NO320368B1 - Anvendelse av inhibitorer av natrium-hydrogen-utvekslere for fremstilling av et medikament for behandling og profylakse av sykdommer forarsaket av protozoer - Google Patents
Anvendelse av inhibitorer av natrium-hydrogen-utvekslere for fremstilling av et medikament for behandling og profylakse av sykdommer forarsaket av protozoer Download PDFInfo
- Publication number
- NO320368B1 NO320368B1 NO19983943A NO983943A NO320368B1 NO 320368 B1 NO320368 B1 NO 320368B1 NO 19983943 A NO19983943 A NO 19983943A NO 983943 A NO983943 A NO 983943A NO 320368 B1 NO320368 B1 NO 320368B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- treatment
- prophylaxis
- inhibitor
- drug
- exchanger according
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 36
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims description 33
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title claims description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 6
- 102000052126 Sodium-Hydrogen Exchangers Human genes 0.000 title description 4
- 108091006672 Sodium–hydrogen antiporter Proteins 0.000 title description 4
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 8
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 208000003495 Coccidiosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010023076 Isosporiasis Diseases 0.000 claims description 4
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035501 Plasmodium malariae infection Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035503 Plasmodium vivax infection Diseases 0.000 claims description 3
- 201000005485 Toxoplasmosis Diseases 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000009278 visceral effect Effects 0.000 claims description 3
- CCQORBUUNVVMQX-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(2-aminoethyl)phenoxy]-n-(diaminomethylidene)-3-methylsulfonylbenzamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC(C(=O)NC(N)=N)=CC=C1OC1=CC=C(CCN)C=C1 CCQORBUUNVVMQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HECQGFJMONDOIM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)-4-pyridin-3-yloxy-3-(trifluoromethyl)benzamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(=O)NC(=N)N)=CC=C1OC1=CC=CN=C1 HECQGFJMONDOIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 241000223960 Plasmodium falciparum Species 0.000 description 5
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 5
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 4
- 201000008680 babesiosis Diseases 0.000 description 4
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 4
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000005003 heart tissue Anatomy 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000223836 Babesia Species 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 208000009182 Parasitemia Diseases 0.000 description 2
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 2
- 241000223929 Sarcocystidae Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000223838 Babesia bovis Species 0.000 description 1
- 241000283725 Bos Species 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008953 Cryptosporidiosis Diseases 0.000 description 1
- 206010011502 Cryptosporidiosis infection Diseases 0.000 description 1
- 241000223936 Cryptosporidium parvum Species 0.000 description 1
- 241000205707 Cystoisospora belli Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- 241000224016 Plasmodium Species 0.000 description 1
- 241000223821 Plasmodium malariae Species 0.000 description 1
- 241001505293 Plasmodium ovale Species 0.000 description 1
- 241000223810 Plasmodium vivax Species 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241001473628 Sarcocystis suihominis Species 0.000 description 1
- 241000223777 Theileria Species 0.000 description 1
- 241000223779 Theileria parva Species 0.000 description 1
- 208000001117 Theileriasis Diseases 0.000 description 1
- 241000223997 Toxoplasma gondii Species 0.000 description 1
- 241001502500 Trichomonadida Species 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 241000223109 Trypanosoma cruzi Species 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001964 calcium overload Effects 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000003683 cardiac damage Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000012105 intracellular pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000037427 ion transport Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000255 pathogenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229940118768 plasmodium malariae Drugs 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
- A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av inhibitorer av cellulære natrium-hydrogen-utvekslere for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av sykdommer i mennesker og dyr forårsaket av protozoer.
F.S. Buckner et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, bind 40,1996, s. 2592-97 beskriver en teknikk for å undersøke legemidler med henblikk på aktivitet mot trypanosoma cruzi ved anvendelse av parasitter som uttrykker (3-galaktosidase, og en av forbindelsene som ble testet var 2-guanidino-benzimidazol, som er en inhibitor av glyceralde-hyd-3-fosfat dehydrogenase av beslektede organismer.
WO84/00875 (D2) beskriver en spesifikk klasse av guanidiner som har en fenylalkyl, fenylalkenyl, substituert fenylalkenyl eller en fenyl substituert med en 3- til 7-leddet ring bundet til acylgruppen, har antiprotozoisk aktivitet (side 2 og krav 1 i publikasjonen).
Inhibitorer av natrium-hydrogenutvekslere (NHE) er i løpet av de senere årene blitt karakterisert i en mengde prekliniske studier som forbindelser som er meget egnede ved lavere blodgjennomstrømning i hjertet for å beskytte skadet hjertevev mot ødeleggelse. Beskyttelse av hjertevevet omfatter følgelig alle fonner av hjerteskader frembragt ved utilstrekkelig blodgjennomstrømning, begynnende med hjerte-rytmeforstyrrelser over hyperkontraktur av hjertemuskelen og forbigående funksjonstap helt til død av hjertevev med derved forbundede varige skader.
Virkningsmekanismen til NHE-inhibitorene er slik at de reduserer den forsterkede inn-strømningen av natriumioner som oppstår på grunn av utilstrekkelig gjennomblødning av vev på grunn av intracellulær forsuring og påfølgende aktivering av NHE. På grunn av at det i pattedyrvev er en sammenkobling av natrium- og kalsiumionetransporten blir dermed også den livstruende kalsiumoverladningen til cellene redusert. Denne en-keltstående mekanismen er relativt spesifikk, og virker spesielt på hjertevev.
Det var følgelig overraskende at det ble oppdaget at NHE-inhibitorene er i stand til å drepe protozoer med patogen virkning på mennesker og dyr og i betydelig grad å be-grense overlevelsesevnen til protozoene. Følgelig egner inhibitorer av natrium-hydrogenutvekslere seg, alene eller i kombinasjon med andre virkestoffklasser, for behandling av sykdommer som er forårsaket av protozoer.
Slike veterinær- og humanpatogene protozer er fortrinnvis intracellulært aktive parasitter fra klassen Apicomlexa og Zoomastigophora, spesielt Trypanosomer, Plasmodier
(Malaria-fremkallere), Leishmanier, Babesier og Theilerierer, Cryptospoirdiidae, Sarcocystidae, amøber, Coccidien og Trichomonader.
NHE-inhibitorer egner seg fortrinnsvis for behandling av Malaria tropica, som er forårsaket av Plasmodium falciparum,
for behandling av Malaria tertiana, utløst av Plasmodium vivax og Plasmodium ovale, for behandling av Malaria quartana, forårsaket av Plasmodium malariae, samt for behandling av
Toxoplasmose, utløst av Toxoplasma gondii,
Coccidiose, utløst av Isospora belli,
Tarmsarcosporidose, forårsaket av Sarcocystis suihominis,
Cryptosporidose, forårsaket av Cryptosporidium parvum,
Chargas-sykdom, forårsaket av Trypanosoma cruzi,
kutane og viscerale samt andre former for Leishmanioser,
samt for behandling av dyr, som er blitt infisert med veterinærpatogene protozoer, som med
Theileria parva, som aktiverer østkystfeber i okser,
Babesia begemina, som aktiverer Texasfeber i okser og bøfler,
Babesia bovis, som aktiverer europeisk oksebabesiose, samt Babesioser i hund, katter og sauer,
Sarcocystidae, som aktiverer Sarkozystoser i sauer, okser og svin,
Cryptospiridiidae, som utløser Cryptosporidose i okse og fugler,
Coccidiener, som aktiverer Coccidioser i kaniner, okser, sauer, geiter og svin, spesielt høner og kalkuner.
Ved behandling av sykdommer som er forårsaket av human- og veterinærpatogene protozoer, kan NHE-inhibitorer administreres både oralt og også parenteralt. Dermed anvendes NHE-inhibitorene som monoforbindelser og i kombinasjon med andre virkestof-fer. Da det ved NHE dreier seg om et nytt virkeprinsipp er kombinasjoner med legemidler foretrukket som allerede blir anvendt for behandling av hver av de protozoebetingede sykdommer idet det observeres en gunstig, additivt forsterket virkning.
Spesielt foretrukket er NHE-inhibitorer for behandling av Malaria-former, spesielt for behandling av Malaria tropica. For tiden har 300-500 millioner mennesker sykdommen Malaria og hvert 12. sekund dør et menneske på grunn av denne infeksjonssykdommen. Antall Malaria-tilfeller forventes å øke ytterligere i kommende år, idet virksomme me-toder for å bekjempelse av Malaria foreløpig mangler. Medikamenter som frem til nå er blitt anvendt mot Malaria, har i stor grad mistet sin virkning. Malaria-fremkalleren, protozoer fra slekten Plasmodium er blitt resistent. For å unngå kommende katastrofe, er det nødvendig for Verdens Helseorganisasjon å oppnå nye legemidler for profylaktisk og kurativ behandling av Malaria. Derimot har det vist seg å være meget vanskelig å utvikle nye medikamenter mot Malaria.
Det var dermed overraskende at NHE-inhibitorer har vist seg virksomme ikke bare mot kloroquin-sensitive, men også mot kloroquin-resistente Plasmodium falciparum-stammer. Ved siden av den hittil vanlige behandlingen av sene erytrocytære stadier av Malaria-utløsere, synes behandling med NHE-inhibitorer av tidlige stadier av Malaria for avlivning av sykdomsfremkalleren allerede i leveren å være spesielt fordelaktig.
Nedenfor blir virksomheten til NHE-inhibitorer mot protozoer beskrevet:
Kultur av Plasmodium falciparum
Erytrocytære stadier av humane Malaria-parasitter Plasmodium falciparum ble dyrket i RPMI 1640-medium, supplementert med L-glutamin, 25 mM HEPES, 4 ug/ml genta-mycin, 10% humant serum og 5% humane erytrozyter, ifølge Trager og Jensen (1976). Kulturene ble opprettholdt i petriskåler (10 ml pr. skål med 10 cm diameter) og inkubert ved en atmosfære omfattende 92% nitrogen, 3% karbodioksid og 5% oksygen ved 37°C. Kulturmediet ble utvekslet daglig. Ved en parasitemi på maksimalt 10% ble kulturene fortynnet. For å synkronisere kulturene ble de infiserte erytrocytene vasket i 5% sorbi-toloppløsning ifølge Lambros og Vanderberg (1976). Denne behandlingen overlever bare ringstadiene.
Bestemmelse av ICso-verdier av forskjellige NHE-inhibitorer
Halvmaksimal inhibitorisk konsentrasjon av forskjellige NHE-inhibitorer for formering av Plasmodium falciparum ble målt på 96 brønn-mikrotiterskåler ved tilsetning av ra-diaktivt hypoksantin ifølge Desjardins et al. (1979). Dermed ble parasittene dyrket i en 48 timer lang fullstendig erytrocytær syklus i nærvær av tilsvarende NHE-inhibitorer.
NHE-inhibitorene ble oppløst i DMSO og forfortynnet i fysiologisk saltoppløsning (150 mM NaCl). På mikrotiterskålen ble det tilsatt en fortynningsrekke av NHE-inhibitorene i 10 ganger konsentrerte 20 ul-alikvoter. Deretter ble det i hver brønn tilført 180 ul pa-rasittsuspensjon i kulturmediet. Parasittene befant seg i ring-stadiet ved en parasittemi på 1%. Deretter ble mikrotiterskålen inkubert i 24 timer. For å bytte kulturmediet, ble det fra hver brønn fjernet 150 ul supernatant og erstattet med 135 ul nytt medium, i til-legg supplementert med 2 uCi/ml [3H]-hypoksantin. Konsentrasjonen av NHE-inhibitoren ble innstilt ved tilførsel av 10 ganger konsentrert stamoppløsning i 15 (il alikvoter. Etter ytterligere 24 timers inkubasjon ble kulturen høstet ved filtrering gjen-nom glassfiberfilter og inkorporert radioaktivitet ble målt. Den prosentvise inhibisjonen av tritiuminkorporeringen ble vurdert relativt til en kontroll uten NHE-inhibitor.
ICso-verdiene til de forskjellige NHE-inhibitorene ble målt på en klorquin-sensitiv (HB3) og en kloroquin-resistent (Dd2) stamme.
Litteratur:
Desjardins, R.E., Canfield, C.J., Haynes, J.D. og Chulay, J.D. (1979)
Quantitativement assessment of antimalarial activity in vitro by semiautomated microdi-lution technique, Antimicrob. Agents Chemother. 16:710-718.
Lambros, C J. og Vanderberg, J. (1979) Synchronization of Plasmodium falciparum erythrocytic stages in culture, J. Parasitol. 65:418-420.
Trager, W. og Jensen, J.B. (1976) Human malaria parasites in continously culture. Science 193:673-675.
Foreliggende oppfinnelse omfatter følgelig anvendelse av en inhibitor av Na^VtT" utveks-leren for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av sykdommer som forårsakes av protozoer, hvor det anvendes en forbindelse som er valgt fra gruppen bestående av forbindelsene
3-trifluormetyl-5-N,N-dimetylaminobenzoylguanidin,
3- trifluormetyl-4-(3-pyridyloksy)benzoylguanidin,
4- [4-(2-aminoetyl)fenoksy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidin
og deres farmasøytisk tålbare salter.
Ifølge foretrukne utførelsesformer av oppfinnelsen anvendes inhibitoren av Na<+>/H<+> ut-veksleren for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av Malaria tropica, for behandling eller profylakse av Malaria tertiana, for behandling eller profylakse av Malaria quartana, for behandling eller profylakse av toksoplasmose, for behandling eller profylakse av kokkidose, for behandling eller profylakse av tarmsarkosporidose, for behandling eller profylakse av kryptosporidose, for behandling eller profylakse av Chargas-sykdom, for behandling eller profylakse av kutan og visceral samt andre former for Leishmanioser og endelig for behandling eller profylakse av sykdommer i dyr som er infisert med veterinærpatogene protozoer.
Claims (11)
1.
Anvendelse av en inhibitor av Na<+>/H<+->utveksleren for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av sykdommer som forårsakes av protozoer, hvor det anvendes en forbindelse som er valgt fra gruppen bestående av forbindelsene
3- trifluormetyl-5-N,N-dimetylaminobenzoylguanidin,
3 -trifluormetyl-4-(3 -pyirdyloksy)benzoylguanidin,
4- [4-(2-aminoetyl)fenoksy]-3-metylsulfonylbenzoylguanidin
og deres farmasøytisk tålbare salter.
2.
Anvendelse av en inhibitor av Na<+>/H<+->utveksler ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av Malaria tropica.
3.
Anvendelse av en inhibitor av Na<+>/H<+->utveksler ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av Malaria tertiana.
4.
Anvendelse av en inhibitor av Na<+>/H<+->utveksler ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av Malaria quartana.
5.
Anvendelse av en inhibitor av Na<+>/H<+->utveksler ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av toksoplasmose.
6.
Anvendelse av en inhibitor av NaVH+-utveksler ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av kokkidiose.
7.
Anvendelse av en inhibitor av Na<+>/H<+->utveksler ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av tarmsarkosporidose.
8.
Anvendelse av en inhibitor av Na<+>/H<+->utveksler ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av kryptosporidose.
9.
Anvendelse av en inhibitor av Na<+>/H<+->utveksler ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av Chargas-sykdom.
10.
Anvendelse av en inhibitor av Na<+>/H<+->utveksler ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av kutan og visceral samt andre former for Leishmanioser.
11.
Anvendelse av en inhibitor av Na<+>/H<+->utveksler ifølge krav 1 for fremstilling av et medikament for behandling eller profylakse av sykdommer i dyr, som er infisert med veterinærpatogene protozoer.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19737463A DE19737463A1 (de) | 1997-08-28 | 1997-08-28 | Verwendung von Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Protozoen verursacht werden |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO983943D0 NO983943D0 (no) | 1998-08-27 |
| NO983943L NO983943L (no) | 1999-03-01 |
| NO320368B1 true NO320368B1 (no) | 2005-11-28 |
Family
ID=7840411
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19983943A NO320368B1 (no) | 1997-08-28 | 1998-08-27 | Anvendelse av inhibitorer av natrium-hydrogen-utvekslere for fremstilling av et medikament for behandling og profylakse av sykdommer forarsaket av protozoer |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6114393A (no) |
| EP (1) | EP0901788A3 (no) |
| JP (1) | JPH11171792A (no) |
| KR (1) | KR100567144B1 (no) |
| CN (1) | CN1244322C (no) |
| AR (1) | AR013949A1 (no) |
| AU (1) | AU738599B2 (no) |
| BR (1) | BR9803243A (no) |
| CA (1) | CA2246407A1 (no) |
| CZ (1) | CZ296815B6 (no) |
| DE (1) | DE19737463A1 (no) |
| HK (1) | HK1018589A1 (no) |
| HR (1) | HRP980468A2 (no) |
| HU (1) | HU225583B1 (no) |
| ID (1) | ID20794A (no) |
| IL (1) | IL125946A0 (no) |
| MY (1) | MY137406A (no) |
| NO (1) | NO320368B1 (no) |
| NZ (1) | NZ331566A (no) |
| PL (1) | PL191267B1 (no) |
| RU (1) | RU2225726C2 (no) |
| SG (1) | SG74074A1 (no) |
| SK (1) | SK285457B6 (no) |
| TR (1) | TR199801669A2 (no) |
| TW (1) | TW592690B (no) |
| ZA (1) | ZA987781B (no) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9224739D0 (en) * | 1992-11-26 | 1993-01-13 | Wellcome Found | Medicaments |
| DE60038698T2 (de) * | 1999-12-23 | 2009-05-07 | Pfizer Products Inc., Groton | Hydrogel-gesteuerte dosierungsform |
| US7375138B2 (en) | 2002-05-18 | 2008-05-20 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pentafluorosulfanylbenzoylguanidines, processes for their preparation, their use as medicaments or diagnostic aids, and medicaments comprising them |
| FR2840302B1 (fr) * | 2002-06-03 | 2004-07-16 | Aventis Pharma Sa | Derives d'isoindolones, procede de preparation et intermediaire de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US6878748B2 (en) | 2002-06-13 | 2005-04-12 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Fluorinated cycloalkyl-derivatized benzoylguanidines, process for their preparation, their uses as medicament, and medicament containing them |
| JP7065898B2 (ja) * | 2017-07-04 | 2022-05-12 | サノフイ | 新規化合物、その調製およびその治療的使用 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1336871A (en) * | 1970-01-02 | 1973-11-14 | Wellcome Found | Method for preparing biologically active substituted amidines |
| US4088780A (en) * | 1974-05-15 | 1978-05-09 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted phenylguanidines and processes for their preparation and use |
| US4032655A (en) * | 1974-05-15 | 1977-06-28 | Bayer Aktiengesellschaft | Phenylguanidines useful as anthelmintic agents |
| US4544670A (en) * | 1982-08-24 | 1985-10-01 | William H. Rorer, Inc. | Method of treating coccidiosis with acyl guanidines |
| DE3929582A1 (de) * | 1989-09-06 | 1991-03-07 | Hoechst Ag | Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament |
| IN172842B (no) * | 1990-05-17 | 1993-12-11 | Boots Pharmaceuticals Limited | |
| EP0617705B1 (en) * | 1991-11-22 | 1997-09-24 | Yeda Research And Development Company, Ltd. | Non-peptidic surrogates of the arg-gly-asp sequence and pharmaceutical compositions comprising them |
| CZ284456B6 (cs) * | 1992-02-15 | 1998-12-16 | Hoechst Aktiengesellschaft | Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje |
| GB9224739D0 (en) * | 1992-11-26 | 1993-01-13 | Wellcome Found | Medicaments |
| DE4318658A1 (de) * | 1993-06-04 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE4318756A1 (de) * | 1993-06-05 | 1994-12-08 | Hoechst Ag | Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| DE19502644A1 (de) * | 1995-01-28 | 1996-08-01 | Merck Patent Gmbh | 4-Amino-benzoylguanidin-Derivate |
| FR2734263B1 (fr) * | 1995-05-17 | 1997-06-20 | Fournier Ind & Sante | Analogues de la 15-deoxyspergualine, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique |
| EP0832094B1 (en) * | 1995-06-07 | 2004-02-11 | Genaera Corporation | Aminosterol compounds useful as inhibitors of the sodium/proton exchanger (nhe), pharmaceutical methods and compositions employing such inhibitors, and processes for evaluating the nhe-inhibitory efficacy of compounds |
| DE19542306A1 (de) * | 1995-11-14 | 1997-05-15 | Hoechst Ag | Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1997
- 1997-08-28 DE DE19737463A patent/DE19737463A1/de not_active Withdrawn
-
1998
- 1998-08-24 EP EP98115902A patent/EP0901788A3/de not_active Withdrawn
- 1998-08-26 HU HU9801925A patent/HU225583B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-08-26 CA CA002246407A patent/CA2246407A1/en not_active Abandoned
- 1998-08-26 ID IDP981166A patent/ID20794A/id unknown
- 1998-08-26 CZ CZ0272998A patent/CZ296815B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-08-26 TR TR1998/01669A patent/TR199801669A2/xx unknown
- 1998-08-26 NZ NZ331566A patent/NZ331566A/en unknown
- 1998-08-26 SK SK1174-98A patent/SK285457B6/sk unknown
- 1998-08-26 US US09/140,544 patent/US6114393A/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-26 AR ARP980104256A patent/AR013949A1/es unknown
- 1998-08-26 IL IL12594698A patent/IL125946A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-08-27 CN CNB981184928A patent/CN1244322C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-08-27 RU RU98116380/15A patent/RU2225726C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-08-27 KR KR1019980034759A patent/KR100567144B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-08-27 BR BR9803243A patent/BR9803243A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-08-27 SG SG1998003335A patent/SG74074A1/en unknown
- 1998-08-27 JP JP10241376A patent/JPH11171792A/ja not_active Abandoned
- 1998-08-27 HR HR19737463.8A patent/HRP980468A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-08-27 ZA ZA987781A patent/ZA987781B/xx unknown
- 1998-08-27 MY MYPI98003946A patent/MY137406A/en unknown
- 1998-08-27 NO NO19983943A patent/NO320368B1/no unknown
- 1998-08-27 AU AU81894/98A patent/AU738599B2/en not_active Ceased
- 1998-08-28 PL PL328265A patent/PL191267B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-09-23 TW TW087114024A patent/TW592690B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-07-28 HK HK99103255A patent/HK1018589A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Robert et al. | Gametocytemia and infectivity to mosquitoes of patients with uncomplicated Plasmodium falciparum malaria attacks treated with chloroquine or sulfadoxine plus pyrimethamine. | |
| Schein | Equine babesiosis | |
| US5219865A (en) | Pharmaceutical combination for the prophylaxis and therapy of malaria | |
| NO320368B1 (no) | Anvendelse av inhibitorer av natrium-hydrogen-utvekslere for fremstilling av et medikament for behandling og profylakse av sykdommer forarsaket av protozoer | |
| RU2571269C1 (ru) | Способ профилактики и лечения цыплят бройлеров при кокцидиозах | |
| Bishop et al. | Sulphadiazine-resistance in Plasmodium gallinaceum and its relation to other antimalarial compounds | |
| Gillet et al. | Plasmodium berghei: Inhibition of the sporogonous cycle by α-difluoromethylornithine | |
| US6242484B1 (en) | Hypoestoxides, derivatives and agonists thereof for use of antiparasitic agents | |
| Zhang et al. | The state of art of extracellular traps in protozoan infections | |
| Borowy et al. | Ro 15–0216: a nitroimidazole compound active in vitro against human and animal pathogenic African trypanosomes | |
| Ramakrishnan et al. | Studies on the toxicity and action of diaminodiphenylsulfone (DDS) in avian and simian malaria | |
| Kaminsky et al. | Effect of in vitro cultivation on the stability of resistance of Trypanosoma brucei brucei to diminazene, isometamidium, quinapyramine, and Mel B | |
| Beveridge et al. | The activity against Trypanosoma cruzi and cutaneous leishmaniasis, and toxicity, of moxipraquine (349C59) | |
| Eastham et al. | The activity of pyrimethamine and sulphadoxine against Plasmodium falciparum determined by the in vitro microtechnique | |
| Blagburn et al. | First asexual generation of Eimeria vermiformis Ernst, Chobotar, and Hammond, 1971 in Mus musculus | |
| Okubo et al. | Calcium-ions are involved in erythrocyte invasion by equine Babesia parasites | |
| Egbe-Nwiyi et al. | The therapeutic efficacy of artesunate and diminazene in the treatment of experimental Trypanosoma brucei brucei infection in rats | |
| Wernsdorfer | Current approaches to malaria chemotherapy and prophylaxis | |
| EP1140100A2 (en) | Use of (s)-triazines for treating apicomplexan parasitic infections | |
| Collins et al. | Studies on the Cambodian I strain of Plasmodium falciparum in Aotus monkeys | |
| Josephson et al. | Further Studies on the Effect of Antimalarial Drugs against Erythrocytic forms of Plasmodium gallinaceum in vitro | |
| Wells | A meander through malaria | |
| EP3054941B1 (en) | Pharmaceutical composition comprising diphenyleneiodonium for treating diseases caused by the parasites belonging to the family trypanosomatidae | |
| Poindexter | Human malaria. | |
| Kinnamon et al. | Chagas' Disease: A Search for Treatment and a Question—Should the Disease Be of Military Concern? |