HU225583B1 - Use of sodium-hydrogen-exchange-inhibitors for producing pharmaceutical compositions treating diseases caused by protozoons - Google Patents
Use of sodium-hydrogen-exchange-inhibitors for producing pharmaceutical compositions treating diseases caused by protozoons Download PDFInfo
- Publication number
- HU225583B1 HU225583B1 HU9801925A HUP9801925A HU225583B1 HU 225583 B1 HU225583 B1 HU 225583B1 HU 9801925 A HU9801925 A HU 9801925A HU P9801925 A HUP9801925 A HU P9801925A HU 225583 B1 HU225583 B1 HU 225583B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- sodium
- hydrogen exchange
- treatment
- medicament
- exchange inhibitors
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 33
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 13
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 34
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 34
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 33
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims description 15
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 10
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 208000003495 Coccidiosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008953 Cryptosporidiosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010011502 Cryptosporidiosis infection Diseases 0.000 claims description 3
- CCQORBUUNVVMQX-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminoethyl)phenoxy]-n-(diaminomethylidene)-3-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)NC(N)=N)=CC=C1OC1=CC=C(CCN)C=C1 CCQORBUUNVVMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010035501 Plasmodium malariae infection Diseases 0.000 claims description 2
- 206010035503 Plasmodium vivax infection Diseases 0.000 claims description 2
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- HECQGFJMONDOIM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-4-pyridin-3-yloxy-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(=O)NC(=N)N)=CC=C1OC1=CC=CN=C1 HECQGFJMONDOIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 9
- 208000004232 Enteritis Diseases 0.000 claims 1
- 108700035965 MEG3 Proteins 0.000 claims 1
- 102100023075 Protein Niban 2 Human genes 0.000 claims 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 claims 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 6
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 6
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 5
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 5
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 201000008680 babesiosis Diseases 0.000 description 4
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 4
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 4
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 3
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223836 Babesia Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001490774 Cryptosporidiidae Species 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000224421 Heterolobosea Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 241000223929 Sarcocystidae Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940124170 Sodium/hydrogen exchange inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 2
- 210000003001 amoeba Anatomy 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- IFKFYZSJHUDBMG-UHFFFAOYSA-N 1-benzoyl-1-(dimethylamino)guanidine Chemical compound CN(C)N(C(N)=N)C(=O)C1=CC=CC=C1 IFKFYZSJHUDBMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCIMWXAWOWSPHL-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminoethyl)phenoxy]-n-(diaminomethylidene)-3-methylsulfonylbenzamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)N=C(N)N)=CC=C1OC1=CC=C(CCN)C=C1 VCIMWXAWOWSPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001935 American trypanosomiasis Diseases 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000223838 Babesia bovis Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 206010049993 Cardiac death Diseases 0.000 description 1
- 208000024699 Chagas disease Diseases 0.000 description 1
- 241000224483 Coccidia Species 0.000 description 1
- 241000223936 Cryptosporidium parvum Species 0.000 description 1
- 241000205707 Cystoisospora belli Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 206010011906 Death Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 208000009182 Parasitemia Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 1
- 241000223821 Plasmodium malariae Species 0.000 description 1
- 241001505293 Plasmodium ovale Species 0.000 description 1
- 241000223810 Plasmodium vivax Species 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000224003 Sarcocystis Species 0.000 description 1
- 208000006775 Sarcocystosis Diseases 0.000 description 1
- 241000223777 Theileria Species 0.000 description 1
- 241000223779 Theileria parva Species 0.000 description 1
- 208000001117 Theileriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001964 calcium overload Effects 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000000816 effect on animals Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000012105 intracellular pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- DRHFLSWVUVWALO-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-4-pyridin-3-yloxy-3-(trifluoromethyl)benzamide;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.FC(F)(F)C1=CC(C(=O)N=C(N)N)=CC=C1OC1=CC=CN=C1 DRHFLSWVUVWALO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000255 pathogenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229940118768 plasmodium malariae Drugs 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya nátrium/hidrogén csere inhibitorok alkalmazása protozoák által okozott betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány közelebbről a celluláris nátrium/hidrogén csere inhibitorainak alkalmazására vonatkozik protozoák által embereknél és állatoknál okozott betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
A nátrium/hidrogén csere inhibitorokat az utóbbi években számos preklinikai kísérletben olyan anyagként jellemezték, amelyek a szív csökkent vérellátása esetén előnyösen alkalmazhatók a veszélyeztetett szívszövetek elpusztulásának megakadályozására. A szívszövetek védelme kiterjed a vérellátási zavarok által okozott szívkárosodások minden formájára, a szívritmuszavartól kezdve a szívizmok túlzott összehúzódásán és az ideiglenes funkcióhiányon keresztül a szívszövetek elhalásáig és az ezekkel járó tartós károsodásokig.
A nátrium/hidrogén csere inhibitorok hatásmechanizmusa azon alapszik, hogy csökkentik a nátriumionok fokozott beáramlását, ami a csökkent vérellátású szövetekben az intracelluláris savasodás és a nátrium/hidrogén csere azt követő aktiválódása hatására következik be. Mivel az emlősszövetekben egymással össze van kapcsolva a nátrium- és kalciumion-transzport, ezáltal megakadályozható a sejtek életveszélyes kalcium-túlterhelése is. Ez az egyedülálló mechanizmus viszonylag specifikus módon elsősorban a szívszövetekre érvényes.
Meglepő módon azt találtuk, hogy a nátrium/hidrogén csere inhibitorok képesek az emberekre és állatokra patogén hatást gyakorló protozoák elpusztítására, illetve a protozoák túlélőképességének jelentős korlátozására. Ezért a nátrium/hidrogén csere inhibitorok önmagukban vagy más hatóanyagokkal kombinálva felhasználhatók protozoák által okozott betegségek kezelésére.
A találmány tárgya tehát nátrium/hidrogén csere inhibitorok alkalmazása protozoák által okozott betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, melynek során az alábbi csoportból megválasztott vegyületet alkalmazunk: 3-trifluor-metil-5-N,N-dimetil-amino-benzoil-guanidin, 3-trifluor-metil-4-(3-piridil-oxi)-benzoil-guanidin, N-{4-[4-(2-amino-etil)-fenoxi]-3-metil-szulfonil-benzoil}-guanidin és ezek farmakológiailag alkalmazható sói.
Ilyen állatgyógyászati és humán patogén protozoák elsősorban az intracellulárisan aktív paraziták. Idetartoznak az Apicomlexa és Zoomastigophora osztályba tartozó paraziták, elsősorban a tripanoszómák, Plasmodien-félék (malária-kórokozók), Leishmania-félék, Babesia-félék és Theileria-félék, valamint a Cryptosporidiidae, Sarcocystidae, amőbák, Coccidiák és trichomonadok.
A nátrium/hidrogén csere inhibitorok különösen előnyösen alkalmazhatók a következő betegségek ellen:
Plasmodium falciparum által okozott malaria tropica, Plasmodium vivax és Plasmodium ovale által okozott malaria tertiana,
Plasmodium malariae által okozott malaria quartana,
Toxoplasma gondii által okozott toxoplazmózis,
Isospora belli által okozott coccidiosis,
Sarcocystis suihominis által okozott bélsarcosporidiosis,
Cryptosporidium parvum által okozott cryptosporidiosis,
Trypanosoma cruzi által okozott „Chagas-betegség”, kután vagy visceralis, vagy más Leishmaniosák által okozott fertőzés.
Alkalmazhatók továbbá állat patogén protozoák által okozott betegségek kezelésére:
szarvasmarháknál keleti-parti lázat okozó Theileria parva, szarvasmarháknál és bivalyoknál texasi lázat okozó Babesia begemina, európaiszarvasmarha-babesiosist, valamint kutyáknál, macskáknál és juhoknál babesiosist okozó Babesia bovis, juhoknál, szarvasmarháknál és sertéseknél sarcocystosist okozó Sarcocystidae, szarvasmarháknál és madaraknál cryptosporidiosist okozó Cryptosporidiidae, nyulaknál, szarvasmarháknál, juhoknál, kecskéknél és sertéseknél, valamint tyúkoknál és pulykáknál coccidiosist okozó Coccidiák ellen.
A humán és állat patogén protozoák által okozott betegségek kezelésére a nátrium/hidrogén csere inhibitorok adagolhatok orálisan vagy parenterálisan. A nátrium/hidrogén csere inhibitorok alkalmazhatók önmagukban vagy más hatóanyagokkal kombinálva. Mivel a nátrium/hidrogén csere inhibitoroknál egy új hatásmechanizmusról van szó, ezért ezek kombinálhatok olyan gyógyszerhatóanyagokkal, amelyeket az adott protozoabetegség kezelésére már használnak, melynek során előnyös additív hatás érhető el.
A nátrium/hidrogén csere inhibitorok különösen előnyösen alkalmazhatók a különböző maláriaformák, elsősorban malaria tropica kezelésére. Jelenleg is mintegy 300-500 millió ember szenved maláriabetegségben, és minden tizenkettedik másodpercben egy ember meghal az ilyen fertőzések következtében. A maláriás betegségek száma minden elővigyázat ellenére a következő években fokozódik, mivel hiányoznak a malária leküzdésére alkalmas hatékony módszerek. A malária ellen eddig alkalmazott hatóanyagok hatékonyságukat elvesztették. A malária kórokozói, a Plasmodium nembe tartozó protozoák rezisztenssé váltak. A kialakuló katasztrófa elkerüléséhez az Egészségügyi Világszervezet szerint sürgősen új hatóanyagokra van szükség a malária megelőzésére és gyógyítására. A malária ellen alkalmazható új gyógyszerek kifejlesztése azonban nagyon nehéz.
Különösen meglepőnek minősül ezért, hogy a nátrium/hidrogén csere inhibitorok nemcsak a klorokvinra érzékeny, hanem a klorokvinra rezisztens Plasmodium falciparum törzsekre is hatékonyak. A malária-kórokozók késői eritrocitastádiumának szokásos kezelése
HU 225 583 Β1 mellett a malária korai formáinak nátrium/hidrogén csere inhibitorokkal történő kezelésével a kórokozók már a májban előnyösen elpusztíthatok.
A nátrium/hidrogén csere inhibitorok protozoákkal szembeni hatékonyságát a következő kísérletekkel igazoljuk.
Plasmodium falciparum tenyészet
A humánmalária-parazita Plasmodium falciparum eritrocitastádiumait L-glutaminnal, 25 mmol/l HEPES-sel, 4 pg/ml gentamicinnel, 10% humán szérummal és 5% humán eritrocitával kiegészített RPMI 1640 közegben tenyésztjük, Trager és Jensen (1976) szerint. A tenyészetet Petri-csészékben (10 ml közeg 10 cm átmérőjű edényekben) tartjuk, és 92% nitrogén, 3% szén-dioxid és 5% oxigén összetételű légkörben 37 °C hőmérsékleten inkubáljuk. A tenyészközeget naponta cseréljük. Legfeljebb 10% parazitémia elérése után a tenyészetet hígítjuk. A tenyészetek szinkronizálásához a fertőzött eritrocitákat 5%-os szorbitoldattal mossuk Lambros és Vanderberg (1979) szerint. Ezt a kezelést csak a gyűrűs stádium éli túl.
IC50-érték meghatározása a különböző nátrium/hidrogén csere inhibitorokkal A különböző nátrium/hidrogén inhibitorok Plasmodium falciparum növekedése ellen mutatott 50%-os gátlókoncentrációját 96 mérőhelyes mikrotitrálólemezeken határozzuk meg a radioaktív hipoxantin beépülése alapján Desjardin és munkatársai (1979) szerint. Ennek során a parazitákat egy 48 órás teljes eritrocitaciklusban megfelelő nátrium/hidrogén csere inhibitor je5 lenlétében tenyésztjük.
A nátrium/hidrogén csere inhibitorokat dimetil-szulfoxidban oldjuk, és fiziológiás sóoldattal (150 mmol/l NaCI) hígítjuk. A mikrotitrálólemezekre a nátrium/hidrogén csere inhibitorokat tízszeresen koncentrált 20 μΙ térfogatú alikvot részekben visszük fel. Ezután minden mérőhelyhez 180 μΙ parazitaszuszpenziót adunk tenyészközegben. A paraziták a gyűrűs stádiumban találhatók, a parazitémia értéke 1 %. Ezután a mikrotitrálólemezeket 24 órán keresztül inkubáljuk. A tenyészkö15 zeg kicseréléséhez minden mérőhelyről 150 μΙ felülúszót eltávolítunk, és 135 μΙ új közeggel pótoljuk, ami 2 pCi/ml [3H]-hipoxantint tartalmaz. A nátrium/hidrogén csere inhibitorok koncentrációját tízszeresen koncentrált törzsoldat 15 μΙ alikvot részekben történő adagolá20 sával ismét beállítjuk. További 24 órán keresztül végzett inkubálás után a tenyészeteket zsugorított üvegszűrőn szűrjük, és a beépült radioaktivitást mérjük. A tríciumbeépülés %-os gátlását a nátrium/hidrogén csere inhibitor nélküli kontrolihoz viszonyítjuk.
A különböző nátrium/hidrogén csere inhibitorok IC50-értékét egy klorokvinra érzékeny törzsön (HB3) és egy klorokvinra rezisztens törzsön (Dd2) mérjük. Az eredményeket a következő táblázat tartalmazza.
| Hatóanyag | μΓΠθΙ/l | Dd2 IC50/gmol/l |
| 3-Trifluor-metil-5-N,N-dimetil-amino-benzoil-guanidin-dihidroklorid | 0,9710,12 | 1,310,10 |
| 3-Trifluor-metil-4-(3-piridil-oxi)-benzoil-guanidin-dihidroklorid | 1211,7 | 6,511,5 |
| 4-[4-(2-Amino-etil)-fenoxi]-3-metil-szulfonil- benzoil-guanidin-dihidroklorid | 2,910,79 | 3,510,04 |
A vizsgálatok során idézett irodalmi hivatkozások:
Desjardin, R. E., Canfield, C. J., Haynes, J. D. és Chulay, J. D: „Quantitativement assessment of antimalarial activity in vitro by semiautomated microdilution technique”, Antimicrob. Agents Chemother. 16, 710-718 (1979);
Lambros, C. J. és Vanderberg, J.: „Synchronization of Plasmodium falciparum erythrocytic stages in culture, J. Párásítói. 65, 418-420 (1979);
Trager, W. és Jensen, J. B.: „Humán malaria parasites in continously culture”, Science 193, 673-675 (1976).
Claims (11)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Nátrium/hidrogén csere inhibitorok alkalmazása protozoák által okozott betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az alábbi csoportból megválasztott vegyületet alkalmazunk:3-trifluor-metil-5-N,N-dimetil-amino-benzoil-guanidin,3-trifluor-metil-4-(3-piridil-oxi)-benzoil-guanidin,N-{4-[4-(2-amino-etil)-fenoxi]-3-metil-szulfonil-benzoil}-guanidin és ezek farmakológiailag alkalmazható sói.
- 2. Nátrium/hidrogén csere inhibitorok 1. igénypont szerinti alkalmazása malaria tropica kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
- 3. Nátrium/hidrogén csere inhibitorok 1. igénypont szerinti alkalmazása malaria tertiana kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
- 4. Nátrium/hidrogén csere inhibitorok 1. igénypont szerinti alkalmazása malaria quartana kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
- 5. Nátrium/hidrogén csere inhibitorok 1. igénypont szerinti alkalmazása toxoplazmózis kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
- 6. Nátrium/hidrogén csere inhibitorok 1. igénypont szerinti alkalmazása coccidiosis kezelésére vagy meg3HU 225 583 Β1 előzésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
- 7. Nátrium/hidrogén csere inhibitorok 1. igénypont szerinti alkalmazása bélsarcosporidiosis kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmények 5 előállítására.
- 8. Nátrium/hidrogén csere inhibitorok 1. igénypont szerinti alkalmazása cryptosporidiosis kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására. 10
- 9. Nátrium/hidrogén csere inhibitorok 1. igénypont szerinti alkalmazása „Chagas”-betegség kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
- 10. Nátrium/hidrogén csere inhibitorok 1. igénypont szerinti alkalmazása kután vagy visceralis, vagy más Leishmaniosák által okozott fertőzés kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
- 11. Nátrium/hidrogén csere inhibitorok 1. igénypont szerinti alkalmazása állatoknál állatgyógyászati szempontból patogén protozoák által okozott betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19737463A DE19737463A1 (de) | 1997-08-28 | 1997-08-28 | Verwendung von Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Protozoen verursacht werden |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9801925D0 HU9801925D0 (en) | 1998-10-28 |
| HUP9801925A1 HUP9801925A1 (hu) | 2000-02-28 |
| HUP9801925A3 HUP9801925A3 (en) | 2004-11-29 |
| HU225583B1 true HU225583B1 (en) | 2007-03-28 |
Family
ID=7840411
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9801925A HU225583B1 (en) | 1997-08-28 | 1998-08-26 | Use of sodium-hydrogen-exchange-inhibitors for producing pharmaceutical compositions treating diseases caused by protozoons |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6114393A (hu) |
| EP (1) | EP0901788A3 (hu) |
| JP (1) | JPH11171792A (hu) |
| KR (1) | KR100567144B1 (hu) |
| CN (1) | CN1244322C (hu) |
| AR (1) | AR013949A1 (hu) |
| AU (1) | AU738599B2 (hu) |
| BR (1) | BR9803243A (hu) |
| CA (1) | CA2246407A1 (hu) |
| CZ (1) | CZ296815B6 (hu) |
| DE (1) | DE19737463A1 (hu) |
| HK (1) | HK1018589A1 (hu) |
| HR (1) | HRP980468A2 (hu) |
| HU (1) | HU225583B1 (hu) |
| ID (1) | ID20794A (hu) |
| IL (1) | IL125946A0 (hu) |
| MY (1) | MY137406A (hu) |
| NO (1) | NO320368B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ331566A (hu) |
| PL (1) | PL191267B1 (hu) |
| RU (1) | RU2225726C2 (hu) |
| SG (1) | SG74074A1 (hu) |
| SK (1) | SK285457B6 (hu) |
| TR (1) | TR199801669A2 (hu) |
| TW (1) | TW592690B (hu) |
| ZA (1) | ZA987781B (hu) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9224739D0 (en) * | 1992-11-26 | 1993-01-13 | Wellcome Found | Medicaments |
| JP4100910B2 (ja) * | 1999-12-23 | 2008-06-11 | ファイザー・プロダクツ・インク | ヒドロゲル駆動の薬物剤形 |
| US7375138B2 (en) * | 2002-05-18 | 2008-05-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pentafluorosulfanylbenzoylguanidines, processes for their preparation, their use as medicaments or diagnostic aids, and medicaments comprising them |
| FR2840302B1 (fr) * | 2002-06-03 | 2004-07-16 | Aventis Pharma Sa | Derives d'isoindolones, procede de preparation et intermediaire de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US6878748B2 (en) | 2002-06-13 | 2005-04-12 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Fluorinated cycloalkyl-derivatized benzoylguanidines, process for their preparation, their uses as medicament, and medicament containing them |
| ES2894657T3 (es) * | 2017-07-04 | 2022-02-15 | Sanofi Sa | Compuestos de etinilo, su preparación y su uso terapéutico para el tratamiento de la malaria |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1336871A (en) * | 1970-01-02 | 1973-11-14 | Wellcome Found | Method for preparing biologically active substituted amidines |
| US4032655A (en) * | 1974-05-15 | 1977-06-28 | Bayer Aktiengesellschaft | Phenylguanidines useful as anthelmintic agents |
| US4088780A (en) * | 1974-05-15 | 1978-05-09 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted phenylguanidines and processes for their preparation and use |
| US4544670A (en) * | 1982-08-24 | 1985-10-01 | William H. Rorer, Inc. | Method of treating coccidiosis with acyl guanidines |
| DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
| IN172842B (hu) * | 1990-05-17 | 1993-12-11 | Boots Pharmaceuticals Limited | |
| JPH07503944A (ja) * | 1991-11-22 | 1995-04-27 | イエダ リサーチ アンド デベロツプメント カンパニー リミテツド | Ａｒｇ−ｇｌｙ−ａｓｐ配列の非ペプチド代替物およびそれらからなる医薬組成物 |
| CZ284456B6 (cs) * | 1992-02-15 | 1998-12-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje |
| GB9224739D0 (en) * | 1992-11-26 | 1993-01-13 | Wellcome Found | Medicaments |
| DE4318658A1 (de) * | 1993-06-04 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4318756A1 (de) * | 1993-06-05 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19502644A1 (de) * | 1995-01-28 | 1996-08-01 | Merck Patent Gmbh | 4-Amino-benzoylguanidin-Derivate |
| FR2734263B1 (fr) * | 1995-05-17 | 1997-06-20 | Fournier Ind & Sante | Analogues de la 15-deoxyspergualine, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique |
| JP4104164B2 (ja) * | 1995-06-07 | 2008-06-18 | ジェネーラ コーポレーション | ナトリウム／プロトン交換体（ｎｈｅ）の阻害剤として有用なアミノステロール化合物、同阻害剤を使用する薬学的方法および組成物、ならびに化合物のｎｈｅ阻害効果を評価する方法 |
| DE19542306A1 (de) * | 1995-11-14 | 1997-05-15 | Hoechst Ag | Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1997
- 1997-08-28 DE DE19737463A patent/DE19737463A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-08-24 EP EP98115902A patent/EP0901788A3/de not_active Withdrawn
- 1998-08-26 CA CA002246407A patent/CA2246407A1/en not_active Abandoned
- 1998-08-26 AR ARP980104256A patent/AR013949A1/es unknown
- 1998-08-26 TR TR1998/01669A patent/TR199801669A2/xx unknown
- 1998-08-26 SK SK1174-98A patent/SK285457B6/sk unknown
- 1998-08-26 NZ NZ331566A patent/NZ331566A/en unknown
- 1998-08-26 ID IDP981166A patent/ID20794A/id unknown
- 1998-08-26 HU HU9801925A patent/HU225583B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-08-26 US US09/140,544 patent/US6114393A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-26 CZ CZ0272998A patent/CZ296815B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-26 IL IL12594698A patent/IL125946A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-27 MY MYPI98003946A patent/MY137406A/en unknown
- 1998-08-27 JP JP10241376A patent/JPH11171792A/ja not_active Abandoned
- 1998-08-27 CN CNB981184928A patent/CN1244322C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-27 BR BR9803243A patent/BR9803243A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-08-27 HR HR19737463.8A patent/HRP980468A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-08-27 RU RU98116380/15A patent/RU2225726C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-27 NO NO19983943A patent/NO320368B1/no unknown
- 1998-08-27 SG SG1998003335A patent/SG74074A1/en unknown
- 1998-08-27 AU AU81894/98A patent/AU738599B2/en not_active Ceased
- 1998-08-27 ZA ZA987781A patent/ZA987781B/xx unknown
- 1998-08-27 KR KR1019980034759A patent/KR100567144B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-08-28 PL PL328265A patent/PL191267B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-09-23 TW TW087114024A patent/TW592690B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-28 HK HK99103255A patent/HK1018589A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU225583B1 (en) | Use of sodium-hydrogen-exchange-inhibitors for producing pharmaceutical compositions treating diseases caused by protozoons | |
| JPS6256426A (ja) | ヒトのマラリア治療用医薬組成物 | |
| NZ217431A (en) | Synergistically antimalarial combination preparations comprising an iron(iii) chelating agent and a schizontocide | |
| KR101441096B1 (ko) | 제피티닙을 포함하는 톡소포자충 감염증의 예방 및 치료용 조성물 | |
| Puri et al. | Blood schizontocidal activity of WR 238605 (Tafenoquine) against Plasmodium cynomolgi and Plasmodium fragile infections in rhesus monkeys | |
| SPAETH et al. | Treatment of Trichinosis: Case Report | |
| CA2355825C (en) | Triazineone compounds for treating diseases due to sarcocystis, neospora and toxoplasma | |
| Kaminsky et al. | Effect of in vitro cultivation on the stability of resistance of Trypanosoma brucei brucei to diminazene, isometamidium, quinapyramine, and Mel B | |
| Hassan et al. | Ex vivo study of Anti-leishmanial activity of Artemisinin against Leishmania tropica amastigote | |
| Khaliq et al. | Amodiaquine fails to cure chloroquine resistant Plasmodium falciparum in the Punjab | |
| EP1225892A2 (en) | Hypoestoxides, derivatives and agonists thereof for use as antiparasitic agents | |
| EP1638577B1 (de) | Pharmazeutisches präparat zur behandlung von parasitären tropenkrankheiten enthaltend diminazen-di-aceturat | |
| Omar et al. | Gametocytocidal and sporontocidal effects of antimalarial drugs on malaria parasites: II. Action of the folic reductase inhibitors, chlorguanide, and pyrimethamine against Plasmodium cynomolgi | |
| CN115487191B (zh) | Quisinostat，一种新型的高效抗疟药物 | |
| Puri et al. | Plasmodium cynomolgi: gametocytocidal activity of the anti-malarial compound CDRI 80/53 (elubaquine) in rhesus monkeys | |
| Hutchinson et al. | Trimethoprim-sulfamethoxazole in the treatment of malaria, toxoplasmosis, and pediculosis | |
| H Albohiri et al. | Systemic review: The pathogenicity of Plasmodium berghei in the liver and spleen of the experimental mice | |
| EP0490250A2 (de) | Verwendung von Interferon und eines antimalarisch wirkenden Wirkstoffs zur Behandlung von Malaria Infektionen | |
| Mehlhorn et al. | A pilot study on the efficacy of epiroprim against developmental stages of Toxoplasma gondii and Pneumocystis carinii in animal models | |
| Wyler | Fluoroquinolones for malaria: the newest kid on the block? | |
| Ahmad | Quake victims reach help too late to save crushed limbs | |
| Donno | Antifolic combinations in the treatment of malaria | |
| Rollo | Inhibitors of dihydrofolate reductase as antiprotozoal agents | |
| EP3054941B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising diphenyleneiodonium for treating diseases caused by the parasites belonging to the family trypanosomatidae | |
| JP2019038749A (ja) | 抗原虫作用を持つヒストン脱アセチル化酵素阻害剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |