenil-(CH2)m-;
m je 1, 2, 3 ili 4; ili
R(4) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil i metoksi; ili
R(4) i R(5) zajedno tvore ravan ili razgranati C4-C7-lanac, pri čemu lanac dodatno može biti prekinut s O, S ili NR(6),
R(6) je H ili metil; ili
R(4) i R(5) zajedno s dušikom na kojeg su vezani tvore sistem dihidroindola, tetrahidrokinolina ili tetrahidro-izokinolina;
n je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(92/F 304 - US 5 416 094)
g) izokinolini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja vodik, alkil, cikloalkil, arilalkil, alkenil, supstituirani aminoalkil ili arilni ili hetero-arilni prsten;
pri čemu prstenovi nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, nitro, amino, mono(niži akil)amino, di(niži alkil)amino, niži alkil, niži alkoksi, benziloksi, fenoksi, hidroksi, trifluormetil,
R(2) je vodik, halogen, alkil ili aril;
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, nitro, amino, mono(niži akil)amino, di(niži alkil)amino, niži alkil, niži alkoksi, benziloksi, fenoksi, hidroksi,
G je
[image]
X(2), X(3) i X(4) međusobno neovisno predstavljaju vodik, halogen, nitro, amino, alkil, sulfonamid, mono(niži akil)amino, di(niži alkil)amino, niži alkil, benziloksi, hidroksi;
X(1) je vodik, kisik, sumpor ili NR(7);
R(7) je vodik, alkil, cikloalkil, arilalkil, alkenil, supstituirani aminoalkil ili arilni ili heteroarilni prsten;
pri čemu prstenovi nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, nitro, amino, mono(niži akil)amino, di(niži alkil)amino, niži alkil, niži alkoksi, benziloksi, fenoksi, hidroksi i trifluormetil;
u kojim supstituenti svakog alkilnog lanca ili alkenilnog lanca mogu biti prekinut s kisikom, sumporom ili NR(8);
R(8) je vodik, alkil, cikloalkil, arilalkil, alkenil, supstituirani aminoalkil ili arilni ili heteroarilni prsten;
pri čemu prstenovi nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, nitro, amino, mono(niži akil)amino, di(niži alkil)amino, niži alkil, niži alkoksi, benziloksi, fenoksi, hidroksi, trifluormetil;
i njihove farmaceutski podnošljive soli;
(92/F 404 - EP 602 522, NZ 250 438)
h) spojevi formule I
[image]
u kojoj
R(1) je vodik, F, Cl, Br, J, -NO2, -C≡N, -CF3, R(4)-SOm ili R(5)R(6)N-SO2-;
m je nula, 1 ili 2;
R(4) i R(5) predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, -CnH2n-R(7) ili CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(7) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili C1-C4-alkil; ili
R(5) je H;
R(6) je H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(5) i R(6) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina, od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je -SR(10), -OR(10), -NHR(10), -NR(10)R(11), -CHR(10)R(12), -[CR(12)R(13)OR(13’)], -{C-[CH2-OR(13’)]R(12)R(13)} ili -[CR(18)R(17)]p-(CO)-[CR(19)R(20]q-R(14);
R(10) i R(11), jednaki ili različiti predstavljaju
-[CHR(16)]s-(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)r-(CHOH)t-R(21) ili -(CH2)p-O-(CH2-CH2O)q-R(21),
R(21) je vodik ili metil,
p, q, r su jednaki ili različiti i predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
s je nula ili 1;
t je 1, 2, 3 ili 4;
R(12) i R(13), jednaki ili različiti predstavljaju vodik, (C1-C6)-alkil ili zajedno s ugljikovim atomom koji ih nosi tvore (C3-C8)-cikloalkil,
R(13’) je vodik ili (C1-C4)-alkil;
R(14) je H, (C1-C6)-alkil; (C3-C8)-cikloalkil ili
-CaH2a-R(15);
a je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(15) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(15) je (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil, ili
R(15) je (C1-C6)-alkil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 OH skupine;
R(16), R(17), R(18), R(19) i R(20) predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil;
R(3) je definiran kao R(1), ili
R(3) je (C1-C6)-alkil ili -X-R(22);
X je kisik, S ili NR(16);
R(16) je H, (C1-C3)-alkil; ili
R(22) i R(16) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(22) je definiran kao R(14);
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(HOE 92/F 405 - EP 602 523, NZ 250 437),
i) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, NO2, -C?N, R(16)-CpH2p-Oq, R(4)-SOm ili R(5)R(6)N-SO2-;
m je nula, 1 ili 2;
p je nula ili 1;
q je nula, 1, 2 ili 3;
R(16) je CrF2r+1;
r je 1, 2 ili 3;
R(4) i R(5) predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, -CnH2n-R(7) ili CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(7) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili C1-C4-alkil; ili
R(5) je H;
R(6) je H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(5) i R(6) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(2) je -SR(10), -OR(10), -NR(10)R(11),
-CR(10)R(11)R(12);
R(10) je -CaH2a-(C1-C9)-heteroaril,
koji je nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamno i dimetilamino;
a je nula 1 ili 2;
R(11) i R(12) su međusobno neovisno definirani kao R(10) ili predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil;
R(3) je definiran kao R(1), ili je (C1-C6)-alkil ili
-X-R(13);
X je kisik, S ili NR(14);
R(14) je H ili (C1-C3)-alkil;
R(13) je H, (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili
-CbH2b-R(15);
b je nula, 1, 2, 3 ili 4; ili
R(13) i R(14) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(15) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(HOE 92/F 411 - NZ 250 450, EP 603 650)
k) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
jedan od supstituenata R(1), R(2), R(3) ili R(4) predstavlja amino skupinu
[image]
R(5) je vodik ili C(1-6)-alkil;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(6) je H ili C(1-4)-alkil;
gdje jedna CH2-skupina može biti nadomještena s jednim atomom sumpora ili sa skupinom NR(7);
R(7) je vodik, metil ili etil; ili
R(6) je C(3-8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili nosi 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H, metil ili etil; ili
R(5) i R(6) zajedno s dušikovim atomom predstavljaju šetero-, šestero- ili sedmeročlani prsten u kojem 1 C atom može biti nadomješten s kisikom, sumporom ili s NR(10);
R(10) je H, C(1-3)-alkil ili benzil;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2), R(3) ili R(4) predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, CF3, NO2, CF3-O-, CmF2m+1-CH2-O- ili R(11)-CqH2q-Xp-;
m je 1, 2 ili 3;
q je nula, 1, 2, 3 ili 4;
p je nula ili 1;
X je kisik ili NR(12);
R(12) H ili C(1-3)-alkil;
R(11) je vodik, C(1-6)-alkil, C(3-8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CH3,
CH3-O- i NR(13)R(14);
R(13) i R(14) predstavljaju H, metil ili etil;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(HOE 92/F 422 - EP 604 852)
l) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(4)R(5)N-C(X)-;
X je kisik, S ili N-R(6);
R(4) i R(5), jednaki ili različiti predstavljaju H, (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil ili -CnH2n-R(7);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(7) je (C5-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metoksi i (C1-C4)-alkil; ili
R(4) i R(5) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(6) je definiran kao R(4) ili je on amidin;
R(2) je H, F, Cl, Br, J, (C1-C8)-alkil, 1-alkenil ili 1-alkinil, (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil, fenil, C6H5-(C1-C4)-alkil, naftil, bifenilil, 1,1-di-fenil-(C1-C4)-alkil, ciklopentadienil, piridil, tiopiridil, pirolil, furanil, tienil, tiazolil, oksazolil, indenil, kinolil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzotiazolil, benzoksazolil ili -W-R(8);
W je kisik, S ili NR(9);
R(8) je H, (C1-C6)-alkil, (C5-C7)-cikloalkil, ciklo-heksilmetil, ciklopentilmetil, -(CH2)mCpF2p+1 ili
-CqF2q-R(10);
m je nula ili 1;
p je 1, 2 ili 3;
q je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(10) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(11)R(12);
R(11) i R(12) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil;
R(9) je H ili (C1-C3)-alkil; ili
R(8) i R(9) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(3) je H, F, Cl, Br, J, (C1-C6)-alkil ili je -W-R(8) definiran kao za R(2),
te njihove farmaceutski prihvatljive soli;
(93/F 054 - NZ 250 919, EP-OS 612 723),
m) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1), R(2), R(3) predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J ili (C1-C12)-alkil;
jedan od supstituenata R(1), R(2) ili R(3) predstavlja N3, CN, OH ili (C1-C10)-alkiloksi, ako barem jedan od preostalih supstituenata R(1), R(2) ili R(3) predstavlja obogaćeni lipofilni alkilni ostatak s 3 do 12 ugljikovih atoma; ili
jedan od supstituenata R(1), R(2) ili R(3) predstavlja R(4)-CnH2a-Om-;
m je nula ili 1;
n je nula, 1, 2 ili 3;
R(4) je CpH2p+1;
p je 1, 2 ili 3 ako je n nula ili 1; ili
R(4) je (C3-C12)-cikloalkil, fenil, piridil, kinolil ili izokinolil, pri čemu aromatski i heteroaromatski prstenasti sistemi nisu supstituirani ili su supstituirani sa supstituentima odabranim iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(5)R(6);
R(5) i R(6) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
jedan od supstituenata R(1), R(2) ili R(3) predstavlja -C?CR(5) ili -C[R(6)]=CR(5);
R(5) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino, (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil, ili
R(5) je (C1-C6)-alkil,
koji je supstituiran s 1 - 3 OH skupine; ili
R(5) je (C3-C8)-cikloalkil,
R(6) je vodik ili metil;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(HOE 93/F 153 - EP-OS 627 413, NZ 260 660),
o) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, NO2, -C?N,
Xo-(CH2)p-(CH2)q-CF3, R(5)-SOm, R(6)-CO- ili R(6)R(7)N-SO2, gdje
X je kisik, S ili NR(14);
m je nula, 1 ili 2;
o je nula ili 1;
p je nula, 1 ili 2;
q je nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
R(5) i R(6) predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, -CnH2n-R(8) ili CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(8) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili C1-C4-alkil; ili
R(6) je H;
R(7) je H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(6) i R(7) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je
[image]
Y je kisik, -S- ili -NR(12);
R(11) i R(12) predstavljaju H ili (C1-C3)-alkil;
h je nula ili 1;
i, j i k neovisno predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu međutim h, i i k ne mogu isovremeno biti nula,
R(3) je definiran kao R(1) ili je (C1-C6)-alkil ili
-X-R(13);
X je kisik, S ili NR(14);
R(14) je H ili (C1-C3)-alkil;
R(13) je H ili (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili
-CbH2b-R(15);
b je nula, 1, 2, 3 ili 4; ili
R(13) i R(14) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(15) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil;
R(4) je vodik, -OR(16) ili -NR(16)R(17);
R(16) i R(17) neovisno predstavljaju H ili (C1-C3)-alkil;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(HOE 93/F 154 - EP-OS 628 543, NZ 260 681),
p) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(6)-CO ili R(7)R(8)N-CO;
R(6) je (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(9);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(9) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(10)R(11);
R(10) i R(11) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(7) je H, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(12);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(12) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(13)R(14);
R(13) i R(14) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil, ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(8) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(7) i R(8) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je definiran kao R(1) ili predstavlja H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil,
(C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(15);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(15) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(16)R(17);
R(16) i R(17) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(2) je (C1-C9)-heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(2) je SR(18), -OR(18), -NH(18)R(19),
-CR(18)R(19)R(20);
R(18) je -CaH2a-(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
a je nula, 1 ili 2;
R(19) i R(29) su međusobno neovisno definirani kao R(18) ili predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(2) je R(21)-SOm ili R(22)R(23)N-SO2;
m je 1 ili 1;
R(21) je (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(24);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(24) (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(27)R(28);
R(27) i R(28) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(22) je H, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil,
(C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(29);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(29) (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(30)R(31);
R(30) i R(31) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(23) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(22) i R(23) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(2) je R(33)X-;
X je kisik, S, NR(34), (D=O)A-, NR(34)C=NM(*)R(35)-;
M je kisik ili S;
A je kisik ili NR(34);
D je C ili SO;
R(33) je (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil, (CH2)bCdF2d+1,
-CnH2n-R(36);
b je nula ili 1;
d je 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(36) (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(37)R(38);
R(37) i R(38) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(34) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(35) je definiran kao R(33); ili
R(33) i R(34) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
pri čemu su A i N(*) povezani na fenilnu jezgru benzilgvanidinske osnovne strukture; ili
R(2) je -SR(40), -OR(40), -NHR(40), -NR(40)R(41),
-CHR(40)R(42), -C[R(42)R(43)OH], -C?CR(45), -CR(46)=CHR(45), -[CR(47)R(48)]u-(CO)-[CR(49)R(50)]v-R(44);
R(40) i R(41), jednaki ili različiti predstavljaju
-(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)r-(CHOH)t-R(51) ili
(CH2)p-O-(CH2-CH2O)q-R(51);
R(51) je vodik ili metil;
u je 1, 2, 3 ili 4;
v je nula, 1, 2, 3 ili 4;
p, q, r jednaki ili različiti predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4:
t je 1, 2, 3 ili 4;
R(42) i R(43) jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili (C1-C6)-alkil; ili
R(42) i R(43) zajedno s ugljikovim atomom koji ih nosi tvore (C3-C8)-cikloalkil;
R(44) je H, (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili
-CeH2e-R(45);
e je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(45) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(52)R(53) gdje
R(52) i R(53) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil, ili
R(45) je (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s kao fenil; ili
R(45) je (C1-C6)-alkil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 OH skupine;
R(46), R(47), R(48), R(49) i R(50) predstavljaju vodik ili metil; ili
R(2) je R(55)-NH-SO2;
R(55) je R(56)R(57)N-(C=Y)-;
Y je kisik, S ili N-R(58);
R(56) i R(57), jednaki ili različiti, predstavljaju H, (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil ili -CfH2f-R(59);
f je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(59) je (C5-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metoksi i (C1-C4)-alkil; ili
R(56) i R(57) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(58) je definirani kao R(56) ili je amidin;
R(3), R(4) i R(5) su međusobno neovisno definirani kao R(1) ili R(2);
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 93/F 220 - EP-OS 640 593, NZ 264 117)
q) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, -NO2, -C?N,
-Xo-(CH2)p-(CH2)q-CF3, R(5)-SOm-, R(6)-CO-, R(6)R(7)N-CO- ili R(6)R(7)N-SO2-;
X je kisik, -S- ili NR(14);
m je nula, 1 ili 2;
o je nula ili 1;
p je nula, 1 ili 2;
q je nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
R(5) i R(6) predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, -CnH2n-R(8) ili CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(8) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(6) je H;
R(7) je H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(6) i R(7) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je
[image]
R(11) je (C1-C9)-heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino, dimetilamino i benzil;
Y je kisik, -S- ili NR(12);
R(12) predstavlja H ili (C1-C4)-alkil;
R(3) je definiran kao R(1) ili
R(3) je (C1-C6)-alkil ili -X-R(13);
X je kisik, -S- ili NR(14);
R(14) je H ili (C1-C3)-alkil;
R(13) je H ili (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili
-CbH2b-R(15);
b je nula, 1, 2, 3 ili 4; ili
R(13) i R(14) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(15) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil;
R(4) je vodik, -OR(16) ili -NR(16)R(17) ili CrH2r+1;
R(16) i R(17) neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil;
r je 1, 2, 3 ili 4;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(HOE 93/F 223 K - EP 639 573, NZ 264 130),
r) benzo-kondenzirani peteročlani heterociklički prsten formule I
[image]
u kojoj
X je N ili CR(6);
Y je kisik, S ili NR(7);
A i B jedno tvore jednu vezu ili
A i B, obadva, predstavljaju vodik, ako istovremeno X predstavlja CR(6) i Y istovremeno predstavlja NR(7);
jedan od supstituenata R(1) do R(6) predstavlja skupinu
-CO-N=C(NH2)2;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1) do R(6) predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J ili (C1-C6)-alkil;
do dva od preostalih supstituenata R(1) do R(6) predstavljaju CN, NO2, (C1-C4)-alkiloksi ili CF3;
jedan od preostalih supstituenata predstavlja
R(8)-C2H2n-Z-;
n je nula do 10;
pri čemu je alkilenski lanac -C2H2n- ravan ili razgranat i pri čemu jedan C-atom može biti nadomješten s kisikom ili S atomom ili s N atomom;
R(8) je vodik, (C2-C6)-alkenil ili (C3-C10)-cikloalkil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 4 metilne skupine ili s jednom OH skupinom, ili može sadržavati jednu etilensku skupinu -CH=CH-, i pri čemu jedna metilenska skupina može biti nadomještena s jednim atomom kisika ili sumpora ili s jednim dušikovim atomom; ili
R(8) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, CH3-S(O)s- ili R(9)-Wy-;
s je nula, 1 ili 2;
R(9) je H, metil, etil,
W je kisik ili NR(10);
R(10) je H ili metil;
y je nula ili 1; ili
R(8) je CmF2m+1;
m je 1 do 3; ili
R(8) je 1- ili 2-naftil, piridil, kinolil ili izokinolil;
Z je -CO-, -CH2- ili -[CR(11)(OH)]q-;
q je 1, 2 ili 3;
R(11) je H ili metil; ili
Z je kisik ili -NR(12)-;
R(12) je H ili metil; ili
Z je -S(Os)-;
s je nula, 1 ili 2; ili
Z je -SO2-NR(13)-;
R(13) je H ili (C1-C4)-alkil;
R(7) je vodik, (C1-C10)-alkil, (C2-C10)-alkenil ili R(8)-CnF2n-;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 93/F 236 EP-OS 638 548, NZ 264 216),
s) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1), R(3) ili R(4) predstavljaju
-NR(6)-C=X NR(7)R(8);
X je kisik ili S;
R(6) je (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(9);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(9) (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(10)R(11);
R(10) i R(11) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(7) je vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CoH2o-R(12);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(12) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(13)R(14);
R(13) i R(14) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil, ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(8) je definiran kao R(7); ili
R(7) i R(8) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
u svakom slučaju preostali supstituenti R(2), R(3), R(4), R(5) ili R(1), R(2), R(4), R(5) ili R(1), R(2), R(3), R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, -Ota(C1-C8)-alkil, -Otb(C3-C8)-alkenil, -Otc(CH2)bCdF2d+1,
-OtdCpH2pR(18),
ili do dvije skupine CN, NO2, NR(16)R(17),
b je nula ili 1;
d je 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;
ta je nula ili 1;
tb je nula ili 1;
tc je nula ili 1;
td je nula ili 1;
p je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(18) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(19)R(20);
R(19) i R(20) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(16) je vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CqH2q-R(21);
q je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(21) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(22)R(23);
R(22) i R(23) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(17) je vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil, ili -CrH2r-R(24);
r je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(24) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(25)R(26);
R(25) i R(26) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(16) i R(17) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(HOE 93/F 249 - EP-OS 640 587, NZ 264 282)
t) diacil-supstituirani gvanidini formule I
[image]
u kojoj
X(1) i X(2) predstavljaju
[image]
T1 je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(A) i R(B) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, OR(106), (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, Ozk(CH2)zlCzmF2zm+1, NR(107)R(108), fenil ili benzil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(109)R(110);
R(109) i R(110) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
zl je nula, 1, 2, 3 ili 4;
zk je nula ili 1;
zm je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(106) je vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(111)R(112);
R(111) i R(112) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(107) i R(108) su međusobno neovisno definirani kao R(106), ili
R(107) i R(108) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
X(1) i X(2) predstavljaju
[image]
T2a i T2b međusobno neovisno predstavljaju nulu, 1 ili 2;
pri čemu dvostruka veza može imati (E)- ili (Z)-konfiguraciju; ili
X(1) i X(2) predstavljaju
[image]
T3 je nula, 1 ili 2;
U, YY i Z međusobno neovisno predstavljaju C ili N,
pri čemu U, YY i X mogu nositi slijedeći broj supstituenata:
[image]
R(D) je vodik, (C1-C8)-alkil ili (C1-C8)-perfluoalkil,
R(U1), R(U2), R(Y1), R(Y2), R(Z1), R(Z2) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, OR(114), (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, Ozka(CH2)zlaCzmaF2zma+1, NR(115)R(116), fenil ili benzil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(117)R(118);
R(117) i R(118) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
zka je nula ili 1;
zla je nula, 1, 2, 3 ili 4;
zma je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(114) je vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(119)R(120);
R(119) i R(120) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(115) i R(116) su međusobno neovisno definirani kao R(114); ili
R(115) i R(116) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
pri čemu su međutim isključene konstitucije kad je U jednak dušiku (N), YY je dušik (N) i Z je ugljik (C);
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju F, Cl, Br, J, -C≡N,
Xzoa-(CH2)zpa-(CzqaF2zqa+1), R(110a)-SOzbm, R(110b)R(110c)N-CO, R(111a)-CO- ili R(112a)R(113a)N-SO2-,
pri čemu je perfluoralkilna skupina ravna ili razgranata,
X je kisik, S ili NR(114a);
R(114a) je H ili (C1-C3)-alkil;
zoa je nula ili 1;
zbm je nula, 1 ili 2;
zpa je nula, 1, 2, 3 ili 4;
zqa je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(110a), R(110b), R(111a) i R(112a) neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil, -CznH2zn-R(115) ili (C1-C8)-perfluoralkil;
zn je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(115a) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(116a)R(117a);
R(116a) i R(117a) predstavljaju vodik, (C1-C4)-perfluoralkil ili (C1-C4)-alkil; ili
R(110b), R(111a) i R(112a) predstavljaju vodik;
R(110c) i R(113a) neovisno predstavljaju vodik,
(C1-C4)-perfluoralkil ili (C1-C4)-alkil; ili
R(110b) i R(110c) te R(112a) i R(113a) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil, -CzalH2zal-R(118a) ili (C3-C8)-alkenil,
zal je nula, 1, 2, 3, ili 4;
R(118a) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(119a)R(119b);
R(119a) i R(119b) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju -C≡C-R(193);
R(193) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi ili NR(194)R(195);
R(194) i R(195) predstavljaju vodik ili CH3; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju
-Y-para-C6H4-(CO)zh-(CHOH)zi-(CH2)zj-(CHOH)zk-R(123),
-Y-meta-C6H4-(CO)zad-(CHOH)zae-(CH2)zaf-(CHOH)zag-R(124), ili
-Y-orto-C6H4-(CO)zah-(CHOH)zao-(CH2)zap-(CHOH)zak-R(125);
Y je kisik, -S- ili -NR(122d)-;
zh, zad i zah neovisno predstavljaju nulu ili 1;
zi, zj, zk, zae, zaf, zao, zap i zak neovisno predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu ipak
zh, zi i zk nisu istovremeno nula,
zad, zae i zag nisu istovremeno nula, te
zah, zao i zak nisu istovremeno nula,
R(123), R(124), R(125) i R(122d) neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju SR(129), -OR(130), -NR(131)R(132) ili -CR(133)R(134)R(135);
R(129), R(130), R(131) i R(133) neovisno predstavljaju
-CzabH2zab-(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino ili dimetilamino;
zab je nula 1 ili 2;
R(132), R(134) i R(135) su međusobno neovisno definirani kao R(129) ili predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju -W-para-C6H4-R(196),
-W-meta-C6H4-R(197) ili -W-orto-C6H4-R(198);
R(196), R(197) i R(198) neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino, dimetilamino ili benzil;
W je kisik, S ili NR(136)-;
R(136) je vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju R(146)X(1a);
X(1a) je kisik, S, NR(147), (D=O)A-,
NR(148)C=NM(*)R(149)-;
M je kisik ili sumpor;
A je kisik ili NR(150);
D je C ili SO;
R(146) je (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil,
(CH2)zbzCzdzF2zdz+1 ili -CzxaH2zxa-R(151);
zbz je nula ili 1;
zdz je 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;
zxa je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(151) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(152)R(153);
R(152) i R(153) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(147), R(148) i R(150) neovisno predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(149) je definiran kao R(146), ili
R(146) i R(147), odnosno R(146) i R(148) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
pri čemu su A i N(*) povezani na fenilnu jezgru alkanoilne osnovne strukture; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju -SR(164), -OR(165), -NHR(166),
-NR(167)R(168), -CHR(169)R(170), -CR(154)R(155)OH,
-C≡CR(156), -CR(158)=CR(157) ili
-[CR(159)R(160)]zu-(C=O)-[CR(161)R(162)]zv-R(163);
R(164), R(165), R(166), R(167) i R(169) jednaki ili različiti predstaljaju
-(CH2)zy-(CHOH)zz-(CH2)zaa-(CHOH)zt-R(171) ili
-(CH2)zab-O-(CH2-CH2O)zac-R(172);
R(171) i R(172) predstavljaju vodik ili metil;
zu je 1, 2, 3 ili 4;
zv je nula, 1, 2, 3 ili 4;
zy, zz, zaa, zab, zac, jednaki ili različiti predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
zt je 1, 2, 3 ili 4;
R(168), R(170), R(154) i R(155) jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili (C1-C6)-alkil; ili
R(169) i R(170) odnosno R(154) i R(155) zajedno s ugljikovim atomom koji ih nosi predstavljaju (C3-C8)-cikloalkil;
R(163) je vodik, (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili -CzebH2zeb-R(173);
zeb je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(156), R(157) i R(173) međusobno neovisno predstavljaju fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(174)R(175);
R(174) i R(175) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(156), R(157) i R(173) neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil;
R(158), R(159), R(160), R(161) i R(162) predstavljaju vodik ili metil, ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju R(176)-NH-SO2-;
R(176) je R(177)R(178)N-(C=Y’)-;
Y’ je kisik, S ili N-R(179);
R(177) i R(178) jednaki ili različiti predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil ili -CzfaH2zfa-R(180);
zfa je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(180) je (C5-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metoksi ili (C1-C4)-alkil; ili
R(177) i R(178) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(179) je definiran kao R(177) ili je jednak amidinu; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju NR(184a)R(185), OR(184b), SR(184c) ili -CznxH2znx-R(184d);
znx je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(184d) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(116k)R(117k);
R(116k) i R(117k) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil;
R(184a), R(184b), R(184c) i R(185) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil ili (CH2)zao-R(184g);
zao je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(184g) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(184u)R(184v);
R(184u) i R(184v) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(184a) i R(185) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 93/F 254 -- EP-OS 640 588, NZ 264 307),
u) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3;
X je kisik, S ili NR(5);
a je nula ili 1;
b je nula, 1 ili 2;
c je nula, 1, 2 ili 3;
R(5) je H, (C1-C4)-alkil ili -CdH2dR(6);
d je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(6) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(7)R(8);
R(7) i R(8) neovisno predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(1) je -SR(10), -OR(10) ili -CR(10R(11)R(12);
R(10) je -CfH2f-(C3-C8)-cikloalkil, -(C1-C9)-heteroaril ili fenil,
pri čemu aromatski sistemi nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
f je nula, 1 ili 2;
R(11) i R(12) su međusobno neovisno definirani kao R(10) ili predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(1) je fenil, naftil, bifenilil ili (C1-C9)-heteroaril,
pri čemu je posljednji povezan preko C ili N,
i koji nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(1) je -SR(13), -OR(13), -NHR(13), -NR(13)R(14),
-CHR(13)R(15), -C-[R(15)R(16)]OH, -CCR(18),
-C[R(19)]=CR(18), -C[R(20)R(21)]k-(CO)-[CR(22)R(23)R(24)]l,
R(13) i R(14) jednaki ili različiti predstavljaju
-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)j-R(17),
R(17) je vodik ili metil;
-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24),
g, h i i jednaki ili različiti predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
j je 1, 2, 3 ili 4;
R(15) i R(16) jednaki ili različiti predstavljaju vodik, (C1-C6)-alkil ili zajedno s ugljikovim atomom koji ih nosi predstavljaju (C3-C8)-cikloalkil;
R(18) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituirani s 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(25)R(26);
R(25) i R(26) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(18) je (C1-C9)-heteroaril, koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil; ili
R(18) je (C1-C6)-alkil; koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 3 OH skupine; ili
R(18) je (C3-C8)-cikloalkil;
R(19), R(20), R(21), R(22) i R(23) predstavljaju vodik ili metil;
k je nula, 1, 2, 3 ili 4;
l je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(24) je H, (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili -CmH2mR(18);
m je 1, 2, 3 ili 4;
R(2) i R(3) su međusobno neovisno definirani kao R(1);
R(4) je (C1-C3)-alkil, F, Cl, Br, J, CN ili
-(CH2)n-(CF2)o-CF3;
n je nula ili 1;
o je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 93/F 436 - EP-OS 659 748, NZ 270 264)
v) acilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
X je karbonil, sulfonil,
R(1) je H ili (C1-C8)-alkil,
koji nije sustituiran ili je supstituiran s hidroksi,
(C3-C8)-cikloalkil, fenil,
koji nije sustituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(2) je H ili (C1-C4)-alkil,
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 94/F 014 K - EP-OS 666 252, NZ 270 370)
w) fenil-supstituirani gvanididi alkilkarbonske kiseline, koji nose perfluoralkilne skupine, formule I
[image]
u kojoj
R(A) predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, CN, OR(6),
(C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, Or(CH2)aCbF2b+1 ili NR(7)R(8);
r je nula ili 1;
a je nula, 1, 2, 3 ili 4;
b je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(6) je vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil;
R(7) i R(8) su međusobno neovisno definirani kao R(6);
R(B) je neovisno definiran kao R(A);
X je 1, 2 ili 3;
R(1) predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, -Ot(CH2)dCeF2e+1, F, Cl, Br, J, ili CN;
t je nula ili 1;
d je nula, 1, 2, 3 ili 4;
e je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(2), R(3), R(4) i R(5) su međusobno neovisno definirani kao R(1);
ali pod uvjetom, da najmanje jedan od supstituenata R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(A) i R(B) predstavlja skupinu
-Ot(CH2)dCeF2e+1 ili -Or(CH2)aCbF2b+1,
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 94/F 094 - EP-OS 676 395, NZ 270 894)
x) heteroarilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
HA predstavja SOm, O ili NR(5);
m je nula, 1 ili 2;
R(5) je vodik, (C1-C8)-alkil ili -CamH2amR(81);
am je nula, 1 ili 2;
R(81) je (C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(82)R(83);
R(82) i R(83) predstavljaju H ili CH3; ili
R(81) je (C1-C9)-heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
jedan od dvaju supstituenata R(1) i R(2) predstavlja
-CO-N=C(NH2)2;
a prestali je vodik, F, Cl, Br, J, (C1-C3)-alkil,
-OR(6), CrF2r+1, -CO-N=C(NH2)2 ili NR(6)R(7);
R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil;
r je 1, 2, 3 ili 4;
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, -C≡N, X-(CH2)p-(Cq-F2q+1), R(8)-SObm,
R(9)R(10)N-CO-, R(11)-CO- ili R(12)R(13)N-SO2-,
pri čemu perfluoralkilna skupina ima ravan lanac ili je razgranata,
X je kisik, S ili NR(14);
R(14) je H ili (C1-C3)-alkil;
bm je nula, 1 ili 2;
p je nula, 1 ili 2;
q je nula 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
R(8), R(9), R(11) i R(12) neovisno predstavljaju
(C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, -CnH2n-R(15), CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(15) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(16)R(17);
R(16) i R(17) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(9), R(11) i R(12) predstavljaju H;
R(10) i R(13) neovisno predstavljaju H, (C1-C4)-alkil; ili
R(9) i R(10) te R(12) i R(13) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil ili -CalH2al-R(18);
al je nula, 1 ili 2;
R(18) je (C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(19)R(20);
R(19) i R(20) predstavljaju H ili CH3; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju
[image]
Y je kisik, -S- ili -NR(22);
h, ad i ah neovisno predstavljaju nulu ili 1;
i, j, k, ae, af, ag, ao, ap ili ak neovisno predstavljaju nulu, 1, 2, 3, 4, pri čemu međutim
h, i i k nisu istovremeno nula,
ad, ae i ag nisu istovremeno nula, te
ah, ao i ak nisu isprovremeno nula,
R(23), R(24), R(25) i R(22) neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CgH2gR(26);
g je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(26) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(27)R(28);
R(27) i R(28) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil, ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju SR(29),
-OR(30), -NR(31)R(32) ili -CR(33)R(34)R(35);
R(29), R(30), R(31) i R(33) neovisno predstavljaju
-CaH2a-(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
a je nula, 1 ili 2;
R(32), R(34) i R(35) su međusobno neovisno definirani kao R(29) ili predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju
[image]
R(96), R(97) i R(98) neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino, dimetilamino ili benzil;
W je kisik, S ili NR(36); ili
R(36) je H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju R(37)-SOcm ili R(38)R(39)N-SO2;
cm je 1 ili 2;
R(37) je (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CsH2sR(40);
s je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(40) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(41)R(42);
R(41) i R(42) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(38) je H, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil,
(C3-C8)-alkenil ili -CwH2wR(43);
w je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(43) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(44)R(45);
R(44) i R(45) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(39) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(38) i R(39) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju R(46)X(1)-;
X(1) je kisik, S, NR(47), (D=O)A-, NR(48)C=MN(*)R(49)-,
M je kisik ili S;
A je kisik ili NR(50);
D je C ili SO;
R(46) je (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil, (CH2)bCdF2d+1 ili -CxH2xR(51);
b je nula ili 1;
d je 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;
x je nula 1, 2, 3 ili 4;
R(51) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(52)R(53);
R(52) i R(53) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(47), R(48 i R(50) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(49) je definiran kao R(46); ili
R(46) i R(47), odnosno R(46) i R(48) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; pri čemu su A i N(*) povezani na fenilnu jezgru benzoilgvanidinske osnovne strukture; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju -SR(64), -OR(65), -NHR(66), -NR(67)R(68), -CHR(69)R(70),
-C(OH)R(54)R(55), -C≡CR(56), -CR(58)=CHR(57),
-[CR(59)R(60)]u-(CO)-[CR(61)R(62)]v-R(63);
R(64), R(65), R(66), R(67) i R(69), jednaki ili različiti predstavljaju -(CH2)y-(CHOH)z-(CH2)aa-(CH2OH)tR(71) ili -(CH2)ab-O-(CH2-CH2O)ac-R(72),
R(71) i R(72) predstavljaju vodik ili metil;
u je 1, 2, 3 ili 4;
v je nula, 1, 2, 3 ili 4;
y, z, aa, jednaki li različiti predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
t je 1, 2, 3 ili 4;
R(68), R(70), R(54) i R(55), predstavljaju vodik ili (C1-C6)-alkil; ili
R(69) i R(70) odnosno R(54) i R(55) zajedno s ugljikovim atomom koji ih nosi predstavljaju (C3-C8)-cikloalkil;
R(63) je H, (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili
-CeH2e-R(73);
e je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(56), R(57) i R(73) neovisno predstavljaju fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(74)R(75);
R(74) i R(75) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(56), R(57) i R(73) neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil;
R(58), R(59), R(60), R(61) i R(62) predstavljaju vodik ili metil, ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju
R(76)-NH-SO2-;
R(76) je R(77)R(78)N-(C=Y’)-;
Y’ je kisik, S ili N-R(79);
R(77) i R(78) jednaki ili različiti predstavljaju H, (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, -CfH2f-R(80);
f je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(80) je (C5-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metoksi i (C1-C4)-alkila; ili
R(77) i R(78) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(79) je definiran kao R(77) ili je jednak amidinu; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju NR(84)R(85);
R(84) i R(85) međusobno neovisno predstavljaju H,
(C1-C4)-alkil, ili zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina
od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
ili od kojih jedna ili dvije CH2-skupine mogu biti nadomještene s CH-CdmH2dm+1,
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 94/F 123 - EP-OS 682 017, NZ 272 058)
y) biciklički heteroaroilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
T, U, V, W, X, Y i Z međusobno neovisno predstavljaju dušik ili ugljik;
ali s ograničenjem,
da X i Y ne mogu istovremeno biti dušik,
i da ako T, U, V, W, X, Y i Z predstavaljaju dušik, oni tada ne nose nijedan supstituent,
i da istovremeno njih više od četiri ne predstavlja dušik,
R(1) i R(2) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, (C1-C3)-alkil, (C1-C3)-perfluoralkil, OR(8), NR(8)R(9) ili C(=O)N=C(NH2)2;
R(8) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil, ili
R(8) i R(9) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina
od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, -C≡N, Xk-(CH2)p-(CqF2q+1), R(10a)-SObm, R(10b)R(10c)N-CO, R(11)-CO- ili
R(12)R(13)N-SO2-, pri čemu perfluoralkilna skupina može biti ravna ili razgranata;
X je kisik, S ili NR(14);
(14) je H ili (C1-C3)-alkil;
bm je nula, 1 ili 2;
p je nula, 1 ili 2;
k je nula ili 1;
q je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
R(10a), R(10b), R(11) i R(12) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, -CnH2n-R(15) ili (C1-C8)-perfluoralkil;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(15) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi ili NR(16)R(17);
R(16) i R(17) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(10b), R(11) i R(12) predstavljaju vodik;
R(10c) i R(13) neovisno predstavljaju vodik ili
(C1-C4)-alkil; ili
R(10b) i R(10c) kao i R(12) i R(13) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina, od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil, -CalH2alR(18) ili (C3-C8)-alkenil;
al je nula, 1 ili 2;
R(18) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(19a)R(19b);
R(19a) i R(19b) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril, koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino, ili dimetilamino; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju
[image]
Y je kisik, -S- ili -NR(22);
h, ad i ah međusobno neovisno predstavljaju nulu ili 1;
i, j, k, ae, af, ag, ao, ap i ak međusobno neovisno predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu ipak
h, i i k nisu istovremeno nula,
ad, ae i ag nisu istovremeno nula, te
ah, ao i ak nisu istovremeno nula,
R(23), R(24), R(25) i R(22) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju SR(29), -OR(30), -NR(31)R(32) ili
-CR(33)R(34)R(35);
R(29), R(30), R(31) i R(33) međusobno neovisno predstavljaju -CaH2a-(C1-C9)-heteroaril, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino, ili dimetilamino;
a je nula, 1 ili 2;
R(32), R(34) i R(35) su međusobno neovisno definirani kao R(29) ili predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju
[image]
R(96), R(97) i R(98) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril, koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino, dimetilamino ili benzil;
W je kisik, S ili NR(36);
R(36) je H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju R(46)X(1)-;
X(1) je kisik, S, NR(47), (D=O)A- ili NR(48)C=MN(*)R(49)-;
M je kisik ili sumpor;
A je kisik ili NR(50);
D je C ili SO;
R(46) je (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil, (CH2)bCdH2d+1 ili -CxH2x-R(51);
b je nula ili 1;
d je 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;
x je nula, 1, 2, 3, ili 4;
R(51) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(52)R(53);
R(52) i R(53) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(47), R(48) i R(50) neovisno predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C8)-perfluoralkil;
R(49) je definiran kao R(46); ili
R(46) i R(47) odnosno R(46) i R(48) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
pri čemu su A i N(*) vezani na fenilnu jezgru osnovne strukture heteroaroilgvanidina; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju -SR(64), -OR(65), -NHR(66), -NR(67)R(68),
-CHR(69)R(70) ili -CR(54)R(55)OH, -C?CR(56), -CR(58)=CR(57) ili -[CR(59)R(60)]u-CO-[CR(61)R(62)]v-R(63);
R(64), R(65), R(66), R(67) i R(69), jednaki ili različiti predstavljaju -(CH2)y-(CHOH)z-(CH2)aa-(CHOH)t-R(71) ili -(CH2)ab-O-(CH2-CH2O)ac-R(72),
R(71) i R(72) neovisno predstavljaju vodik ili metil;
u je 1, 2, 3 ili 4;
v je nula, 1, 2, 3 ili 4;
y, z i aa, jednaki li različiti predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
t je 1, 2, 3 ili 4;
R(68), R(70), R(54) i R(55), jednaki li različiti, predstavljaju vodik ili (C1-C6)-alkil; ili
R(69) i R(70) odnosno R(54) i R(55) zajedno s ugljikovim atomom koji ih nosi predstavljaju (C3-C8)-cikloalkil;
R(63) je H, (C1-C6)-alkil; (C3-C8)-cikloalkil ili
-CeH2e-R(73);
e je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(56), R(57) i R(73) neovisno predstavljaju fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(74)R(75);
R(74) i R(75) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(56), R(57) i R(73) neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil;
R(58), R(59), R(60), R(61) i R(62) predstavljaju vodik ili metil, ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju R(76)-NH-SO2-;
R(76) je R(77)R(78)N-(C=Y’)-;
Y’ je kisik, S ili N-R(79);
R(77) i R(78) jednaki ili različiti predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil ili -CfF2f-R(80);
f je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(80) je (C5-C7)-cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metoksi i (C1-C4)-alkil; ili
R(77) i R(78) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(79) je definiran kao R(77) ili je jednak amidinu; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju NR(84a)R(85), OR(84b), SR(84c) ili
-CnH2n-R(84d);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(84d) je (C3-C8)-cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(16)R(17);
R(16) i R(17) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil;
R(84a), R(84b), R(84c) i R(85) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil ili (CH2)ax-R(84g);
ax je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(84g) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(84u)R(84v);
R(84u) i R(84v) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(84a) i R(85) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 94/F 134 - EP-OS 686 627, NZ 272 103)
z) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(6)-SOm-;
m je nula, 1 ili 2;
R(6) je perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 atoma i koji ima ravan lanac ili je razgranat;
R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili fenoksi,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, metil i metoksi; ili
R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CN, alkanoil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkoksikarbonil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, formil, karboksi, CF3, metil i metoksi;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma, F, Cl, Br, J, CN, OR(7), NR(8)R(9) ili -(CH2)n-(CF2)o-CF3;
R(7), R(8) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
n je nula ili 1;
o je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski prihvatljive soli;
(HOE 94/F 168 - EP-OS 690 048, NZ 272 373)
ab) fenilsupstituirani gvanididi alkenilkarbonskih kiselina koji nose perfluoralkilne skupina formule I
[image]
u kojoj
R(A) predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, CN, OR(6),
(C1-C8)-alkil, Or(CH2)aCbF2b+1, (C3-C8)-cikloalkil, ili NR(7)R(8);
r je nula ili 1;
a je nula, 1, 2, 3 ili 4;
b je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(6) je (C1-C8)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil;
R(7) i R(8) su međusobno neovisno definirani kao R(6); ili
R(7) i R(8) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(B) je neovisno definiran kao R(A);
x je nula, 1 ili 2;
y je nula, 1 ili 2;
R(C) predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, CN, OR(12),
(C1-C8)-alkil, Op(CH2)fCgF2g+1 ili (C3-C8)-cikloalkil;
p je nula ili 1;
f je nula, 1, 2, 3 ili 4;
g je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(12) je (C1-C8)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil;
pri čemu aromati fenil ili benzil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(13)R(14);
R(13) i R(14) neovisno predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(D) je neovisno definiran kao R(C),
R(1) predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, -Ot(CH2)dCeF2e+1, (C3-C8)-cikloalkil, F, Cl, Br, J ili CN;
t je nula ili 1;
d je nula, 1, 2, 3 ili 4;
e je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(2), R(3), R(4) i R(5) su međusobno neovisno definirani kao R(1);
međutim pod uvjetom da najmanje jedan od supstituenata R(A), R(B), R(C), R(D), R(1), R(2), R(4) ili R(5) predstavlja skupinu Or(CH2)aCbF2b+1, Op(CH2)fCgF2g+1 ili Ot(CH2)dCeF2e+1 i
R(3) nije skupina Ot(CH2)dCeF2e+1;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 94/F 182 - EP-OS 690 048, NZ 272 449),
ac) orto-amino-supstituirani benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja NR(50)R(6),
R(50) i R(6) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil ili (C1-C8)-perfluoralkil;
R(2), R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju R(10)-SOa-, R(11)R(12)N-CO-, R(13)-CO- ili R(14)R(15)N-SO2-;
a je nula, 1 ili 2;
R(10), R(11), R(12), R(13), R(14) i R(15) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C6)-alkenil ili -CabC2ab-R(16);
ab je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(16) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(17)R(18);
R(17) i R(18) međusobno neovisno predstavljaju H, CF3 ili (C1-C4)-alkil; ili
R(11) i R(12), te R(14) i R(15) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina, od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(11), R(12), R(14) i R(15) međusobno neovisno predstavljaju vodik; ili
R(2), R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju SR(21), -OR(22), -NR(23)R(24) ili
-CR(25)R(26)R(27);
R(21), R(22), R(23) i R(25) međusobno neovisno predstavljaju -CbH2b-(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
b je nula, 1 ili 2;
R(24), R(26) i R(27) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(2), R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, -(Xa)dg-CdaH2da+1,
-(Xb)dh-(CH2)db-CdeF2de+1, (C3-C8)-alkenil ili -CdfH2dfR(30);
(Xa) je O, S ili NR(33);
R(33) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
dg je nula ili 1;
(Xb) je O, S ili NR(34);
R(34) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
dh je nula, 1 ili 2;
da je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8;
db je nula, 1, 2, 3, 4;
de je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7;
df je nula, 1, 2, 3, 4;
R(30) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati fenil, bifenilil i naftil nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(31)R(32); ili
R(31) i R(32) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(2), R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju NR(40)R(41) ili -(Xe)-(CH2)ebR(45);
R(40) i R(41) međusobno neovisno predstavljaju vodik,
(C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil ili (CH2)-R(42);
e je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(42) je (C3-C7)-cikloalkil, fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(43)R(44);
R(43) i R(44) međusobno neovisno predstavljaju H, CF3 ili (C1-C4)-alkil; ili
R(40) i R(41) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
(Xe) je O, S ili NR(47);
R(47) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
eb je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(45) je (C3-C7)-cikloalkil, fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(50)R(51) i (Xfa)-(CH2)ed-(Xfb)R(46);
Xfa je CH2, O, S ili NR(48);
Xfb je O, S ili NR(49);
ed je 1, 2, 3 ili 4;
R(46) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(48), R(49), R(59) i R(51) međusobno neovisno predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
pri čemu međutim R(3) i R(4) ne mogu biti vodik;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
HOE 94/F 265 - NZ 272 946, EP-OS 700 904),
ad) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
jedan od tri supstituenta R(1), R(2) i R(3) predstavlja (C1-C9)-heteroaril-N-oksid,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
jedan od tri supstituenta R(1), R(2) i R(3) predstavlja -SR(10), -OR(10), -NR(10)R(11) ili
-CR(10)R(11)R(12);
R(10) je -CaH2a-(C1-C9)-heteroaril-N-oksid,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
a je nula, 1 ili 2;
R(11) i R(12) su međusobno neovisno definirani kao R(10) ili predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil,
(C2-C8)-alkenil ili -CmH2mR(14);
m je nula, 1 ili 2;
R(14) je (C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(15)R(16);
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili CH3; ili
u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju F, Cl, Br, J, -C?N, X-(CH2)p-(CqH2q+1), R(22)-SOu, R(23)R(24)N-CO, R(25)-CO- ili R(26)R(27)N-SO2-,
pri čemu je heteroarilna skupina ravna ili razgranata;
X je veza, kisik, S ili NR(28);
u je nula, 1 ili 2;
p je nula, 1 ili 2;
q je nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
R(22), R(23), R(25) i R(26) neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C2-C6)-alkenil, -CnH2n-R(29) ili CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(28) je vodik ili (C1-C3)-alkil;
R(29) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(30)R(31);
R(30) i R(31) predstavljaju vodik ili C1-C4-alkil; ili
R(23), R(25) i R(26) također predstavljaju vodik;
R(24) i R(27) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(23) i R(24) te R(26) i R(27) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju OR(35) ili NR(35)R(36);
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C6)-alkil; ili
R(35) i R(36) zajedno tvore 4 do 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(4) i R(5) ) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) ili CrF2r+1;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil;
r je 1, 2, 3 ili 4;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 94/F 266 - EP-OS 702 001, NZ 272 948),
ad) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, CN, NO2, OH,
(C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3;
a je nula ili 1;
b je nula, 1 ili 2;
c je nula, 1, 2 ili 3; ili
R(1) je R(5)-SOm ili R(6)R(7)N-SO2-;
m je nula, 1 ili 2;
R(5) i R(6) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, CF3 ili -CnH2n-R(8);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(7) je vodik ili (C1-C4)-alkil;
R(8) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(6) je H; ili
R(6) ili R(7) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(1) predstavlja _-SR(11), -OR(11) ili
-CR(11)R(12)R(13);
R(11) je -CpH2p-(C3-C8)-cikloalkil, -(C1-C9)-heteroaril ili fenil,
pri čemu aromatski sistemi nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(12) i R(13) su međusobno neovisno definirani kao R(11) ili predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil;
p je nula, 1 ili 2; ili
R(1) je fenil, naftil, bifenilil ili (C1-C9)-heteroaril, pri čemu je posljednji povezan preko C ili N,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(2) je -CF2R(14), -CF[R(15)][R(16)],
-CF[(CF2)q-CF3][R(15)], -CF[(CF2)r-CF3]=CR(15)R(16);
R(14) je (C1-C4)-alkil ili (C3-C6)-cikloalkil;
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil;
q je nula, 1 ili 2;
r je nula, 1 ili 2;
R(3) je definiran kao R(1);
R(4) je vodik, (C1-C3)-alkil, F, Cl, Br, J, CN,
-(CH2)s-(CF2)t-CF3;
s je nula ili 1;
t je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 94/F 267 - EP-OS 700 899, NZ 272 947)
ae) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
jedan od tri supstituenta R(1), R(2) i R(3) predstavlja
-Y-4-[(CH2)k-CHR(7)-(C=O)R(8)]-fenil,
-Y-3-[(CH2)k-CHR(7)-(C=O)R(8)]-fenil ili
-Y-2-[(CH2)k-CHR(7)-(C=O)R(8)]-fenil,
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, hidroksi, metoksi i NR(37)R(38);
R(37) i R(38) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3;
Y je veza, kisik, -S- ili -NR(9);
R(9) je vodik ili -(C1-C4)-alkil;
R(7) je -OR(10) ili -NR(10)R(11);
R(10) i R(11) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C8)-alkil, -(C1-C8)-alkanoil, -(C1-C8)-alkoksikarbonil, benzil, benziloksikarbonl; ili
R(10) je tritil;
R(8) je -OR(12) ili -NR(12)R(13);
R(12) i R(13) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C4)-alkil ili benzil;
k je nula, 1, 2, 3 ili 4;
a u svakom slučaju preostali od ostataka R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju -(C1-C8)-alkil, -(C2-C8)-alkenil ili -(CH2)m-R(14);
m je nula, 1 ili 2;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
R(15) i R(16) predstavljaju vodik ili -CH3; ili
a u svakom slučaju preostali od ostataka R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju R(18)R(19)N-(C=Y’)-NH-SO2;
Y’ je kisik, -S- ili -N-R(20);
R(18) i R(19) međusobno neovisno predstavljaju vodik,
-(C1-C8)-alkil, -(C3-C8)-alkenil ili -(CH2)t-R(21);
t je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(21) je -(C5-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metoksi i -(C1-C4)-alkil; ili
R(18) i R(19) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH-, N-CH3 ili s -N-benzilom;
R(20) je definiran kao R(18) ili je amidin; ili
u svakom slučaju preostali od ostataka R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju F, Cl, Br, J, -C≡N,
X-(CH2)p-(CqF2q+1), R(22)-SOu-, R(23)R(24)N-CO-, R(25)-CO- ili R(26)R(27)N-SO2-, pri čemu je perfluoralkilna skupina ravna ili razgranata;
X je veza, kisik, -S- ili -NR(28);
u je nula, 1 ili 2;
p je nula, 1 ili 2;
q je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
R(22), R(23), R(25) i R(26) međusobno neovisno predstavljaju -(C1-C8)-alkil, -(C3-C8)-alkenil,
-(CH2)n-R(29) ili -CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(28) je vodik ili -(C1-C4)-alkil;
R(29) je -(C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(30)R(31);
R(30) i R(31) predstavljaju vodik ili -(C1-C4)-alkil; ili
R(23), R(25) i R(26) predstavljaju vodik;
R(24) i R(27) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -(C1-C8)-alkil; ili
R(23) i R(24) te R(26) i R(27) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH-, -N-CH3 ili s -N-benzilom; ili
u svakom slučaju preostali od ostataka R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju -OR(35) ili -NR(35)R(36);
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -(C1-C6)-alkil; ili
R(35) i R(36) zajedno tvore 4 do 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH-, -N-CH3 ili s -N-benzilom;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -(C1-C4)-alkil, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) ili -CrF2r+1;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -(C1-C3)-alkil;
r je 1, 2, 3 ili 4;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 94/F 352 - EP-OS 713 684, NZ 280 517),
af) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(6)-CO ili R(7)R(8)N-CO;
R(6) je (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(9);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(9) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(10)R(11);
R(10) i R(11) međusobno neovisno predstavljaju H,
(C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(7) je H, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil,
(C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(12);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(12) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(13)R(14);
R(13) i R(14) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(8) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(7) i R(8) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je definiran kao R(1) ili predstavlja H, OH, F, Cl, Br, J, CN, NO2, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(15);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(15) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(16)R(17);
R(16) i R(17) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(2) je (C1-C9)-heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(2) je SR(18), -OR(18), -NR(18)R(19) ili
-CR(18)R(19)R(20);
R(18) je -CaH2a-(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
a je nula, 1 ili 2;
R(19) i R(20) su međusobno neovisno definirani kao R(18) ili predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(2) je R(21)-SOm ili R(22)R(23)N-SO2-;
m je 1 ili 2;
R(21) je (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(24);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(24) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(27)R(28);
R(27) i R(28) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(22) je H, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil,
(C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(29);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(29) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(30)R(31);
R(30) i R(31) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(23) je vodik, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(22) i R(23) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(2) je R(33)X-;
X je kisik, S, NR(34), (D=O)A- ili NR(34)C=MN(*)R(35)-;
M je kisik ili S;
A je kisik ili NR(34);
D je C ili SO;
R(33) je (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil, (CH2)bCdF2d+1 ili -CnH2n-R(36);
b je nula ili 1;
d je 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(36) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(37)R(38);
R(37) i R(38) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(34) je vodik, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil;
R(35) je definiran kao R(33); ili
R(33) i R(34) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
pri čemu su A i N(*) vezani na fenilnu jezgru benzoilgvanidinske osnovne struktre; ili
R(2) je -SR(40), -OR(40), -NHR(40), -NR(40)R(41),
-CHR(40)R(42), -CR(42)R(43)OH, -C?CR(45), -CR(46)=CR(45) ili -[CR(47)R(48)]u-CO-[CR(49)R(50)]v-R(44);
R(40) i R(41) međusobno neovisno predstavljaju
-(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)r-(CHOH)t-R(51) ili
-(CH2)p-O-(CH2-CH2O)q-R(51);
R(51) je vodik ili metil,
u je 1, 2, 3 ili 4;
v je nula, 1, 2, 3 ili 4;
p, q i r međusobno neovisno imaj uvrijednost nula, 1, 2, 3 ili 4;
t je 1, 2, 3 ili 4;
R(42) i R(43) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C6)-alkil; ili
R(42) i R(43) zajedno s ugljikovim atomom koji ih nosi predstavljaju (C3-C8)-cikloalkil;
R(44) je vodik, (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil,
-CeH2e-R(45);
e je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(45) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(52)R(53);
R(52) i R(53) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(45) je (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil; ili
R(45) je (C1-C6)-alkil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 OH skupine;
R(46), R(47), R(48), R(49) i R(50) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil; ili
R(2) predstavlja R(55)-NH-SO2-;
R(55) je R(56)R(57)N-(C=Y);
Y je kisik, S ili N-R(58);
R(56) i R(57) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil ili -CfF2f-R(59);
f je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(59) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metoksi i (C1-C4)-alkil; ili
R(56) i R(57) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(58) je definiran kao R(56) ili je jednak amidinu;
R(3), R(4) i R(5) su međusobno neovisno definirani kao R(1) ili R(2), pri čemu međutim najmanje jedan od supstituenata R(2), R(3), R(4) i R(5) mora biti OH skupina;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 95/F 007 K EP-OS 723 956, NZ 280 887),
ag) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
jedan od tri supstituenta R(1), R(2) i R(3) predstavlja R(6)-A-B-D-;
R(6) je bazični ostatak koji se može protonirati, tj. amino skupina -NR(7)R(8), amidino skupina
R(7)R(8)N-C[=N-R(9)]- ili gvanidino skupina
[image]
R(7), R(8), R(9) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(7) i R(8) zajedno tvore CaH2a;
a je 4, 5, 6 ili 7;
pri čemu u slučaju a = 5, 6 ili 7, jedna metilenska jedinica skupine CaH2a može biti nadomještena s heteroatomnom skupinom O, SOm ili NR(11), ili
R(8) i R(9) ili R(9) i R(10) ili R(7) i R(10) tvore skupinu CaH2a;
a je 2, 3, 4 ili 5;
pri čemu u slučaju a = 3, 4 ili 5, jedna metilenska jedinica skupine CaH2a može biti nadomještena s heteroatomnom skupinom O, SOm ili NR(11);
m je nula, 1 ili 2;
R(11) je vodik ili metil; ili
R(6) je bazični heteroaromatski prstenasti sistem koji ima 1 - 9 ugljikovih azoma;
A je CbH2b;
b je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10;
pri čemu u skupini CbH2b jedna ili dvije metilenske skupine mogu biti nadomještene sa skupinom odabranom iz skupine koju čine -O-, -CO-, -CH[OR(20)]-, -SOm, -NR(20)-, -NR(20)-CO-, -NR(20)-CO-NH-, -NR(20)-CO-NH-SO2,
[image]
i -SOaa[NR(19)]bb;
i pri čemu u skupini CbH2b jedna metilenska skupina može biti nadomještena sa skupinom -CH-R(99), pri čemu R(99) zajedno s R(7) tvori pirolidinski ili piperidinski prsten;
aa je 1 ili 2;
bb je 0 ili 1;
aa + bb = 2;
R(19) je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(20) je vodik ili metil;
B je fenilenski ili naftilenski ostatak,
[image]
R(12) i R(13) međusobno neovisno predstavljaju vodik, metil, F, Cl, Br, J, CF3 ili -SOw-R(14);
R(14) je metil ili NR(15)R(16);
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
w je nula, 1 ili 2;
D je -CdH2d-Xf-;
d je nula, 1, 2, 3 ili 4;
X je -O-, -CO-, -CH[OR(21)]-, -SOm ili -NR(21)-;
f je nula ili 1;
R(21) je vodik ili metil;
m je nula, 1 ili 2;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1) i R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl,. Br, J, -CN, (C1-C8)-alkil, -(C2-C8)-alkenil, -NR(35)R(36) ili
R(17)-CgH2g-Zh-;
g je nula, 1, 2, 3 ili 4;
h je nula ili 1;
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(35) i R(36) zajedno tvore 4 - 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -N-CH3 ili s -N-benzilom;
Z je -O-, -CO-, -SOv-, -NR(18)-, -NR(18)-CO-,
-NR(18)-CO-NH- ili -NR(18)-SO2-;
R(18) je vodik ili metil;
v je nula, 1 ili 2;
R(17) je vodik, cikloalkil koji ima 3, 5 ili 6 C atoma ili CkH2k+1;
k je 1, 2 ili 3, ili
R(17) je pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J,
-CN, (C2-C8)-alkanoil, (C2-C8)-alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3, metil i metoksi; ili
R(17) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, hidroksi, metoksi, -NR(37)R(38), CH3SO2- i H2NO2S-;
R(37) i R(38) predstavljaju vodik ili -CH3;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, -OR(32),
-NR(33)R(34) ili -CrH2r+1;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
r je 1, 2, 3 ili 4;
te njihove farmakološki podnošljive soli;
(HOE 95/F 072 - EO-OS 738 712, NZ 286 380),
ah) indenoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) i R(2) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma, O-alkil koji ima 1, 2, 3, ili 4 C atoma, O-C(=O)-alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili CmH2m-NR(12)R(13);
R(12) i R(13) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
m je nula, 2, 3 ili 4;
NH-C(=O)-NH2; C(=O)-O-alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, C(=O)-NH2, C(=O)-NH-alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, C(=O)-N(alkil)2 koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma u svakoj alkilnoj skupini, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma, alkinil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma, alkilaril koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma u alkilnoj skupini, alkenil-aril koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma u alkenilnoj skupini, alkinil-aril koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma u alkinilnoj skupini, C1-C4-alkil-supstituirani aril, C1-C4-alkil-heteroaril, C1-C4-alkenil-heteroaril, aminoalkil-aril koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma u alkilnoj skupini, supstituirani aril, heteroaril i supstituirani heteroaril;
R(3), R(4), R(5) i R(6) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma, O-alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma, halogen, (kao F, Cl, Br, J), OH, aril, supstituirani aril, heteroaril, supstituirani heteroaril, O-niži alkil, O-aril, O-niži alkil-aril, O-supstituirani aril, O-niži alkil-supstituirani aril, O-C(=O)-C1-C4-alkil-aril, O-C(=O)-NH-C1-C4-alkil, O-C(=O)-N(-C1-C4-alkil)2, NO2, CN, CF3, NH-C(=O)-C1-C4-alkil, NH-C(=O)-NH2, COOH, C(=O)-O-C1-C4-alkil, C(=O)-NH2, C(=O)-NH-C1-C4-alkil, C(=O)-N(C1-C4-alkil)2, C1-C4-COOH, C1-C4-alkil-C(=O)-O-C1-C4-alkil, SO3H, SO2-alkil, SO2-alkilaril, SO2-N-(alkil)2, SO2-N(alkil)-(alkilaril), C(=O)-R(11), C1-C10-alkil-C(=O)-R(11), C2-C10-alkenil-C(=O)-R(11), C2-C10-alkinil-C(=O)-R(11), NH-C(=O)-C1-C10-alkil-C(=O)-R(11), O-C1-C11-alkil-C-(=O)-R(11);
R(11) je C1-C4-alkil, C1-C4-alkinil, aril, supstituirani aril, NH2, NH-C1-C4-alkil, N-(C1-C4-alkil)2, SO3H, SO2-alkil, SO2-alkilaril, SO2-N-(alkil)2, SO2-N(alkil)-(alkilaril);
X je O, S ili NH;
R(7), R(8), R(9) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil, cikloalkil, aril, alkilaril; ili
R(8) i R(9) zajedno tvore dio petero-, šestero- ili sedmeročlanog heterocikličkog prstena;
A je odsutna ili neotrovna organska ili mineralna kiselina,
(HOE 95/F 109 - EP 748 795, NZ 286 583),
ai) benziloksikarbonilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju -Y-[4-R(8)-fenil], -Y-[3-R(8)-fenil] ili -Y-[2-R(8)-fenil], pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, hidroksi, metoksi i NR(96)R(97);
NR(96) i R(97) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3;
Y je veza, CH2, kisik, -S- ili -NR(9);
R(9) je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(8) je SOa[NR(98)]bNR(99)R(10);
a je 1 ili 2;
b je 0 ili 1;
a + b = 2;
R(98), R(99) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C8)-alkil, benzil, -(C2-C8)-alkilen-NR(11)R(12), (C2-C8)-alkilen-NR(13)-(C2-C8)-alkilen-NR(37)R(38) ili
(C0-C8)-alkilen-CR(39)R(40)-CR(41)R(42)(C0-C8)-alkilen-NR(43)R(44);
R(11), R(12), R(13), R(37), R(38), R(43) i R(44) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C8)-alkil ili benzil;
R(39), R(40), R(41) i R(42) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C8)-alkil ili -(C0-C3)-alkilen-fenil,
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil i metoksi; ili
R(99) i R(10) zajedno tvore 4 - 6 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH-, -N-CH3 ili s -N-benzilom; ili
R(8) je SOa[NR(98)]bNR(95)-C[=N-R(94)]-NR(93)R(92);
R(92), R(93), R(94) i R(95) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J,
-CN, (C2-C8)-alkanoil, (C2-C8)-alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3, metil i metoksi; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C8)-alkil, -(C2-C8)-alkenil ili -(CH2)m-R(14);
m je nula, 1 ili 2;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
R(15) i R(16) predstavljaju vodik ili -CH3; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
-Q-4-[(CH2)k-CHR(17)-(C=O)R(20)]-fenil,
-Q-3-[(CH2)k-CHR(17)-(C=O)R(20)]-fenil ili
-Q-2-[(CH2)k-CHR(17)-(C=O)R(20)]-fenil,
pri čemu fenil u svakom slučaju nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, hidroksi, metoksi i -NR(35)R(36);
R(35) i R(66) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3;
Q je jedna veza, kisik, -S- ili -NR(18);
R(18) je vodik ili -(C1-C4)-alkil;
R(17) je -OR(21) ili -NR(21)R(22);
R(21) i R(22) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C8)-alkil, -(C1-C8)-alkanoil, -(C1-C8)-alkoksikarbonil, benzil, benziloksikarbonil; ili
R(21) je tritil:
R(20) je -OR(23) ili -NR(23)R(24);
R(23) i R(24) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C8)-alkil ili benzil;
k je nula, 1, 2, 3 ili 4; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril;
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(1), R(2) i R(3) predstavljaju -SR(25), -OR(25),
_-NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27);
R(25) je -CfH2f-(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
f je nula, 1 ili 2;
R(26) i R(27) su međusobno neovisno definirani kao R(25) ili predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil, ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroalkil-N-oksid,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
-SR(28), -OR(28), -NR(28)R(29), -CR(28)R(29)R(30);
R(28) je -CgH2g-(C1-C9)-heteroalkil-N-oksid,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
g je nula, 1 ili 2;
R(29) i R(30) su međusobno neovisno definirani kao R(28) ili predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil, ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, -C≡N, T-(CH2)h-(CiH2i+1), R(31)SOl-, R(32)R(33)N-CO-, R(34)-CO- ili R(45)R(46)N-SO2, pri čemu je perfluoralkilna skupina ravna ili razgranata;
T je jedna veza, kisik, -S- ili -NR(47);
l je nula, 1 ili 2;
h je nula, 1 ili 2;
i je 1, 2, 3, 4, 5, ili 6;
R(31), R(32), R(34) i R(45) međusobno neovisno predstavljaju -(C1-C8)-alkil, -(C3-C8)-alkenil, (CH2)nR(48) ili -CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(47) je vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
R(48) je -(C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(49)R(50);
R(49) i R(50) predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(32), R(34) i R(45) predstavljaju vodik;
R(33) i R(46) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(32) i R(33) te R(45) i R(46) zajedno tvore 5 ili 6 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju R(51)-A-G-D-;
R(51) je bazičan ostatak koji se može protonirati, npr. amino skupina, -NR(52)R(53), amidino skupina R(52)R(53)N-C[=N-R(54)]- ili gvanidino skupina
R(52)R(53)N-C[=N-R(54)]-NR(55)-;
R(52), R(53), R(54) i R(53) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(52) i R(53) predstavljaju skupinu CαH2α;
α je 4, 5, 6 ili 7;
pri čemu u slučaju da α = 5, 6, ili 7, jedan C atom skupine CαF2α može biti nadomješten s heteroatomnom skupinom O, SOd ili NR(56), ili
R(53) i R(54) ili R(54) i R(55) ili R(52) i R(55) predstavljaju skupinu CγH2γ;
γ je 2, 3, 4 ili 5;
pri čemu u slučaju da γ = 3, 4 ili 5, jedan C atom skupine CγH2γ može biti nadomješten s heteroatomnom skupinom O, SOd ili NR(56);
d je nula, 1 ili 2;
R(56) je vodik ili metil; ili
R(51) je bazičan heteroaromatski prstenasti sistem koji ima 1 - 9 C atoma;
A je skupina CeH2e;
e je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10;
pri čemu u skupini CeH2e jedan C atom može biti nadomješten sa skupinom -O-, -CO-, -CH[OR(57)]-, -SOr-, -NR(57)-,
-NR(57)-CO-, -NR(57)-CO-NH-, -NR(57)-CO-NH-SO2- ili -NR(57)-SO2-;
r je nula, 1 ili 2;
G je fenilni ostatak,
[image]
R(58) i R(59) međusobno neovisno predstavljaju vodik, metil, metoksi, F, Cl, Br, J, CF3 ili -SOs-R(60);
R(60 je metil ili NR(61)R(62);
R(61) i R(62) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
D je CvF2v-Ew-;
v je nula, 1, 2, 3 ili 4;
E je -O-, -CO-, -CH[OR(63)]-, -SOaa- ili -NR(63)-;
w je nula ili 1;
aa je nula, 1 ili 2;
R(63) je vodik ili metil, ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
-CF2R(64), -CF[R(65)][R(66)], -CF[(CF2)q-CF3][R(65)],
-C[(CF2)p-CF3]=CR(65)R(66);
R(64) je alkil koji ima 1, 2, 3, ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5 6 ili 7 C atoma;
R(65) i R(66) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, ili 4 C atoma;
q je nula, 1 ili 2;
p je nula, 1 ili 2; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
-OR(67) ili -NR(67)R(68);
R(67) i R(68) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(67) i R(68) zajedno tvore 4, 5, 6 ili 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, -OR(69),
-NR(70)R(71) ili -CzF2z+1;
R(69), R(70) i R(71) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
z je 1, 2, 3 ili 4;
R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
X je kisik ili NR(72)
R(72) je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
te njihove farmaceuski podnošljive soli;
(HOE 95/F 115 - EP 744 397, NZ 286 622)
ak) gvanididi alkenilkarbonskih kiselina koji nose fluorfenilnu skupinu formule I
[image]
u kojoj
R(6) predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
pri čemu fenilna skupina nije supstituirana ili je supstituirana s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoalkil;
R(7) je neovisno definiran kao R(6);
R(1), R(2), R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili F;
pri čemu najmanje jedan od ostataka R(1), R(2), R(3), R(4) i R(5) mora biti fluor;
te njihove farmaceuski podnošljive soli;
(HOE 95/F 167 - NZ 299 015)
al) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(4)-SOm ili R(5)R(6)-SO2-;
m je 1 ili 2;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma, CF3 ili -CnH2n-R(7);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(6) je H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(7) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(5) je također vodik; ili
R(5) i R(6) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(1) je -Op-(CH2)q-(CF2)r-CF3);
p je nula ili 1;
q je nula, 1 ili 2;
r je nula, 1, 2 ili 3; ili
R(1) je -SR(10), -OR(10) ili -CR(10)R(11)R(12);
R(10), R(11) i R(12) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma,
-CsH2s-(C3-C8)-cikloalkil ili aromatski sistem odabran iz skupine koju čine piridil, pirolil, kinolil, izokinolinil, imidazolil ili fenil;
s je nula, 1 ili 2;
pri čemu aromatski sistem odabran iz skupine koju čine piridil, pirolil, kinolil, izokinolinil, imidazolil ili fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(2) je -(CH2)u-(CF2)t-CF3;
t je nula, 1, 2 ili 3;
u je nula ili 1;
R(3) je vodik ili je neovisno defiriran kao R(1);
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 95/F 173 - NZ 299 052)
am) supstituirani gvanididi cimetne kiseline formule I
[image]
u kojoj
barem jedan od supstituenata R(1), R(2), R(3), R(4) i R(5) predstavlja -Xa-Yb-Ln-U;
X je CR(16)R(17), O, S ili NR(18);
R(16), R(17) i R(18) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
a je nula ili 1;
Y je alkilen koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkilen-T koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma u alkilenskoj skupini, T, T-alkilen koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma u alkilenskoj skupini;
T je NR(20), O, S ili fenilen,
pri čemu fenilen nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(21)R(22);
R(20), R(21) i R(22) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
b je nula ili 1;
L je O, S, NR(23) ili CkH2k;
k je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8;
n je nula ili 1;
U je NR(24)R(25) ili heterocikl koji sadrži N i koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma;
R(24) i R(25) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma; ili
R(24) i R(25) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
pri čemu su heterocikli koji sadrže N premošteni s N ili C i nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(27)R(28);
R(23), R(27) i R(28) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2), R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CN, -On-CmH2m+1, -Op-(CH2)s-CqF2q+1 ili -CrH2rR(10);
n je nula ili 1;
m je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
p je nula ili 1;
q je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
s je nula, 1, 2, 3, ili 4;
r je nula, 1, 2, 3, ili 4;
R(10) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(11)R(12);
R(11) i R(12) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, alkil koji ima 1, 2, 3, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(14)R(15);
R(14) i R(15) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
HOE(95/F 220-NZ 299 052)
an) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
barem jedan od supstituenata R(1), R(2) i R(3) predstavlja R(6)-C(OH)2-;
R(6) je perfluoralkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma, koji je ravan ili razgranat;
a preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, OH, F, Cl, Br, J, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili fenoksi,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, metil i metoksi; ili
preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju alkil-SOx, -CR(7)=CR(8)R(9) ili
-C?CR(9);
x je nula, 1 ili 2;
R(7) je vodik ili metil;
R(8) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil i metoksi; ili
preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju fenil, C6H5-(C1-C4)-alkil, naftil, bifenilil, kinolinil, izokinolinil ili imidazolil,
pri čemu su kinolinil, izokinolinil ili imidazolil vezani preko C ili N, i pri čemu fenil, C6H5-(C1-C4)-alkil, naftil, bifenilil, kinolinil, izokinolinil ili imidazolil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju SR(10), -OR(10), -CR(10)R(11)R(12);
R(10) je -CfH2f-(C3-C8)-cikloalkil, kinolinil, izokinolinil, piridinil, imidazolil ili fenil,
pri čemu aromatski sistemi kinolinil, izokinolinil, piridinil, imidazolil ili fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
f je nula, 1 ili 2;
R(11) i R(12) su međusobno neovisno definirani kao R(10) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma, F, Cl, Br, J, CN, OR(13), NR(14)R(15), -(CH2)n-(CF2)o-CF3;
R(13), R(14) i R(15) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
n je nula ili 1;
o je nula, 1 ili 2;
te njihove farmakološki prihvatljive soli;
(HOE 95/F 253 - NZ 299 682)
ao) sulfonamidi formule I
[image]
u kojoj
barem jedan od supstituenata R(1), R(2) i R(3) je benzoilgvanidin
[image]
koji u fenilnom dijelu nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 4 ostatka odabrana iz skupine koju čine alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, -(CH2)m-R(14), F, Cl, Br, J, -C?N, CF3, R(22)SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(25)-CO-, R(26)R(27)N-SO2-, -OR(35), -SR(35) ili -NR(35)R(36);
m je nula, 1, 2 ili 3;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
NR(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3;
R(22), R(23), R(24) i R(25) međusobno neovisno predstavljaju alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma,
(CH2)n-R(29) ili -CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(29) je -(C3-C7)-cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 ostatka odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(30)R(31);
R(30) i R(31) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(23), R(25) i R(26) predstavljaju vodik;
R(24) i R(27) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(23) i R(25) te R(26) i R(27) zajedno tvore 5 ili 6 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom;
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(35) i R(36) zajedno tvore 4 ili 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom; ili
R(35) je fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi, SO2R(5), SO2NR(6)R(7) i -NR(32)R(33);
R(5) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma;
R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(32) i R(33) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(35) je (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, (CH2)pR(10);
p je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(10) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi, -SO2NR(17)R(8) i -SO2R(9);
R(17) i R(18) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(9) je alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
u svakom slučaju preostali od ostataka R(1) i R(3) je vodik;
R(4) je alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 95/F 265 - NZ 299 739)
ap) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili NR(7)R(8);
R(7) i R(8) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(2) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -SO2R(9);
R(9) je neovisno definiran kao R(1);
R(3) je vodik, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26) ili
-CR(25)R(26)R(27);
R(25) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(25) je -(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(26) i R(27) su međusobno neovisno definirani kao R(25) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(4 je vodik, F, Cl, Br, J, OH, -C?N, CF3, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -(CH2)m-R(14);
m je nula, 1 ili 2;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3;
R(5) i R(6) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, -OR(32),
-NR(33)R(34) ili CF3;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 95/F 269 K - EP-OS 774 458)
aq) benzoldikarbonska kiselina-digvanidid formule I
[image]
u kojoj
jedan od ostataka R(1), R(2), R(3) ili R(4) predstavlja -CO-N=C(NH2)2;
a u svakom slučaju preostali od ostataka R(1), R(2), R(3) ili R(4) predstavljaju:
R(1) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, Br, J, -OR(32), -NR(33)R(34) ili CF3;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, OH, -CN, CF3, -CO-N=C(NH2)2, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -(CH2)m-R(14);
m je nula, 1 ili 2;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3; ili
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J,
-CN, (C2-C8)-alkanoil, (C2-C8)-alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3, metil, metoksi; ili
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju
R(22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- ili R(29)R(30)N-SO2-;
R(22) i R(28) međusobno neovisno predstavljaju metil ili -CF3;
R(23), R(24), R(29) i R(30) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil; ili
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju -OR(35) ili -NR(35)R(36);
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(35) i R(36) zajedno tvore 4 - 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom;
R(3) je vodik, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26) ili
-CR(25)R(26)R(27);
R(25) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(25) je -(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(26) i R(27) su međusobno neovisno definirani kao R(25) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(5) je alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, Br, J, X-(CH2)y-CF3 ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i -NR(6)R(7);
R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3;
X je jedna veza ili kisik;
y je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 95/F 269 BK - EP 774 457),
ar) benzoldikarbonska kiselina-digvanididi formule I
[image]
u kojoj
jedan od ostataka R(1), R(2), R(3) ili R(5) predstavlja -CO-N=C(NH2)2;
a u svakom slučaju preostali od ostataka R(1), R(2), R(3) ili R(5) predstavljaju:
R(1) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, -OR(32),
-NR(33)R(34) ili CF3;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(2) je vodik, F, Cl, Br, J, OH, -CN, CF3,
-CO-N=C(NH2)2, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -(CH2)m-R(14);
m je nula, 1 ili 2;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3; ili
R(2) je R(22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- ili R(29)R(30)N-SO2-;
R(22) i R(28) međusobno neovisno predstavljaju metil ili -CF3;
R(23), R(24), R(29) i R(30) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil; ili
R(2) je -OR(25), -NR(35)R(36);
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(35) i R(36) zajedno tvore 4 - 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom;
R(3) je vodik, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26) ili
-CR(25)R(26)R(27);
R(25) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(25) je -(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(26) i R(27) su međusobno neovisno definirani kao R(25) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(4) je CF3, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma,
-(C3-C8)-cikloalkil ili -(CH2)m-R(14);
m je 1 ili 2;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3; ili
R(4) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 2, 3, 4 ili 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili CH3;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 96/F 013 - EP-OS 787 717)
as) diarildikarbonska kiselina-digvanididi formule I
[image]
u kojoj
jedan od ostataka R(1), R(2), R(3), R(4) ili R(5) predstavlja -CO-N=C(NH2)2;
a u svakom slučaju preostali od ostataka R(1) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) ili CF3;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
a u svakom slučaju preostali od ostataka R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, OH,
-CN, CF3, -CO-N=C(NH2)2, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -(CH2)m-R(14);
m je nula, 1 ili 2;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
R(15) i R(16) predstavljaju vodik ili -CH3; ili
u svakom slučaju preostali od ostataka R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J,
-N, (C2-C8)-alkanoil, (C2-C8)-alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3, metil, metoksi; ili
u svakom slučaju preostali od ostataka R(2) i R(4) predstavljaju R(22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- ili R(29)R(30)N-SO2-;
R(22) i R(28) međusobno neovisno predstavljaju metil ili -CF3;
R(23), R(24), R(29) i R(30) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil; ili
u svakom slučaju preostali od ostataka R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju -OR(35) ili -NR(35)R(36);
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(35) i R(36) zajedno tvore 4 - 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom;
u svakom slučaju preostali ostatak R(3) je vodik,
-SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26) ili -CR(25)R(26)R(27);
R(25) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(25) je -(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(26) i R(27) su međusobno neovisno definirani kao R(25) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
jedan od ostataka R(6), R(7), R(8), R(9) i R(10) je
-CO-N=C(NH2)2;
a u svakom slučaju preostali od ostataka R(6) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, -OR(132), -NR(133)R(34) ili CF3;
R(132), R(133) i R(134) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
a u svakom slučaju preostali od ostataka ostataka R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, OH, -CN, CF3, -CO-N=C(NH2)2, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -(CH2)mm-R(114);
mm je nula, 1 ili 2;
R(114) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(115)R(116);
R(115) i R(116) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3; ili
u svakom slučaju preostali od ostataka R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J,
-CN, (C2-C8)-alkanoil, (C2-C8)-alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3, metil, metoksi; ili
u svakom slučaju preostali od ostataka R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju R(122)-SO2-,
R(123)R(24)N-CO-, R(128)-CO- ili R(129)R(130)N-SO2;
R(122) i R(128) međusobno neovisno predstavljaju metil ili -CF3;
R(123), R(124), R(129) i R(130) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil; ili
u svakom slučaju preostali od ostataka R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju -OR(135) ili
-NR(135)R(136);
R(135) i R(136) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(135) i R(136) zajedno tvore 4 - 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH-, -NCH3 ili s -N-benzilom;
a u svakom slučaju preostali ostatak R(8) je vodik,
-SR(125), -OR(125), -NR(125)R(126) ili
-CR(125)R(126)R(127);
R(125) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(125) je -(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(126) i R(127) su međusobno neovisno definirani kao R(125) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
A je odsutan ili predstavlja -NR(11)-CO-,
-NR(12)-CO-NR(13)-, -NR(17)-CO-NR(18)-SO2-, -NR(19)-SO2-,
-SO2-NR(19)-SO2-, -SO2-NR(19)-CO-, -O-CO-NR(19)-SO2- ili
-CR(20)=CR(21)-;
R(11), R(12), R(13), R(17), R(18), R(19), R(20) i R(21) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 96/F 026 EP 790 245),
at) supstituirani gvanididi tiofenilalkenilkarbonske kiseline formule I
[image]
u kojoj
barem jedan od supstituenata R(1), R(2) i R(3) predstavlja -Op-(CH2)s-CqF2q+1, R(40)CO- ili R(31)SOk-;
p je nula ili 1;
s je nula, 1, 2, 3 ili 4;
q je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
k je nula, 1 ili 2;
R(40) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil i metoksi;
R(31) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil i metoksi; ili
R(31) je NR(41)R(42);
R(41) i R(42) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, ili
R(41) i R(42) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, -OnaCmaH2ma+1 ili -OgaCraH2raR(10);
na je nula ili 1;
ma je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
ga je nula ili 1;
ra je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(10) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil i metoksi;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, alkil koji ima1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(14)R(15);
R(14) i R(15) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
te njihove farmakološki prihvatljive soli;
(HOE 96/F 032 - EP 791 577)
au) orto supstituirani benzoil gvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, Cl, Br, J, (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili -OR(5);
R(5) je (C1-C8)-alkil ili -CdH2d-(C3-C8)-cikloalkil;
d je nula, 1 ili 2;
pri čemu uvijek jedan od dvaju supstituenata R(2) i R(3) je vodik, međutim obadva supstituenta R(2) i R(3) ne smiju istovremeno biti vodik,
te njihove farmakološki prihvatljive soli;
(HOE 96/F 042 - EP 794 171)
av) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkoksi koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili Xa-(CH2)b-(CH2)c-CF3;
X je kisik, S ili NR(5);
a je nula ili 1;
b je nula, 1 ili 2;
c je nula, 1, 2 ili 3;
R(5) je H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili
-CdH2dR(6);
d je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(6) je cikloalkoksi koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati fenil, bifenilil i naftil nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(7)R(8);
R(7) i R(8) međusobno neovisno predstavljaju H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1) je -SR(10), -OR(10) ili -CR(10)R(11)R(12);
R(10) je -CfF2f-cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma u cikloalkilnom prstenu, ili fenil,
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
f je nula, 1 ili 2;
R(11) i R(12) su međusobno neovisno definirani kao R(10) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1) je fenil, naftil, bifenilil ili heteroaril koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma, pri čemu je posljednji povezan preko C ili N atoma prstena,
i u svakom slučaju nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(1) predstavlja -SR(13), -OR(13), -NHR(13), -NR(13)R(14), -CHR(13)R(15), -C[R(15)R(16)OH], -C?CR(18), -C[R(19)]=CHR(18), -C[R(20)R(21)]k-(CO)-[CR(22)R(23)]l-(R(24);
k je 1, 2, 3 ili 4;
l je 1, 2, 3 ili 4;
R(13) i R(14), jednaki ili različiti, predstavljaju
-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)j-R(17) ili
-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24);
R(17) je vodik ili metil,
g, h i i, jednaki ili različiti, predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
j je 1, 2, 3 ili 4;
R(15) i R(16), jednaki ili različiti, predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, ili zajedno s C atomom koji ih nosi tvore cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(18) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(25)R(26);
R(25) i R(26) predstavljaju H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, ili
R(18) je heteroaril koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma,
koji nije spstituiran ili je supstituiran kao fenil; ili
R(18) je alkil 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 OH skupine; ili
R(18) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(19), R(20), R(21), R(22) i R(23), jednaki ili različiti, predstavljaju vodik ili metil;
R(24) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -CmH2m-R(18);
m je 1, 2, 3 ili 4;
R(2) i R(3) su definirani kao R(1);
R(4) je alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 96/F 043 - EP 794 172),
aw) orto-supstituirani benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkoksi koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili Xa-(CH2)b-(CH2)c-CF3;
X je kisik, S ili NR(5);
a je nula ili 1;
b je nula, 1 ili 2;
c je nula, 1, 2 ili 3;
R(5) je H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili
-CdH2dR(6);
d je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(6) je cikloalkoksi koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati fenil, bifenilil i naftil nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(7)R(8);
R(7) i R(8) međusobno neovisno predstavljaju H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1) je -SR(10), -OR(10) ili -CR(10)R(11)R(12);
R(10) je -CfF2f-cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma u cikloalkilnom prstenu, ili fenil,
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
f je nula, 1 ili 2;
R(11) i R(12) su međusobno neovisno definirani kao R(10) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1) je fenil, naftil, bifenilil ili heteroaril koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma, pri čemu je posljednji povezan preko C li N atoma prstena,
i u svakom slučaju nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(1) je -SR(13), -OR(13), -NHR(13), -NR(13)R(14), -CHR(13)R(15), -C[R(15)R(16)OH], -C?CR(18), -C[R(19)]=CHR(18), -C[R(20)R(21)]k-(CO)-[CR(22)R(23)]l-(R(24);
k je 1, 2, 3 ili 4;
l je 1, 2, 3 ili 4;
R(13) i R(14) jednaki ili različiti predstavljaju
-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)j-R(17) ili
-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24);
R(17) je vodik ili metil,
g, h i i, jednaki ili različiti predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
j je 1, 2, 3 ili 4;
R(15) i R(16) jednaki ili različiti predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, ili zajedno s C atomom koji ih nosi tvore cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(18) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(25)R(26);
R(25) i R(26) predstavljaju H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, ili
R(18) je heteroaril koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma,
koji nije spstituiran ili je supstituiran kao fenil; ili
R(18) je alkil 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 OH skupine; ili
R(18) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(19), R(20), R(21), R(22) i R(23), jednaki ili različiti, predstavljaju vodik ili metil;
R(24) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -CmH2m-R(18);
m je 1, 2, 3 ili 4;
jedan od dva supstituenata R(2) i R(3) je hidroksil; i
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(2) i R(3) je definiran kao R(1);
R(4) je alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, Br, J ili
-(CH2)n-(CF2)o-CF3;
n je nula ili 1;
o je nula ili 1;
te njihove farmaceutski podnošljive soli.
(HOE 96/F 135 - EP 810 207),
ax) Bis-orto-supstituirani benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
R(10)-SOa- ili R(14)R(15)N-SO2-;
a je nula, 1 ili 2;
R(10), R(14) i R(15) međusobno neovisno predstavljaju alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma ili -CabH2ab-R(16);
ab je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(16) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(17)R(18);
R(17) i R(18) međusobno neovisno predstavljaju vodik, CF3 ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(14) i R(15) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(14) i R(15) predstavljaju vodik; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
SR(21), -OR(22), -NR(23)R(24) ili -CR(25)R(26)R(27);
R(21), R(22), R(23) i R(25) međusobno neovisno predstavljaju -CbH2b-(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
b je nula, 1 ili 2;
R(24), R(26) i R(27) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, -(Xa)dg-CdaH2da+1,
-(Xb)dh-(CH2)db-Cde-F2de+1, alkenil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -CdfH2dfR(30);
(Xa) je kisik, sumpor ili NR(33);
R(33) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
dg je nula ili 1;
(Xb) je kisik, sumpor ili NR(34);
R(34) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
dh je nula ili 1;
da je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
db je nula, 1, 2, 3, ili 4;
de je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;
df je nula, 1, 2, 3, ili 4;
R(30) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati fenil, bifenilil i naftil nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(31)R(32);
R(31) i R(32) predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju NR(40)R(41) ili -(Xe)-(CH2)ebR(45);
R(40) i R(41) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili (CH2)eR(42);
e je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(42) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(43)R(44);
R(43) i R(44) međusobno neovisno predstavljaju vodik, CF3 ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(40) i R(41) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
(Xe) je kisik, sumpor ili NR(47);
R(47) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
eb je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(45) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(50)R(51) i -(Xfa)-(CH2)ed-(Xfb)R(46);
Xfa je CH2, kisik, sumpor ili NR(48);
Xfb je kisik, sumpor ili NR(49);
R(48), R(49), R(50) i R(51) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
ed je 1, 2, 3, ili 4;
R(46) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
-CHR(52)R(53);
R(52) je -(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)k-R(54) ili
-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(54);
R(54) je vodik ili metil;
g, h i i, jednaki ili različiti, predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
k je 1, 2, 3 ili 4;
R(53) je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
-C(OH)R(55)R(56);
R(55) i R(56), jednaki ili različiti, predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(55) i R(56) zajedno tvore cikloalkil koji ima 3, 4, 5, ili 6 C atoma; ili
R(55) je -CH2OH; i
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, OH, F, Cl, Br, J, CN, -On-(CH2)o-(CH2)p-CF3;
n je nula ili 1;
o je nula, 1 ili 2;
p je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski podnošljive soli.
(HOE 96/F 136 - EP 810 205),
ay) Supstituirani 1-naftoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, CF3, C2F5 ili XaXbZ;
X je O, S, NR(10), CR(11)R(12), C=O, C(=O)NR(10), C(=O)O, SO, SO2, SO2NR(10), OC=O, NR(10)C= ili NR(10)SO2,
pri čemu se povezivanja s naftalinskim prstem u svakom slučaju vrše preko lijevog atoma,
R(10), R(14) i R(15) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma;
a je nula ili 1;
Y je alkilen koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 CH2-skupina,
pri čemu jedna CH2-skupina može biti nadomještena s O, S, NR(13) ili o-, p- ili m-fenilenom;
R(13) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma;
b je nula ili 1;
Z je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma, C(=O)R(15), SO2R(15), NR(16)R(17) ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, CF3, metil, metoksi i NR(21)R(22);
R(21) i R(22) međusobno neovisno predstavljaju H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(15) je N=C(NH2)2, NR(18)R(19), N(CH2)cNR(18)R(19) ili OR(20);
c je 2 ili 3;
R(18) i R(19) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(18) i R(19) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3, N-benzilom ili N-(p-klorfenilom);
R(20) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma;
R(16) i R(17) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(16) i R(17) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3, N-benzilom ili N-(p-klorfenilom); ili
Z je heterocikl koji sadrži N i ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma, pri čemu je heterocikl koji sadrži N povezan preko N ili C i nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(21)R(22);
pri čemu u slučaju da R(4) predstavlja alkoksi ostatak, barem jedan od supstituenata R(2), R(3), R(5), R(6) i R(8) nije vodik;
te njihove farmaceutski podnošljive soli.
(96/F 137 -EP 810 206)
az) Supstituirani 2-naftoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
barem jedan od supstituenata R1, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 predstavlja XYaWZ ili X’YaWZ’;
X je O, S, NR(10), CR(11)R(12);
R(10), R(11) i R(12) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma;
Y je alkilen koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 CH2-skupina,
pri čemu jedna CH2 skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NR(13) ili o-, p- ili m-fenilenom;
R(13) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma;
a je nula ili 1;
W je CH2, SO2, S(=O)(=NH), ili - ako W nije neposredno na heteroatomu skupine XYa - on je također O ili NR(14);
R(14) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma;
Z je C(=O)R(15), SO2R(15) ili - ako W nije O ili NR(14) - on je također NR(16)R(17);
R(15) je N=C(NH2)2, NR(18)R(19), N(CH2)cNR(18)R(19) ili OR(20);
b je 2 ili 3;
R(18) i R(19) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(18) i R(19) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3, N-benzilom ili N-(p-klorfenilom);
R(20) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma;
R(16) i R(17) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(16) i R(17) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3, N-benzilom ili N-(p-klorfenilom);
X’ je C=O, C(=O)NR(30), C(=O)O, SO, SO2, SO2NR(30), OC=O, NR(30)C=O ili NR(30)SO2,
pri čemu se povezivanja s naftalinskim prstem u svakom slučaju vrše preko lijevog atoma,
R(30) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma;
Z’ je C(=O)R(15), SO2R(15) ili hetrocikl koji sadrži N i koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma,
pri čemu je hetrocikl koji sadrži N povezan preko N ili C i nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, CF3, metil, metoksi i NR(21)R(22);
R(21) i R(22) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(15) je N=C(NH2)2, NR(18)R(19), N(CH2)bNR(18)R(19) ili OR(20);
R(18) i R(19) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(18) i R(19) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2 skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3, N-benzilom ili N-(p-klorfenilom);
b je 2 ili 3;
R(20) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma; ili
Z’ - ako W nije O ili NR(14) - predstavlja NR(16)R(17);
R(16) i R(17) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(16) i R(17) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3, N-benzilom ili N-(p-klorfenilom);
i u svakom slučaju preostali supstituenti R1, R3, R4, R5, R6, R7 i R8, koji još nisu dati u prethodnim definicijama, međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, CF3, C2F5 ili VpQqU;
V je O, S, SO, SO2, NR(60), OC=O, C=O, C(=O)NR(60), C(=O)O ili CR(66)R(67);
R(60), R(66) i R(67) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma;
p je nula ili 1;
Q je alkilen koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 CH2-skupina,
pri čemu jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NR(68) ili o-, p- ili m-fenilenom;
R(68) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma;
q je nula ili 1;
U je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma, C(=O)R(65), SO2R(65), NR(61)R(62) ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, CF3, metil, metoksi i NR(63)R(64);
R(63) i R(64) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(65) je N=C(NH2)2, NR(61)R(62) ili OR(60);
R(61) i R(62) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(61) i R(62) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2 skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3, N-benzilom ili N-(p-klorfenilom); ili
U je heterocikl koji sadrži N i ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma,
pri čemu je heterocikl koji sadrži N povezan preko C ili N i nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, CF3, metil, metoksi i NR(63)R(64);
pri čemu međutim barem jedan od supstituenata R5, R6, R7 i R8 nije vodik;
te njihove farmaceutski podnošljive soli.
(HOE 96/F 141 - EP 811 610)
ba) Ortosupstituirani benzoil gvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkoksi koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3;
X je kisik, sumpor ili NR(9);
a je nula ili 1;
b je nula, 1 ili 2;
c je nula, 1, 2 ili 3;
R(9) je H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili
-CdH2dR(6);
d je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(6) je cikloalkoksi koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati fenil, bifenilil i naftil nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(7)R(8);
R(7) i R(8) neovisno predstavljaju H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1) je -SR(10), -OR(10) ili -CR(10)R(11)R(12);
R(10) je -CfH2f-cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma u cikloalkilnom prstenu, heteroaril koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma ili fenil,
pri čemu heteroaril i fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
f je nula, 1 ili 2;
R(11) i R(12) su međusobno neovisno definirani kao R(10) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1) je fenil, naftil, bifenilil ili heteroaril koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma, pri čemu je posljednji povezan preko C li N atoma prstena,
i u svakom slučaju nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetil-amino; ili
R(1) predstavlja -SR(13), -OR(13), -NHR(13),
-NR(13)R(15), -CHR(13)R(15), -C[R(15)R(16)OH], -C?CR(18), -C[R(19)]=CHR(18), -C[R(20)R(21)]k-(CO)-[CR(22)R(23)]l-(R(24);
k je nula, 1, 2, 3 ili 4;
l je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(13) i R(14), jednaki ili različiti, predstavljaju
-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)kk-R(17) ili
-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24);
R(17) je vodik ili metil,
g, h i i, jednaki ili različiti, predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
kk je 1, 2, 3 ili 4;
R(15) i R(16), jednaki ili različiti, predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, ili zajedno s C atomom koji ih nosi tvore cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(18) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(25)R(26);
R(25) i R(26) predstavljaju H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, ili
R(18) je heteroaril koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma,
koji nije spstituiran ili je supstituiran kao fenil; ili
R(18) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 OH skupine; ili
R(18) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(19), R(20), R(21), R(22) i R(23), jednaki ili različiti, predstavljaju vodik ili metil;
R(24) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -CmH2m-R(18);
m je 1, 2, 3 ili 4;
jedan od dva supstituenta R(2) i R(3) je -O-CO-R(27);
R(27) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, fenil, bifenilil, naftil, piridil ili kinolinil,
pri čemu fenil, bifenilil, naftil, piridil ili kinolinil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(7)R(8);
R(7) i R(8) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
pri čemu je jedan od supstituenata R(2) i R(3) uvijek definiran kao R(1);
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, Br, J, CN ili -(CH2)n-(CF2)o-CF3;
n je nula ili 1;
o je nula ili 1;
te njihove farmaceutski podnošljive soli.
(HOE 96/F 154 - EP 814 077)
bb) Benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(13)-SOm- ili R(14)R(15)N-SO2-;
m je nula, 1 ili 2;
R(13) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili
-CnH2n-R(16);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(16) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu fenil, bifenilil ili naftil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(25)R(26);
R(25) i R(26) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 8 C atoma;
R(14) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili
-CnH2n-R(27);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(27) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu fenil, bifenilil ili naftil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(28)R(29);
R(28) i R(29) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(15) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(14) i R(15) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2 skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
jedan od supstituenata R(2) i R(3) predstavlja vodik;
a u svakom slučaju preostali od supstuenata R(2) i R(3) je -CHR(30)R)31);
R(30) je -(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)k-R(32) ili
-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24);
R(24) i R(32) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil;
g, h i i, jednaki ili različiti predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
k je 1, 2, 3 ili 4;
ili jedan u svakom slučaju preostalih supstituenata R(2) i R(3) predstavlja -C(OH)R(33)R(34);
R(31), R(33) i R(34) jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(33) i R(34) zajedno tvore cikloalkil koji ima 3, 4, 5, ili 6 C atoma; ili
R(33) je -CH2OH;
R(4) je alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, OH, F, Cl, Br, J, CN,
-(CH2)n-(CF2)o-CF3;
n je nula ili 1;
o je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski podnošljive soli.
(HOE 96/F 202 - EP 837 055)
bc) Indalinilidin-acetilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R1, R2, R3, R4, R5 i R6 međusobno neovisno predstavljaju H, C1-C10-alkil; haloalkil koji ima 1-6 ugljikovih atoma, O-C1-C10-alkil, haloalkoksi koji ima 1-6 ugljikovih atoma, F, Cl, Br, J, aril, supstituirani aril, heteroaril, supstituirani heteroaril, OH, O-niži alkil, O-aril, O-niži alkilaril, O-supstituirani aril, O-niži alkil-supstituirani aril, O-C(=O)-C1-C4-alkilaril, O-C(=O)-NH-C1-C4-alkil, O-C(=O)-N(C1-C4-alkil)2, NO2, CN, CF3, NH2, NH-C(=O)-C1-C4-alkil, NH-C(=O)-NH2, COOH, C(=O)-O-C1-C4-alkil, C(=O)-NH2, C(=O)-NH-C1-C4-alkil, C(=O)-N(C1-C4-alkil)2, C1-C4-COOH, C1-C4-alkil-C(=O)-O-C1-C4-alkil, SO3H, SO2-alkil; SO2-alkilaril, SO2-N(alkil)2, SO2-N(alkil)(alkilaril), C(=O)-R(11), C1-C10-alkil-C(=O)-R11, C2-C10-alkenil-C(=O)-R11, C2-C10-alkinil-C(=O)-R11, NH-C(=O)-C1-C10-alkil-C(=O)-R11 ili O-C1-C11-alkil-C(=O)-R11;
R11 je C1-C4-alkil, C1-C4-alkinil, aril, supstituirani aril, NH2, NH-C1-C4-alkil, N(C1-C4-alkil)2, SO3H, SO2-alkil; SO2-alkilaril, SO2-N(alkil)2, SO2-N(alkil)alkilaril);
X je O, S ili NH;
R(7), R(8), R(9) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil, cikloalkil, aril, alkilaril ili
R8 i R9 zajedno tvore dio petero-, šestero- ili sedmeročlanog heterocikličkog prstena;
ili njihove farmacetuski prihvatljive soli.
(HOE 96/F 226 - EP 825 178)
bd) Fenil-supstituirani gvanididi alkenilkarbonskih kiselina formule I
[image]
u kojoj
T je
[image]
R(A) je vodik, F, Cl, Br, J, CN, OH, OR(6) (C1-C4)-alkil, Or(CH2)aCbF2b+1, (C3-C8)-cikloalkil ili NR(7)R(8);
r je nula ili 1;
a je nula, 1, 2, 3 ili 4;
b je 1, 2, 3 ili 4;
R(6) je (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil, (C3-C6)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil,
pri čemu fenilna jezgra nije supstituirana ili je supstituirana s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil,
R(7) u R(8) su definirani međusobno neovisno kao R(6); ili
R(7) u R(8) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2 skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(B), R(C) i R(D) su neovisno definirani kao R(A);
x je nula, 1 ili 2;
y je nula, 1 ili 2;
R(F) je vodik, F, Cl, Br, J, CN, OR(12) (C1-C8)-alkil, Op(CH2)fCgF2g+1, (C3-C8)-cikloalkil ili (C1-C9)-heteroaril;
p je nula ili 1;
f je nula, 1, 2, 3 ili 4;
g je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(12) je (C1-C8)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil,
pri čemu fenilna jezgra nije supstituirana ili je supstituirana s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(13)R(14);
R(13) i R(14) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(E) je neovisno definiran kao R(F);
R(1) je neovisno definiran kao T; ili
R(1) je vodik, -OkCmH2m+1, -On(CH2)pCqF2q+1, F, Cl, Br, J, CN, -(C=O)-N=C(NH2)2, -SOr(R)17), -SOr2NR(31)R(32);
-Ou(CH2)vC6H5, -Ou2-(C1-C9)-heteroaril ili
-Su2-(C1-C9)-heteroaril;
k je nula ili 1;
m je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
n je nula ili 1;
p je nula, 1, 2, 3 ili 4;
q je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
r je nula, 1 ili 2;
r2 je nula, 1 ili 2;
R(31) i R(32) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil ili (C1-C8)-perfluoralkil; ili
R(31) i R(32) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(17) je (C1-C8)-alkil;
u je nula ili 1;
u2 je nula ili 1;
v je nula, 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu fenilna jezgra nije supstituirana ili je supstituirana s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, -(CH2)wNR(21)R(22), NR(18)R(19) i (C1-C9)-heteroaril;
R(18), R(19), R(21) i R(22) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
w je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu heterocikl skupine (C1-C9)-heteroarila nije supstituiran ili je supstituirana s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil ili metoksi;
R(2), R(3), R(4) i R(5) su međusobno neovisno definirani kao R(1); ili
R(1) i R(2) ili R(2) i R(3) u svakom slučaju zajedno tvore -CH-CH=CH-CH-,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, -(CH2)2wNR(24)R(25) i NR(26)R(27):
R(24), R(25), R(26) i R(27) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
w je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu je ostatak T prisutan u molekuli najmanje dva puta a najviše tri puta;
te njihove farmaceutski podnošljive soli.
(HOE 97/F 082)
be) Benzoilvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) je CF3;
jedan od supstituenata R(2) i R(3) je vodik;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(2) i R(3) je -C(OH)(CH3)-CH2OH, -CH(CH3)-CH2OH ili -C(OH)(CH3)2;
R(4) je metil, metoksi, Cl, ili CF3;
te njihove farmaceutski podnošljive soli.
(DE 195 02 895, DE 44 30 212, EP 667 341, DE 44 04 183, EP 708 088, EP 723 963, EP 0 694 537, DE 44 21 495, EP 699 660, EP 699 663, EP 699 666, DE 43 37 611, EP 0 719 766, WO 94/26709, WO 96 04 241, EP 726 254, US 4 251 545, DE 35 02 629, WO 84/00875, Kumamoto et al., Pharm. Bull. [1966], 7-13; US 3 780 027, JP 8 225 513;
EP 743 301)
II. Prikladni su također i spojevi formule
[image]
u kojoj
W, Y i Z predstavljaju dušikov atom ili C atom supstituiran s R(2) ili R(3) ili R(4);
R(1) je vodik, A, Hal, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3,
-C2F5, -CN, -NO2, etinil ili skupina X-R’;
A je alkil koji ima 1 do 6 ugljikovih atoma;
Hal je F, Cl, Br ili J;
X je kisik, S ili NR”;
R” je vodik, A ili ciklički metilenski lanac koji ima 3 do 7 C atoma;
R’ je H, A, HO-A-, HOOC-A-, (C3-C7)-cikloalkil,
(C6-C8)-cikloalkil-alkil, CF3, CH2F, CHF2, CH2-CF3, Ph,
-CH2-Ph ili Het;
Ph je je fenil, bifenilil ili naftil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine A, OA, NR’R”, Hal, CF3;
Het je zasićen ili nezasićen aromatski heterocikl koji ima jednu ili dvije jezgre i koji ima 1 do 4 N, O i/ili S atoma,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine Hal, CF3, A, OH, OA, -X-R’, -CN, -NO2, i/ili karbonil-kisik,
pri čemu je Het povezan preko N ili alkilenskog lanca CmH2m u kojem je m nula do 6; ili
R’ i R” zajedno tvore alkilen koji ima 4 ili 5 C atoma, u kojem jedna CH2-skupina također može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-A, N-Ph i N-CH2-Ph;
R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, Hal, A, HO-A, X-R’, -C(=N-OH)-A, A-O-CO-(C1-C4)-alkil, CN, NO2, COOH, s A koji je supstituiran s halogenim, naročito
-CF3, -CH2F, -CHF2, -C2F5, -CH2CF3, ili S(O)nR”’;
R”’ je A, Ph ili -Het;
n je nula, 1 ili 2; ili
R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju SO2NR’R”, Ph ili -O-Ph, -O-CH2-Ph, -CO-A, -CHO, -COOA, -CSNR’R”, CONR’R”, -CH=CH-COOH, -CH=CH-COOA, indenil, indanil, dekahidronaftil, ciklopentenil, dihidrotienil, dihidro-furil, heterobiciklil, alkiltienil, halotienil, haloalkil-tienil, actiltienil, halofuril, haloalkilfuril ili pirolil; ili
R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju R(5)-O-;
R(5) je vodik, A, (C1-C8)-alkenil ili (C3-C7)-cikloalkil;
R(4) je Ph, Het, -O-Het; CF3, -S(O)nR”’, -SO2NR’R”’, Alk;
[image]
ili
dva od supstituenata R(1) do R(4) zajedno tvore skupinu -O-CR(6)R(7)-CO-NR(8)-,
[image]
gdje R(2) ima navedeno značenje;
R(6), R(7), R(8) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju H ili A; ili
R(8) je (C5-C7)-cikloalkil; ili
R(9) je cijano;
Alk je ravan ili razgranati (C1-C8)-alkil ili (C3-C8)-cikloalkil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine A; iliAlk je etenil ili etinilni ostatak koji je supstituiran s H, A, Ph ili Het;
(EP 708 091, EP 622 356, JP 5-125085)
III. Prikladni su također i derivati indolgvanidina formule
[image]
u kojoj
R(2) predstavlja vodik, nesupstituirani ili supstituirani (C1-C8)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, OH, (C1-C6)-alkil-O-, aromatski ostatak ili skupinu CH2-R(20);
R(20) je (C2-C6)-alkenil ili (C2-C6)-alkinil;
R(1) predstavlja 1 do 5 jednakih ili različitih supstituenata, koji predstavljaju: vodik, nesupstituirani ili supstituirani (C1-C8)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil, halogen, -NO2, (C2-C8)-alkanoil, arilalkanoil koji ima do 10 C atoma, aroil koji ima do 11 C atoma, -COOH, (C2-C6)-alkoksikarbonil, aromatsku skupinu, jednu od slijedećih navedenih skupina: -OR(3), -NR(6)R(7) ili -S(O)nR(40);
R(3) je vodik, (C1-C8)-alkil, supstituirani (C1-C8)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, aromatski ostatak ili skupina
-CH2-R(30);
R(30) je alkenil ili alkinil;
R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju vodik, nesupstituirani ili supstituirani (C1-C8)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, (C2-C8)-alkanoil, arilalkanoilnu skupinu koja ima do 10 C atoma, aroilnu skupinu koja ima do 11 C atoma, aromatsku skupinu ili -CH2-R(60);
R(60) je (C2-C6)-alkenil ili (C2-C6)-alkilnil; ili
R(6) i R(7) zajedno s N atomom tvore petero- do sedmeročlani ciklički amin, koji u prstenu može sadržavati i daljnje hetero atome;
n je nula, 1 ili 2;
[image] A je kisik, -S(O)n- ili -NR(50)-;
R(50) je vodik ili (C1-C8)-alkil;
R’ je vodik, nesupstituirani ili supstituirani (C1-C8)-alkil, u kojem prsten predstavlja zasićen tro- do osmeročlani heterocikl s N atomom,
rečeni supstituirani alkil nosi jedan ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine halogen, -OH, (C1-C6)-alkoksi, -CN, -COOH, (C2-C6)-alkoksikarbonil,
(C2-C8)-alkanoil, arilalkanoil koji ima do 10 C atoma, aroil koji ima do 11 C atoma, aromatska skupina -CONR(4)R(5),
R(4) u R(5), jednaki ili različiti, predstavljaju vodik ili (C1-C8)-alkil; ili
R(4) i R(5) su međusobno povezani i zajedno tvore petero- do sedmeročlani ciklički amin, koji u prstenu može sadržavati još i daljnje hetero atome,
[image] E predstavlja N-atom ili CH skupinu;
R” je vodik, nesupstituirani ili s OH supstituirani (C1-C8)-alkil ili supstituirani (C1-C8)-alkil, (C1-C6)-alkoksi, -CN, -COOH, (C2-C6)-alkoksikarbonil, (C2-C8)-alkanoil, aralkanoil koji ima do 10 C atoma, aroil koji ima do 11 C atoma, aromatska skupina -NR(6)R(7), -CONR(4)R(5);
R(4) u R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C8)-alkil;
[image] predstavlja tro- do osmeročlani zasićen alifatski ili heterociklički prstenasti sistem s N atomom, i pri čemu spomenute aromatske skupine predstavljaju arilni ostatak koji ima do 10 C atoma, petero- ili šesteročlani heteroarilni ostatak koji ima 1-4 N atoma, petero- ili šesteročlanu heteroarilnu skupinu koja sadrži 1 ili 2 N atoma i jedan heteroatom koji može biti kisik ili sumpor, ili furil,
i pri čemu spomenuti arilni ostaci nisu supstituirani ili mogu biti supstituirani s nesupstituiranim (C1-C8)-alkilom ili sa supstituiranim (C1-C8)-alkilom, halogenim, -NO2, (C2-C6)-alkoksikarbonilom, COOH, -OR(3), NR(6)R(7), -CONR(4)R(5), -SO2NR(6)R(7) ili -S(O)nR(40),
pri čemu R(1) i gvanidinokarbonilni ostatak mogu stajati na bilo kojem mjestu petero- ili šesteročlanog prstena indolnog sistema,
te pripadne farmaceutski podnošljive soli.
(WO 95 04052)
IV. Prikladni su nadalje derivati heterocikličkog gvanidina formule
[image]
u kojoj
X predstavlja -O-, -S-, -NH-, -N[(C1-C4)-alkil]- ili -N(fenil)-;
R(1), R(2) i R(3) predstavljaju vodik, halogen, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkil-O-, fenil, benzil; ili dva supstituenta R(1), R(2) ili R(3) zajedno s jednom stranom benzo sistema tvore četvero- do šesteročlani karbociklički prsten;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C12)-alkil, benzhidril, aralkil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili više supstituenata iz skupine koju čine halogen, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkil-O- ili -CF3, -(CH2)m-CH2-T,
m je nula do 3;
T je -CO-O-T(1);
T(1) je vodik ili (C1-C4)-alkil;
Cy je benzokondenzirani nezasićen ili prstenasti dihidro-5-heterocikl
[image]
[image] R(6) je vodik, halogen, hidroksi, (C1-C10)-alkil,
(C1-C10)-alkil-O-, fenoksi, (C1-C10)-alkiloksimetiloksi- ili -(O)nS-R(9);
R(9) je (C1-C10)-alkil, tienil, piridil, tiazolil, tiadiazolil, imidazolil, pirazolil ili fenil,
koji nisu supstituirani ili su jednostruko ili dvostruko supstituirani s halogenim, (C1-C4)-alkilom ili (C1-C4)-alkil-O-;
R(7) i R(8) predstavljaju vodik, halogen, hidroksi, (C1-C10)-alkil, (C1-C10)-alkil-O-, fenil, fenoksi ili
(C1-C10)-alkiloksimetiloksi; ili
Cy je fenil,
koji nije supstituiran ili je jednostruko ili dvostruko supstituiran s halogenim, (C1-C4)-alkilom ili
(C1-C4)-alkil-O-; ili
Cy je -Gr-Am;
Gr je -R(13)-R(12)-(CH2)q-C[W][W(1)]-(CH2)q;
R(13)R(14)- ili -R(15)-;
R(12) je jednostruka veza, -O-, -(O)nS-, -CO- ili
-CONH-;
R(13) je jednostruka veza, fenil, tienil, piridil, tiazolil, tiadiazolil, imidazolil ili pirazolil;
R(14) je jednostruka veza ili SO2-;
R(15) je (C2-C10)-alkenil- ili (C2-C10)-alkinil;
W i W(1) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
W i W(1) su zajedno ciklički povezani u (C3-C8)-ugljikovodični prsten;
q i q’ su nula do 9;
Am je -NR(10)R(11);
R(10) je vodik, (C1-C4)-alkil ili benzil;
R(11) je (C1-C4)-alkil, fenil ili benzil; ili
R(10) i R(11) zajedno tvore (C3-C10)-alkilensku skupinu,
koja nije supstituirana ili je supstituirana sa -COOH,
(C1-C5)-alkoksikarbonilom, (C2-C4)-hidroksialkilenom ili benzilom; ili
Am je pirolil, piridil, pirazolil, morfolinil, dihidropiridil, tetrahidropiridil, kinuklidinil, imidazolil, 3-azabiciklo[3.2.1]oktil, koji nije supstituiran ili je supstituiran sa (C1-C4)-alkilom, ili
Am je azabiciklo[3.2.2]nonil; ili
Am je piperazinska skupina formule
[image]
R(16) je vodik, (C1-C4)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, fenil, tolil, metoksifenil, halofenil, difenilmetilen, benzil ili piridil; ili
Am je azido skupina -(O)t-(CH2)q-C[W][W(1)]-(CH2)q’-N3;
t je nula ili 1;
pri čemu W i W(1) imaju prethodno navedeno značenje;
te njihovi optički enantiomeri i farmakološki podnošljive soli.
V. Prikladni su nadalje gvanidinski spojevi, kako su opisani u EP-743 301 (DE 195 17 848), EP 758 644 (DE 195 29 612), EP 760 365 (DE 195 31 138)
[image]
gdje su R1 i R2 jednaki i predstavljaju H, halo, alkil, CN, NO2, perfluoralkil, SOnCF3; R(3) je CH=CH2, CH2-CH=CH2,
CH2-CH2-CH=CH2, cikloalkenil, cikloalkenilalkil; R(4) je alkil, (supstituirani) fenil,
ili kako su opisani u DE 195 48 708, WO 97 25 310,
WO 97 27 183, DE 196 01 303, EP 787 728, JP 82 25 515,
JP 090 59 245, JP 090 67 332, JP 090 67 340, WO 97 11 055 i EP 743 301.
Posebno prikladni za upotrebu prema izumu su spojevi koji su odabrani iz skupine koju čine spojevi:
I. (HOE 89/F 288 - US 5 292 755)
a) Benzoilgvanidin formule I
[image]
u kojoj
R(1) ili R(2) predstavljaju R(6)-S(O)n- ili
R(7)R(8)N-O2S-;
a u svakom slučaju drugi supstituent R(1) ili (R(2) je H, F, Cl, Br, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi ili fenoksi,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil i metoksi;
ili u svakom slučaju drugi supstituent R(1) ili (R(2) predstavlja R(6)-S(O)n- ili R(7)R(8)N-;
n je nula, 1 ili 2;
R(6) je (C1-C6)-alkil, (C5-C7)-cikloalkil, ciklopentil-metil, cikloheksilmetil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil i metoksi;
R(7) i R(8) su jednaki ili različiti i predstavljaju H ili (C1-C6)-alkil; ili
R(7) je fenil-(CH2)m;
m je 1 - 4; ili
R(7) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil i metoksi; ili
R(7) i R(8) zajedno predstavljaju ravan ili razgranati (C4-C7)-lanac, pri čemu lanac dodatno može biti prekinut s O, S ili NR(9);
R(9) je H ili metil; ili
R(7) i R(8) zajedno s dušikovim atomom, na kojeg su vezani, tvore dihidroindolni, tetrahidrokinolinski ili tetrahidroizokinolinski sistem;
R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju H ili (C1-C2)-alkil; ili
R(3) i R(4) zajedno tvore (C2-C4)-alkilenski lanac; ili
R(4) i R(5) zajedno tvore (C4-C7)-alkilenski lanac;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(HOE 92/F 34 - US 5 373 924)
b) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(4)-S(O)m ili R(5)R(6)N-SO2-;
m je nula, 1 ili 2;
R(4) i R(5) predstavljaju C1-C8-alkil, C3-C6-alkenil ili -C2H2n-R(7);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(7) predstavlja C5-C7-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili C1-C4-alkil; ili
R(5) je H;
R(6) je H ili C1-C4-alkil; ili
R(5) i R(6) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s O, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je vodik, F, Cl, Br, (C1-C4)-alkil-, O-(CH2)mCpF2p+1 ili -X-R(10);
m je nula ili 1;
p je 1, 2 ili 3;
X je O, S ili NR(11);
R(10) je H, C1-C6-alkil, C5-C7-cikloalkil, cikloheksil-metil, ciklopentilmetil ili -CnH2n-R(12);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(12) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9), jednaki ili različiti, predstavljaju H ili C1-C4-alkil;
R(11) je vodik ili C1-C3-alkil; ili
R(10) i R(11) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2 skupina može biti nadomještena s O, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(3) je definiran kao R(1), ili predstavlja C1-C6-alkil, nitro, cijano, trifluormetil, F, Cl, Br, J ili
-X-R(10);
X je O, S ili NR(11);
R(10) je H, C1-C6-alkil, C5-C7-cikloalkil, cikloheksil-metil, ciklopentilmetil ili -CnH2n-R(12);
n je nula do 4;
R(12) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili C1-C4-alkil;
R(11) je C1-C3-alkil; ili
R(10) i R(11) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2 skupina može biti nadomještena s O, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 92/F 303 K - EP-OS 589 336, NZ 248 703)
f) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) ili R(2) predstavlja R(3)-S(O)n- ili
R(4)R(5)N-SO2-;
a u svakom slučaju drugi od supstituent R(1) ili R(2) predstavlja H, OH, F, Cl, Br, J, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, benziloksi ili fenoksi,
koji nije supstituiran ili nosi 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil, metoksi, hidroksi ili benziloksi,
R(3)-S(O)n-NR(4)R(5) ili 3,4-dehidropiperidin,
R(3) je C1-C6-alkil, C5-C7-cikloalkil, ciklopentil-metil, cikloheksilmetil ili fenil,
koji nije supstituiran ili nosi 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil i metoksi;
R(4) ili R(5), jednaki ili različiti, predstavljaju H ili C1-C6-alkil; ili
R(4) je fenil-(CH2)m-;
m je 1, 2, 3 ili 4; ili
R(4) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil i metoksi; ili
R(4) i R(5) zajedno tvore ravan ili razgranati C4-C7-lanac, pri čemu lanac dodatno može biti prekinut s O, S ili NR(6),
R(6) je H ili metil; ili
R(4) i R(5) zajedno s dušikom na kojeg su vezani tvore sistem dihidroindola, tetrahidrokinolina ili tetrahidro-izokinolina;
n je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski podnošljive soli.
(HOE 92/F 411 - NZ 250 450, EP 603 650)
k) Benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
jedan od supstituenata R(1), R(2), R(3) ili R(4) predstavlja amino skupinu
[image]
R(5) je vodik ili C(1-6)-alkil;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(6) je H ili C(1-4)-alkil;
gdje jedna CH2-skupina može biti nadomještena s jednim atomom sumpora ili sa skupinom NR(7);
R(7) je vodik, metil ili etil; ili
R(6) je C(3-8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili nosi 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H, metil ili etil; ili
R(5) i R(6) zajedno s dušikovim atomom predstavljaju šetero-, šestero- ili sedmeročlani prsten u kojem 1 C atom može biti nadomješten s kisikom, sumporom ili s NR(10);
R(10) je H, C(1-3)-alkil ili benzil;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2), R(3) ili R(4) predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, CF3, NO2, CF3-O-, CmF2m+1-CH2-O- ili R(11)-CqH2q-Xp-;
m je 1, 2 ili 3;
q je nula, 1, 2, 3 ili 4;
p je nula ili 1;
X je kisik ili NR(12);
R(12) H ili C(1-3)-alkil;
R(11) je vodik, C(1-6)-alkil, C(3-8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CH3,
CH3-O- i NR(13)R(14);
R(13) i R(14) predstavljaju H, metil ili etil;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(93/F 054 - NZ 250 919, EP-OS 612 723),
m) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1), R(2), R(3) predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J ili (C1-C12)-alkil;
jedan od supstituenata R(1), R(2) ili R(3) predstavlja N3, CN, OH ili (C1-C10)-alkiloksi, ako barem jedan od preostalih supstituenata R(1), R(2) ili R(3) predstavlja obogaćeni lipofilni alkilni ostatak s 3 do 12 ugljikovih atoma; ili
jedan od supstituenata R(1), R(2) ili R(3) predstavlja R(4)-CnH2n-Om-;
m je nula ili 1;
n je nula, 1, 2 ili 3;
R(4) je CpH2p+1;
p je 1, 2 ili 3, ako je n nula ili 1; ili
R(4) je (C3-C12)-cikloalkil, fenil, piridil, kinolil ili izokinolil, pri čemu aromatski i heteroaromatski prstenasti sistemi nisu supstituirani ili su supstituirani sa supstituentima odabranim iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(5)R(6);
R(5) i R(6) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
jedan od supstituenata R(1), R(2) ili R(3) predstavlja -C?CR(5) ili -C[R(6)]=CR(5);
R(5) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino, (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil, ili
R(5) je (C1-C6)-alkil,
koji je supstituiran s 1 - 3 OH skupine; ili
R(5) je (C3-C8)-cikloalkil,
R(6) je vodik ili metil;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(HOE 93/F 153 - EP-OS 627 413, NZ 260 660),
o) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, NO2, -C?N,
Xo-(CH2)p-(CH2)q-CF3, R(5)-SOm, R(6)-CO- ili R(6)R(7)N-SO2, gdje
X je kisik, S ili NR(14);
m je nula, 1 ili 2;
o je nula ili 1;
p je nula, 1 ili 2;
q je nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
R(5) i R(6) predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, -CnH2n-R(8) ili CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(8) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili C1-C4-alkil; ili
R(6) je H;
R(7) je H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(6) i R(7) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je
[image]
Y je kisik, -S- ili -NR(12);
R(11) i R(12) predstavljaju H ili (C1-C3)-alkil;
h je nula ili 1;
i, j i k neovisno predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu međutim h, i i k ne mogu istovremeno biti nula,
R(3) je definiran kao R(1) ili je (C1-C6)-alkil ili
-X-R(13);
X je kisik, S ili NR(14);
R(14) je H ili (C1-C3)-alkil;
R(13) je H, (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili
-CbH2b-R(15);
b je nula, 1, 2, 3 ili 4; ili
R(13) i R(14) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2 skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(15) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil;
R(4) je vodik, -OR(16) ili -NR(16)R(17);
R(16) i R(17) neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 93/F 223 K - EP 639 573, NZ 264 130),
r) benzo-kondenzirani peteročlani heterociklički prsten formule I
[image]
u kojoj
X je N ili CR(6);
Y je kisik, S ili NR(7);
A i B jedno tvore jednu vezu ili
A i B, obadva, predstavljaju vodik, ako istovremeno X predstavlja CR(6) i Y istovremeno predstavlja NR(7);
jedan od supstituenata R(1) do R(6) predstavlja skupinu
-CO-N=C(NH2)2;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1) do R(6) predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J ili (C1-C6)-alkil;
do dva od preostalih supstituenata R(1) do R(6) predstavljaju CN, NO2, (C1-C4)-alkiloksi ili CF3;
jedan od preostalih supstituenata predstavlja
R(8)-C2H2n-Z-;
n je nula do 10;
pri čemu je alkilenski lanac -C2H2n- ravan ili razgranat i pri čemu jedan C-atom može biti nadomješten s kisikom ili S atomom ili s N atomom;
R(8) je vodik, (C2-C6)-alkenil ili (C3-C10)-cikloalkil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 4 metilne skupine ili s jednom OH skupinom, ili može sadržavati jednu etilensku skupinu -CH=CH-, i pri čemu jedna metilenska skupina može biti nadomještena s jednim atomom kisika ili sumpora ili s jednim dušikovim atomom; ili
R(8) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, CH3-S(O)s- ili R(9)-Wy-;
s je nula, 1 ili 2;
R(9) je H, metil, etil,
W je kisik ili NR(10);
R(10) je H ili metil;
y je nula ili 1; ili
R(8) je CmF2m+1;
m je 1 do 3; ili
R(8) je 1- ili 2-naftil, piridil, kinolil ili izokinolil;
Z je -CO-, -CH2- ili -[CR(11)(OH)]q-;
q je 1, 2 ili 3;
R(11) je H ili metil; ili
Z je kisik ili -NR(12)-;
R(12) je H ili metil; ili
Z je -S(Os)-;
s je nula, 1 ili 2; ili
Z je -SO2-NR(13)-;
R(13) je H ili (C1-C4)-alkil;
R(7) je vodik, (C1-C10)-alkil, (C2-C10)-alkenil ili R(8)-CnH2n-;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 94/F 134 - EP-OS 686 627, NZ 272 103)
z) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(6)-SOm-;
m je nula, 1 ili 2;
R(6) je perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 atoma i koji ima ravan lanac ili je razgranat;
R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili fenoksi,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, metil i metoksi; ili
R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CN, alkanoil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkoksikarbonil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, formil, karboksi, CF3, metil i metoksi;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma, F, Cl, Br, J, CN, OR(7), NR(8)R(9) ili -(CH2)n-(CF2)o-CF3;
R(7), R(8) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
n je nula ili 1;
o je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski prihvatljive soli;
(HOE 95/F 007 K EP-OS 723 956, NZ 280 887),
ag) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
jedan od tri supstituenta R(1), R(2) i R(3) predstavlja R(6)-A-B-D-;
R(6) je bazični ostatak koji se može protonirati, tj. amino skupina -NR(7)R(8), amidino skupina
R(7)R(8)N-C[=N-R(9)]- ili gvanidino skupina
[image]
R(7), R(8), R(9) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(7) i R(8) zajedno tvore CaH2a;
a je 4, 5, 6 ili 7;
pri čemu u slučaju a = 5, 6 ili 7, jedna metilenska jedinica skupine CaH2a može biti nadomještena s heteroatomnom skupinom O, SOm ili NR(11), ili
R(8) i R(9) ili R(9) i R(10) ili R(7) i R(10) tvore skupinu CaH2a;
a je 2, 3, 4 ili 5;
pri čemu u slučaju a = 3, 4 ili 5, jedna metilenska jedinica skupine CaH2a može biti nadomještena s heteroatomnom skupinom O, SOm ili NR(11);
m je nula, 1 ili 2;
R(11) je vodik ili metil; ili
R(6) je bazični heteroaromatski prstenasti sistem koji ima 1 - 9 ugljikovih azoma;
A je CbH2b;
b je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10;
pri čemu u skupini CbH2b jedna ili dvije metilenske skupine mogu biti nadomještene sa skupinom odabranom iz skupine koju čine -O-, -CO-, -CH[OR(20)]-, -SOm, -NR(20)-,
-NR(20)-CO-, -NR(20)-CO-NH-, -NR(20)-CO-NH-SO2,
[image]
i -SOaa[NR(19)]bb;
i pri čemu u skupini CbH2b jedna metilenska skupina može biti nadomještena sa skupinom -CH-R(99), pri čemu R(99) zajedno s R(7) tvori pirolidinski ili piperidinski prsten;
aa je 1 ili 2;
bb je 0 ili 1;
aa + bb = 2;
R(19) je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(20) je vodik ili metil;
B je fenilenski ili naftilenski ostatak,
[image]
R(12) i R(13) međusobno neovisno predstavljaju vodik, metil, F, Cl, Br, J, CF3 ili -SOw-R(14);
R(14) je metil ili NR(15)R(16);
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
w je nula, 1 ili 2;
D je -CdH2d-Xf-;
d je nula, 1, 2, 3 ili 4;
X je -O-, -CO-, -CH[OR(21)]-, -SOm ili -NR(21)-;
f je nula ili 1;
R(21) je vodik ili metil;
m je nula, 1 ili 2;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1) i R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl,. Br, J, -CN, (C1-C8)-alkil, -(C2-C8)-alkenil, -NR(35)R(36) ili
R(17)-CgH2g-Zh-;
g je nula, 1, 2, 3 ili 4;
h je nula ili 1;
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(35) i R(36) zajedno tvore 4 - 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom;
Z je -O-, -CO-, -SOv-, -NR(18)-, -NR(18)-CO-,
-NR(18)-CO-NH- ili -NR(18)-SO2-;
R(18) je vodik ili metil;
v je nula, 1 ili 2;
R(17) je vodik, cikloalkil koji ima 3, 5 ili 6 C atoma ili CkF2k+1;
k je 1, 2 ili 3, ili
R(17) je pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J,
-CN, (C2-C8)-alkanoil, (C2-C8)-alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3, metil i metoksi; ili
R(17) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, hidroksi, metoksi, -NR(37)R(38), CH3SO2- i H2NO2S-;
R(37) i R(38) predstavljaju vodik ili -CH3;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, -OR(32),
-NR(33)R(34) ili -CrF2r+1;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
r je 1, 2, 3 ili 4;
te njihove farmakološki podnošljive soli;
(HOE 95/F 173 - NZ 299 052)
am) supstituirani gvanididi cimetne kiseline formule I
[image]
u kojoj
barem jedan od supstituenata R(1), R(2), R(3), R(4) i R(5) predstavlja -Xa-Yb-Ln-U;
X je CR(16)R(17), O, S ili NR(18);
R(16), R(17) i R(18) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
a je nula ili 1;
Y je alkilen koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkilen-T koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma u alkilenskoj skupini, T, T-alkilen koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma u alkilenskoj skupini;
T je NR(20), O, S ili fenilen,
pri čemu fenilen nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(21)R(22);
R(20), R(21) i R(22) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
b je nula ili 1;
L je O, S, NR(23) ili CkH2k;
k je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8;
n je nula ili 1;
U je NR(24)R(25) ili heterocikl koji sadrži N i koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma;
R(24) i R(25) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma; ili
R(24) i R(25) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
pri čemu su heterocikli koji sadrže N premošteni s N ili C i nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(27)R(28);
R(23), R(27) i R(28) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2), R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CN, -On-CmH2m+1, -Op-(CH2)s-CqF2q+1 ili -CrH2rR(10);
n je nula ili 1;
m je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
p je nula ili 1;
q je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
s je nula, 1, 2, 3, ili 4;
r je nula, 1, 2, 3, ili 4;
R(10) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(11)R(12);
R(11) i R(12) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, alkil koji ima 1, 2, 3, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(14)R(15);
R(14) i R(15) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 96/F 226 - EP 825 178)
bd) fenil-supstituirani gvanididi alkenilkarbonskih kiselina formule I
[image]
u kojoj
T je
[image]
R(A) je vodik, F, Cl, Br, J, CN, OH, OR(6) (C1-C4)-alkil, Or(CH2)aCbF2b+1, (C3-C8)-cikloalkil ili NR(7)R(8);
r je nula ili 1;
a je nula, 1, 2, 3 ili 4;
b je 1, 2, 3 ili 4;
R(6) je (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil, (C3-C6)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil,
pri čemu fenilna jezgra nije supstituirana ili je supstituirana s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil,
R(7) u R(8) su definirani međusobno neovisno kao R(6); ili
R(7) u R(8) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2 skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(B), R(C) i R(D) su neovisno definirani kao R(A);
x je nula, 1 ili 2;
y je nula, 1 ili 2;
R(F) je vodik, F, Cl, Br, J, CN, OR(12) (C1-C8)-alkil, Op(CH2)fCgF2g+1, (C3-C8)-cikloalkil ili (C1-C9)-heteroaril;
p je nula ili 1;
f je nula, 1, 2, 3 ili 4;
g je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(12) je (C1-C8)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil,
pri čemu fenilna jezgra nije supstituirana ili je supstituirana s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(13)R(14);
R(13) i R(14) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(E) je neovisno definiran kao R(F);
R(1) je neovisno definiran kao T; ili
R(1) je vodik, -OkCmH2m+1, -On(CH2)pCqF2q+1, F, Cl, Br, J, CN, -(C=O)-N=C(NH2)2, -SOr(R)17), -SOr2NR(31)R(32);
-Ou(CH2)vC6H5, -Ou2-(C1-C9)-heteroaril ili
-Su2-(C1-C9)-heteroaril;
k je nula ili 1;
m je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
n je nula ili 1;
p je nula, 1, 2, 3 ili 4;
q je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
r je nula, 1 ili 2;
r2 je nula, 1 ili 2;
R(31) i R(32) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil ili (C1-C8)-perfluoralkil; ili
R(31) i R(32) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(17) je (C1-C8)-alkil;
u je nula ili 1;
u2 je nula ili 1;
v je nula, 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu fenilna jezgra nije supstituirana ili je supstituirana s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, -(CH2)wNR(21)R(22), NR(18)R(19) i (C1-C9)-heteroaril;
R(18), R(19), R(21) i R(22) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
w je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu heterocikl skupine (C1-C9)-heteroarila nije supstituiran ili je supstituirana s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil ili metoksi;
R(2), R(3), R(4) i R(5) su međusobno neovisno definirani kao R(1); ili
R(1) i R(2) ili R(2) i R(3) u svakom slučaju zajedno tvore -CH-CH=CH-CH-,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, -(CH2)2wNR(24)R(25) i NR(26)R(27):
R(24), R(25), R(26) i R(27) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
w je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu je ostatak T prisutan u molekuli najmanje dva puta a najviše tri puta;
te njihove farmaceutski podnošljive soli.
Posve naročito su prikladni spojevi koji su odabrani iz skupine koju čine
3-dimetilamino-5-trifluormetilbenzoilgvanidin,
3-fenil-5-trifluormetilbenzoilgvanidin,
3-izopropil-4-fluor-5-trifluormetilbenzoilgvanidin,
3-klor-5-(1-pirolil)benzoilgvanidin,
3-klor-5-trifluormetilbenzoilgvanidin,
3-dimetilamino-5-(1-pirolil)benzoilgvanidin,
3-dimetilamino-4-terc.butilbenzoilgvanidin,
4-(3-kloranilino)-3-metilsulfonilbenzoilgvanidin,
4-(4-aminoetilfenoksi)-3-metilsulfonilbenzoilgvanidin,
4-(4-aminoetilsulfonilmetilfenoksi)-3-triluormetil-benzoilgvanidin,
4-(4-aminoetiltiofenoksi)-3-trifluormetilbenzoil-gvanidin,
3,5-di-terc.butilbenzoilgvanidin,
3,5-di-terc.butil-4-hidroksibenzoilgvanidin,
5-klor-2-indoloilgvanidin,
3,5-diklor-2-indoloilgvanidin,
5-klor-3-feniltio-2-indoloilgvanidin,
5-klor-3-fenilsulfonil-2-indoloilgvanidin,
5-metoksi-3-izopropil-2-indoloilgvanidin,
4-benziloksi-2-indoloilgvanidin,
5-klor-1-(4-pikolil)-2-indoloilgvanidin,
2-(4-hidroksifenil)-4-benzimidazoloilgvanidin,
N-{3-[3-(3-gvanidino-2-metil-3-okso-propenil)-fenil]-2-metil-akriloil}-gvanidin,
i njihove farmaceutski podnošljive soli.
Claims (14)
1. Upotreba inhibitora Na+/H+-izmjenjivača, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu bolesti koje uzrokuju protozoe.
2. Upotreba inhibitora Na+/H+-izmjenjivača prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu tropske malarije.
3. Upotreba inhibitora Na+/H+-izmjenjivača prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu malarije tertiane.
4. Upotreba inhibitora Na+/H+-izmjenjivača prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu malarije kvartane.
5. Upotreba inhibitora Na+/H+-izmjenjivača prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu toksoplazmoze.
6. Upotreba inhibitora Na+/H+-izmjenjivača prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu kokcidioze.
7. Upotreba inhibitora Na+/H+-izmjenjivača prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu crijevne sarkosporidoze.
8. Upotreba inhibitora Na+/H+-izmjenjivača prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu kriptosporidoze.
9. Upotreba inhibitora Na+/H+-izmjenjivača prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu Chagasove bolesti.
10. Upotreba inhibitora Na+/H+-izmjenjivača prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje ili profilaksu kožnih i crijevnih kao i drugih oblika lišmanijaze.
11. Upotreba inhibitora Na+/H+-izmjenjivača prema zahtjevu 1, naznačena time, da se on koristi za proizvodnju lijeka za liječenje bolesti životinja inficiranih protozoama patogenim u veterini.
12. Upotreba prema zahtjevima 1 - 11, naznačena time, da se upotrebljava spoj, koji je odabran iz skupine koju čine spojevi
I. (HOE 89/F 288 - US 5 292 755)
a) benzoilgvanidin formule I
[image]
u kojoj
R(1) ili R(2) predstavljaju R(6)-S(O)n- ili
R(7)R(8)N-O2S-;
a u svakom slučaju drugi supstituent R(1) ili (R(2) je H, F, Cl, Br, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi ili fenoksi,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil i metoksi;
ili u svakom slučaju drugi supstituent R(1) ili (R(2) predstavlja R(6)-S(O)n- ili R(7)R(8)N-;
n je nula, 1 ili 2;
R(6) je (C1-C6)-alkil, (C5-C7)-cikloalkil, ciklopentil-metil, cikloheksilmetil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil i metoksi;
R(7) i R(8) su jednaki ili različiti i predstavljaju H ili (C1-C6)-alkil; ili
R(7) je fenil-(CH2)m;
m je 1 - 4; ili
R(7) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil i metoksi; ili
R(7) i R(8) zajedno predstavljaju ravan ili razgranati (C4-C7)-lanac, pri čemu lanac dodatno može biti prekinut s O, S ili NR(9);
R(9) je H ili metil; ili
R(7) i R(8) zajedno s dušikovim atomom, na kojeg su vezani, tvore dihidroindolni, tetrahidrokinolinski ili tetrahidroizokinolinski sistem;
R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju H ili (C1-C2)-alkil; ili
R(3) i R(4) zajedno tvore (C2-C4)-alkilenski lanac; ili
R(4) i R(5) zajedno tvore (C4-C7)-alkilenski lanac;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 92/F 34 - US 5 373 924)
b) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(4)-S(O)m ili R(5)R(6)N-SO2-;
m je nula, 1 ili 2;
R(4) i R(5) predstavljaju C1-C8-alkil, C3-C6-alkenil ili -C2H2n-R(7);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(7) predstavlja C5-C7-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili C1-C4-alkil; ili
R(5) je H;
R(6) je H ili C1-C4-alkil; ili
R(5) i R(6) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s O, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je vodik, F, Cl, Br, (C1-C4)-alkil-, O-(CH2)mCpF2p+1 ili -X-R(10);
m je nula ili 1;
p je 1, 2 ili 3;
X je O, S ili NR(11);
R(10) je H, C1-C6-alkil, C5-C7-cikloalkil, cikloheksil-metil, ciklopentilmetil ili -CnH2n-R(12);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(12) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9), jednaki ili različiti, predstavljaju H, C1-C4-alkil;
R(11) je vodik ili C1-C3-alkil; ili
R(10) i R(11) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s O, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(3) je definiran kao R(1), ili predstavlja C1-C6-alkil, nitro, cijano, trifluormetil, F, Cl, Br, J ili
-X-R(10);
X je O, S ili NR(11);
R(10) je H, C1-C6-alkil, C5-C7-cikloalkil, cikloheksil-metil, ciklopentilmetil ili -CnH2n-R(12);
n je nula do 4;
R(12) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili C1-C4-alkil;
R(11) je C1-C3-alkil; ili
R(10) i R(11) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s O, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 92/F 035 EP-OS 556 673)
c) orto-supstituirani benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) je F, Cl, Br, J, C1-C6-alkil ili -X-R(6);
X je O, S, NR(7) ili Y-ZO;
Y je O ili NR(7);
Z je C ili SO;
R(6) je H, C1-C6-alkil, C5-C7-cikloalkil, cikloheksil-metil, ciklopentilmetil, -(CH2)m-CpF2p+1 ili -CnH2n-R(8);
m je nula ili 1;
p je 1 - 3;
n je nula do 4;
R(8) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili C1-C4-alkil;
R(7) je H ili C1-C3-alkil; ili
R(6) i R(7) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s O, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(3) je H ili -X-R(6);
X je O, S, NR(7) ili Y-ZO;
R(7) je H ili C1-C3-alkil;
Y je O ili NR(7);
pri čemu je Y vezan na fenilni ostatak formule I,
Z je C ili SO;
R(6) je H, C1-C6-alkil, C5-C7-cikloalkil, cikloheksil-metil, ciklopentilmetil, -(CH2)m-CpF2p+1 ili -CnH2n-R(8);
m je nula ili 1;
p je 1 - 3;
n je nula do 4;
R(8) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili C1-C4-alkil; ili
R(6) i R(7) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s O, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) i R(4), jednaki ili različiti, tvore R(11)-SOq- ili R(12)R(13)N-SO2-;
q je nula do 2;
R(11) je C1-C4-alkil,
koji nije supstituiran ili kao supstituent nosi fenil,
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili C1-C4-alkil;
R(12) i R(13) su definirani kao R(6) i R(7); ili
jedan od dvaju ostataka R(2) ili R(4) predstavlja vodik ili je definiran kao R(1);
R(5) je H, metil, F, Cl ili metoksi,
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 92/F 036 - US 5 364 868)
d) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) ili R(2) predstavlja amino skupinu -NR(3)R(4);
R(3) i R(4), jednaki ili različiti, predstavljaju H, C1-C6-alkil ili C3-C7-cikloalkil; ili
R(3) je fenil-(CH2)p-;
p je 0, 1, 2, 3 ili 4; ili
R(3) je fenil,
koji nije supstituiran ili nosi 1 do 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, metil i metoksi; ili
R(3) i R(4) zajedno tvore ravan ili razgranati C4-C7-metilenski lanac, pri čemu jedna CH2 skupina metilenskog lanca može biti nadomještena s O, S ili s NR(5);
R(5) je H ili niži alkil;
a u svakom slučaju drugi od supstituenata R(1) i (2) predstavlja H, F, Cl, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, CF3, CmF2m+1-CH2-, benzil ili fenoksi,
pri čemu dotični fenilni ostatak nije supstituiran ili nosi 1 do 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine metil, metoksi, fluor i klor;
m je 1, 2 ili 3;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 92/F 197 K - NZ 248 013)
e) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(4)-S(O)m- ili R(5)R(6)N-SO2-;
m je nula, 1 ili 2;
R(4) ili R(5) predstavljaju C1-C8-alkil, C3-C6-alkenil ili -CnH2n-R(7);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(7) je C5-C7-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil i metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili C1-C4-alkil; ili
R(5) je H;
R(6) je H ili C1-C4-alkil; ili
R(5) i R(6) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s O, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je vodik, ravan ili razgranati (C5-C8)-alkil,
-CR(13)=CHR(12) ili -C?CR(12);
R(12) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(14)R(15);
R(14) i R(15) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(12) je (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil; ili
R(12) je (C1-C6)-alkil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 OH skupine; ili
R(12) je (C3-C8)-cikloalkil;
R(13) je vodik ili metil; ili
R(12) je (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil, fenil, C6H5-(C1-C4)-alkil, naftil, bifenilil, 1,1-difenil-(C1-C4)-alkil, ciklopentadienil, piridil, pirolil, furanil, tienil, tiazolil, oksazolil, indenil, kinolil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzotiazolil, benzo-oksazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, izoksazolil, izotiazolil, pirazinil, pirimidinil, piridazinil, indazolil, izokinolil, ftalazinil, kinoksalinil, kinazolinil ili kinolinil;
R(3) je definiran kao R(2);
i pri čemu aromatski supstituenti R(2) odnosno R(3) nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta iz skupine koju čine F, Cl, CF3, (C1-C4)-alkil, -alkoksi ili NR(10)R(11) gdje R(10) i R(11) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkila; ili
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 92/F 303 K - EP-OS 589 336, NZ 248 703)
f) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) ili R(2) predstavlja R(3)-S(O)n- ili
R(4)R(5)N-SO2-;
a u svakom slučaju drugi od supstituent R(1) ili R(2) predstavlja H, OH, F, Cl, Br, J, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, benziloksi ili fenoksi,
koji nije supstituiran ili nosi 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil, metoksi, hidroksi ili benziloksi,
R(3)-S(O)n-NR(4)R(5) ili 3,4-dehidropiperidin,
R(3) je C1-C6-alkil, C5-C7-cikloalkil, ciklopentil-metil, cikloheksilmetil ili fenil,
koji nije supstituiran ili nosi 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil i metoksi;
R(4) ili R(5), jednaki ili različiti, predstavljaju H ili C1-C6-alkil; ili
R(4) je fenil-(CH2)m-;
m je 1, 2, 3 ili 4; ili
R(4) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil i metoksi; ili
R(4) i R(5) zajedno tvore ravan ili razgranati C4-C7-lanac, pri čemu lanac dodatno može biti prekinut s O, S ili NR(6),
R(6) je H ili metil; ili
R(4) i R(5) zajedno s dušikom na kojeg su vezani tvore sistem dihidroindola, tetrahidrokinolina ili tetrahidro-izokinolina;
n je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(92/F 304 - US 5 416 094)
g) izokinolini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja vodik, alkil, cikloalkil, arilalkil, alkenil, supstituirani aminoalkil ili arilni ili hetero-arilni prsten;
pri čemu prstenovi nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, nitro, amino, mono(niži akil)amino, di(niži alkil)amino, niži alkil, niži alkoksi, benziloksi, fenoksi, hidroksi, trifluormetil,
R(2) je vodik, halogen, alkil ili aril;
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, nitro, amino, mono(niži akil)amino, di(niži alkil)amino, niži alkil, niži alkoksi, benziloksi, fenoksi, hidroksi,
G je
[image]
X(2), X(3) i X(4) međusobno neovisno predstavljaju vodik, halogen, nitro, amino, alkil, sulfonamid, mono(niži akil)amino, di(niži alkil)amino, niži alkil, benziloksi, hidroksi;
X(1) je vodik, kisik, sumpor ili NR(7);
R(7) je vodik, alkil, cikloalkil, arilalkil, alkenil, supstituirani aminoalkil ili arilni ili heteroarilni prsten;
pri čemu prstenovi nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, nitro, amino, mono(niži akil)amino, di(niži alkil)amino, niži alkil, niži alkoksi, benziloksi, fenoksi, hidroksi i trifluormetil;
u kojim supstituenti svakog alkilnog lanca ili alkenilnog lanca mogu biti prekinut s kisikom, sumporom ili NR(8);
R(8) je vodik, alkil, cikloalkil, arilalkil, alkenil, supstituirani aminoalkil ili arilni ili heteroarilni prsten;
pri čemu prstenovi nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine halogen, nitro, amino, mono(niži akil)amino, di(niži alkil)amino, niži alkil, niži alkoksi, benziloksi, fenoksi, hidroksi, trifluormetil;
i njihove farmaceutski podnošljive soli;
(92/F 404 - EP 602 522, NZ 250 438)
h) spojevi formule I
[image]
u kojoj
R(1) je vodik, F, Cl, Br, J, -NO2, -C≡N, -CF3, R(4)-SOm ili R(5)R(6)N-SO2-;
m je nula, 1 ili 2;
R(4) i R(5) predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, -CnH2n-R(7) ili CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(7) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili C1-C4-alkil; ili
R(5) je H;
R(6) je H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(5) i R(6) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina, od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je -SR(10), -OR(10), -NHR(10), -NR(10)R(11),
-CHR(10)R(12), -[CR(12)R(13)OR(13’)],
-{C-[CH2-OR(13’)]R(12)R(13)} ili
-[CR(18)R(17)]p-(CO)-[CR(19)R(20]q-R(14);
R(10) i R(11), jednaki ili različiti predstavljaju
-[CHR(16)]s-(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)r-(CHOH)t-R(21) ili
-(CH2)p-O-(CH2-CH2O)q-R(21),
R(21) je vodik ili metil,
p, q, r su jednaki ili različiti i predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
s je nula ili 1;
t je 1, 2, 3 ili 4;
R(12) i R(13), jednaki ili različiti predstavljaju vodik, (C1-C6)-alkil ili zajedno s ugljikovim atomom koji ih nosi tvore (C3-C8)-cikloalkil,
R(13’) je vodik ili (C1-C4)-alkil;
R(14) je H, (C1-C6)-alkil; (C3-C8)-cikloalkil ili
-CaH2a-R(15);
a je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(15) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(15) je (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil, ili
R(15) je (C1-C6)-alkil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 OH skupine;
R(16), R(17), R(18), R(19) i R(20) predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil;
R(3) je definiran kao R(1), ili
R(3) je (C1-C6)-alkil ili -X-R(22);
X je kisik, S ili NR(16);
R(16) je H, (C1-C3)-alkil; ili
R(22) i R(16) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(22) je definiran kao R(14);
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(HOE 92/F 405 - EP 602 523, NZ 250 437),
i) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, NO2, -C?N, R(16)-CpH2p-Oq, R(4)-SOm ili R(5)R(6)N-SO2-;
m je nula, 1 ili 2;
p je nula ili 1;
q je nula, 1, 2 ili 3;
R(16) je CrF2r+1;
r je 1, 2 ili 3;
R(4) i R(5) predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, -CnH2n-R(7) ili CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(7) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili C1-C4-alkil; ili
R(5) je H;
R(6) je H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(5) i R(6) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(2) je -SR(10), -OR(10), -NR(10)R(11),
-CR(10)R(11)R(12);
R(10) je -CaH2a-(C1-C9)-heteroaril,
koji je nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamno i dimetilamino;
a je nula 1 ili 2;
R(11) i R(12) su međusobno neovisno definirani kao R(10) ili predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil;
R(3) je definiran kao R(1), ili je (C1-C6)-alkil ili
-X-R(13);
X je kisik, S ili NR(14);
R(14) je H ili (C1-C3)-alkil;
R(13) je H, (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili
-CbH2b-R(15);
b je nula, 1, 2, 3 ili 4; ili
R(13) i R(14) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(15) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(HOE 92/F 411 - NZ 250 450, EP 603 650)
k) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
jedan od supstituenata R(1), R(2), R(3) ili R(4) predstavljaju amino skupinu
[image]
R(5) je vodik ili C(1-6)-alkil;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(6) je H ili C(1-4)-alkil;
gdje jedna CH2-skupina može biti nadomještena s jednim atomom sumpora ili sa skupinom NR(7);
R(7) je vodik, metil ili etil; ili
R(6) je C(3-8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili nosi 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H, metil ili etil; ili
R(5) i R(6) zajedno s dušikovim atomom predstavljaju šetero-, šestero- ili sedmeročlani prsten u kojem 1 C atom može biti nadomješten s kisikom, sumporom ili s NR(10);
R(10) je H, C(1-3)-alkil ili benzil;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2), R(3) ili R(4) predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, CF3, NO2, CF3-O-, CmF2m+1-CH2-O- ili R(11)-CqH2q-Xp-;
m je 1, 2 ili 3;
q je nula, 1, 2, 3 ili 4;
p je nula ili 1;
X je kisik ili NR(12);
R(12) H ili C(1-3)-alkil;
R(11) je vodik, C(1-6)-alkil, C(3-8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CH3,
CH3-O- i NR(13)R(14);
R(13) i R(14) predstavljaju H, metil ili etil;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(HOE 92/F 422 - EP 604 852)
l) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(4)R(5)N-C(X)-;
X je kisik, S ili N-R(6);
R(4) i R(5), jednaki ili različiti predstavljaju H, (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil ili -CnH2n-R(7);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(7) je (C5-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metoksi i (C1-C4)-alkil; ili
R(4) i R(5) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(6) je definiran kao R(4) ili je on amidin;
R(2) je H, F, Cl, Br, J, (C1-C8)-alkil, 1-alkenil ili 1-alkinil, (C3-C8)-cikloalkil, (C3-C8)-cikloalkil-(C1-C4)-alkil, fenil, C6H5-(C1-C4)-alkil, naftil, bifenilil, 1,1-di-fenil-(C1-C4)-alkil, ciklopentadienil, piridil, tiopiridil, pirolil, furanil, tienil, tiazolil, oksazolil, indenil, kinolil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzotiazolil, benzoksazolil ili -W-R(8);
W je kisik, S ili NR(9);
R(8) je H, (C1-C6)-alkil, (C5-C7)-cikloalkil, ciklo-heksilmetil, ciklopentilmetil, -(CH2)mCpF2p+1 ili
-CqF2q-R(10);
m je nula ili 1;
p je 1, 2 ili 3;
q je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(10) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(11)R(12);
R(11) i R(12) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil;
R(9) je H ili (C1-C3)-alkil; ili
R(8) i R(9) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(3) je H, F, Cl, Br, J, (C1-C6)-alkil ili je -W-R(8) definiran kao za R(2),
te njihove farmaceutski prihvatljive soli;
(93/F 054 - NZ 250 919, EP-OS 612 723),
m) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1), R(2), R(3) predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J ili (C1-C12)-alkil;
jedan od supstituenata R(1), R(2) ili R(3) predstavlja N3, CN, OH ili (C1-C10)-alkiloksi, ako barem jedan od preostalih supstituenata R(1), R(2) ili R(3) predstavlja obogaćeni lipofilni alkilni ostatak s 3 do 12 ugljikovih atoma; ili
jedan od supstituenata R(1), R(2) ili R(3) predstavlja R(4)-CnH2a-Om-;
m je nula ili 1;
n je nula, 1, 2 ili 3;
R(4) je CpH2p+1;
p je 1, 2 ili 3 ako je n nula ili 1; ili
R(4) je (C3-C12)-cikloalkil, fenil, piridil, kinolil ili izokinolil, pri čemu aromatski i heteroaromatski prstenasti sistemi nisu supstituirani ili su supstituirani sa supstituentima odabranim iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(5)R(6);
R(5) i R(6) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
jedan od supstituenata R(1), R(2) ili R(3) predstavlja -C?CR(5) ili -C[R(6)]=CR(5);
R(5) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino, (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil, ili
R(5) je (C1-C6)-alkil,
koji je supstituiran s 1 - 3 OH skupine; ili
R(5) je (C3-C8)-cikloalkil,
R(6) je vodik ili metil;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(HOE 93/F 153 - EP-OS 627 413, NZ 260 660),
o) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, NO2, -C?N,
Xo-(CH2)p-(CH2)q-CF3, R(5)-SOm, R(6)-CO- ili R(6)R(7)N-SO2, gdje
X je kisik, S ili NR(14);
m je nula, 1 ili 2;
o je nula ili 1;
p je nula, 1 ili 2;
q je nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
R(5) i R(6) predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, -CnH2n-R(8) ili CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(8) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili C1-C4-alkil; ili
R(6) je H;
R(7) je H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(6) i R(7) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je
[image]
Y je kisik, -S- ili -NR(12);
R(11) i R(12) predstavljaju H ili (C1-C3)-alkil;
h je nula ili 1;
i, j i k neovisno predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu međutim h, i i k ne mogu isovremeno biti nula,
R(3) je definiran kao R(1) ili je (C1-C6)-alkil ili
-X-R(13);
X je kisik, S ili NR(14);
R(14) je H ili (C1-C3)-alkil;
R(13) je H ili (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili
-CbH2b-R(15);
b je nula, 1, 2, 3 ili 4; ili
R(13) i R(14) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(15) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil;
R(4) je vodik, -OR(16) ili -NR(16)R(17);
R(16) i R(17) neovisno predstavljaju H ili (C1-C3)-alkil;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(HOE 93/F 154 - EP-OS 628 543, NZ 260 681),
p) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(6)-CO ili R(7)R(8)N-CO;
R(6) je (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(9);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(9) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(10)R(11);
R(10) i R(11) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(7) je H, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(12);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(12) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(13)R(14);
R(13) i R(14) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil, ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(8) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(7) i R(8) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je definiran kao R(1) ili predstavlja H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil,
(C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(15);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(15) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(16)R(17);
R(16) i R(17) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(2) je (C1-C9)-heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(2) je SR(18), -OR(18), -NH(18)R(19),
-CR(18)R(19)R(20);
R(18) je -CaH2a-(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
a je nula, 1 ili 2;
R(19) i R(29) su međusobno neovisno definirani kao R(18) ili predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(2) je R(21)-SOm ili R(22)R(23)N-SO2;
m je 1 ili 1;
R(21) je (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(24);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(24) (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(27)R(28);
R(27) i R(28) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(22) je H, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil,
(C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(29);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(29) (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(30)R(31);
R(30) i R(31) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(23) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(22) i R(23) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(2) je R(33)X-;
X je kisik, S, NR(34), (D=O)A-, NR(34)C=NM(*)R(35)-;
M je kisik ili S;
A je kisik ili NR(34);
D je C ili SO;
R(33) je (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil, (CH2)bCdF2d+1,
-CnH2n-R(36);
b je nula ili 1;
d je 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(36) (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(37)R(38);
R(37) i R(38) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(34) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(35) je definiran kao R(33); ili
R(33) i R(34) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
pri čemu su A i N(*) povezani na fenilnu jezgru benzilgvanidinske osnovne strukture; ili
R(2) je -SR(40), -OR(40), -NHR(40), -NR(40)R(41),
-CHR(40)R(42), -C[R(42)R(43)OH], -C?CR(45), -CR(46)=CHR(45), -[CR(47)R(48)]u-(CO)-[CR(49)R(50)]v-R(44);
R(40) i R(41), jednaki ili različiti predstavljaju
-(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)r-(CHOH)t-R(51) ili
(CH2)p-O-(CH2-CH2O)q-R(51);
R(51) je vodik ili metil;
u je 1, 2, 3 ili 4;
v je nula, 1, 2, 3 ili 4;
p, q, r jednaki ili različiti predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4:
t je 1, 2, 3 ili 4;
R(42) i R(43) jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili (C1-C6)-alkil; ili
R(42) i R(43) zajedno s ugljikovim atomom koji ih nosi tvore (C3-C8)-cikloalkil;
R(44) je H, (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili
-CeH2e-R(45);
e je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(45) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(52)R(53) gdje
R(52) i R(53) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil, ili
R(45) je (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s kao fenil; ili
R(45) je (C1-C6)-alkil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 OH skupine;
R(46), R(47), R(48), R(49) i R(50) predstavljaju vodik ili metil; ili
R(2) je R(55)-NH-SO2;
R(55) je R(56)R(57)N-(C=Y)-;
Y je kisik, S ili N-R(58);
R(56) i R(57), jednaki ili različiti, predstavljaju H, (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil ili -CfH2f-R(59);
f je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(59) je (C5-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metoksi i (C1-C4)-alkil; ili
R(56) i R(57) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(58) je definirani kao R(56) ili je amidin;
R(3), R(4) i R(5) su međusobno neovisno definirani kao R(1) ili R(2);
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 93/F 220 - EP-OS 640 593, NZ 264 117)
q) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, -NO2, -C?N,
-Xo-(CH2)p-(CH2)q-CF3, R(5)-SOm-, R(6)-CO-, R(6)R(7)N-CO- ili R(6)R(7)N-SO2-;
X je kisik, -S- ili NR(14);
m je nula, 1 ili 2;
o je nula ili 1;
p je nula, 1 ili 2;
q je nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
R(5) i R(6) predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, -CnH2n-R(8) ili CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(8) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(6) je H;
R(7) je H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(6) i R(7) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je
[image]
R(11) je (C1-C9)-heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino, dimetilamino i benzil;
Y je kisik, -S- ili NR(12);
R(12) predstavlja H ili (C1-C4)-alkil;
R(3) je definiran kao R(1) ili
R(3) je (C1-C6)-alkil ili -X-R(13);
X je kisik, -S- ili NR(14);
R(14) je H ili (C1-C3)-alkil;
R(13) je H ili (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili
-CbH2b-R(15);
b je nula, 1, 2, 3 ili 4; ili
R(13) i R(14) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(15) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil;
R(4) je vodik, -OR(16) ili -NR(16)R(17) ili CrH2r+1;
R(16) i R(17) neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil;
r je 1, 2, 3 ili 4;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(HOE 93/F 223 K - EP 639 573, NZ 264 130),
r) benzo-kondenzirani peteročlani heterociklički prsten formule I
[image]
u kojoj
X je N ili CR(6);
Y je kisik, S ili NR(7);
A i B jedno tvore jednu vezu ili
A i B, obadva, predstavljaju vodik, ako istovremeno X predstavlja CR(6) i Y istovremeno predstavlja NR(7);
jedan od supstituenata R(1) do R(6) predstavlja skupinu
-CO-N=C(NH2)2;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1) do R(6) predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J ili (C1-C6)-alkil;
do dva od preostalih supstituenata R(1) do R(6) predstavljaju CN, NO2, (C1-C4)-alkiloksi ili CF3;
jedan od preostalih supstituenata predstavlja
R(8)-C2H2n-Z-;
n je nula do 10;
pri čemu je alkilenski lanac -C2H2n- ravan ili razgranat i pri čemu jedan C-atom može biti nadomješten s kisikom ili S atomom ili s N atomom;
R(8) je vodik, (C2-C6)-alkenil ili (C3-C10)-cikloalkil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 4 metilne skupine ili s jednom OH skupinom, ili može sadržavati jednu etilensku skupinu -CH=CH-, i pri čemu jedna metilenska skupina može biti nadomještena s jednim atomom kisika ili sumpora ili s jednim dušikovim atomom; ili
R(8) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, CH3-S(O)s- ili R(9)-Wy-;
s je nula, 1 ili 2;
R(9) je H, metil, etil,
W je kisik ili NR(10);
R(10) je H ili metil;
y je nula ili 1; ili
R(8) je CmF2m+1;
m je 1 do 3; ili
R(8) je 1- ili 2-naftil, piridil, kinolil ili izokinolil;
Z je -CO-, -CH2- ili -[CR(11)(OH)]q-;
q je 1, 2 ili 3;
R(11) je H ili metil; ili
Z je kisik ili -NR(12)-;
R(12) je H ili metil; ili
Z je -S(Os)-;
s je nula, 1 ili 2; ili
Z je -SO2-NR(13)-;
R(13) je H ili (C1-C4)-alkil;
R(7) je vodik, (C1-C10)-alkil, (C2-C10)-alkenil ili R(8)-CnH2n-;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 93/F 236 EP-OS 638 548, NZ 264 216),
s) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1), R(3) ili R(4) predstavljaju
-NR(6)-C=X NR(7)R(8);
X je kisik ili S;
R(6) je (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(9);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(9) (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(10)R(11);
R(10) i R(11) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(7) je vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CoH2o-R(12);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(12) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(13)R(14);
R(13) i R(14) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil, ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(8) je definiran kao R(7); ili
R(7) i R(8) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
u svakom slučaju preostali supstituenti R(2), R(3), R(4), R(5) ili R(1), R(2), R(4), R(5) ili R(1), R(2), R(3), R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, -Ota(C1-C8)-alkil, -Otb(C3-C8)-alkenil, -Otc(CH2)bCdF2d+1,
-OtdCpH2pR(18),
ili do dvije skupine CN, NO2, NR(16)R(17),
b je nula ili 1;
d je 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;
ta je nula ili 1;
tb je nula ili 1;
tc je nula ili 1;
td je nula ili 1;
p je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(18) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(19)R(20);
R(19) i R(20) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(16) je vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CqH2q-R(21);
q je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(21) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(22)R(23);
R(22) i R(23) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(17) je vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil, ili -CrH2r-R(24);
r je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(24) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(25)R(26);
R(25) i R(26) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(16) i R(17) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(HOE 93/F 249 - EP-OS 640 587, NZ 264 282)
t) diacil-supstituirani gvanidini formule I
[image]
u kojoj
X(1) i X(2) predstavljaju
[image]
T1 je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(A) i R(B) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, OR(106), (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, Ozk(CH2)zlCzmF2zm+1, NR(107)R(108), fenil ili benzil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(109)R(110);
R(109) i R(110) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
zl je nula, 1, 2, 3 ili 4;
zk je nula ili 1;
zm je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(106) je vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(111)R(112);
R(111) i R(112) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(107) i R(108) su međusobno neovisno definirani kao R(106), ili
R(107) i R(108) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
X(1) i X(2) predstavljaju
[image]
T2a i T2b međusobno neovisno predstavljaju nulu, 1 ili 2;
pri čemu dvostruka veza može imati (E)- ili (Z)-konfiguraciju; ili
X(1) i X(2) predstavljaju
[image]
T3 je nula, 1 ili 2;
U, YY i Z međusobno neovisno predstavljaju C ili N,
pri čemu U, YY i X mogu nositi slijedeći broj supstituenata:
[image]
R(D) je vodik, (C1-C8)-alkil ili (C1-C8)-perfluoalkil,
R(U1), R(U2), R(Y1), R(Y2), R(Z1), R(Z2) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, OR(114), (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, Ozka(CH2)zlaCzmaF2zma+1, NR(115)R(116), fenil ili benzil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(117)R(118);
R(117) i R(118) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
zka je nula ili 1;
zla je nula, 1, 2, 3 ili 4;
zma je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(114) je vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(119)R(120);
R(119) i R(120) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(115) i R(116) su međusobno neovisno definirani kao R(114); ili
R(115) i R(116) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
pri čemu su međutim isključene konstitucije kad je U jednak dušiku (N), YY je dušik (N) i Z je ugljik (C);
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju F, Cl, Br, J, -C≡N,
Xzoa-(CH2)zpa-(CzqaF2zqa+1), R(110a)-SOzbm, R(110b)R(110c)N-CO, R(111a)-CO- ili R(112a)R(113a)N-SO2-,
pri čemu je perfluoralkilna skupina ravna ili razgranata,
X je kisik, S ili NR(114a);
R(114a) je H ili (C1-C3)-alkil;
zoa je nula ili 1;
zbm je nula, 1 ili 2;
zpa je nula, 1, 2, 3 ili 4;
zqa je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(110a), R(110b), R(111a) i R(112a) neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil, -CznH2zn-R(115) ili (C1-C8)-perfluoralkil;
zn je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(115a) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(116a)R(117a);
R(116a) i R(117a) predstavljaju vodik, (C1-C4)-perfluoralkil ili (C1-C4)-alkil; ili
R(110b), R(111a) i R(112a) predstavljaju vodik;
R(110c) i R(113a) neovisno predstavljaju vodik,
(C1-C4)-perfluoralkil ili (C1-C4)-alkil; ili
R(110b) i R(110c) te R(112a) i R(113a) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil, -CzalH2zal-R(118a) ili (C3-C8)-alkenil,
zal je nula, 1, 2, 3, ili 4;
R(118a) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(119a)R(119b);
R(119a) i R(119b) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju -C≡C-R(193);
R(193) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi ili NR(194)R(195);
R(194) i R(195) predstavljaju vodik ili CH3; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju
-Y-para-C6H4-(CO)zh-(CHOH)zi-(CH2)zj-(CHOH)zk-R(123),
-Y-meta-C6H4-(CO)zad-(CHOH)zae-(CH2)zaf-(CHOH)zag-R(124), ili
-Y-orto-C6H4-(CO)zah-(CHOH)zao-(CH2)zap-(CHOH)zak-R(125);
Y je kisik, -S- ili -NR(122d)-;
zh, zad i zah neovisno predstavljaju nulu ili 1;
zi, zj, zk, zae, zaf, zao, zap i zak neovisno predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu ipak
zh, zi i zk nisu istovremeno nula,
zad, zae i zag nisu istovremeno nula, te
zah, zao i zak nisu istovremeno nula,
R(123), R(124), R(125) i R(122d) neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju SR(129), -OR(130), -NR(131)R(132) ili -CR(133)R(134)R(135);
R(129), R(130), R(131) i R(133) neovisno predstavljaju
-CzabH2zab-(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino ili dimetilamino;
zab je nula 1 ili 2;
R(132), R(134) i R(135) su međusobno neovisno definirani kao R(129) ili predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju -W-para-C6H4-R(196),
-W-meta-C6H4-R(197) ili -W-orto-C6H4-R(198);
R(196), R(197) i R(198) neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino, dimetilamino ili benzil;
W je kisik, S ili NR(136)-;
R(136) je vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju R(146)X(1a);
X(1a) je kisik, S, NR(147), (D=O)A-,
NR(148)C=NM(*)R(149)-;
M je kisik ili sumpor;
A je kisik ili NR(150);
D je C ili SO;
R(146) je (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil,
(CH2)zbzCzdzF2zdz+1 ili -CzxaH2zxa-R(151);
zbz je nula ili 1;
zdz je 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;
zxa je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(151) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(152)R(153);
R(152) i R(153) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(147), R(148) i R(150) neovisno predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(149) je definiran kao R(146), ili
R(146) i R(147), odnosno R(146) i R(148) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
pri čemu su A i N(*) povezani na fenilnu jezgru alkanoilne osnovne strukture; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju -SR(164), -OR(165), -NHR(166),
-NR(167)R(168), -CHR(169)R(170), -CR(154)R(155)OH,
-C≡CR(156), -CR(158)=CR(157) ili
-[CR(159)R(160)]zu-(C=O)-[CR(161)R(162)]zv-R(163);
R(164), R(165), R(166), R(167) i R(169) jednaki ili različiti predstaljaju
-(CH2)zy-(CHOH)zz-(CH2)zaa-(CHOH)zt-R(171) ili
-(CH2)zab-O-(CH2-CH2O)zac-R(172);
R(171) i R(172) predstavljaju vodik ili metil;
zu je 1, 2, 3 ili 4;
zv je nula, 1, 2, 3 ili 4;
zy, zz, zaa, zab, zac, jednaki ili različiti predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
zt je 1, 2, 3 ili 4;
R(168), R(170), R(154) i R(155) jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili (C1-C6)-alkil; ili
R(169) i R(170) odnosno R(154) i R(155) zajedno s ugljikovim atomom koji ih nosi predstavljaju (C3-C8)-cikloalkil;
R(163) je vodik, (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili -CzebH2zeb-R(173);
zeb je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(156), R(157) i R(173) međusobno neovisno predstavljaju fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(174)R(175);
R(174) i R(175) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(156), R(157) i R(173) neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil;
R(158), R(159), R(160), R(161) i R(162) predstavljaju vodik ili metil, ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju R(176)-NH-SO2-;
R(176) je R(177)R(178)N-(C=Y’)-;
Y’ je kisik, S ili N-R(179);
R(177) i R(178) jednaki ili različiti predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil ili -CzfaH2zfa-R(180);
zfa je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(180) je (C5-C7)-cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metoksi ili (C1-C4)-alkil; ili
R(177) i R(178) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(179) je definiran kao R(177) ili je jednak amidinu; ili
R(101), R(102), R(103), R(104) i R(105) međusobno neovisno predstavljaju NR(184a)R(185), OR(184b), SR(184c) ili -CznxH2znx-R(184d);
znx je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(184d) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(116k)R(117k);
R(116k) i R(117k) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil;
R(184a), R(184b), R(184c) i R(185) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil ili (CH2)zao-R(184g);
zao je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(184g) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(184u)R(184v);
R(184u) i R(184v) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(184a) i R(185) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 93/F 254 -- EP-OS 640 588, NZ 264 307),
u) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3;
X je kisik, S ili NR(5);
a je nula ili 1;
b je nula, 1 ili 2;
c je nula, 1, 2 ili 3;
R(5) je H, (C1-C4)-alkil ili -CdH2dR(6);
d je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(6) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(7)R(8);
R(7) i R(8) neovisno predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(1) je -SR(10), -OR(10) ili -CR(10R(11)R(12);
R(10) je -CfH2f-(C3-C8)-cikloalkil, -(C1-C9)-heteroaril ili fenil,
pri čemu aromatski sistemi nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
f je nula, 1 ili 2;
R(11) i R(12) su međusobno neovisno definirani kao R(10) ili predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(1) je fenil, naftil, bifenilil ili (C1-C9)-heteroaril,
pri čemu je posljednji povezan preko C ili N,
i koji nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(1) je -SR(13), -OR(13), -NHR(13), -NR(13)R(14),
-CHR(13)R(15), -C-[R(15)R(16)]OH, -C?CR(18),
-C[R(19)]=CR(18), -C[R(20)R(21)]k-(CO)-[CR(22)R(23)R(24)]l,
R(13) i R(14) jednaki ili različiti predstavljaju
-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)j-R(17),
R(17) je vodik ili metil;
-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24),
g, h i i jednaki ili različiti predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
j je 1, 2, 3 ili 4;
R(15) i R(16) jednaki ili različiti predstavljaju vodik, (C1-C6)-alkil ili zajedno s ugljikovim atomom koji ih nosi predstavljaju (C3-C8)-cikloalkil;
R(18) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituirani s 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(25)R(26);
R(25) i R(26) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(18) je (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil; ili
R(18) je (C1-C6)-alkil;
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 3 OH skupine; ili
R(18) je (C3-C8)-cikloalkil;
R(19), R(20), R(21), R(22) i R(23) predstavljaju vodik ili metil;
k je nula, 1, 2, 3 ili 4;
l je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(24) je H, (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili
-CmH2mR(18);
m je 1, 2, 3 ili 4;
R(2) i R(3) su međusobno neovisno definirani kao R(1);
R(4) je (C1-C3)-alkil, F, Cl, Br, J, CN ili
-(CH2)n-(CF2)o-CF3;
n je nula ili 1;
o je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 93/F 436 - EP-OS 659 748, NZ 270 264)
v) acilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
X je karbonil, sulfonil,
R(1) je H ili (C1-C8)-alkil,
koji nije sustituiran ili je supstituiran s hidroksi,
(C3-C8)-cikloalkil, fenil,
koji nije sustituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(2) je H ili (C1-C4)-alkil,
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 94/F 014 K - EP-OS 666 252, NZ 270 370)
w) fenil-supstituirani gvanididi alkilkarbonske kiseline, koji nose perfluoralkilne skupine, formule I
[image]
u kojoj
R(A) predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, CN, OR(6),
(C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, Or(CH2)aCbF2b+1 ili NR(7)R(8);
r je nula ili 1;
a je nula, 1, 2, 3 ili 4;
b je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(6) je vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil;
R(7) i R(8) su međusobno neovisno definirani kao R(6);
R(B) je neovisno definiran kao R(A);
X je 1, 2 ili 3;
R(1) predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, -Ot(CH2)dCeF2e+1, F, Cl, Br, J, ili CN;
t je nula ili 1;
d je nula, 1, 2, 3 ili 4;
e je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(2), R(3), R(4) i R(5) su međusobno neovisno definirani kao R(1);
ali pod uvjetom, da najmanje jedan od supstituenata R(1), R(2), R(3), R(4), R(5), R(A) i R(B) predstavlja skupinu
-Ot(CH2)dCeF2e+1 ili -Or(CH2)aCbF2b+1,
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 94/F 094 - EP-OS 676 395, NZ 270 894)
x) heteroarilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
HA predstavja SOm, O ili NR(5);
m je nula, 1 ili 2;
R(5) je vodik, (C1-C8)-alkil ili -CamH2amR(81);
am je nula, 1 ili 2;
R(81) je (C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(82)R(83);
R(82) i R(83) predstavljaju H ili CH3; ili
R(81) je (C1-C9)-heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
jedan od dvaju supstituenata R(1) i R(2) predstavlja
-CO-N=C(NH2)2;
a prestali je vodik, F, Cl, Br, J, (C1-C3)-alkil,
-OR(6), CrF2r+1, -CO-N=C(NH2)2 ili NR(6)R(7);
R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil;
r je 1, 2, 3 ili 4;
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, -C≡N, X-(CH2)p-(Cq-F2q+1), R(8)-SObm,
R(9)R(10)N-CO-, R(11)-CO- ili R(12)R(13)N-SO2-,
pri čemu perfluoralkilna skupina ima ravan lanac ili je razgranata,
X je kisik, S ili NR(14);
R(14) je H ili (C1-C3)-alkil;
bm je nula, 1 ili 2;
p je nula, 1 ili 2;
q je nula 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
R(8), R(9), R(11) i R(12) neovisno predstavljaju
(C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, -CnH2n-R(15), CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(15) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(16)R(17);
R(16) i R(17) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(9), R(11) i R(12) predstavljaju H;
R(10) i R(13) neovisno predstavljaju H, (C1-C4)-alkil; ili
R(9) i R(10) te R(12) i R(13) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil ili -CalH2al-R(18);
al je nula, 1 ili 2;
R(18) je (C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(19)R(20);
R(19) i R(20) predstavljaju H ili CH3; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju
[image]
Y je kisik, -S- ili -NR(22);
h, ad i ah neovisno predstavljaju nulu ili 1;
i, j, k, ae, af, ag, ao, ap ili ak neovisno predstavljaju nulu, 1, 2, 3, 4, pri čemu međutim
h, i i k nisu istovremeno nula,
ad, ae i ag nisu istovremeno nula, te
ah, ao i ak nisu isprovremeno nula,
R(23), R(24), R(25) i R(22) neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CgH2gR(26);
g je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(26) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(27)R(28);
R(27) i R(28) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil, ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju SR(29),
-OR(30), -NR(31)R(32) ili -CR(33)R(34)R(35);
R(29), R(30), R(31) i R(33) neovisno predstavljaju
-CaH2a-(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
a je nula, 1 ili 2;
R(32), R(34) i R(35) su međusobno neovisno definirani kao R(29) ili predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju
[image]
R(96), R(97) i R(98) neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino, dimetilamino ili benzil;
W je kisik, S ili NR(36); ili
R(36) je H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju R(37)-SOcm ili R(38)R(39)N-SO2;
cm je 1 ili 2;
R(37) je (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CsH2sR(40);
s je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(40) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(41)R(42);
R(41) i R(42) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(38) je H, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil,
(C3-C8)-alkenil ili -CwH2wR(43);
w je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(43) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(44)R(45);
R(44) i R(45) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(39) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(38) i R(39) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju R(46)X(1)-;
X(1) je kisik, S, NR(47), (D=O)A-, NR(48)C=MN(*)R(49)-,
M je kisik ili S;
A je kisik ili NR(50);
D je C ili SO;
R(46) je (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil, (CH2)bCdF2d+1 ili -CxH2xR(51);
b je nula ili 1;
d je 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;
x je nula 1, 2, 3 ili 4;
R(51) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(52)R(53);
R(52) i R(53) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(47), R(48 i R(50) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(49) je definiran kao R(46); ili
R(46) i R(47), odnosno R(46) i R(48) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; pri čemu su A i N(*) povezani na fenilnu jezgru benzoilgvanidinske osnovne strukture; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju -SR(64), -OR(65), -NHR(66), -NR(67)R(68), -CHR(69)R(70),
-C(OH)R(54)R(55), -C≡CR(56), -CR(58)=CHR(57),
-[CR(59)R(60)]u-(CO)-[CR(61)R(62)]v-R(63);
R(64), R(65), R(66), R(67) i R(69), jednaki ili različiti predstavljaju -(CH2)y-(CHOH)z-(CH2)aa-(CH2OH)tR(71) ili -(CH2)ab-O-(CH2-CH2O)ac-R(72),
R(71) i R(72) predstavljaju vodik ili metil;
u je 1, 2, 3 ili 4;
v je nula, 1, 2, 3 ili 4;
y, z, aa, jednaki li različiti predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
t je 1, 2, 3 ili 4;
R(68), R(70), R(54) i R(55), predstavljaju vodik ili (C1-C6)-alkil; ili
R(69) i R(70) odnosno R(54) i R(55) zajedno s ugljikovim atomom koji ih nosi predstavljaju (C3-C8)-cikloalkil;
R(63) je H, (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili
-CeH2e-R(73);
e je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(56), R(57) i R(73) neovisno predstavljaju fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(74)R(75);
R(74) i R(75) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(56), R(57) i R(73) neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil;
R(58), R(59), R(60), R(61) i R(62) predstavljaju vodik ili metil, ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju
R(76)-NH-SO2-;
R(76) je R(77)R(78)N-(C=Y’)-;
Y’ je kisik, S ili N-R(79);
R(77) i R(78) jednaki ili različiti predstavljaju H, (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, -CfH2f-R(80);
f je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(80) je (C5-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metoksi i (C1-C4)-alkila; ili
R(77) i R(78) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(79) je definiran kao R(77) ili je jednak amidinu; ili
R(3) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju NR(84)R(85);
R(84) i R(85) međusobno neovisno predstavljaju H,
(C1-C4)-alkil, ili zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina
od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
ili od kojih jedna ili dvije CH2-skupine mogu biti nadomještene s CH-CdmH2dm+1,
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 94/F 123 - EP-OS 682 017, NZ 272 058)
y) biciklički heteroaroilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
T, U, V, W, X, Y i Z međusobno neovisno predstavljaju dušik ili ugljik;
ali s ograničenjem,
da X i Y ne mogu istovremeno biti dušik,
i da ako T, U, V, W, X, Y i Z predstavaljaju dušik, oni tada ne nose nijedan supstituent,
i da istovremeno njih više od četiri ne predstavlja dušik,
R(1) i R(2) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, (C1-C3)-alkil, (C1-C3)-perfluoralkil, OR(8), NR(8)R(9) ili C(=O)N=C(NH2)2;
R(8) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil, ili
R(8) i R(9) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina
od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, -C≡N, Xk-(CH2)p-(CqF2q+1), R(10a)-SObm, R(10b)R(10c)N-CO, R(11)-CO- ili
R(12)R(13)N-SO2-, pri čemu perfluoralkilna skupina može biti ravna ili razgranata;
X je kisik, S ili NR(14);
(14) je H ili (C1-C3)-alkil;
bm je nula, 1 ili 2;
p je nula, 1 ili 2;
k je nula ili 1;
q je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
R(10a), R(10b), R(11) i R(12) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, -CnH2n-R(15) ili (C1-C8)-perfluoralkil;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(15) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi ili NR(16)R(17);
R(16) i R(17) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(10b), R(11) i R(12) predstavljaju vodik;
R(10c) i R(13) neovisno predstavljaju vodik ili
(C1-C4)-alkil; ili
R(10b) i R(10c) kao i R(12) i R(13) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina, od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil, -CalH2alR(18) ili (C3-C8)-alkenil;
al je nula, 1 ili 2;
R(18) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(19a)R(19b);
R(19a) i R(19b) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril, koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino, ili dimetilamino; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju
[image]
Y je kisik, -S- ili -NR(22);
h, ad i ah međusobno neovisno predstavljaju nulu ili 1;
i, j, k, ae, af, ag, ao, ap i ak međusobno neovisno predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu ipak
h, i i k nisu istovremeno nula,
ad, ae i ag nisu istovremeno nula, te
ah, ao i ak nisu istovremeno nula,
R(23), R(24), R(25) i R(22) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju SR(29), -OR(30), -NR(31)R(32) ili
-CR(33)R(34)R(35);
R(29), R(30), R(31) i R(33) međusobno neovisno predstavljaju -CaH2a-(C1-C9)-heteroaril, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino, ili dimetilamino;
a je nula, 1 ili 2;
R(32), R(34) i R(35) su međusobno neovisno definirani kao R(29) ili predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju
[image]
R(96), R(97) i R(98) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril, koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino, dimetilamino ili benzil;
W je kisik, S ili NR(36);
R(36) je H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju R(46)X(1)-;
X(1) je kisik, S, NR(47), (D=O)A- ili NR(48)C=MN(*)R(49)-;
M je kisik ili sumpor;
A je kisik ili NR(50);
D je C ili SO;
R(46) je (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil, (CH2)bCdH2d+1 ili -CxH2x-R(51);
b je nula ili 1;
d je 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;
x je nula, 1, 2, 3, ili 4;
R(51) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(52)R(53);
R(52) i R(53) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(47), R(48) i R(50) neovisno predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C8)-perfluoralkil;
R(49) je definiran kao R(46); ili
R(46) i R(47) odnosno R(46) i R(48) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
pri čemu su A i N(*) vezani na fenilnu jezgru osnovne strukture heteroaroilgvanidina; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju -SR(64), -OR(65), -NHR(66), -NR(67)R(68),
-CHR(69)R(70) ili -CR(54)R(55)OH, -C?CR(56), -CR(58)=CR(57) ili -[CR(59)R(60)]u-CO-[CR(61)R(62)]v-R(63);
R(64), R(65), R(66), R(67) i R(69), jednaki ili različiti predstavljaju -(CH2)y-(CHOH)z-(CH2)aa-(CHOH)t-R(71) ili -(CH2)ab-O-(CH2-CH2O)ac-R(72),
R(71) i R(72) neovisno predstavljaju vodik ili metil;
u je 1, 2, 3 ili 4;
v je nula, 1, 2, 3 ili 4;
y, z i aa, jednaki li različiti predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
t je 1, 2, 3 ili 4;
R(68), R(70), R(54) i R(55), jednaki li različiti, predstavljaju vodik ili (C1-C6)-alkil; ili
R(69) i R(70) odnosno R(54) i R(55) zajedno s ugljikovim atomom koji ih nosi predstavljaju (C3-C8)-cikloalkil;
R(63) je H, (C1-C6)-alkil; (C3-C8)-cikloalkil ili
-CeH2e-R(73);
e je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(56), R(57) i R(73) neovisno predstavljaju fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(74)R(75);
R(74) i R(75) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(56), R(57) i R(73) neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil;
R(58), R(59), R(60), R(61) i R(62) predstavljaju vodik ili metil, ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju R(76)-NH-SO2-;
R(76) je R(77)R(78)N-(C=Y’)-;
Y’ je kisik, S ili N-R(79);
R(77) i R(78) jednaki ili različiti predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil ili -CfF2f-R(80);
f je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(80) je (C5-C7)-cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metoksi i (C1-C4)-alkil; ili
R(77) i R(78) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(79) je definiran kao R(77) ili je jednak amidinu; ili
R(3), R(4), R(5), R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju NR(84a)R(85), OR(84b), SR(84c) ili
-CnH2n-R(84d);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(84d) je (C3-C8)-cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(16)R(17);
R(16) i R(17) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil;
R(84a), R(84b), R(84c) i R(85) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil ili (CH2)ax-R(84g);
ax je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(84g) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(84u)R(84v);
R(84u) i R(84v) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(84a) i R(85) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 94/F 134 - EP-OS 686 627, NZ 272 103)
z) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(6)-SOm-;
m je nula, 1 ili 2;
R(6) je perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 atoma i koji ima ravan lanac ili je razgranat;
R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili fenoksi,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, metil i metoksi; ili
R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CN, alkanoil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkoksikarbonil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, formil, karboksi, CF3, metil i metoksi;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma, F, Cl, Br, J, CN, OR(7), NR(8)R(9) ili -(CH2)n-(CF2)o-CF3;
R(7), R(8) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
n je nula ili 1;
o je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski prihvatljive soli;
(HOE 94/F 168 - EP-OS 690 048, NZ 272 373)
ab) fenilsupstituirani gvanididi alkenilkarbonskih kiselina koji nose perfluoralkilne skupina formule I
[image]
u kojoj
R(A) predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, CN, OR(6),
(C1-C8)-alkil, Or(CH2)aCbF2b+1, (C3-C8)-cikloalkil, ili NR(7)R(8);
r je nula ili 1;
a je nula, 1, 2, 3 ili 4;
b je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(6) je (C1-C8)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil;
R(7) i R(8) su međusobno neovisno definirani kao R(6); ili
R(7) i R(8) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(B) je neovisno definiran kao R(A);
x je nula, 1 ili 2;
y je nula, 1 ili 2;
R(C) predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, CN, OR(12),
(C1-C8)-alkil, Op(CH2)fCgF2g+1 ili (C3-C8)-cikloalkil;
p je nula ili 1;
f je nula, 1, 2, 3 ili 4;
g je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(12) je (C1-C8)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil;
pri čemu aromati fenil ili benzil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(13)R(14);
R(13) i R(14) neovisno predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(D) je neovisno definiran kao R(C),
R(1) predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, -Ot(CH2)dCeF2e+1, (C3-C8)-cikloalkil, F, Cl, Br, J ili CN;
t je nula ili 1;
d je nula, 1, 2, 3 ili 4;
e je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(2), R(3), R(4) i R(5) su međusobno neovisno definirani kao R(1);
međutim pod uvjetom da najmanje jedan od supstituenata R(A), R(B), R(C), R(D), R(1), R(2), R(4) ili R(5) predstavlja skupinu Or(CH2)aCbF2b+1, Op(CH2)fCgF2g+1 ili Ot(CH2)dCeF2e+1 i
R(3) nije skupina Ot(CH2)dCeF2e+1;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 94/F 182 - EP-OS 690 048, NZ 272 449),
ac) orto-amino-supstituirani benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja NR(50)R(6),
R(50) i R(6) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil ili (C1-C8)-perfluoralkil;
R(2), R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju R(10)-SOa-, R(11)R(12)N-CO-, R(13)-CO- ili R(14)R(15)N-SO2-;
a je nula, 1 ili 2;
R(10), R(11), R(12), R(13), R(14) i R(15) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C6)-alkenil ili -CabC2ab-R(16);
ab je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(16) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(17)R(18);
R(17) i R(18) međusobno neovisno predstavljaju H, CF3 ili (C1-C4)-alkil; ili
R(11) i R(12), te R(14) i R(15) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina, od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(11), R(12), R(14) i R(15) međusobno neovisno predstavljaju vodik; ili
R(2), R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju SR(21), -OR(22), -NR(23)R(24) ili
-CR(25)R(26)R(27);
R(21), R(22), R(23) i R(25) međusobno neovisno predstavljaju -CbH2b-(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
b je nula, 1 ili 2;
R(24), R(26) i R(27) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(2), R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, -(Xa)dg-CdaH2da+1,
-(Xb)dh-(CH2)db-CdeF2de+1, (C3-C8)-alkenil ili -CdfH2dfR(30);
(Xa) je O, S ili NR(33);
R(33) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
dg je nula ili 1;
(Xb) je O, S ili NR(34);
R(34) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
dh je nula, 1 ili 2;
da je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8;
db je nula, 1, 2, 3, 4;
de je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7;
df je nula, 1, 2, 3, 4;
R(30) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati fenil, bifenilil i naftil nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(31)R(32); ili
R(31) i R(32) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(2), R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju NR(40)R(41) ili -(Xe)-(CH2)ebR(45);
R(40) i R(41) međusobno neovisno predstavljaju vodik,
(C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil ili (CH2)-R(42);
e je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(42) je (C3-C7)-cikloalkil, fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(43)R(44);
R(43) i R(44) međusobno neovisno predstavljaju H, CF3 ili (C1-C4)-alkil; ili
R(40) i R(41) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
(Xe) je O, S ili NR(47);
R(47) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
eb je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(45) je (C3-C7)-cikloalkil, fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(50)R(51) i (Xfa)-(CH2)ed-(Xfb)R(46);
Xfa je CH2, O, S ili NR(48);
Xfb je O, S ili NR(49);
ed je 1, 2, 3 ili 4;
R(46) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(48), R(49), R(59) i R(51) međusobno neovisno predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
pri čemu međutim R(3) i R(4) ne mogu biti vodik;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
HOE 94/F 265 - NZ 272 946, EP-OS 700 904),
ad) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
jedan od tri supstituenta R(1), R(2) i R(3) predstavlja (C1-C9)-heteroaril-N-oksid,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
jedan od tri supstituenta R(1), R(2) i R(3) predstavlja -SR(10), -OR(10), -NR(10)R(11) ili
-CR(10)R(11)R(12);
R(10) je -CaH2a-(C1-C9)-heteroaril-N-oksid,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
a je nula, 1 ili 2;
R(11) i R(12) su međusobno neovisno definirani kao R(10) ili predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil,
(C2-C8)-alkenil ili -CmH2mR(14);
m je nula, 1 ili 2;
R(14) je (C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(15)R(16);
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili CH3; ili
u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju F, Cl, Br, J, -C?N, X-(CH2)p-(CqH2q+1), R(22)-SOu, R(23)R(24)N-CO, R(25)-CO- ili R(26)R(27)N-SO2-,
pri čemu je heteroarilna skupina ravna ili razgranata;
X je veza, kisik, S ili NR(28);
u je nula, 1 ili 2;
p je nula, 1 ili 2;
q je nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
R(22), R(23), R(25) i R(26) neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C2-C6)-alkenil, -CnH2n-R(29) ili CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(28) je vodik ili (C1-C3)-alkil;
R(29) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(30)R(31);
R(30) i R(31) predstavljaju vodik ili C1-C4-alkil; ili
R(23), R(25) i R(26) također predstavljaju vodik;
R(24) i R(27) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(23) i R(24) te R(26) i R(27) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju OR(35) ili NR(35)R(36);
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C6)-alkil; ili
R(35) i R(36) zajedno tvore 4 do 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(4) i R(5) ) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) ili CrF2r+1;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil;
r je 1, 2, 3 ili 4;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 94/F 266 - EP-OS 702 001, NZ 272 948),
ad) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, CN, NO2, OH,
(C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil, Oa-(CH2)b-(CF2)c-CF3;
a je nula ili 1;
b je nula, 1 ili 2;
c je nula, 1, 2 ili 3; ili
R(1) je R(5)-SOm ili R(6)R(7)N-SO2-;
m je nula, 1 ili 2;
R(5) i R(6) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, CF3 ili -CnH2n-R(8);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(7) je vodik ili (C1-C4)-alkil;
R(8) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
R(6) je H; ili
R(6) ili R(7) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(1) predstavlja _-SR(11), -OR(11) ili
-CR(11)R(12)R(13);
R(11) je -CpH2p-(C3-C8)-cikloalkil, -(C1-C9)-heteroaril ili fenil,
pri čemu aromatski sistemi nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(12) i R(13) su međusobno neovisno definirani kao R(11) ili predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil;
p je nula, 1 ili 2; ili
R(1) je fenil, naftil, bifenilil ili (C1-C9)-heteroaril, pri čemu je posljednji povezan preko C ili N,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(2) je -CF2R(14), -CF[R(15)][R(16)],
-CF[(CF2)q-CF3][R(15)], -CF[(CF2)r-CF3]=CR(15)R(16);
R(14) je (C1-C4)-alkil ili (C3-C6)-cikloalkil;
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil;
q je nula, 1 ili 2;
r je nula, 1 ili 2;
R(3) je definiran kao R(1);
R(4) je vodik, (C1-C3)-alkil, F, Cl, Br, J, CN,
-(CH2)s-(CF2)t-CF3;
s je nula ili 1;
t je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 94/F 267 - EP-OS 700 899, NZ 272 947)
ae) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
jedan od tri supstituenta R(1), R(2) i R(3) predstavlja
-Y-4-[(CH2)k-CHR(7)-(C=O)R(8)]-fenil,
-Y-3-[(CH2)k-CHR(7)-(C=O)R(8)]-fenil ili
-Y-2-[(CH2)k-CHR(7)-(C=O)R(8)]-fenil,
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, hidroksi, metoksi i NR(37)R(38);
R(37) i R(38) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3;
Y je veza, kisik, -S- ili -NR(9);
R(9) je vodik ili -(C1-C4)-alkil;
R(7) je -OR(10) ili -NR(10)R(11);
R(10) i R(11) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C8)-alkil, -(C1-C8)-alkanoil, -(C1-C8)-alkoksikarbonil, benzil, benziloksikarbonl; ili
R(10) je tritil;
R(8) je -OR(12) ili -NR(12)R(13);
R(12) i R(13) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C4)-alkil ili benzil;
k je nula, 1, 2, 3 ili 4;
a u svakom slučaju preostali od ostataka R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju -(C1-C8)-alkil, -(C2-C8)-alkenil ili -(CH2)m-R(14);
m je nula, 1 ili 2;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
R(15) i R(16) predstavljaju vodik ili -CH3; ili
a u svakom slučaju preostali od ostataka R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju R(18)R(19)N-(C=Y’)-NH-SO2;
Y’ je kisik, -S- ili -N-R(20);
R(18) i R(19) međusobno neovisno predstavljaju vodik,
-(C1-C8)-alkil, -(C3-C8)-alkenil ili -(CH2)t-R(21);
t je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(21) je -(C5-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metoksi i -(C1-C4)-alkil; ili
R(18) i R(19) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH-, N-CH3 ili s -N-benzilom;
R(20) je definiran kao R(18) ili je amidin; ili
u svakom slučaju preostali od ostataka R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju F, Cl, Br, J, -C≡N,
X-(CH2)p-(CqF2q+1), R(22)-SOu-, R(23)R(24)N-CO-, R(25)-CO- ili R(26)R(27)N-SO2-, pri čemu je perfluoralkilna skupina ravna ili razgranata;
X je veza, kisik, -S- ili -NR(28);
u je nula, 1 ili 2;
p je nula, 1 ili 2;
q je 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
R(22), R(23), R(25) i R(26) međusobno neovisno predstavljaju -(C1-C8)-alkil, -(C3-C8)-alkenil,
-(CH2)n-R(29) ili -CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(28) je vodik ili -(C1-C4)-alkil;
R(29) je -(C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(30)R(31);
R(30) i R(31) predstavljaju vodik ili -(C1-C4)-alkil; ili
R(23), R(25) i R(26) predstavljaju vodik;
R(24) i R(27) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -(C1-C8)-alkil; ili
R(23) i R(24) te R(26) i R(27) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH-, -N-CH3 ili s
-N-benzilom; ili
u svakom slučaju preostali od ostataka R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju -OR(35) ili -NR(35)R(36);
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -(C1-C6)-alkil; ili
R(35) i R(36) zajedno tvore 4 do 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH-, -N-CH3 ili s -N-benzilom;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -(C1-C4)-alkil, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) ili -CrF2r+1;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -(C1-C3)-alkil;
r je 1, 2, 3 ili 4;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 94/F 352 - EP-OS 713 684, NZ 280 517),
af) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(6)-CO ili R(7)R(8)N-CO;
R(6) je (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(9);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(9) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(10)R(11);
R(10) i R(11) međusobno neovisno predstavljaju H,
(C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(7) je H, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil,
(C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(12);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(12) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(13)R(14);
R(13) i R(14) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
R(8) je H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(7) i R(8) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je definiran kao R(1) ili predstavlja H, OH, F, Cl, Br, J, CN, NO2, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(15);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(15) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(16)R(17);
R(16) i R(17) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(2) je (C1-C9)-heteroaril,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(2) je SR(18), -OR(18), -NR(18)R(19) ili
-CR(18)R(19)R(20);
R(18) je -CaH2a-(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
a je nula, 1 ili 2;
R(19) i R(20) su međusobno neovisno definirani kao R(18) ili predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(2) je R(21)-SOm ili R(22)R(23)N-SO2-;
m je 1 ili 2;
R(21) je (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(24);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(24) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(27)R(28);
R(27) i R(28) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(22) je H, (C1-C8)-alkil, (C1-C8)-perfluoralkil,
(C3-C8)-alkenil ili -CnH2n-R(29);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(29) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(30)R(31);
R(30) i R(31) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(23) je vodik, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil; ili
R(22) i R(23) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(2) je R(33)X-;
X je kisik, S, NR(34), (D=O)A- ili NR(34)C=MN(*)R(35)-;
M je kisik ili S;
A je kisik ili NR(34);
D je C ili SO;
R(33) je (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-alkenil, (CH2)bCdF2d+1 ili -CnH2n-R(36);
b je nula ili 1;
d je 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(36) je (C3-C8)-cikloalkil, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(37)R(38);
R(37) i R(38) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(34) je vodik, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil;
R(35) je definiran kao R(33); ili
R(33) i R(34) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
pri čemu su A i N(*) vezani na fenilnu jezgru benzoilgvanidinske osnovne struktre; ili
R(2) je -SR(40), -OR(40), -NHR(40), -NR(40)R(41),
-CHR(40)R(42), -CR(42)R(43)OH, -C?CR(45), -CR(46)=CR(45) ili -[CR(47)R(48)]u-CO-[CR(49)R(50)]v-R(44);
R(40) i R(41) međusobno neovisno predstavljaju
-(CH2)p-(CHOH)q-(CH2)r-(CHOH)t-R(51) ili
-(CH2)p-O-(CH2-CH2O)q-R(51);
R(51) je vodik ili metil,
u je 1, 2, 3 ili 4;
v je nula, 1, 2, 3 ili 4;
p, q i r međusobno neovisno imaj uvrijednost nula, 1, 2, 3 ili 4;
t je 1, 2, 3 ili 4;
R(42) i R(43) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C6)-alkil; ili
R(42) i R(43) zajedno s ugljikovim atomom koji ih nosi predstavljaju (C3-C8)-cikloalkil;
R(44) je vodik, (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil,
-CeH2e-R(45);
e je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(45) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(52)R(53);
R(52) i R(53) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(45) je (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil; ili
R(45) je (C1-C6)-alkil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 OH skupine;
R(46), R(47), R(48), R(49) i R(50) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil; ili
R(2) predstavlja R(55)-NH-SO2-;
R(55) je R(56)R(57)N-(C=Y);
Y je kisik, S ili N-R(58);
R(56) i R(57) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil ili -CfF2f-R(59);
f je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(59) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metoksi i (C1-C4)-alkil; ili
R(56) i R(57) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(58) je definiran kao R(56) ili je jednak amidinu;
R(3), R(4) i R(5) su međusobno neovisno definirani kao R(1) ili R(2), pri čemu međutim najmanje jedan od supstituenata R(2), R(3), R(4) i R(5) mora biti OH skupina;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 95/F 007 K EP-OS 723 956, NZ 280 887),
ag) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
jedan od tri supstituenta R(1), R(2) i R(3) predstavlja R(6)-A-B-D-;
R(6) je bazični ostatak koji se može protonirati, tj. amino skupina -NR(7)R(8), amidino skupina
R(7)R(8)N-C[=N-R(9)]- ili gvanidino skupina
[image]
R(7), R(8), R(9) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(7) i R(8) zajedno tvore CaH2a;
a je 4, 5, 6 ili 7;
pri čemu u slučaju a = 5, 6 ili 7, jedna metilenska jedinica skupine CaH2a može biti nadomještena s heteroatomnom skupinom O, SOm ili NR(11), ili
R(8) i R(9) ili R(9) i R(10) ili R(7) i R(10) tvore skupinu CaH2a;
a je 2, 3, 4 ili 5;
pri čemu u slučaju a = 3, 4 ili 5, jedna metilenska jedinica skupine CaH2a može biti nadomještena s heteroatomnom skupinom O, SOm ili NR(11);
m je nula, 1 ili 2;
R(11) je vodik ili metil; ili
R(6) je bazični heteroaromatski prstenasti sistem koji ima 1 - 9 ugljikovih azoma;
A je CbH2b;
b je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10;
pri čemu u skupini CbH2b jedna ili dvije metilenske skupine mogu biti nadomještene sa skupinom odabranom iz skupine koju čine -O-, -CO-, -CH[OR(20)]-, -SOm, -NR(20)-,
-NR(20)-CO-, -NR(20)-CO-NH-, -NR(20)-CO-NH-SO2,
[image]
i -SOaa[NR(19)]bb;
i pri čemu u skupini CbH2b jedna metilenska skupina može biti nadomještena sa skupinom -CH-R(99), pri čemu R(99) zajedno s R(7) tvori pirolidinski ili piperidinski prsten;
aa je 1 ili 2;
bb je 0 ili 1;
aa + bb = 2;
R(19) je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(20) je vodik ili metil;
B je fenilenski ili naftilenski ostatak,
[image]
R(12) i R(13) međusobno neovisno predstavljaju vodik, metil, F, Cl, Br, J, CF3 ili -SOw-R(14);
R(14) je metil ili NR(15)R(16);
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
w je nula, 1 ili 2;
D je -CdH2d-Xf-;
d je nula, 1, 2, 3 ili 4;
X je -O-, -CO-, -CH[OR(21)]-, -SOm ili -NR(21)-;
f je nula ili 1;
R(21) je vodik ili metil;
m je nula, 1 ili 2;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1) i R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl,. Br, J, -CN, (C1-C8)-alkil, -(C2-C8)-alkenil, -NR(35)R(36) ili
R(17)-CgH2g-Zh-;
g je nula, 1, 2, 3 ili 4;
h je nula ili 1;
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(35) i R(36) zajedno tvore 4 - 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -N-CH3 ili s -N-benzilom;
Z je -O-, -CO-, -SOv-, -NR(18)-, -NR(18)-CO-,
-NR(18)-CO-NH- ili -NR(18)-SO2-;
R(18) je vodik ili metil;
v je nula, 1 ili 2;
R(17) je vodik, cikloalkil koji ima 3, 5 ili 6 C atoma ili CkF2k+1;
k je 1, 2 ili 3, ili
R(17) je pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J,
-CN, (C2-C8)-alkanoil, (C2-C8)-alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3, metil i metoksi; ili
R(17) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, hidroksi, metoksi, -NR(37)R(38), CH3SO2- i H2NO2S-;
R(37) i R(38) predstavljaju vodik ili -CH3;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, -OR(32),
-NR(33)R(34) ili -CrF2r+1;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
r je 1, 2, 3 ili 4;
te njihove farmakološki podnošljive soli;
(HOE 95/F 072 - EO-OS 738 712, NZ 286 380),
ah) indenoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) i R(2) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma, O-alkil koji ima 1, 2, 3, ili 4 C atoma, O-C(=O)-alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili CmH2m-NR(12)R(13);
R(12) i R(13) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
m je nula, 2, 3 ili 4;
NH-C(=O)-NH2; C(=O)-O-alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, C(=O)-NH2, C(=O)-NH-alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, C(=O)-N(alkil)2 koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma u svakoj alkilnoj skupini, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma, alkinil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma, alkilaril koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma u alkilnoj skupini, alkenil-aril koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma u alkenilnoj skupini, alkinil-aril koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma u alkinilnoj skupini, C1-C4-alkil-supstituirani aril, C1-C4-alkil-heteroaril, C1-C4-alkenil-heteroaril, aminoalkil-aril koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma u alkilnoj skupini, supstituirani aril, heteroaril i supstituirani heteroaril;
R(3), R(4), R(5) i R(6) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma, O-alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10 C atoma, halogen, (kao F, Cl, Br, J), OH, aril, supstituirani aril, heteroaril, supstituirani heteroaril, O-niži alkil, O-aril, O-niži alkil-aril, O-supstituirani aril, O-niži alkil-supstituirani aril, O-C(=O)-C1-C4-alkil-aril, O-C(=O)-NH-C1-C4-alkil, O-C(=O)-N(-C1-C4-alkil)2, NO2, CN, CF3, NH-C(=O)-C1-C4-alkil, NH-C(=O)-NH2, COOH, C(=O)-O-C1-C4-alkil, C(=O)-NH2, C(=O)-NH-C1-C4-alkil, C(=O)-N(C1-C4-alkil)2, C1-C4-COOH, C1-C4-alkil-C(=O)-O-C1-C4-alkil, SO3H, SO2-alkil, SO2-alkilaril, SO2-N-(alkil)2, SO2-N(alkil)-(alkilaril), C(=O)-R(11), C1-C10-alkil-C(=O)-R(11), C2-C10-alkenil-C(=O)-R(11), C2-C10-alkinil-C(=O)-R(11), NH-C(=O)-C1-C10-alkil-C(=O)-R(11), O-C1-C11-alkil-C-(=O)-R(11);R(11) je C1-C4-alkil, C1-C4-alkinil, aril, supstituirani aril, NH2, NH-C1-C4-alkil, N-(C1-C4-alkil)2, SO3H, SO2-alkil, SO2-alkilaril, SO2-N-(alkil)2, SO2-N(alkil)-(alkilaril);
X je O, S ili NH;
R(7), R(8), R(9) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil, cikloalkil, aril, alkilaril; ili
R(8) i R(9) zajedno tvore dio petero-, šestero- ili sedmeročlanog heterocikličkog prstena;
A je odsutna ili neotrovna organska ili mineralna kiselina,
(HOE 95/F 109 - EP 748 795, NZ 286 583),
ai) benziloksikarbonilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
-Y-[4-R(8)-fenil], -Y-[3-R(8)-fenil] ili -Y-[2-R(8)-fenil],
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, hidroksi, metoksi i NR(96)R(97);
NR(96) i R(97) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3;
Y je veza, CH2, kisik, -S- ili -NR(9);
R(9) je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(8) je SOa[NR(98)]bNR(99)R(10);
a je 1 ili 2;
b je 0 ili 1;
a + b = 2;
R(98), R(99) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C8)-alkil, benzil, -(C2-C8)-alkilen-NR(11)R(12), (C2-C8)-alkilen-NR(13)-(C2-C8)-alkilen-NR(37)R(38) ili
(C0-C8)-alkilen-CR(39)R(40)-CR(41)R(42)(C0-C8)-alkilen-NR(43)R(44);
R(11), R(12), R(13), R(37), R(38), R(43) i R(44) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C8)-alkil ili benzil;
R(39), R(40), R(41) i R(42) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C8)-alkil ili -(C0-C3)-alkilen-fenil,
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil i metoksi; ili
R(99) i R(10) zajedno tvore 4 - 6 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH-, -N-CH3 ili s -N-benzilom; ili
R(8) je SOa[NR(98)]bNR(95)-C[=N-R(94)]-NR(93)R(92);
R(92), R(93), R(94) i R(95) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J,
-CN, (C2-C8)-alkanoil, (C2-C8)-alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3, metil i metoksi; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C8)-alkil, -(C2-C8)-alkenil ili -(CH2)m-R(14);
m je nula, 1 ili 2;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
R(15) i R(16) predstavljaju vodik ili -CH3; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
-Q-4-[(CH2)k-CHR(17)-(C=O)R(20)]-fenil,
-Q-3-[(CH2)k-CHR(17)-(C=O)R(20)]-fenil ili
-Q-2-[(CH2)k-CHR(17)-(C=O)R(20)]-fenil,
pri čemu fenil u svakom slučaju nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, hidroksi, metoksi i -NR(35)R(36);
R(35) i R(66) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3;
Q je jedna veza, kisik, -S- ili -NR(18);
R(18) je vodik ili -(C1-C4)-alkil;
R(17) je -OR(21) ili -NR(21)R(22);
R(21) i R(22) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C8)-alkil, -(C1-C8)-alkanoil, -(C1-C8)-alkoksikarbonil, benzil, benziloksikarbonil; ili
R(21) je tritil:
R(20) je -OR(23) ili -NR(23)R(24);
R(23) i R(24) međusobno neovisno predstavljaju vodik, -(C1-C8)-alkil ili benzil;
k je nula, 1, 2, 3 ili 4; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroaril;
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(1), R(2) i R(3) predstavljaju -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26), -CR(25)R(26)R(27);
R(25) je -CfH2f-(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
f je nula, 1 ili 2;
R(26) i R(27) su međusobno neovisno definirani kao R(25) ili predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil, ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C9)-heteroalkil-N-oksid,
koji je povezan preko C ili N i koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
-SR(28), -OR(28), -NR(28)R(29), -CR(28)R(29)R(30);
R(28) je -CgH2g-(C1-C9)-heteroalkil-N-oksid,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
g je nula, 1 ili 2;
R(29) i R(30) su međusobno neovisno definirani kao R(28) ili predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil, ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, -C≡N, T-(CH2)h-(CiH2i+1), R(31)SOl-, R(32)R(33)N-CO-, R(34)-CO- ili R(45)R(46)N-SO2, pri čemu je perfluoralkilna skupina ravna ili razgranata;
T je jedna veza, kisik, -S- ili -NR(47);
l je nula, 1 ili 2;
h je nula, 1 ili 2;
i je 1, 2, 3, 4, 5, ili 6;
R(31), R(32), R(34) i R(45) međusobno neovisno predstavljaju -(C1-C8)-alkil, -(C3-C8)-alkenil, (CH2)nR(48) ili -CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(47) je vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
R(48) je -(C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(49)R(50);
R(49) i R(50) predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(32), R(34) i R(45) predstavljaju vodik;
R(33) i R(46) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(32) i R(33) te R(45) i R(46) zajedno tvore 5 ili 6 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju R(51)-A-G-D-;
R(51) je bazičan ostatak koji se može protonirati, npr. amino skupina, -NR(52)R(53), amidino skupina R(52)R(53)N-C[=N-R(54)]- ili gvanidino skupina
R(52)R(53)N-C[=N-R(54)]-NR(55)-;
R(52), R(53), R(54) i R(53) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(52) i R(53) predstavljaju skupinu CαH2α;
α je 4, 5, 6 ili 7;
pri čemu u slučaju da α = 5, 6, ili 7, jedan C atom skupine CαF2α može biti nadomješten s heteroatomnom skupinom O, SOd ili NR(56), ili
R(53) i R(54) ili R(54) i R(55) ili R(52) i R(55) predstavljaju skupinu CγH2γ;
γ je 2, 3, 4 ili 5;
pri čemu u slučaju da γ = 3, 4 ili 5, jedan C atom skupine CγH2γ može biti nadomješten s heteroatomnom skupinom O, SOd ili NR(56);
d je nula, 1 ili 2;
R(56) je vodik ili metil; ili
R(51) je bazičan heteroaromatski prstenasti sistem koji ima 1 - 9 C atoma;
A je skupina CeH2e;
e je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10;
pri čemu u skupini CeH2e jedan C atom može biti nadomješten sa skupinom -O-, -CO-, -CH[OR(57)]-, -SOr-, -NR(57)-,
-NR(57)-CO-, -NR(57)-CO-NH-, -NR(57)-CO-NH-SO2- ili
-NR(57)-SO2-;
r je nula, 1 ili 2;
G je fenilni ostatak,
[image]
R(58) i R(59) međusobno neovisno predstavljaju vodik, metil, metoksi, F, Cl, Br, J, CF3 ili -SOs-R(60);
R(60 je metil ili NR(61)R(62);
R(61) i R(62) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
D je CvF2v-Ew-;
v je nula, 1, 2, 3 ili 4;
E je -O-, -CO-, -CH[OR(63)]-, -SOaa- ili -NR(63)-;
w je nula ili 1;
aa je nula, 1 ili 2;
R(63) je vodik ili metil, ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
-CF2R(64), -CF[R(65)][R(66)], -CF[(CF2)q-CF3][R(65)],
-C[(CF2)p-CF3]=CR(65)R(66);
R(64) je alkil koji ima 1, 2, 3, ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5 6 ili 7 C atoma;
R(65) i R(66) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, ili 4 C atoma;
q je nula, 1 ili 2;
p je nula, 1 ili 2; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
-OR(67) ili -NR(67)R(68);
R(67) i R(68) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(67) i R(68) zajedno tvore 4, 5, 6 ili 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, _-OR(69),
-NR(70)R(71) ili -CzF2z+1;
R(69), R(70) i R(71) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
z je 1, 2, 3 ili 4;
R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
X je kisik ili NR(72)
R(72) je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
te njihove farmaceuski podnošljive soli;
(HOE 95/F 115 - EP 744 397, NZ 286 622)
ak) gvanididi alkenilkarbonskih kiselina koji nose fluorfenilnu skupinu formule I
[image]
u kojoj
R(6) predstavlja vodik, (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
pri čemu fenilna skupina nije supstituirana ili je supstituirana s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju vodik, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoalkil;
R(7) je neovisno definiran kao R(6);
R(1), R(2), R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili F;
pri čemu najmanje jedan od ostataka R(1), R(2), R(3), R(4) i R(5) mora biti fluor;
te njihove farmaceuski podnošljive soli;
(HOE 95/F 167 - NZ 299 015)
al) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(4)-SOm ili R(5)R(6)-SO2-;
m je 1 ili 2;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma, CF3 ili -CnH2n-R(7);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(6) je H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(7) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavlja vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(5) je također vodik; ili
R(5) i R(6) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(1) je -Op-(CH2)q-(CF2)r-CF3);
p je nula ili 1;
q je nula, 1 ili 2;
r je nula, 1, 2 ili 3; ili
R(1) je -SR(10), -OR(10) ili -CR(10)R(11)R(12);
R(10), R(11) i R(12) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma,
-CsH2s-(C3-C8)-cikloalkil ili aromatski sistem odabran iz skupine koju čine piridil, pirolil, kinolil, izokinolinil, imidazolil ili fenil;
s je nula, 1 ili 2;
pri čemu aromatski sistem odabran iz skupine koju čine piridil, pirolil, kinolil, izokinolinil, imidazolil ili fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(2) je -(CH2)u-(CF2)t-CF3;
t je nula, 1, 2 ili 3;
u je nula ili 1;
R(3) je vodik ili je neovisno defiriran kao R(1);
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 95/F 173 - NZ 299 052)
am) supstituirani gvanididi cimetne kiseline formule I
[image]
u kojoj
barem jedan od supstituenata R(1), R(2), R(3), R(4) i R(5) predstavlja -Xa-Yb-Ln-U;
X je CR(16)R(17), O, S ili NR(18);
R(16), R(17) i R(18) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
a je nula ili 1;
Y je alkilen koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkilen-T koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma u alkilenskoj skupini, T, T-alkilen koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma u alkilenskoj skupini;
T je NR(20), O, S ili fenilen,
pri čemu fenilen nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(21)R(22);
R(20), R(21) i R(22) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
b je nula ili 1;
L je O, S, NR(23) ili CkH2k;
k je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8;
n je nula ili 1;
U je NR(24)R(25) ili heterocikl koji sadrži N i koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma;
R(24) i R(25) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma; ili
R(24) i R(25) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
pri čemu su heterocikli koji sadrže N premošteni s N ili C i nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(27)R(28);
R(23), R(27) i R(28) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2), R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CN, -On-CmH2m+1, -Op-(CH2)s-CqF2q+1 ili -CrH2rR(10);
n je nula ili 1;
m je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
p je nula ili 1;
q je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
s je nula, 1, 2, 3, ili 4;
r je nula, 1, 2, 3, ili 4;
R(10) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(11)R(12);
R(11) i R(12) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, alkil koji ima 1, 2, 3, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(14)R(15);
R(14) i R(15) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
HOE(95/F 220-NZ 299 052)
an) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
barem jedan od supstituenata R(1), R(2) i R(3) predstavlja R(6)-C(OH)2-;
R(6) je perfluoralkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma, koji je ravan ili razgranat;
a preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, OH, F, Cl, Br, J, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili fenoksi,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, metil i metoksi; ili
preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju alkil-SOx, -CR(7)=CR(8)R(9) ili
-C?CR(9);
x je nula, 1 ili 2;
R(7) je vodik ili metil;
R(8) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil i metoksi; ili
preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju fenil, C6H5-(C1-C4)-alkil, naftil, bifenilil, kinolinil, izokinolinil ili imidazolil,
pri čemu su kinolinil, izokinolinil ili imidazolil vezani preko C ili N, i pri čemu fenil, C6H5-(C1-C4)-alkil, naftil, bifenilil, kinolinil, izokinolinil ili imidazolil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju SR(10), -OR(10), -CR(10)R(11)R(12);
R(10) je -CfH2f-(C3-C8)-cikloalkil, kinolinil, izokinolinil, piridinil, imidazolil ili fenil,
pri čemu aromatski sistemi kinolinil, izokinolinil, piridinil, imidazolil ili fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
f je nula, 1 ili 2;
R(11) i R(12) su međusobno neovisno definirani kao R(10) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma, F, Cl, Br, J, CN, OR(13), NR(14)R(15), -(CH2)n-(CF2)o-CF3;
R(13), R(14) i R(15) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
n je nula ili 1;
o je nula, 1 ili 2;
te njihove farmakološki prihvatljive soli;
(HOE 95/F 253 - NZ 299 682)
ao) sulfonamidi formule I
[image]
u kojoj barem jedan od supstituenata R(1), R(2) i R(3) je benzoilgvanidin
[image]
koji u fenilnom dijelu nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 4 ostatka odabrana iz skupine koju čine alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, -(CH2)m-R(14), F, Cl, Br, J, -C?N, CF3, R(22)SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(25)-CO-, R(26)R(27)N-SO2-, -OR(35), -SR(35) ili -NR(35)R(36);
m je nula, 1, 2 ili 3;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
NR(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3;
R(22), R(23), R(24) i R(25) međusobno neovisno predstavljaju alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma,
(CH2)n-R(29) ili -CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(29) je -(C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 ostatka odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(30)R(31);
R(30) i R(31) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(23), R(25) i R(26) predstavljaju vodik;
R(24) i R(27) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(23) i R(25) te R(26) i R(27) zajedno tvore 5 ili 6 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom;
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(35) i R(36) zajedno tvore 4 ili 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom; ili
R(35) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi, SO2R(5), SO2NR(6)R(7) i -NR(32)R(33);
R(5) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma;
R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(32) i R(33) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(35) je (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, (CH2)pR(10);
p je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(10) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi, -SO2NR(17)R(8) i -SO2R(9);
R(17) i R(18) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(9) je alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
u svakom slučaju preostali od ostataka R(1) i R(3) je vodik;
R(4) je alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 95/F 265 - NZ 299 739)
ap) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili NR(7)R(8);
R(7) i R(8) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(2) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -SO2R(9);
R(9) je neovisno definiran kao R(1);
R(3) je vodik, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26) ili
-CR(25)R(26)R(27);
R(25) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(25) je -(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(26) i R(27) su međusobno neovisno definirani kao R(25) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(4 je vodik, F, Cl, Br, J, OH, -C?N, CF3, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -(CH2)m-R(14);
m je nula, 1 ili 2;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3;
R(5) i R(6) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, -OR(32),
-NR(33)R(34) ili CF3;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 95/F 269 K - EP-OS 774 458)
aq) benzoldikarbonska kiselina-digvanidid formule I
[image]
u kojoj
jedan od ostataka R(1), R(2), R(3) ili R(4) predstavlja -CO-N=C(NH2)2;
a u svakom slučaju preostali od ostataka R(1), R(2), R(3) ili R(4) predstavljaju:
R(1) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, Br, J, -OR(32), -NR(33)R(34) ili CF3;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, OH, -CN, CF3, -CO-N=C(NH2)2, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -(CH2)m-R(14);
m je nula, 1 ili 2;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3; ili
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J,
-CN, (C2-C8)-alkanoil, (C2-C8)-alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3, metil, metoksi; ili
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju
R(22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- ili R(29)R(30)N-SO2-;
R(22) i R(28) međusobno neovisno predstavljaju metil ili -CF3;
R(23), R(24), R(29) i R(30) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil; ili
R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju -OR(35) ili -NR(35)R(36);
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(35) i R(36) zajedno tvore 4 - 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom;
R(3) je vodik, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26) ili
-CR(25)R(26)R(27);
R(25) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(25) je -(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(26) i R(27) su međusobno neovisno definirani kao R(25) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(5) je alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, Br, J, X-(CH2)y-CF3 ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i -NR(6)R(7);
R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3;
X je jedna veza ili kisik;
y je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 95/F 269 BK - EP 774 457),
ar) benzoldikarbonska kiselina-digvanididi formule I
[image]
u kojoj
jedan od ostataka R(1), R(2), R(3) ili R(5) predstavlja -CO-N=C(NH2)2;
a u svakom slučaju preostali od ostataka R(1), R(2), R(3) ili R(5) predstavljaju:
R(1) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, -OR(32),
-NR(33)R(34) ili CF3;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(2) je vodik, F, Cl, Br, J, OH, -CN, CF3,
-CO-N=C(NH2)2, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -(CH2)m-R(14);
m je nula, 1 ili 2;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3; ili
R(2) je R(22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- ili R(29)R(30)N-SO2-;
R(22) i R(28) međusobno neovisno predstavljaju metil ili -CF3;
R(23), R(24), R(29) i R(30) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil; ili
R(2) je -OR(25), -NR(35)R(36);
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(35) i R(36) zajedno tvore 4 - 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom;
R(3) je vodik, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26) ili
-CR(25)R(26)R(27);
R(25) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(25) je -(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(26) i R(27) su međusobno neovisno definirani kao R(25) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(4) je CF3, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma,
-(C3-C8)-cikloalkil ili -(CH2)m-R(14);
m je 1 ili 2;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3; ili
R(4) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 2, 3, 4 ili 5 supstituenata odabranih iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili CH3;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 96/F 013 - EP-OS 787 717)
as) diarildikarbonska kiselina-digvanididi formule I
[image]
u kojoj
jedan od ostataka R(1), R(2), R(3), R(4) ili R(5) predstavlja -CO-N=C(NH2)2;
a u svakom slučaju preostali od ostataka R(1) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, -OR(32), -NR(33)R(34) ili CF3;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
a u svakom slučaju preostali od ostataka R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, OH,
-CN, CF3, -CO-N=C(NH2)2, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -(CH2)m-R(14);
m je nula, 1 ili 2;
R(14) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(15)R(16);
R(15) i R(16) predstavljaju vodik ili -CH3; ili
u svakom slučaju preostali od ostataka R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J,
-N, (C2-C8)-alkanoil, (C2-C8)-alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3, metil, metoksi; ili
u svakom slučaju preostali od ostataka R(2) i R(4) predstavljaju R(22)-SO2-, R(23)R(24)N-CO-, R(28)-CO- ili R(29)R(30)N-SO2-;
R(22) i R(28) međusobno neovisno predstavljaju metil ili -CF3;
R(23), R(24), R(29) i R(30) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil; ili
u svakom slučaju preostali od ostataka R(2) i R(4) međusobno neovisno predstavljaju -OR(35) ili -NR(35)R(36);
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(35) i R(36) zajedno tvore 4 - 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom;
u svakom slučaju preostali ostatak R(3) je vodik, -SR(25), -OR(25), -NR(25)R(26) ili -CR(25)R(26)R(27);
R(25) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(25) je -(C1-C9)-heteroaril, koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(26) i R(27) su međusobno neovisno definirani kao R(25) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
jedan od ostataka R(6), R(7), R(8), R(9) i R(10) je -CO-N=C(NH2)2;
a u svakom slučaju preostali od ostataka R(6) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, -OR(132), -NR(133)R(34) ili CF3;
R(132), R(133) i R(134) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
a u svakom slučaju preostali od ostataka ostataka R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, OH, -CN, CF3, -CO-N=C(NH2)2, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -(CH2)mm-R(114);
mm je nula, 1 ili 2;
R(114) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, metoksi i -NR(115)R(116);
R(115) i R(116) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili -CH3; ili
u svakom slučaju preostali od ostataka R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J,
-CN, (C2-C8)-alkanoil, (C2-C8)-alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3, metil, metoksi; ili
u svakom slučaju preostali od ostataka R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju R(122)-SO2-,
R(123)R(24)N-CO-, R(128)-CO- ili R(129)R(130)N-SO2;
R(122) i R(128) međusobno neovisno predstavljaju metil ili -CF3;
R(123), R(124), R(129) i R(130) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil; ili
u svakom slučaju preostali od ostataka R(7) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju -OR(135) ili -NR(135)R(136);
R(135) i R(136) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(135) i R(136) zajedno tvore 4 - 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH-, -NCH3 ili s -N-benzilom;
a u svakom slučaju preostali ostatak R(8) je vodik,
-SR(125), -OR(125), -NR(125)R(126) ili -CR(125)R(126)R(127);
R(125) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(125) je -(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
R(126) i R(127) su međusobno neovisno definirani kao R(125) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
A je odsutan ili predstavlja -NR(11)-CO-, -NR(12)-CO-NR(13)-, -NR(17)-CO-NR(18)-SO2-, -NR(19)-SO2-, -SO2-NR(19)-SO2-, -SO2-NR(19)-CO-, -O-CO-NR(19)-SO2- ili -CR(20)=CR(21)-;
R(11), R(12), R(13), R(17), R(18), R(19), R(20) i R(21) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 96/F 026 EP 790 245),
at) supstituirani gvanididi tiofenilalkenilkarbonske kiseline formule I
[image]
u kojoj
barem jedan od supstituenata R(1), R(2) i R(3) predstavlja -Op-(CH2)s-CqF2q+1, R(40)CO- ili R(31)SOk-;
p je nula ili 1;
s je nula, 1, 2, 3 ili 4;
q je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
k je nula, 1 ili 2;
R(40) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil i metoksi;
R(31) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil i metoksi; ili
R(31) je NR(41)R(42);
R(41) i R(42) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, ili
R(41) i R(42) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, -OnaCmaH2ma+1 ili -OgaCraH2raR(10);
na je nula ili 1;
ma je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
ga je nula ili 1;
ra je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(10) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil i metoksi;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, alkil koji ima1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(14)R(15);
R(14) i R(15) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
te njihove farmakološki prihvatljive soli;
(HOE 96/F 032 - EP 791 577)
au) orto supstituirani benzoil gvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, Cl, Br, J, (C1-C8)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili -OR(5);
R(5) je (C1-C8)-alkil ili -CdH2d-(C3-C8)-cikloalkil;
d je nula, 1 ili 2;
pri čemu uvijek jedan od dvaju supstituenata R(2) i R(3) je vodik, međutim obadva supstituenta R(2) i R(3) ne smiju istovremeno biti vodik,
te njihove farmakološki prihvatljive soli;
(HOE 96/F 042 - EP 794 171)
av) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkoksi koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili Xa-(CH2)b-(CH2)c-CF3;
X je kisik, S ili NR(5);
a je nula ili 1;
b je nula, 1 ili 2;
c je nula, 1, 2 ili 3;
R(5) je H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili
-CdH2dR(6);
d je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(6) je cikloalkoksi koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati fenil, bifenilil i naftil nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(7)R(8);
R(7) i R(8) međusobno neovisno predstavljaju H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1) je -SR(10), -OR(10) ili -CR(10)R(11)R(12);
R(10) je -CfF2f-cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma u cikloalkilnom prstenu, ili fenil,
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
f je nula, 1 ili 2;
R(11) i R(12) su međusobno neovisno definirani kao R(10) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1) je fenil, naftil, bifenilil ili heteroaril koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma, pri čemu je posljednji povezan preko C ili N atoma prstena,
i u svakom slučaju nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(1) predstavlja -SR(13), -OR(13), -NHR(13), -NR(13)R(14), -CHR(13)R(15), -C[R(15)R(16)OH], -C?CR(18), -C[R(19)]=CHR(18), -C[R(20)R(21)]k-(CO)-[CR(22)R(23)]l-(R(24);
k je 1, 2, 3 ili 4;
l je 1, 2, 3 ili 4;
R(13) i R(14), jednaki ili različiti, predstavljaju
-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)j-R(17) ili
-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24);
R(17) je vodik ili metil,
g, h i i, jednaki ili različiti, predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
j je 1, 2, 3 ili 4;
R(15) i R(16), jednaki ili različiti, predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, ili zajedno s C atomom koji ih nosi tvore cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(18) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(25)R(26);
R(25) i R(26) predstavljaju H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, ili
R(18) je heteroaril koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma,
koji nije spstituiran ili je supstituiran kao fenil; ili
R(18) je alkil 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 OH skupine; ili
R(18) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(19), R(20), R(21), R(22) i R(23), jednaki ili različiti, predstavljaju vodik ili metil;
R(24) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -CmH2m-R(18);
m je 1, 2, 3 ili 4;
R(2) i R(3) su definirani kao R(1);
R(4) je alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 96/F 043 - EP 794 172),
aw) orto-supstituirani benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkoksi koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili Xa-(CH2)b-(CH2)c-CF3;
X je kisik, S ili NR(5);
a je nula ili 1;
b je nula, 1 ili 2;
c je nula, 1, 2 ili 3;
R(5) je H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili
-CdH2dR(6);
d je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(6) je cikloalkoksi koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati fenil, bifenilil i naftil nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(7)R(8);
R(7) i R(8) međusobno neovisno predstavljaju H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1) je -SR(10), -OR(10) ili -CR(10)R(11)R(12);
R(10) je -CfF2f-cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma u cikloalkilnom prstenu, ili fenil,
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
f je nula, 1 ili 2;
R(11) i R(12) su međusobno neovisno definirani kao R(10) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1) je fenil, naftil, bifenilil ili heteroaril koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma, pri čemu je posljednji povezan preko C li N atoma prstena,
i u svakom slučaju nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino; ili
R(1) je -SR(13), -OR(13), -NHR(13), -NR(13)R(14), -CHR(13)R(15), -C[R(15)R(16)OH], -C?CR(18), -C[R(19)]=CHR(18), -C[R(20)R(21)]k-(CO)-[CR(22)R(23)]l-(R(24);
k je 1, 2, 3 ili 4;
l je 1, 2, 3 ili 4;
R(13) i R(14) jednaki ili različiti predstavljaju
-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)j-R(17) ili -(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24);
R(17) je vodik ili metil,
g, h i i, jednaki ili različiti predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
j je 1, 2, 3 ili 4;
R(15) i R(16) jednaki ili različiti predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, ili zajedno s C atomom koji ih nosi tvore cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(18) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(25)R(26);
R(25) i R(26) predstavljaju H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, ili
R(18) je heteroaril koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma,
koji nije spstituiran ili je supstituiran kao fenil; ili
R(18) je alkil 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 OH skupine; ili
R(18) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(19), R(20), R(21), R(22) i R(23), jednaki ili različiti, predstavljaju vodik ili metil;
R(24) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -CmH2m-R(18);
m je 1, 2, 3 ili 4;
jedan od dva supstituenata R(2) i R(3) je hidroksil; i
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(2) i R(3) je definiran kao R(1);
R(4) je alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, Br, J ili
-(CH2)n-(CF2)o-CF3;
n je nula ili 1;
o je nula ili 1;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 96/F 135 - EP 810 207),
ax) bis-orto-supstituirani benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
R(10)-SOa- ili R(14)R(15)N-SO2-;
a je nula, 1 ili 2;
R(10), R(14) i R(15) međusobno neovisno predstavljaju alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma ili -CabH2ab-R(16);
ab je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(16) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(17)R(18);
R(17) i R(18) međusobno neovisno predstavljaju vodik, CF3 ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(14) i R(15) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
R(14) i R(15) predstavljaju vodik; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju
SR(21), -OR(22), -NR(23)R(24) ili -CR(25)R(26)R(27);
R(21), R(22), R(23) i R(25) međusobno neovisno predstavljaju -CbH2b-(C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
b je nula, 1 ili 2;
R(24), R(26) i R(27) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, -(Xa)dg-CdaH2da+1,
-(Xb)dh-(CH2)db-Cde-F2de+1, alkenil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -CdfH2dfR(30);
(Xa) je kisik, sumpor ili NR(33);
R(33) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
dg je nula ili 1;
(Xb) je kisik, sumpor ili NR(34);
R(34) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
dh je nula ili 1;
da je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
db je nula, 1, 2, 3, ili 4;
de je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7;
df je nula, 1, 2, 3, ili 4;
R(30) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, fenil, bifenilil ili naftil, pri čemu aromati fenil, bifenilil i naftil nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(31)R(32);
R(31) i R(32) predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju NR(40)R(41) ili -(Xe)-(CH2)ebR(45);
R(40) i R(41) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili (CH2)eR(42);
e je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(42) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(43)R(44);
R(43) i R(44) međusobno neovisno predstavljaju vodik, CF3 ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(40) i R(41) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
(Xe) je kisik, sumpor ili NR(47);
R(47) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
eb je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(45) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(50)R(51) i -(Xfa)-(CH2)ed-(Xfb)R(46);
Xfa je CH2, kisik, sumpor ili NR(48);
Xfb je kisik, sumpor ili NR(49);
R(48), R(49), R(50) i R(51) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
ed je 1, 2, 3, ili 4;
R(46) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju -CHR(52)R(53);R(52) je -(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)k-R(54) ili -(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(54);
R(54) je vodik ili metil;
g, h i i, jednaki ili različiti, predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
k je 1, 2, 3 ili 4;
R(53) je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1), R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju -C(OH)R(55)R(56);
R(55) i R(56), jednaki ili različiti, predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(55) i R(56) zajedno tvore cikloalkil koji ima 3, 4, 5, ili 6 C atoma; iliR(55) je -CH2OH; i
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, OH, F, Cl, Br, J, CN, -On-(CH2)o-(CH2)p-CF3;
n je nula ili 1;
o je nula, 1 ili 2;
p je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 96/F 136 - EP 810 205),
ay) supstituirani 1-naftoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R2, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, CF3, C2F5 ili XaXbZ;
X je O, S, NR(10), CR(11)R(12), C=O, C(=O)NR(10), C(=O)O, SO, SO2, SO2NR(10), OC=O, NR(10)C= ili NR(10)SO2,
pri čemu se povezivanja s naftalinskim prstem u svakom slučaju vrše preko lijevog atoma,
R(10), R(14) i R(15) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma;
a je nula ili 1;
Y je alkilen koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 CH2-skupina,
pri čemu jedna CH2-skupina može biti nadomještena s O, S, NR(13) ili o-, p- ili m-fenilenom;
R(13) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma;
b je nula ili 1;
Z je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma, C(=O)R(15), SO2R(15), NR(16)R(17) ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, CF3, metil, metoksi i NR(21)R(22);
R(21) i R(22) međusobno neovisno predstavljaju H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(15) je N=C(NH2)2, NR(18)R(19), N(CH2)cNR(18)R(19) ili OR(20);
c je 2 ili 3;
R(18) i R(19) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(18) i R(19) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3, N-benzilom ili N-(p-klorfenilom);
R(20) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma;
R(16) i R(17) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(16) i R(17) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3, N-benzilom ili N-(p-klorfenilom); ili
Z je heterocikl koji sadrži N i ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma, pri čemu je heterocikl koji sadrži N povezan preko N ili C i nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(21)R(22);
pri čemu u slučaju da R(4) predstavlja alkoksi ostatak, barem jedan od supstituenata R(2), R(3), R(5), R(6) i R(8) nije vodik;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(96/F 137 -EP 810 206)
az) supstituirani 2-naftoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
barem jedan od supstituenata R1, R3, R4, R5, R6, R7 i R8 predstavlja XYaWZ ili X’YaWZ’;
X je O, S, NR(10), CR(11)R(12);
R(10), R(11) i R(12) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma;
Y je alkilen koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 CH2-skupina,
pri čemu jedna CH2 skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NR(13) ili o-, p- ili m-fenilenom;
R(13) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma;
a je nula ili 1;
W je CH2, SO2, S(=O)(=NH), ili - ako W nije neposredno na heteroatomu skupine XYa - on je također O ili NR(14);
R(14) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma;
Z je C(=O)R(15), SO2R(15) ili - ako W nije O ili NR(14) - on je također NR(16)R(17);
R(15) je N=C(NH2)2, NR(18)R(19), N(CH2)cNR(18)R(19) ili OR(20);
b je 2 ili 3;
R(18) i R(19) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(18) i R(19) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3, N-benzilom ili N-(p-klorfenilom);
R(20) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma;
R(16) i R(17) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(16) i R(17) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3, N-benzilom ili N-(p-klorfenilom);
X’ je C=O, C(=O)NR(30), C(=O)O, SO, SO2, SO2NR(30), OC=O, NR(30)C=O ili NR(30)SO2,
pri čemu se povezivanja s naftalinskim prstem u svakom slučaju vrše preko lijevog atoma,
R(30) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma;
Z’ je C(=O)R(15), SO2R(15) ili hetrocikl koji sadrži N i koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma,
pri čemu je hetrocikl koji sadrži N povezan preko N ili C i nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, CF3, metil, metoksi i NR(21)R(22);
R(21) i R(22) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(15) je N=C(NH2)2, NR(18)R(19), N(CH2)bNR(18)R(19) ili OR(20);
R(18) i R(19) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(18) i R(19) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2 skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3, N-benzilom ili N-(p-klorfenilom);
b je 2 ili 3;
R(20) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma; ili
Z’ - ako W nije O ili NR(14) - predstavlja NR(16)R(17);
R(16) i R(17) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(16) i R(17) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3, N-benzilom ili N-(p-klorfenilom);
i u svakom slučaju preostali supstituenti R1, R3, R4, R5, R6, R7 i R8, koji još nisu dati u prethodnim definicijama, međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, CF3, C2F5 ili VpQqU;
V je O, S, SO, SO2, NR(60), OC=O, C=O, C(=O)NR(60), C(=O)O ili CR(66)R(67);
R(60), R(66) i R(67) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma;
p je nula ili 1;
Q je alkilen koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 CH2-skupina,
pri čemu jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NR(68) ili o-, p- ili m-fenilenom;
R(68) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili cikloalkil koji ima 3, 4, 5 ili 6 C atoma;
q je nula ili 1;
U je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6 ili 7 C atoma, C(=O)R(65), SO2R(65), NR(61)R(62) ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, CF3, metil, metoksi i NR(63)R(64);
R(63) i R(64) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(65) je N=C(NH2)2, NR(61)R(62) ili OR(60);
R(61) i R(62) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(61) i R(62) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2 skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3, N-benzilom ili N-(p-klorfenilom); ili
U je heterocikl koji sadrži N i ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma,
pri čemu je heterocikl koji sadrži N povezan preko C ili N i nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, CF3, metil, metoksi i NR(63)R(64);
pri čemu međutim barem jedan od supstituenata R5, R6, R7 i R8 nije vodik;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(HOE 96/F 141 - EP 811 610)
ba) ortosupstituirani benzoil gvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CN, NO2, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkoksi koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili Xa-(CH2)b-(CF2)c-CF3;
X je kisik, sumpor ili NR(9);
a je nula ili 1;
b je nula, 1 ili 2;
c je nula, 1, 2 ili 3;
R(9) je H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili
-CdH2dR(6);
d je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(6) je cikloalkoksi koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu aromati fenil, bifenilil i naftil nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(7)R(8);
R(7) i R(8) neovisno predstavljaju H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1) je -SR(10), -OR(10) ili -CR(10)R(11)R(12);
R(10) je -CfH2f-cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma u cikloalkilnom prstenu, heteroaril koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma ili fenil,
pri čemu heteroaril i fenil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino;
f je nula, 1 ili 2;
R(11) i R(12) su međusobno neovisno definirani kao R(10) ili predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(1) je fenil, naftil, bifenilil ili heteroaril koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma, pri čemu je posljednji povezan preko C li N atoma prstena,
i u svakom slučaju nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, CH3, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetil-amino; ili
R(1) predstavlja -SR(13), -OR(13), -NHR(13),
-NR(13)R(15), -CHR(13)R(15), -C[R(15)R(16)OH], -C?CR(18),
-C[R(19)]=CHR(18), -C[R(20)R(21)]k-(CO)-[CR(22)R(23)]l-(R(24);
k je nula, 1, 2, 3 ili 4;
l je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(13) i R(14), jednaki ili različiti, predstavljaju
-(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)kk-R(17) ili
-(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24);
R(17) je vodik ili metil,
g, h i i, jednaki ili različiti, predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
kk je 1, 2, 3 ili 4;
R(15) i R(16), jednaki ili različiti, predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, ili zajedno s C atomom koji ih nosi tvore cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(18) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(25)R(26);
R(25) i R(26) predstavljaju H ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, ili
R(18) je heteroaril koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma,
koji nije spstituiran ili je supstituiran kao fenil; ili
R(18) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 OH skupine; ili
R(18) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma;
R(19), R(20), R(21), R(22) i R(23), jednaki ili različiti, predstavljaju vodik ili metil;
R(24) je H, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili -CmH2m-R(18);
m je 1, 2, 3 ili 4;
jedan od dva supstituenta R(2) i R(3) je -O-CO-R(27);
R(27) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, fenil, bifenilil, naftil, piridil ili kinolinil,
pri čemu fenil, bifenilil, naftil, piridil ili kinolinil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(7)R(8);
R(7) i R(8) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
pri čemu je jedan od supstituenata R(2) i R(3) uvijek definiran kao R(1);
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, Br, J, CN ili -(CH2)n-(CF2)o-CF3;
n je nula ili 1;
o je nula ili 1;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 96/F 154 - EP 814 077)
bb) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(13)-SOm- ili R(14)R(15)N-SO2-;
m je nula, 1 ili 2;
R(13) je alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili
-CnH2n-R(16);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(16) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu fenil, bifenilil ili naftil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(25)R(26);
R(25) i R(26) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 8 C atoma;
R(14) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkenil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili
-CnH2n-R(27);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(27) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, fenil, bifenilil ili naftil,
pri čemu fenil, bifenilil ili naftil nisu supstituirani ili su supstituirani s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(28)R(29);
R(28) i R(29) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(15) je vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(14) i R(15) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2 skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom; ili
jedan od supstituenata R(2) i R(3) predstavlja vodik;
a u svakom slučaju preostali od supstuenata R(2) i R(3) je -CHR(30)R)31);
R(30) je -(CH2)g-(CHOH)h-(CH2)i-(CHOH)k-R(32) ili -(CH2)g-O-(CH2-CH2O)h-R(24);
R(24) i R(32) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili metil;
g, h i i, jednaki ili različiti predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
k je 1, 2, 3 ili 4;
ili jedan u svakom slučaju preostalih supstituenata R(2) i R(3) predstavlja -C(OH)R(33)R(34);
R(31), R(33) i R(34) jednaki ili različiti predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(33) i R(34) zajedno tvore cikloalkil koji ima 3, 4, 5, ili 6 C atoma; ili
R(33) je -CH2OH;
R(4) je alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, OH, F, Cl, Br, J, CN,
-(CH2)n-(CF2)o-CF3;
n je nula ili 1;
o je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 96/F 202 - EP 837 055)
bc) indalinilidin-acetilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R1, R2, R3, R4, R5 i R6 međusobno neovisno predstavljaju H, C1-C10-alkil; haloalkil koji ima 1-6 ugljikovih atoma, O-C1-C10-alkil, haloalkoksi koji ima 1-6 ugljikovih atoma, F, Cl, Br, J, aril, supstituirani aril, heteroaril, supstituirani heteroaril, OH, O-niži alkil, O-aril, O-niži alkilaril, O-supstituirani aril, O-niži alkil-supstituirani aril, O-C(=O)-C1-C4-alkilaril, O-C(=O)-NH-C1-C4-alkil, O-C(=O)-N(C1-C4-alkil)2, NO2, CN, CF3, NH2, NH-C(=O)-C1-C4-alkil, NH-C(=O)-NH2, COOH, C(=O)-O-C1-C4-alkil, C(=O)-NH2, C(=O)-NH-C1-C4-alkil, C(=O)-N(C1-C4-alkil)2, C1-C4-COOH, C1-C4-alkil-C(=O)-O-C1-C4-alkil, SO3H, SO2-alkil; SO2-alkilaril, SO2-N(alkil)2, SO2-N(alkil)(alkilaril), C(=O)-R(11), C1-C10-alkil-C(=O)-R11, C2-C10-alkenil-C(=O)-R11, C2-C10-alkinil-C(=O)-R11, NH-C(=O)-C1-C10-alkil-C(=O)-R11 ili
O-C1-C11-alkil-C(=O)-R11;
R11 je C1-C4-alkil, C1-C4-alkinil, aril, supstituirani aril, NH2, NH-C1-C4-alkil, N(C1-C4-alkil)2, SO3H, SO2-alkil; SO2-alkilaril, SO2-N(alkil)2, SO2-N(alkil)alkilaril);
X je O, S ili NH;
R(7), R(8), R(9) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil, cikloalkil, aril, alkilaril ili
R8 i R9 zajedno tvore dio petero-, šestero- ili sedmeročlanog heterocikličkog prstena;
ili njihove farmacetuski prihvatljive soli,
(HOE 96/F 226 - EP 825 178)
bd) fenil-supstituirani gvanididi alkenilkarbonskih kiselina formule I
[image]
u kojoj
T je
[image]
R(A) je vodik, F, Cl, Br, J, CN, OH, OR(6) (C1-C4)-alkil, Or(CH2)aCbF2b+1, (C3-C8)-cikloalkil ili NR(7)R(8);
r je nula ili 1;
a je nula, 1, 2, 3 ili 4;
b je 1, 2, 3 ili 4;
R(6) je (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil, (C3-C6)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil,
pri čemu fenilna jezgra nije supstituirana ili je supstituirana s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil,
R(7) u R(8) su definirani međusobno neovisno kao R(6); ili
R(7) u R(8) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2 skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(B), R(C) i R(D) su neovisno definirani kao R(A);
x je nula, 1 ili 2;
y je nula, 1 ili 2;
R(F) je vodik, F, Cl, Br, J, CN, OR(12) (C1-C8)-alkil, Op(CH2)fCgF2g+1, (C3-C8)-cikloalkil ili (C1-C9)-heteroaril;
p je nula ili 1;
f je nula, 1, 2, 3 ili 4;
g je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(12) je (C1-C8)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil,
pri čemu fenilna jezgra nije supstituirana ili je supstituirana s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(13)R(14);
R(13) i R(14) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(E) je neovisno definiran kao R(F);
R(1) je neovisno definiran kao T; ili
R(1) je vodik, -OkCmH2m+1, -On(CH2)pCqF2q+1, F, Cl, Br, J, CN, -(C=O)-N=C(NH2)2, -SOr(R)17), -SOr2NR(31)R(32);
-Ou(CH2)vC6H5, -Ou2-(C1-C9)-heteroaril ili
-Su2-(C1-C9)-heteroaril;
k je nula ili 1;
m je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
n je nula ili 1;
p je nula, 1, 2, 3 ili 4;
q je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
r je nula, 1 ili 2;
r2 je nula, 1 ili 2;
R(31) i R(32) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil ili (C1-C8)-perfluoralkil; ili
R(31) i R(32) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(17) je (C1-C8)-alkil;
u je nula ili 1;
u2 je nula ili 1;
v je nula, 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu fenilna jezgra nije supstituirana ili je supstituirana s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, -(CH2)wNR(21)R(22), NR(18)R(19) i (C1-C9)-heteroaril;
R(18), R(19), R(21) i R(22) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
w je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu heterocikl skupine (C1-C9)-heteroarila nije supstituiran ili je supstituirana s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil ili metoksi;
R(2), R(3), R(4) i R(5) su međusobno neovisno definirani kao R(1); ili
R(1) i R(2) ili R(2) i R(3) u svakom slučaju zajedno tvore -CH-CH=CH-CH-,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, -(CH2)2wNR(24)R(25) i NR(26)R(27):
R(24), R(25), R(26) i R(27) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
w je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu je ostatak T prisutan u molekuli najmanje dva puta a najviše tri puta;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(HOE 97/F 082)
be) benzoilvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) je CF3;
jedan od supstituenata R(2) i R(3) je vodik;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(2) i R(3) je -C(OH)(CH3)-CH2OH, -CH(CH3)-CH2OH ili -C(OH)(CH3)2;
R(4) je metil, metoksi, Cl, ili CF3;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(DE 195 02 895, DE 44 30 212, EP 667 341, DE 44 04 183, EP 708 088, EP 723 963, EP 0 694 537, DE 44 21 495, EP 699 660, EP 699 663, EP 699 666, DE 43 37 611, EP 0 719 766, WO 94/26709, WO 96 04 241, EP 726 254, US 4 251 545, DE 35 02 629, WO 84/00875, Kumamoto et al., Pharm. Bull. [1966], 7-13; US 3 780 027, JP 8 225 513;
EP 743 301)
II. i spojevi formule
[image]
u kojoj
W, Y i Z predstavljaju dušikov atom ili C atom supstituiran s R(2) ili R(3) ili R(4);
R(1) je vodik, A, Hal, -CF3, -CH2F, -CHF2, -CH2CF3,
-C2F5, -CN, -NO2, etinil ili skupina X-R’;
A je alkil koji ima 1 do 6 ugljikovih atoma;
Hal je F, Cl, Br ili J;
X je kisik, S ili NR”;
R” je vodik, A ili ciklički metilenski lanac koji ima 3 do 7 C atoma;
R’ je H, A, HO-A-, HOOC-A-, (C3-C7)-cikloalkil,
(C6-C8)-cikloalkil-alkil, CF3, CH2F, CHF2, CH2-CF3, Ph,
-CH2-Ph ili Het;
Ph je je fenil, bifenilil ili naftil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine A, OA, NR’R”, Hal, CF3;
Het je zasićen ili nezasićen aromatski heterocikl koji ima jednu ili dvije jezgre i koji ima 1 do 4 N, O i/ili S atoma,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana iz skupine koju čine Hal, CF3, A, OH, OA, -X-R’, -CN, -NO2, i/ili karbonil-kisik,
pri čemu je Het povezan preko N ili alkilenskog lanca CmH2m u kojem je m nula do 6; ili
R’ i R” zajedno tvore alkilen koji ima 4 ili 5 C atoma, u kojem jedna CH2-skupina također može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-A, N-Ph i N-CH2-Ph;
R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, Hal, A, HO-A, X-R’, -C(=N-OH)-A, A-O-CO-(C1-C4)-alkil, CN, NO2, COOH, s A koji je supstituiran s halogenim, naročito
-CF3, -CH2F, -CHF2, -C2F5, -CH2CF3, ili S(O)nR”’;
R”’ je A, Ph ili -Het;
n je nula, 1 ili 2; ili
R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju SO2NR’R”, Ph ili -O-Ph, -O-CH2-Ph, -CO-A, -CHO, -COOA, -CSNR’R”, CONR’R”, -CH=CH-COOH, -CH=CH-COOA, indenil, indanil, dekahidronaftil, ciklopentenil, dihidrotienil, dihidro-furil, heterobiciklil, alkiltienil, halotienil, haloalkil-tienil, actiltienil, halofuril, haloalkilfuril ili pirolil; ili
R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju R(5)-O-;
R(5) je vodik, A, (C1-C8)-alkenil ili (C3-C7)-cikloalkil;
R(4) je Ph, Het, -O-Het; CF3, -S(O)nR”’, -SO2NR’R”’, Alk;
[image]
ili
dva od supstituenata R(1) do R(4) zajedno tvore skupinu -O-CR(6)R(7)-CO-NR(8)-,
[image]
gdje R(2) ima navedeno značenje;
R(6), R(7), R(8) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju H ili A; ili
R(8) je (C5-C7)-cikloalkil; ili
R(9) je cijano;
Alk je ravan ili razgranati (C1-C8)-alkil ili (C3-C8)-cikloalkil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednom, dvije ili tri skupine A; ili
Alk je etenil ili etinilni ostatak koji je supstituiran s H, A, Ph ili Het;
(EP 708 091, EP 622 356, JP 5-125085)
III. i također derivati indolgvanidina formule
[image]
u kojoj
R(2) predstavlja vodik, nesupstituirani ili supstituirani (C1-C8)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, OH, (C1-C6)-alkil-O-, aromatski ostatak ili skupinu CH2-R(20);
R(20) je (C2-C6)-alkenil ili (C2-C6)-alkinil;
R(1) predstavlja 1 do 5 jednakih ili različitih supstituenata, koji predstavljaju: vodik, nesupstituirani ili supstituirani (C1-C8)-alkil, (C2-C6)-alkenil, (C2-C6)-alkinil, (C3-C7)-cikloalkil, halogen, -NO2, (C2-C8)-alkanoil, arilalkanoil koji ima do 10 C atoma, aroil koji ima do 11 C atoma, -COOH, (C2-C6)-alkoksikarbonil, aromatsku skupinu, jednu od slijedećih navedenih skupina: -OR(3), -NR(6)R(7) ili -S(O)nR(40);
R(3) je vodik, (C1-C8)-alkil, supstituirani (C1-C8)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, aromatski ostatak ili skupina
-CH2-R(30);
R(30) je alkenil ili alkinil;
R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju vodik, nesupstituirani ili supstituirani (C1-C8)-alkil, (C3-C7)-cikloalkil, (C2-C8)-alkanoil, arilalkanoilnu skupinu koja ima do 10 C atoma, aroilnu skupinu koja ima do 11 C atoma, aromatsku skupinu ili -CH2-R(60);
R(60) je (C2-C6)-alkenil ili (C2-C6)-alkilnil; ili
R(6) i R(7) zajedno s N atomom tvore petero- do sedmeročlani ciklički amin, koji u prstenu može sadržavati i daljnje hetero atome;
n je nula, 1 ili 2;
[image]
A je kisik, -S(O)n- ili -NR(50)-;
R(50) je vodik ili (C1-C8)-alkil;
R’ je vodik, nesupstituirani ili supstituirani (C1-C8)-alkil, u kojem prsten predstavlja zasićen tro- do osmeročlani heterocikl s N atomom,
rečeni supstituirani alkil nosi jedan ili više supstituenata odabranih iz skupine koju čine halogen, -OH, (C1-C6)-alkoksi, -CN, -COOH, (C2-C6)-alkoksikarbonil,
(C2-C8)-alkanoil, arilalkanoil koji ima do 10 C atoma, aroil koji ima do 11 C atoma, aromatska skupina -CONR(4)R(5),
R(4) u R(5), jednaki ili različiti, predstavljaju vodik ili (C1-C8)-alkil; ili
R(4) i R(5) su međusobno povezani i zajedno tvore petero- do sedmeročlani ciklički amin, koji u prstenu može sadržavati još i daljnje hetero atome,
[image]
u kojoj
E predstavlja N-atom ili CH skupinu;
R” je vodik, nesupstituirani ili s OH supstituirani (C1-C8)-alkil ili supstituirani (C1-C8)-alkil, (C1-C6)-alkoksi, -CN, -COOH, (C2-C6)-alkoksikarbonil, (C2-C8)-alkanoil, aralkanoil koji ima do 10 C atoma, aroil koji ima do 11 C atoma, aromatska skupina -NR(6)R(7), -CONR(4)R(5);
R(4) u R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C8)-alkil;
[image]
predstavlja tro- do osmeročlani zasićen alifatski ili heterociklički prstenasti sistem s N atomom,
i pri čemu spomenute aromatske skupine predstavljaju arilni ostatak koji ima do 10 C atoma, petero- ili šesteročlani heteroarilni ostatak koji ima 1-4 N atoma, petero- ili šesteročlanu heteroarilnu skupinu koja sadrži 1 ili 2 N atoma i jedan heteroatom koji može biti kisik ili sumpor, ili furil,
i pri čemu spomenuti arilni ostaci nisu supstituirani ili mogu biti supstituirani s nesupstituiranim (C1-C8)-alkilom ili sa supstituiranim (C1-C8)-alkilom, halogenim, -NO2,
(C2-C6)-alkoksikarbonilom, COOH, -OR(3), NR(6)R(7), -CONR(4)R(5), -SO2NR(6)R(7) ili -S(O)nR(40),
pri čemu R(1) i gvanidinokarbonilni ostatak mogu stajati na bilo kojem mjestu petero- ili šesteročlanog prstena indolnog sistema,
te pripadne farmaceutski podnošljive soli;
(WO 95 04052)
IV. i prikladni su nadalje derivati heterocikličkog gvanidina formule
[image]
u kojoj
X predstavlja -O-, -S-, -NH-, -N[(C1-C4)-alkil]- ili
-N(fenil)-;
R(1), R(2) i R(3) predstavljaju vodik, halogen, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkil-O-, fenil, benzil; ili dva supstituenta R(1), R(2) ili R(3) zajedno s jednom stranom benzo sistema tvore četvero- do šesteročlani karbociklički prsten;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C12)-alkil, benzhidril, aralkil, koji nije supstituiran ili je supstituiran s jednim ili više supstituenata iz skupine koju čine halogen, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkil-O- ili -CF3, -(CH2)m-CH2-T,
m je nula do 3;
T je -CO-O-T(1);
T(1) je vodik ili (C1-C4)-alkil;
Cy je benzokondenzirani nezasićen ili prstenasti dihidro-5-heterocikl
[image]
[image]
R(6) je vodik, halogen, hidroksi, (C1-C10)-alkil,
(C1-C10)-alkil-O-, fenoksi, (C1-C10)-alkiloksimetiloksi- ili -(O)nS-R(9);
R(9) je (C1-C10)-alkil, tienil, piridil, tiazolil, tiadiazolil, imidazolil, pirazolil ili fenil,
koji nisu supstituirani ili su jednostruko ili dvostruko supstituirani s halogenim, (C1-C4)-alkilom ili (C1-C4)-alkil-O-;
R(7) i R(8) predstavljaju vodik, halogen, hidroksi, (C1-C10)-alkil, (C1-C10)-alkil-O-, fenil, fenoksi ili
(C1-C10)-alkiloksimetiloksi; ili
Cy je fenil,
koji nije supstituiran ili je jednostruko ili dvostruko supstituiran s halogenim, (C1-C4)-alkilom ili
(C1-C4)-alkil-O-; ili
Cy je -Gr-Am;
Gr je -R(13)-R(12)-(CH2)q-C[W][W(1)]-(CH2)q;
R(13)R(14)- ili -R(15)-;
R(12) je jednostruka veza, -O-, -(O)nS-, -CO- ili
-CONH-;
R(13) je jednostruka veza, fenil, tienil, piridil, tiazolil, tiadiazolil, imidazolil ili pirazolil;
R(14) je jednostruka veza ili SO2-;
R(15) je (C2-C10)-alkenil- ili (C2-C10)-alkinil;
W i W(1) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
W i W(1) su zajedno ciklički povezani u (C3-C8)-ugljikovodični prsten;
q i q’ su nula do 9;
Am je -NR(10)R(11);
R(10) je vodik, (C1-C4)-alkil ili benzil;
R(11) je (C1-C4)-alkil, fenil ili benzil; ili
R(10) i R(11) zajedno tvore (C3-C10)-alkilensku skupinu,
koja nije supstituirana ili je supstituirana sa -COOH,
(C1-C5)-alkoksikarbonilom, (C2-C4)-hidroksialkilenom ili benzilom; ili
Am je pirolil, piridil, pirazolil, morfolinil,
dihidropiridil, tetrahidropiridil, kinuklidinil,
imidazolil, 3-azabiciklo[3.2.1]oktil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran sa (C1-C4)-alkilom, ili
Am je azabiciklo[3.2.2]nonil; ili
Am je piperazinska skupina formule
[image]
R(16) je vodik, (C1-C4)-alkil, (C3-C6)-cikloalkil, fenil, tolil, metoksifenil, halofenil, difenilmetilen, benzil ili piridil; ili
Am je azido skupina -(O)t-(CH2)q-C[W][W(1)]-(CH2)q’-N3;
t je nula ili 1;
pri čemu W i W(1) imaju prethodno navedeno značenje;
te njihovi optički enantiomeri i farmakološki podnošljive soli;
V. i prikladni su nadalje gvanidinski spojevi, kako su opisani u EP-743 301 (DE 195 17 848), EP 758 644 (DE 195 29 612), EP 760 365 (DE 195 31 138)
[image]
gdje su R1 i R2 jednaki i predstavljaju H, halo, alkil, CN, NO2, perfluoralkil, SOnCF3; R(3) je CH=CH2, CH2-CH=CH2,
CH2-CH2-CH=CH2, cikloalkenil, cikloalkenilalkil; R(4) je alkil, (supstituirani) fenil,
ili kako su opisani u DE 195 48 708, WO 97 25 310,
WO 97 27 183, DE 196 01 303, EP 787 728, JP 82 25 515,
JP 090 59 245, JP 090 67 332, JP 090 67 340, WO 97 11 055 i EP 743 301.
13. Upotreba prema zahtjevima 1 - 11, naznačena time, da se upotrebljava spoj koji je odabran iz skupine koju čine spojevi
I. (HOE 89/F 288 - US 5 292 755)
a) benzoilgvanidin formule I
[image]
u kojoj
R(1) ili R(2) predstavljaju R(6)-S(O)n- ili
R(7)R(8)N-O2S-;
a u svakom slučaju drugi supstituent R(1) ili (R(2) je H, F, Cl, Br, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-alkoksi ili fenoksi,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil i metoksi;
ili u svakom slučaju drugi supstituent R(1) ili (R(2) predstavlja R(6)-S(O)n- ili R(7)R(8)N-;
n je nula, 1 ili 2;
R(6) je (C1-C6)-alkil, (C5-C7)-cikloalkil, ciklopentil-metil, cikloheksilmetil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil i metoksi;
R(7) i R(8) su jednaki ili različiti i predstavljaju H ili (C1-C6)-alkil; ili
R(7) je fenil-(CH2)m;
m je 1 - 4; ili
R(7) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil i metoksi; ili
R(7) i R(8) zajedno predstavljaju ravan ili razgranati (C4-C7)-lanac, pri čemu lanac dodatno može biti prekinut s O, S ili NR(9);
R(9) je H ili metil; ili
R(7) i R(8) zajedno s dušikovim atomom, na kojeg su vezani, tvore dihidroindolni, tetrahidrokinolinski ili tetrahidroizokinolinski sistem;
R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju H ili (C1-C2)-alkil; ili
R(3) i R(4) zajedno tvore (C2-C4)-alkilenski lanac; ili
R(4) i R(5) zajedno tvore (C4-C7)-alkilenski lanac;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 92/F 34 - US 5 373 924)
b) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(4)-S(O)m ili R(5)R(6)N-SO2-;
m je nula, 1 ili 2;
R(4) i R(5) predstavljaju C1-C8-alkil, C3-C6-alkenil ili -C2H2n-R(7);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(7) predstavlja C5-C7-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili C1-C4-alkil; ili
R(5) je H;
R(6) je H ili C1-C4-alkil; ili
R(5) i R(6) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s O, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je vodik, F, Cl, Br, (C1-C4)-alkil-, O-(CH2)mCpF2p+1 ili -X-R(10);
m je nula ili 1;
p je 1, 2 ili 3;
X je O, S ili NR(11);
R(10) je H, C1-C6-alkil, C5-C7-cikloalkil, cikloheksil-metil, ciklopentilmetil ili -CnH2n-R(12);
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(12) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9), jednaki ili različiti, predstavljaju H ili C1-C4-alkil;
R(11) je vodik ili C1-C3-alkil; ili
R(10) i R(11) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2 skupina može biti nadomještena s O, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(3) je definiran kao R(1), ili predstavlja C1-C6-alkil, nitro, cijano, trifluormetil, F, Cl, Br, J ili
-X-R(10);
X je O, S ili NR(11);
R(10) je H, C1-C6-alkil, C5-C7-cikloalkil, cikloheksil-metil, ciklopentilmetil ili -CnH2n-R(12);
n je nula do 4;
R(12) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H ili C1-C4-alkil;
R(11) je C1-C3-alkil; ili
R(10) i R(11) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2 skupina može biti nadomještena s O, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 92/F 303 K - EP-OS 589 336, NZ 248 703)
f) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) ili R(2) predstavlja R(3)-S(O)n- ili
R(4)R(5)N-SO2-;
a u svakom slučaju drugi od supstituent R(1) ili R(2) predstavlja H, OH, F, Cl, Br, J, C1-C4-alkil, C1-C4-alkoksi, benziloksi ili fenoksi,
koji nije supstituiran ili nosi 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil, metoksi, hidroksi ili benziloksi,
R(3)-S(O)n-NR(4)R(5) ili 3,4-dehidropiperidin,
R(3) je C1-C6-alkil, C5-C7-cikloalkil, ciklopentil-metil, cikloheksilmetil ili fenil,
koji nije supstituiran ili nosi 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil i metoksi;
R(4) ili R(5), jednaki ili različiti, predstavljaju H ili C1-C6-alkil; ili
R(4) je fenil-(CH2)m-;
m je 1, 2, 3 ili 4; ili
R(4) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 2 supstituenta odabrana iz skupine koju čine fluor, klor, metil i metoksi; ili
R(4) i R(5) zajedno tvore ravan ili razgranati C4-C7-lanac, pri čemu lanac dodatno može biti prekinut s O, S ili NR(6),
R(6) je H ili metil; ili
R(4) i R(5) zajedno s dušikom na kojeg su vezani tvore sistem dihidroindola, tetrahidrokinolina ili tetrahidro-izokinolina;
n je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 92/F 411 - NZ 250 450, EP 603 650)
k) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
jedan od supstituenata R(1), R(2), R(3) ili R(4) predstavlja amino skupinu
[image]
R(5) je vodik ili C(1-6)-alkil;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(6) je H ili C(1-4)-alkil;
gdje jedna CH2-skupina može biti nadomještena s jednim atomom sumpora ili sa skupinom NR(7);
R(7) je vodik, metil ili etil; ili
R(6) je C(3-8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili nosi 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, metil, metoksi i NR(8)R(9);
R(8) i R(9) predstavljaju H, metil ili etil; ili
R(5) i R(6) zajedno s dušikovim atomom predstavljaju šetero-, šestero- ili sedmeročlani prsten u kojem 1 C atom može biti nadomješten s kisikom, sumporom ili s NR(10);
R(10) je H, C(1-3)-alkil ili benzil;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2), R(3) ili R(4) predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, CF3, NO2, CF3-O-, CmF2m+1-CH2-O- ili R(11)-CqH2q-Xp-;
m je 1, 2 ili 3;
q je nula, 1, 2, 3 ili 4;
p je nula ili 1;
X je kisik ili NR(12);
R(12) H ili C(1-3)-alkil;
R(11) je vodik, C(1-6)-alkil, C(3-8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1, 2 ili 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CH3,
CH3-O- i NR(13)R(14);
R(13) i R(14) predstavljaju H, metil ili etil;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(93/F 054 - NZ 250 919, EP-OS 612 723),
m) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1), R(2), R(3) predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J ili (C1-C12)-alkil;
jedan od supstituenata R(1), R(2) ili R(3) predstavlja N3, CN, OH ili (C1-C10)-alkiloksi, ako barem jedan od preostalih supstituenata R(1), R(2) ili R(3) predstavlja obogaćeni lipofilni alkilni ostatak s 3 do 12 ugljikovih atoma; ili
jedan od supstituenata R(1), R(2) ili R(3) predstavlja R(4)-CnH2n-Om-;
m je nula ili 1;
n je nula, 1, 2 ili 3;
R(4) je CpH2p+1;
p je 1, 2 ili 3, ako je n nula ili 1; ili
R(4) je (C3-C12)-cikloalkil, fenil, piridil, kinolil ili izokinolil, pri čemu aromatski i heteroaromatski prstenasti sistemi nisu supstituirani ili su supstituirani sa supstituentima odabranim iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(5)R(6);
R(5) i R(6) predstavljaju vodik ili (C1-C4)-alkil; ili
jedan od supstituenata R(1), R(2) ili R(3) predstavlja -C?CR(5) ili -C[R(6)]=CR(5);
R(5) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, hidroksi, amino, metilamino i dimetilamino, (C1-C9)-heteroaril,
koji nije supstituiran ili je supstituiran kao fenil, ili
R(5) je (C1-C6)-alkil,
koji je supstituiran s 1 - 3 OH skupine; ili
R(5) je (C3-C8)-cikloalkil,
R(6) je vodik ili metil;
te njihove farmaceutski podnošljive soli,
(HOE 93/F 153 - EP-OS 627 413, NZ 260 660),
o) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja vodik, F, Cl, Br, J, NO2, -C?N,
Xo-(CH2)p-(CH2)q-CF3, R(5)-SOm, R(6)-CO- ili R(6)R(7)N-SO2, gdje
X je kisik, S ili NR(14);
m je nula, 1 ili 2;
o je nula ili 1;
p je nula, 1 ili 2;
q je nula, 1, 2, 3, 4, 5 ili 6;
R(5) i R(6) predstavljaju (C1-C8)-alkil, (C3-C6)-alkenil, -CnH2n-R(8) ili CF3;
n je nula, 1, 2, 3 ili 4;
R(8) je (C3-C7)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili C1-C4-alkil; ili
R(6) je H;
R(7) je H ili (C1-C4)-alkil; ili
R(6) i R(7) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(2) je
[image]
Y je kisik, -S- ili -NR(12);
R(11) i R(12) predstavljaju H ili (C1-C3)-alkil;
h je nula ili 1;
i, j i k neovisno predstavljaju nulu, 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu međutim h, i i k ne mogu istovremeno biti nula,
R(3) je definiran kao R(1) ili je (C1-C6)-alkil ili
-X-R(13);
X je kisik, S ili NR(14);
R(14) je H ili (C1-C3)-alkil;
R(13) je H, (C1-C6)-alkil, (C3-C8)-cikloalkil ili
-CbH2b-R(15);
b je nula, 1, 2, 3 ili 4; ili
R(13) i R(14) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2 skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(15) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H ili (C1-C4)-alkil;
R(4) je vodik, -OR(16) ili -NR(16)R(17);
R(16) i R(17) neovisno predstavljaju vodik ili (C1-C3)-alkil;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 93/F 223 K - EP 639 573, NZ 264 130),
r) benzo-kondenzirani peteročlani heterociklički prsten formule I
[image]
u kojoj
X je N ili CR(6);
Y je kisik, S ili NR(7);
A i B jedno tvore jednu vezu ili
A i B, obadva, predstavljaju vodik, ako istovremeno X predstavlja CR(6) i Y istovremeno predstavlja NR(7);
jedan od supstituenata R(1) do R(6) predstavlja skupinu
-CO-N=C(NH2)2;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1) do R(6) predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J ili (C1-C6)-alkil;
do dva od preostalih supstituenata R(1) do R(6) predstavljaju CN, NO2, (C1-C4)-alkiloksi ili CF3;
jedan od preostalih supstituenata predstavlja
R(8)-C2H2n-Z-;
n je nula do 10;
pri čemu je alkilenski lanac -C2H2n- ravan ili razgranat i pri čemu jedan C-atom može biti nadomješten s kisikom ili S atomom ili s N atomom;
R(8) je vodik, (C2-C6)-alkenil ili (C3-C10)-cikloalkil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 4 metilne skupine ili s jednom OH skupinom, ili može sadržavati jednu etilensku skupinu -CH=CH-, i pri čemu jedna metilenska skupina može biti nadomještena s jednim atomom kisika ili sumpora ili s jednim dušikovim atomom; ili
R(8) je fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CF3, CH3-S(O)s- ili R(9)-Wy-;
s je nula, 1 ili 2;
R(9) je H, metil, etil,
W je kisik ili NR(10);
R(10) je H ili metil;
y je nula ili 1; ili
R(8) je CmF2m+1;
m je 1 do 3; ili
R(8) je 1- ili 2-naftil, piridil, kinolil ili izokinolil;
Z je -CO-, -CH2- ili -[CR(11)(OH)]q-;
q je 1, 2 ili 3;
R(11) je H ili metil; ili
Z je kisik ili -NR(12)-;
R(12) je H ili metil; ili
Z je -S(Os)-;
s je nula, 1 ili 2; ili
Z je -SO2-NR(13)-;
R(13) je H ili (C1-C4)-alkil;
R(7) je vodik, (C1-C10)-alkil, (C2-C10)-alkenil ili R(8)-CnH2n-;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 94/F 134 - EP-OS 686 627, NZ 272 103)
z) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
R(1) predstavlja R(6)-SOm-;
m je nula, 1 ili 2;
R(6) je perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, ili 6 atoma i koji ima ravan lanac ili je razgranat;
R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, alkoksi koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili fenoksi,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, metil i metoksi; ili
R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 do 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J, CN, alkanoil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkoksikarbonil koji ima 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, formil, karboksi, CF3, metil i metoksi;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma, F, Cl, Br, J, CN, OR(7), NR(8)R(9) ili -(CH2)n-(CF2)o-CF3;
R(7), R(8) i R(9) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
n je nula ili 1;
o je nula, 1 ili 2;
te njihove farmaceutski prihvatljive soli;
(HOE 95/F 007 K EP-OS 723 956, NZ 280 887),
ag) benzoilgvanidini formule I
[image]
u kojoj
jedan od tri supstituenta R(1), R(2) i R(3) predstavlja R(6)-A-B-D-;
R(6) je bazični ostatak koji se može protonirati, tj. amino skupina -NR(7)R(8), amidino skupina
R(7)R(8)N-C[=N-R(9)]- ili gvanidino skupina
[image]
R(7), R(8), R(9) i R(10) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma; ili
R(7) i R(8) zajedno tvore CaH2a;
a je 4, 5, 6 ili 7;
pri čemu u slučaju a = 5, 6 ili 7, jedna metilenska jedinica skupine CaH2a može biti nadomještena s heteroatomnom skupinom O, SOm ili NR(11), ili
R(8) i R(9) ili R(9) i R(10) ili R(7) i R(10) tvore skupinu CaH2a;
a je 2, 3, 4 ili 5;
pri čemu u slučaju a = 3, 4 ili 5, jedna metilenska jedinica skupine CaH2a može biti nadomještena s heteroatomnom skupinom O, SOm ili NR(11);
m je nula, 1 ili 2;
R(11) je vodik ili metil; ili
R(6) je bazični heteroaromatski prstenasti sistem koji ima 1 - 9 ugljikovih azoma;
A je CbH2b;
b je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ili 10;
pri čemu u skupini CbH2b jedna ili dvije metilenske skupine mogu biti nadomještene sa skupinom odabranom iz skupine koju čine -O-, -CO-, -CH[OR(20)]-, -SOm, -NR(20)-,
-NR(20)-CO-, -NR(20)-CO-NH-, -NR(20)-CO-NH-SO2,
[image]
i -SOaa[NR(19)]bb;
i pri čemu u skupini CbH2b jedna metilenska skupina može biti nadomještena sa skupinom -CH-R(99), pri čemu R(99) zajedno s R(7) tvori pirolidinski ili piperidinski prsten;
aa je 1 ili 2;
bb je 0 ili 1;
aa + bb = 2;
R(19) je vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(20) je vodik ili metil;
B je fenilenski ili naftilenski ostatak,
[image]
R(12) i R(13) međusobno neovisno predstavljaju vodik, metil, F, Cl, Br, J, CF3 ili -SOw-R(14);
R(14) je metil ili NR(15)R(16);
R(15) i R(16) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
w je nula, 1 ili 2;
D je -CdH2d-Xf-;
d je nula, 1, 2, 3 ili 4;
X je -O-, -CO-, -CH[OR(21)]-, -SOm ili -NR(21)-;
f je nula ili 1;
R(21) je vodik ili metil;
m je nula, 1 ili 2;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1) i R(2) i R(3) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl,. Br, J, -CN, (C1-C8)-alkil, -(C2-C8)-alkenil, -NR(35)R(36) ili
R(17)-CgH2g-Zh-;
g je nula, 1, 2, 3 ili 4;
h je nula ili 1;
R(35) i R(36) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 C atoma; ili
R(35) i R(36) zajedno tvore 4 - 7 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, -S-, -NH, -NCH3 ili s -N-benzilom;
Z je -O-, -CO-, -SOv-, -NR(18)-, -NR(18)-CO-,
-NR(18)-CO-NH- ili -NR(18)-SO2-;
R(18) je vodik ili metil;
v je nula, 1 ili 2;
R(17) je vodik, cikloalkil koji ima 3, 5 ili 6 C atoma ili CkF2k+1;
k je 1, 2 ili 3, ili
R(17) je pirol-1-il, pirol-2-il ili pirol-3-il,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 4 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, Br, J,
-CN, (C2-C8)-alkanoil, (C2-C8)-alkoksikarbonil, formil, karboksi, -CF3, metil i metoksi; ili
R(17) je -(C3-C8)-cikloalkil ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, -CF3, metil, hidroksi, metoksi, -NR(37)R(38), CH3SO2- i H2NO2S-;
R(37) i R(38) predstavljaju vodik ili -CH3;
R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma, F, Cl, -OR(32),
-NR(33)R(34) ili -CrF2r+1;
R(32), R(33) i R(34) međusobno neovisno predstavljaju vodik ili alkil koji ima 1, 2 ili 3 C atoma;
r je 1, 2, 3 ili 4;
te njihove farmakološki podnošljive soli;
(HOE 95/F 173 - NZ 299 052)
am) supstituirani gvanididi cimetne kiseline formule I
[image]
u kojoj
barem jedan od supstituenata R(1), R(2), R(3), R(4) i R(5) predstavlja -Xa-Yb-Ln-U;
X je CR(16)R(17), O, S ili NR(18);
R(16), R(17) i R(18) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
a je nula ili 1;
Y je alkilen koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, alkilen-T koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma u alkilenskoj skupini, T, T-alkilen koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma u alkilenskoj skupini;
T je NR(20), O, S ili fenilen,
pri čemu fenilen nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(21)R(22);
R(20), R(21) i R(22) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
b je nula ili 1;
L je O, S, NR(23) ili CkH2k;
k je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8;
n je nula ili 1;
U je NR(24)R(25) ili heterocikl koji sadrži N i koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ili 9 C atoma;
R(24) i R(25) međusobno neovisno predstavljaju vodik, alkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma; ili
R(24) i R(25) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
pri čemu su heterocikli koji sadrže N premošteni s N ili C i nisu supstituirani ili su supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(27)R(28);
R(23), R(27) i R(28) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
a u svakom slučaju preostali od supstituenata R(1), R(2), R(3), R(4) i R(5) međusobno neovisno predstavljaju H, F, Cl, Br, J, CN, -On-CmH2m+1, -Op-(CH2)s-CqF2q+1 ili -CrH2rR(10);
n je nula ili 1;
m je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
p je nula ili 1;
q je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
s je nula, 1, 2, 3, ili 4;
r je nula, 1, 2, 3, ili 4;
R(10) je cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
pri čemu fenil nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(11)R(12);
R(11) i R(12) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
R(6) i R(7) međusobno neovisno predstavljaju vodik, F, Cl, Br, J, CN, alkil koji ima 1, 2, 3, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, perfluoralkil koji ima 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma, cikloalkil koji ima 3, 4, 5, 6, 7 ili 8 C atoma ili fenil,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(14)R(15);
R(14) i R(15) međusobno neovisno predstavljaju H, alkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma ili perfluoralkil koji ima 1, 2, 3 ili 4 C atoma;
te njihove farmaceutski podnošljive soli;
(HOE 96/F 226 - EP 825 178)
bd) fenil-supstituirani gvanididi alkenilkarbonskih kiselina formule I
[image]
u kojoj
T je
[image]
R(A) je vodik, F, Cl, Br, J, CN, OH, OR(6) (C1-C4)-alkil, Or(CH2)aCbF2b+1, (C3-C8)-cikloalkil ili NR(7)R(8);
r je nula ili 1;
a je nula, 1, 2, 3 ili 4;
b je 1, 2, 3 ili 4;
R(6) je (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil, (C3-C6)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil,
pri čemu fenilna jezgra nije supstituirana ili je supstituirana s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(9)R(10);
R(9) i R(10) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil,
R(7) u R(8) su definirani međusobno neovisno kao R(6); ili
R(7) u R(8) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2 skupina može biti nadomještena s kisikom, sumporom, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(B), R(C) i R(D) su neovisno definirani kao R(A);
x je nula, 1 ili 2;
y je nula, 1 ili 2;
R(F) je vodik, F, Cl, Br, J, CN, OR(12) (C1-C8)-alkil, Op(CH2)fCgF2g+1, (C3-C8)-cikloalkil ili (C1-C9)-heteroaril;
p je nula ili 1;
f je nula, 1, 2, 3 ili 4;
g je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
R(12) je (C1-C8)-alkil, (C1-C4)-perfluoralkil, (C3-C8)-alkenil, (C3-C8)-cikloalkil, fenil ili benzil,
pri čemu fenilna jezgra nije supstituirana ili je supstituirana s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi i NR(13)R(14);
R(13) i R(14) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili
(C1-C4)-perfluoralkil;
R(E) je neovisno definiran kao R(F);
R(1) je neovisno definiran kao T; ili
R(1) je vodik, -OkCmH2m+1, -On(CH2)pCqF2q+1, F, Cl, Br, J, CN, -(C=O)-N=C(NH2)2, -SOr(R)17), -SOr2NR(31)R(32);
-Ou(CH2)vC6H5, -Ou2-(C1-C9)-heteroaril ili
-Su2-(C1-C9)-heteroaril;
k je nula ili 1;
m je nula, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
n je nula ili 1;
p je nula, 1, 2, 3 ili 4;
q je 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 ili 8;
r je nula, 1 ili 2;
r2 je nula, 1 ili 2;
R(31) i R(32) međusobno neovisno predstavljaju vodik, (C1-C8)-alkil ili (C1-C8)-perfluoralkil; ili
R(31) i R(32) zajedno tvore 4 ili 5 metilenskih skupina od kojih jedna CH2-skupina može biti nadomještena s kisikom, S, NH, N-CH3 ili s N-benzilom;
R(17) je (C1-C8)-alkil;
u je nula ili 1;
u2 je nula ili 1;
v je nula, 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu fenilna jezgra nije supstituirana ili je supstituirana s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, -(CH2)wNR(21)R(22), NR(18)R(19) i (C1-C9)-heteroaril;
R(18), R(19), R(21) i R(22) međusobno neovisno predstavljaju (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
w je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu heterocikl skupine (C1-C9)-heteroarila nije supstituiran ili je supstituirana s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil ili metoksi;
R(2), R(3), R(4) i R(5) su međusobno neovisno definirani kao R(1); ili
R(1) i R(2) ili R(2) i R(3) u svakom slučaju zajedno tvore -CH-CH=CH-CH-,
koji nije supstituiran ili je supstituiran s 1 - 3 supstituenta odabrana iz skupine koju čine F, Cl, CF3, metil, metoksi, -(CH2)2wNR(24)R(25) i NR(26)R(27):
R(24), R(25), R(26) i R(27) predstavljaju H, (C1-C4)-alkil ili (C1-C4)-perfluoralkil;
w je 1, 2, 3 ili 4;
pri čemu je ostatak T prisutan u molekuli najmanje dva puta a najviše tri puta;
te njihove farmaceutski podnošljive soli.
14. Upotreba prema zahtjevima 1 - 11, naznačena time, da se upotrebljava spoj koji je odabran iz skupine koju čine spojevi
3-dimetilamino-5-trifluormetilbenzoilgvanidin,
3-fenil-5-trifluormetilbenzoilgvanidin,
3-izopropil-4-fluor-5-trifluormetilbenzoilgvanidin,
3-klor-5-(1-pirolil)benzoilgvanidin,
3-klor-5-trifluormetilbenzoilgvanidin,
3-dimetilamino-5-(1-pirolil)benzoilgvanidin,
3-dimetilamino-4-terc.butilbenzoilgvanidin,
4-(3-kloranilino)-3-metilsulfonilbenzoilgvanidin,
4-(4-aminoetilfenoksi)-3-metilsulfonilbenzoilgvanidin,
4-(4-aminoetilsulfonilmetilfenoksi)-3-triluormetil-benzoilgvanidin,
4-(4-aminoetiltiofenoksi)-3-trifluormetilbenzoil-gvanidin,
3,5-di-terc.butilbenzoilgvanidin,
3,5-di-terc.butil-4-hidroksibenzoilgvanidin,
5-klor-2-indoloilgvanidin,
3,5-diklor-2-indoloilgvanidin,
5-klor-3-feniltio-2-indoloilgvanidin,
5-klor-3-fenilsulfonil-2-indoloilgvanidin,
5-metoksi-3-izopropil-2-indoloilgvanidin,
4-benziloksi-2-indoloilgvanidin,
5-klor-1-(4-pikolil)-2-indoloilgvanidin,
2-(4-hidroksifenil)-4-benzimidazoloilgvanidin,
N-{3-[3-(3-gvanidino-2-metil-3-okso-propenil)-fenil]-2-metil-akriloil}-gvanidin,
i njihove farmaceutski podnošljive soli.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19737463A DE19737463A1 (de) | 1997-08-28 | 1997-08-28 | Verwendung von Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Protozoen verursacht werden |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
HRP980468A2 true HRP980468A2 (en) | 1999-06-30 |
Family
ID=7840411
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
HR19737463.8A HRP980468A2 (en) | 1997-08-28 | 1998-08-27 | Use of inhibitors of the sodium hydrogen exchange in the manufacture of a medicament for treating diseases cused by protozoa |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6114393A (hr) |
EP (1) | EP0901788A3 (hr) |
JP (1) | JPH11171792A (hr) |
KR (1) | KR100567144B1 (hr) |
CN (1) | CN1244322C (hr) |
AR (1) | AR013949A1 (hr) |
AU (1) | AU738599B2 (hr) |
BR (1) | BR9803243A (hr) |
CA (1) | CA2246407A1 (hr) |
CZ (1) | CZ296815B6 (hr) |
DE (1) | DE19737463A1 (hr) |
HK (1) | HK1018589A1 (hr) |
HR (1) | HRP980468A2 (hr) |
HU (1) | HU225583B1 (hr) |
ID (1) | ID20794A (hr) |
IL (1) | IL125946A0 (hr) |
MY (1) | MY137406A (hr) |
NO (1) | NO320368B1 (hr) |
NZ (1) | NZ331566A (hr) |
PL (1) | PL191267B1 (hr) |
RU (1) | RU2225726C2 (hr) |
SG (1) | SG74074A1 (hr) |
SK (1) | SK285457B6 (hr) |
TR (1) | TR199801669A2 (hr) |
TW (1) | TW592690B (hr) |
ZA (1) | ZA987781B (hr) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9224739D0 (en) * | 1992-11-26 | 1993-01-13 | Wellcome Found | Medicaments |
DE60038698T2 (de) * | 1999-12-23 | 2009-05-07 | Pfizer Products Inc., Groton | Hydrogel-gesteuerte dosierungsform |
US7375138B2 (en) | 2002-05-18 | 2008-05-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pentafluorosulfanylbenzoylguanidines, processes for their preparation, their use as medicaments or diagnostic aids, and medicaments comprising them |
FR2840302B1 (fr) * | 2002-06-03 | 2004-07-16 | Aventis Pharma Sa | Derives d'isoindolones, procede de preparation et intermediaire de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant |
US6878748B2 (en) | 2002-06-13 | 2005-04-12 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Fluorinated cycloalkyl-derivatized benzoylguanidines, process for their preparation, their uses as medicament, and medicament containing them |
JP7065898B2 (ja) * | 2017-07-04 | 2022-05-12 | サノフイ | 新規化合物、その調製およびその治療的使用 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1336871A (en) * | 1970-01-02 | 1973-11-14 | Wellcome Found | Method for preparing biologically active substituted amidines |
US4088780A (en) * | 1974-05-15 | 1978-05-09 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted phenylguanidines and processes for their preparation and use |
US4032655A (en) * | 1974-05-15 | 1977-06-28 | Bayer Aktiengesellschaft | Phenylguanidines useful as anthelmintic agents |
US4544670A (en) * | 1982-08-24 | 1985-10-01 | William H. Rorer, Inc. | Method of treating coccidiosis with acyl guanidines |
DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
IN172842B (hr) * | 1990-05-17 | 1993-12-11 | Boots Pharmaceuticals Limited | |
EP0617705B1 (en) * | 1991-11-22 | 1997-09-24 | Yeda Research And Development Company, Ltd. | Non-peptidic surrogates of the arg-gly-asp sequence and pharmaceutical compositions comprising them |
CZ284456B6 (cs) * | 1992-02-15 | 1998-12-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje |
GB9224739D0 (en) * | 1992-11-26 | 1993-01-13 | Wellcome Found | Medicaments |
DE4318658A1 (de) * | 1993-06-04 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE4318756A1 (de) * | 1993-06-05 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
DE19502644A1 (de) * | 1995-01-28 | 1996-08-01 | Merck Patent Gmbh | 4-Amino-benzoylguanidin-Derivate |
FR2734263B1 (fr) * | 1995-05-17 | 1997-06-20 | Fournier Ind & Sante | Analogues de la 15-deoxyspergualine, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique |
EP0832094B1 (en) * | 1995-06-07 | 2004-02-11 | Genaera Corporation | Aminosterol compounds useful as inhibitors of the sodium/proton exchanger (nhe), pharmaceutical methods and compositions employing such inhibitors, and processes for evaluating the nhe-inhibitory efficacy of compounds |
DE19542306A1 (de) * | 1995-11-14 | 1997-05-15 | Hoechst Ag | Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1997
- 1997-08-28 DE DE19737463A patent/DE19737463A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-08-24 EP EP98115902A patent/EP0901788A3/de not_active Withdrawn
- 1998-08-26 HU HU9801925A patent/HU225583B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-08-26 CA CA002246407A patent/CA2246407A1/en not_active Abandoned
- 1998-08-26 ID IDP981166A patent/ID20794A/id unknown
- 1998-08-26 CZ CZ0272998A patent/CZ296815B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-26 TR TR1998/01669A patent/TR199801669A2/xx unknown
- 1998-08-26 NZ NZ331566A patent/NZ331566A/en unknown
- 1998-08-26 SK SK1174-98A patent/SK285457B6/sk unknown
- 1998-08-26 US US09/140,544 patent/US6114393A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-26 AR ARP980104256A patent/AR013949A1/es unknown
- 1998-08-26 IL IL12594698A patent/IL125946A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-27 CN CNB981184928A patent/CN1244322C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-27 RU RU98116380/15A patent/RU2225726C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-27 KR KR1019980034759A patent/KR100567144B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-08-27 BR BR9803243A patent/BR9803243A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-08-27 SG SG1998003335A patent/SG74074A1/en unknown
- 1998-08-27 JP JP10241376A patent/JPH11171792A/ja not_active Abandoned
- 1998-08-27 HR HR19737463.8A patent/HRP980468A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-08-27 ZA ZA987781A patent/ZA987781B/xx unknown
- 1998-08-27 MY MYPI98003946A patent/MY137406A/en unknown
- 1998-08-27 NO NO19983943A patent/NO320368B1/no unknown
- 1998-08-27 AU AU81894/98A patent/AU738599B2/en not_active Ceased
- 1998-08-28 PL PL328265A patent/PL191267B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-09-23 TW TW087114024A patent/TW592690B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-28 HK HK99103255A patent/HK1018589A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU685742B2 (en) | N,N'-disubstituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists | |
US5093525A (en) | N,N'-disubstituted guanidines and their use as excitatory amino acid antagonists | |
CA2257299A1 (en) | Use of inhibitors of the cellular na+/h+ exchanger (nhe) for production of a medicament for the normalization of serum lipids | |
HRP980464A2 (en) | Combined pharmaceutical preparation containing a sodium-hydrogen exchanger inhibitor and a medicament for heart circulation diseases treatment | |
HRP980468A2 (en) | Use of inhibitors of the sodium hydrogen exchange in the manufacture of a medicament for treating diseases cused by protozoa | |
AU717247B2 (en) | Use of inhibitors of the cellular Na+/H+ exchanger (NHE) for the production of a medicament for respiratory stimulation | |
CZ20012309A3 (cs) | Léčivo k potlačení orgánových dysfunkcí podmíněných stářím | |
HRP980488A2 (en) | The use of a sodium-hydrogen exchanger inhibitor in the production of a medicine for the prevention of undesirable effects of substances to a heart | |
HRP980521A2 (en) | THE USE OF Na+/H+ EXCHANGER INHIBITOR IN THE PRODUCTION OF A MEDICAMENT FOR TREATMENT OR PROPHYLAXIS OF DISEASES OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM | |
SK281559B6 (sk) | Kombinácia atovakvonu s proguanilom, jej použitie a farmaceutický prostriedok | |
US7211696B2 (en) | Antileishmanial dinitroaniline sulfanomides with activity against parasite tubulin | |
MXPA98006920A (en) | Use of inhibitors of the entresodium and hydrogen exchange for the preparation of a medicine destined to the treatment of diseases that are caused by protoz | |
Maxwell et al. | A nonadrenergic musculotropic effect of 2-(cyclohexylamino)-ethylguanidine sulfate (SU-9707) in rabbit aortic strips | |
JP2000500774A (ja) | 呼吸刺激のための医薬製造での細胞内Na▲上+▼/H▲上+▼交換物質(NHE)の抑制剤の使用 | |
DE19750498A1 (de) | Die Verwendung eines Inhibitors des Na+/H+-Austauschers zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen des Zentralnervensystems |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A1OB | Publication of a patent application | ||
AIPI | Request for the grant of a patent on the basis of a substantive examination of a patent application | ||
PNAN | Change of the applicant name, address/residence |
Owner name: AVENTIS PHARMA DEUTSCHLAND GMBH, DE |
|
PNAN | Change of the applicant name, address/residence |
Owner name: SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH, DE |
|
ODBI | Application refused |