PL191267B1 - Zastosowanie inhibitorów wymieniacza Na໋/H໋ - Google Patents

Zastosowanie inhibitorów wymieniacza Na໋/H໋

Info

Publication number
PL191267B1
PL191267B1 PL328265A PL32826598A PL191267B1 PL 191267 B1 PL191267 B1 PL 191267B1 PL 328265 A PL328265 A PL 328265A PL 32826598 A PL32826598 A PL 32826598A PL 191267 B1 PL191267 B1 PL 191267B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
loss
row
dowytwy
zas
treatment
Prior art date
Application number
PL328265A
Other languages
English (en)
Other versions
PL328265A1 (en
Inventor
Hans Jochen Lang
Michael Lanzer
Jochen Wiesner
Cecilia Sanchez
Stefan Wuensch
Original Assignee
Sanofi Aventis Deutschland
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi Aventis Deutschland filed Critical Sanofi Aventis Deutschland
Publication of PL328265A1 publication Critical patent/PL328265A1/xx
Publication of PL191267B1 publication Critical patent/PL191267B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
    • A61P33/06—Antimalarials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

1. Zastosowanie inhibitorów wymieniacza Na + /H + do wytwarzania leku do stosowania w le- czeniu i profilaktyce chorób wywo lywanych przez pierwotniaki, przy czym jako inhibitor wymienia- cza Na + /H + stosuje si e zwi azek wybrany z grupy obejmuj acej 3-trifluorometylo-5-N,N-dimetyloaminobenzoiloguanidyn e, 3-trifluorometylo-4-(3-pirydyloksy)benzoiloguanidyn e, 4-[4-(2-aminoetylo)fenoksy]-3-metylosulfonylobenzoiloguanidyn e oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole. PL PL PL

Description

Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie inhibitorów wymieniacza jonów Na+/H+.
Znanymi i zidentyfikowanymi jako inhibitory NHE substancjami czynnymi są pochodne guanidyny, korzystnie acyloguanidyny, opisane między innymi w następujących publikacjach i opublikowanych zgłoszeniach patentowych: Edward J. Cragoe, Jr., „DIURETICS, Chemistry, Pharmacology and Medicine, J. WILEY & Sons (1983), 303-341, a ponadto związki opisane w US 5292755; US 5373924; EP-OS 556673; US 5364868; NZ 248013; EP-OS 589336, NZ 248703; US 5416094; EP 602522, NZ 250438; EP 602523, NZ 250437; NZ 250450, EP 603650; EP 604852; NZ 250919, EP-OS
612723; EP-OS 627413, NZ 260660; EP-OS 628543, NZ 260681; EP-OS 640593, NZ 264117;
EP 639573, NZ 264130; EP-OS 638548, NZ 264216; EP-OS 640587, NZ 264282; EP-OS 640588, NZ 264307; EP-OS 659748, NZ 270264; EP-OS 666252, NZ 270370; EP-OS 676395, NZ 270894; EP-OS 682017, NZ 272058; EP-OS 686627, NZ 272103; EP-OS 690048, NZ 272373; EP-OS
690048, NZ 272449; NZ 272946, EP-OS 700904; EP-OS 702001, NZ 272948; EP-OS 700899,
NZ 272947; EP-OS 713684, NZ 280517; EP-OS 723956, NZ 280887; EP-OS 738712, NZ 286380; EP 748795, NZ 286583; EP 744397, NZ 286622; NZ 299015; NZ 299052; HOE 95/F220; NZ 299682; NZ 299739; EP 774458; EP 774457; EP-OS 787717; EP-OS 790245; EP 791577; EP 794171; EP 794172; EP 810207; EP-OS 810205; EP-OS 810206; EP-OS 811610; EP 814077; EP 837055; EP 825178; HOE 97/F082; DE 19502895; DE 4430212; EP 667341; DE 4404183; EP 708088; EP 723963; EP 0694537; DE 4421495; EP 699660; EP 699663; EP 699666; DE 4337611; EP 0719766; WO 94/26709; WO 96/04241; EP 726254; US 4251545; DE 3502629; WO 84/00875; Kumamoto i inni, Pharm. Bull. [1966], 7 - 13; US 3780027; JP 8225513; EP 743301; EP 708091; EP 622356; JP 5-125085; WO 95/04052; EP-743301 (DE 19517848); EP 758644 (DE 19529612); EP 760365 (DE 19531138); oraz związki opisane w DE 19548708; WO 9725310; WO 9727183; DE 19601303; EP 787728; JP 8225513; JP 09059245; JP 09067332; JP 09067340; WO 9711055 i EP 743301.
W publikacji WO 96/40728 opisano związki aminosterolowe użyteczne jako inhibitory wymieniacza Na+/H+, a w szczególności opisano między innymi zastosowanie tych związków aminosterolowych do leczenia infekcji wywoływanych przez pierwotniaki. Pośród ujawnionej w tej publikacji grupy związków nie wymieniono żadnego z konkretnych związków, którego zastosowania dotyczy wynalazek.
W publikacji WO 84/00875 ujawniono, iż konkretna klasa guanidyn podstawiona przy grupie acylowej fenyloalkilem, fenyloalkilenem, podstawionym fenyloalkilem lub fenylem podstawionym 3- do 7-członowym pierścieniem, wykazuje działanie przeciwpierwotniakowe. Pośród ujawnionej w tej publikacji grupy związków nie wymieniono żadnego z konkretnych związków, którego zastosowania dotyczy wynalazek.
W ostatnich latach w wielu badaniach przedklinicznych charakteryzowano inhibitory wymieniacza sodowo/wodorowego (NHE) jako cenne substancje nadające się do stosowania w przypadku niedokrwienia serca, chroniące zagrożoną tkankę serca przed uszkodzeniem. Ochrona tkanki serca obejmuje ochronę przed wszystkimi postaciami uszkodzeń wywołanych niedokrwieniem, począwszy od zaburzeń rytmu serca przez zwiększony skurcz mięśnia sercowego i przejściową utratę czynności, aż do obumarcia tkanki sercowej i związane z nią trwałe uszkodzenie.
Mechanizm działania inhibitorów NHE polega na zredukowaniu wzmożonego dopływu jonów sodowych, spowodowanego aktywacją NHE w niedokrwionej tkance w następstwie wewnątrzkomórkowego zakwaszenia. Ponieważ w tkance sercowej są ze sobą powiązane zarówno transport sodu, jak i transport wapnia, zapobiega się zagrażającemu życiu przeładowaniu wapniem w komórkach sercowych. Ten swoisty mechanizm działania okazał się stosunkowo specyficzny szczególnie względem tkanki sercowej.
Obecnie nieoczekiwanie stwierdzono, że inhibitory NHE mogą niszczyć pierwotniaki wywołujące choroby u ludzi i zwierzęta, względnie znacząco ograniczyć ich zdolność przeżycia. Tak więc inhibitory wymieniacza jonów sodowo-wodorowych nadają się same lub w połączeniu z innymi substancjami czynnymi do leczenia chorób wywoływanych przez pierwotniaki.
Zatem wynalazek dotyczy zastosowania inhibitorów wymieniacza Na+/H+ do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu i profilaktyce chorób wywoływanych przez pierwotniaki, przy czym jako inhibitor wymieniacza Na+/H+ stosuje się związek wybrany z grupy obejmującej
3-trifluorometyło-5-N,N-dimetyloaminobenzoiloguanidynę,
PL 191 267 B1
3- trifluorometylo-4-(3-pirydyloksy)benzoiloguanidynę,
4- [4-(2-aminoetylo)fenoksy]-3-metylosulfonylobenzoiloguanidynę oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole.
Korzystnie wynalazek dotyczy zastosowania powyżej wymienionych związków do wytwarzania leku przeznaczonego do stosowania w leczeniu i profilaktyce zimnicy złośliwej.
Korzystnie wynalazek dotyczy zastosowania powyżej wymienionych związków do wytwarzania leku przeznaczonego do stosowania w leczeniu i profilaktyce zimnicy trzeciaczki.
Korzystnie wynalazek dotyczy zastosowania powyżej wymienionych związków do wytwarzania leku przeznaczonego do stosowania w leczeniu i profilaktyce zimnicy czwartaczki.
Korzystnie wynalazek dotyczy zastosowania powyżej wymienionych związków do wytwarzania leku przeznaczonego do stosowania w leczeniu i profilaktyce toksoplazmozy.
Korzystnie wynalazek dotyczy zastosowania powyżej wymienionych związków do wytwarzania leku przeznaczonego do stosowania w leczeniu i profilaktyce kokcydiozy.
Korzystnie wynalazek dotyczy zastosowania powyżej wymienionych związków do wytwarzania leku przeznaczonego do stosowania w leczeniu i profilaktyce sarkosporydiozy jelit.
Korzystnie wynalazek dotyczy zastosowania powyżej wymienionych związków do wytwarzania leku przeznaczonego do stosowania w leczeniu i profilaktyce kryptosporydiozy.
Korzystnie wynalazek dotyczy zastosowania powyżej wymienionych związków do wytwarzania leku przeznaczonego do stosowania w leczeniu i profilaktyce choroby Chagasa.
Korzystnie wynalazek dotyczy zastosowania powyżej wymienionych związków do wytwarzania leku przeznaczonego do stosowania w leczeniu i profilaktyce skórnej i trzewnej oraz innych postaci leiszmaniozy.
Korzystnie wynalazek dotyczy zastosowania powyżej wymienionych związków do wytwarzania leku przeznaczonego do stosowania w leczeniu i profilaktyce chorób u zwierząt zakażonych pasożytniczymi pierwotniakami.
Pierwotniakami wywołującymi choroby u zwierząt i ludzi są przede wszystkim wewnątrzkomórkowo aktywne pasożyty z klasy Apicomplexa i Zoomastigophorea, a zwłaszcza świdrowce, zarodźce (pasożyty zimnicy), leiszmania, Babesia i Theileria, Cryptosporidiidae, Sarcocystidae, ameby, kokcydie i rzęsistki.
Wskazane inhibitory NHE są szczególnie użyteczne w leczeniu zimnicy złośliwej wywołanej Plasmodium falciparum, zimnicy trzeciaczki wywołanej Plasmodium vivax i Plasmodium ovale, zimnicy czwartaczki wywołanej Plasmodium malariae, toksoplazmozy wywołanej Toxoplasma gondii, kokcydiozy wywołanej Isospora belli, sarkosporydiozy jelit wywołanej Sarcocystis suihominis, kryptosporydozy wywołanej Cryptosporidium parvum, choroby Chagasa wywołanej Trypanosoma cruzi, skórnej i trzewnej oraz innych postaci leiszmaniozy, a także w leczeniu zwierząt zarażonych pasożytniczymi pierwotniakami, takimi jak Theileria parva, czynnikiem sprawczym gorączki bydła z wschodniego wybrzeża, Babesia begemina, czynnikiem sprawczym gorączki teksańskiej bydła i bawołów, Babesia bovis, czynnikiem sprawczym europejskiej babezjozy bydła, babezjozy psów, kotów i owiec, Sarcocystidae, czynnikiem sprawczym sarkocystozy u owiec, bydła i świń, Cryptosporidiidae, czynnikiem sprawczym kryptosporydozy u bydła i ptaków, kokcydiami, czynnikiem sprawczym kokcydiozy u królików, bydła, owiec, kóz i świń, a zwłaszcza u kur i indyków.
W leczeniu chorób wywoływanych u ludzi i zwierząt przez pasożytnicze pierwotniaki podaje się inhibitory NHE zarówno doustnie jak i pozajelitowo, przy czym stosuje się inhibitory NHE same lub w połączeniu z innymi substancjami czynnymi. Ponieważ w przypadku NHE występuje nowy sposób działania, można je korzystnie stosować w połączeniu z lekami, które stosuje się w poszczególnych przypadkach chorób wywołanych przez pierwotniaki, przy czym obserwuje się korzystne, addytywnie wzmocnione działanie.
Szczególnie korzystnie stosuje się inhibitory NHE w leczeniu postaci zimnicy, a zwłaszcza w leczeniu zimnicy złośliwej. Obecnie choruje na zimnicę 300 - 500 milionów ludzi i co 12 sekund umiera człowiek na skutek powikłań będących następstwem tej choroby zakaźnej. Według przewidywań jeszcze bardziej wzrośnie liczba zachorowań na zimnicę w następnych latach, ponieważ nie ma obecnie skutecznych sposobów zwalczania zimnicy. Dotychczas stosowane leki na zimnicę straciły w dużym stopniu swą skuteczność. Czynniki sprawcze zimnicy, pierwotniaki gatunku zarodźców uodporniły się. Aby zapobiec już zapoczątkowanej katastrofie, według Światowej Organizacji Zdrowia potrzeba pilnie nowego leku użytecznego w profilaktyce i leczeniu zimnicy. Jednak opracowanie nowych środków leczniczych przeciwko zimnicy okazało się szczególnie trudne.
PL 191 267 B1
Tak więc jest to zaskakujące, że wskazane inhibitory NHE okazały się skuteczne przeciwko pierwotniakom ze szczepu Plasmodium falciparum nie tylko wrażliwym na chlorochinę, lecz i opornym na chlorochinę. Obok dotychczas stosowanego leczenia późnego erytrocytowego stadium zimnicy szczególnie korzystne wydaje się leczenie wczesnej postaci zimnicy z użyciem inhibitorów NHE przez uśmiercanie pasożytów w wątrobie.
Środki farmaceutyczne wytwarza się poprzez formułowanie substancji czynnych ewentualnie ze znanymi substancjami pomocniczymi stosowanymi w farmacji, przy czym jako substancję czynną stosuje się co najmniej jeden ze związków opisanych poniżej i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, ewentualnie w połączeniu z innymi substancjami czynnymi.
Środek farmaceutyczny zawiera substancję czynną i ewentualnie znane substancje pomocnicze, przy czym jako substancję czynną środek ten zawiera użyty w skutecznej ilości co najmniej jeden ze związków opisanych poniżej i/lub jego farmaceutycznie dopuszczalną sól, ewentualnie w połączeniu z innymi substancjami czynnymi.
Działanie inhibitorów NHE na pierwotniaki wykazano w poniższej próbie.
Hodowla Plasmodium falciparum
Ludzkiego pasożyta zimnicy Plasmodium falciparum ze stadium erytrocytowego hodowano w pożywce RPMI 1 640 uzupełnionej L-glutaminą, 25 mM HEPES, 4 pg/ml gentamycyny, 10% surowicy ludzkiej i 5% ludzkich erytracytów, według Tragera i Jensena (1976). Hodowle inkubowano na płytkach Petriego (10 ml na płytkę o średnicy 10 cm) w atmosferze 92% azotu, 3% ditlenku węgla i 5% tlenu w 37°C. Codziennie zmieniano pożywkę hodowli. Gdy stężenie pasożytów dochodziło maksymalnie do 10%, wówczas rozcieńczano hodowle. Aby zsynchronizować hodowle, przemywano zainfekowane erytrocyty 5% roztworem sorbitolu, według Lambrosa i Vanderberga (1979). Taką obróbkę przeżywają tylko pasożyty w stadium pierścieniowym.
Określenie wartości IC50 różnych inhibitorów NHE
Stężenie różnych inhibitorów NHE hamujące w 50% wzrost Plasmodium falciparum mierzono na płytkach do mikromiareczkowania z 96 studzienkami poprzez włączenie radioaktywnej hipoksantyny, według Desjardins i innych (1979). Pasożyty hodowano w obecności inhibitorów NHE w trwającym 48 godzin całkowitym cyklu erytrocytów.
Inhibitory NHE rozpuszczono w DMSO i rozcieńczono w roztworze soli fizjologicznej (150 mM NaCl). Na płytkach do mikromiareczkowania przygotowano szereg rozcieńczonych roztworów inhibitorów NHE w 10-krotnie stężonych 20 μΙ próbkach podwielokrotnych. Następnie do każdej studzienki dodano 180 μΙ suspensji pasożytów w pożywce hodowlanej. Pasożyty były w stadium pierścieniowym przy parazytemii 1%. Inkubację na płytkach do mikromiareczkowania prowadzono przez 24 godziny. Aby zmienić pożywkę hodowlaną, z każdej studzienki pobrano od góry po 150 μl i dodano 135 μl nowej pożywki, dodatkowo uzupełnionej 2 μ^ί/ml [3H]-hipoksantyny. Stężenie inhibitorów NHE nastawiono poprzez dodanie 10-krotnie stężonych roztworów podstawowych w 15 μl próbkach podwielokrotnych. Po dalszej 24 godzinnej inkubacji oddzielono hodowle przez odsączenie na sączkach z waty szklanej, zebrano i zmierzono inkorporowaną radioaktywność. Procentowe hamowanie inkorporowanego trytu odniesiono do pomiaru w nieobecności inhibitorów NHE.
Wartości IC50 różnych inhibitorów NHE mierzono z użyciem szczepów wrażliwych na chlorochinę (HB3) i opornych na chlorochinę (Dd2).
Substancja HB3 IC [gm] Dd2 IC [gm]
Dichlorowodorek 3-trifluorometylo5-N,N-dimetyloaminobenzoiloguanidyny 0,97±0,12 1,3±0,10
Dichlorowodorek 3-trifluorometylo4-(3-pirydyloksy)benzoiloguanidyny 12±1,7 6,5±1,5
Dichlorowodorek 4-[4-(2-aminoetylo)fenoksy]-3-metylosulfonylobenzoiloguanidyny 2,9±0,79 3,5±0,04
PL 191 267 B1
Źródła literaturowe
R. E. Desjardins, C. J. Canfield, J. D. Haynes i J. D. Chulay (1976 r.) Quantitativement assessment of antimalarial activity in vitro by semiautomated microdilution technique, Antimicrob. Agents
Chemother. 16: 710-718.
C.J. Lambros and J. Vanderberg, (1979 r.) Synchronization of Plasmodium falciparum erythrocytic stages in culture, J. Parasitol. 65: 418-420.
W. Trager und J. B. Jensen (1976 r.) Human malaria parasites in continously culture. Science 193: 673-675.
Środki farmaceutyczne można formułować z wytworzeniem różnych znanych postaci farmaceutycznych odpowiednich do podawania.
Środki farmaceutyczne mogą zawierać jedną substancję czynną albo stanowić samą kombinację substancji czynnych, względnie substancje czynne mogą być formułowane z farmaceutycznym nośnikiem w postać farmaceutyczną odpowiednią do podawania. Tak więc środki farmaceutyczne mogą zawierać do 100% substancji czynnych w dowolnym odpowiednim stosunku.
Stałe preparaty mogą obejmować także preparaty w opakowaniach złożonych lub kompozycje, w których składniki znajdują się niezależnie obok siebie, a więc mogą być podawane ludziom lub zwierzętom równocześnie, oddzielnie lub w odstępach czasowych. Zgodnie z wynalazkiem oba składniki mogą istnieć obok siebie w oddzielnych postaciach leku, zwłaszcza wtedy, gdy ze względów na wymiary przestrzenne ich podawanie jest utrudnione. Dotyczy to szczególnie postaci doustnych, ponieważ często starsi pacjenci czują odrazę do przyjmowania dużych tabletek lub kapsułek. Istnieje więc potrzeba dostarczania takich postaci doustnych, w których znajdują się rozdzielone od siebie składniki, przeznaczone do równoczesnego przyjmowania. Mogą one mieć przy tym także różnorodne, znajdujące się obok siebie postacie, takie jak np. tabletki i kapsułki.
Maści, pasty, kremy i pudry oprócz substancji czynnych mogą zawierać zwykłe nośniki, np. tłuszcze zwierzęce i roślinne, woski, parafinę, skrobię, tragakant, pochodne celulozy, poliglikole etylenowe, silikony, bentonit, talk, tlenek cynku, cukier mlekowy, kwas krzemowy, wodorotlenek glinu, krzemian wapnia i poliamid w proszku lub mieszaniny tych substancji.
Tabletki, pigułki lub granulaty można wytwarzać znanymi sposobami, takimi jak prasowanie, zanurzanie, stosowanie złoża fluidalnego lub drażetkowanie kadziowe, przy czym zawierają one nośniki i inne znane substancje pomocnicze, takie jak żelatyna, agar, skrobia (np. skrobia ziemniaczana, kukurydziana lub pszenna), celuloza np. etyloceluloza, dwutlenek krzemu, różne cukry np. cukier mlekowy, węglan magnezu i/lub fosforan wapnia. Roztwór do powlekania drażetek składa się zwykle z cukru i/lub syropu skrobiowego i zawiera najczęściej jeszcze żelatynę, gumę arabską, poliwinylopirolidon, syntetyczne estry celulozy, substancje powierzchniowo czynne, plastyfikatory, pigmenty i podobne znane dodatki. Do wytwarzania preparatów można stosować zwykłe środki regulujące płynność, środki smarujące lub środki poślizgowe, takie jak stearynian magnezu, i środki antyadhezyjne.
Preparaty mają korzystnie postać tabletek powlekanych lub tabletek wielowarstwowych, przy czym jedna z substancji czynnych znajduje się w powłoce lub rdzeniu lub w jednej z warstw, a druga substancja czynna znajduje się w rdzeniu lub powłoce lub w innej warstwie. Substancje czynne mogą istnieć również w postaci o przedłużonym działaniu lub mogą być zaadsorbowane na materiale opóźniającym uwalnianie lub otoczone materiałem opóźniającym uwalnianie (np. materiałami opartymi na celulozie lub żywicach polistyrenowych, np. na hydroksyetylocelulozie). Przedłużone uwalnianie substancji czynnych można osiągnąć również w ten sposób, że na odnośną warstwę lub kompartment, zawierające preparat, nanosi się znaną powłokę nierozpuszczalną w soku żołądkowym.
Stosowane dawkowanie jest oczywiście zależne od rozmaitych czynników, takich jak rodzaj leczonych organizmów żywych (np. ludzie lub zwierzęta), wiek, waga, ogólny stan zdrowia i stopień zaawansowania choroby, ewentualne choroby towarzyszące, rodzaj towarzyszącego leczenia innymi lekami (jeśli takie istnieją) lub częstość leczenia. Dawki podaje się zasadniczo kilka razy dziennie, np. raz do trzech razy dziennie. Przy ustalaniu ilości stosowanej pojedynczej substancji czynnej należy kierować się zalecanymi dawkami dziennymi poszczególnych substancji i np. w złożonym preparacie ilość ta korzystnie powinna mieścić się w zakresie od 10% do 100% zalecanej dawki dziennej, korzystniej od 20% do 80%, a zwłaszcza 50%. Właściwa terapia polega np. na podawaniu jednej, dwóch lub trzech pojedynczych dawek środka.
Ilość substancji czynnych zależy oczywiście od liczby pojedynczych dawek i od rodzaju leczonej choroby. Pojedyncza dawka może się składać z kilku, jednocześnie podawanych jednostek dawkowanych.

Claims (11)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Zastosowanieinhibitorów wymieniacza Na+/H+d o wytwarzanialeku d o stosowaniaw leczeniu i prsfilcUtyzc zhsrwb wywsływcnyzh praca picrwstnicUi, pray zaym jsUs inhibitor wymicniczac ac+/H+ otsoujc oię awiąacU wybrany a grupy sbcjmujązcj
    3-triflusrsmctyls-5-a,a-0imctylscminsbcnasilsgucni0mnę,
    3- triflusrsmctyls-4-(3-piry0ylsUoy)bcnasilsgucni0ynę,
    4- [4-(2-cminsctyls)fcnsUoy]-3-mctylsoulfsnylsbcnasilsgucni0ynę srca izh fcrmczcutyzanic 0spuoazaclnc oslc.
  2. 2. ZastosowyniewyCługzastrz.1 , dowytwy+zanialeku przacehczashcgdo 51(^000^^ ca/ zacniu i prsfilcUtyzc aimnizy ałsśliwcj.
  3. 3. Zas(osowyniewyCługzas(rz.1 , dowytwy+zanialeku przacehczashcgdo stososwniaw zacniu i prsfilcUtyzc aimnizy tracziczaUi.
  4. 4. Zas(osowyniewyCługzas(rz.1 , dowytwy+zanialeku przacehczashcgdo stosowyniaw zacniu i prsfilcUtyzc aimnizy zawcrtczaUi.
  5. 5. Zas(osowyniewyCługzas(rz.1 , dowytwy+zanialeku przacehczanhcgdo stosowyniaw zacniu i prsfilcUtyzc tsUosplcamsay.
  6. 6. Zas(osowyniewyCługzas(rz.1 , dowytwy+zanialeku przacehczanhcgdo stosowyniaw zacniu i prsfilcUtyzc UsUzy0isay.
  7. 7. Zas(osowyniewyCługzas(rz.1 , dowytwy+zanialeku przacehczanhcgdo stosowyniaw zacniu i prsfilcUtyzc osrUsopsry0isay jclit.
  8. 8. Zan(osowyniewyCługzan(rz.1 , dowytwy+zanialeku przacehczanhcgdo stosowyniaw zacniu i prsfilcUtyzc Uryptsopsry0isay.
  9. 9. Zan(osowyniewyCługzan(rz.1 , dowytwy+zanialeku przacehczanhcgdo stosowyniaw zacniu i prsfilcUtyzc zhsrsby Chcgcoc.
  10. 10. ZantosowyniewyCług zactóz-l, dowytwy+zanial e^ przacehczanhcgdo s(osowyniaw zacniu i prsfilcUtyzc oUwrncj i tracwncj srca innyzh psotczi lcioamcnisay.
  11. 11. ZantosowyniewyCług zactóz-l, dowytwy+zanial e^ przacehczanhcgdo s(osowyniaw zacniu i prsfilcUtyzc zhsrwb u awicraąt acUcżsnyzh pcosżytnizaymi picrwstnicUcmi.
PL328265A 1997-08-28 1998-08-28 Zastosowanie inhibitorów wymieniacza Na໋/H໋ PL191267B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19737463A DE19737463A1 (de) 1997-08-28 1997-08-28 Verwendung von Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch Protozoen verursacht werden

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL328265A1 PL328265A1 (en) 1999-03-01
PL191267B1 true PL191267B1 (pl) 2006-04-28

Family

ID=7840411

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL328265A PL191267B1 (pl) 1997-08-28 1998-08-28 Zastosowanie inhibitorów wymieniacza Na໋/H໋

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6114393A (pl)
EP (1) EP0901788A3 (pl)
JP (1) JPH11171792A (pl)
KR (1) KR100567144B1 (pl)
CN (1) CN1244322C (pl)
AR (1) AR013949A1 (pl)
AU (1) AU738599B2 (pl)
BR (1) BR9803243A (pl)
CA (1) CA2246407A1 (pl)
CZ (1) CZ296815B6 (pl)
DE (1) DE19737463A1 (pl)
HK (1) HK1018589A1 (pl)
HR (1) HRP980468A2 (pl)
HU (1) HU225583B1 (pl)
ID (1) ID20794A (pl)
IL (1) IL125946A0 (pl)
MY (1) MY137406A (pl)
NO (1) NO320368B1 (pl)
NZ (1) NZ331566A (pl)
PL (1) PL191267B1 (pl)
RU (1) RU2225726C2 (pl)
SG (1) SG74074A1 (pl)
SK (1) SK285457B6 (pl)
TR (1) TR199801669A3 (pl)
TW (1) TW592690B (pl)
ZA (1) ZA987781B (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9224739D0 (en) * 1992-11-26 1993-01-13 Wellcome Found Medicaments
BR0016708A (pt) * 1999-12-23 2002-10-08 Pfizer Prod Inc Forma de dosagem de droga baseada em hidrogel
US7375138B2 (en) * 2002-05-18 2008-05-20 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pentafluorosulfanylbenzoylguanidines, processes for their preparation, their use as medicaments or diagnostic aids, and medicaments comprising them
FR2840302B1 (fr) * 2002-06-03 2004-07-16 Aventis Pharma Sa Derives d'isoindolones, procede de preparation et intermediaire de ce procede a titre de medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
US6878748B2 (en) 2002-06-13 2005-04-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Fluorinated cycloalkyl-derivatized benzoylguanidines, process for their preparation, their uses as medicament, and medicament containing them
DK3649109T3 (da) * 2017-07-04 2021-11-22 Sanofi Sa Ethynylforbindelser, deres fremstilling og deres terapeutiske anvendelse til behandling af malaria

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1336871A (en) * 1970-01-02 1973-11-14 Wellcome Found Method for preparing biologically active substituted amidines
US4088780A (en) * 1974-05-15 1978-05-09 Bayer Aktiengesellschaft Substituted phenylguanidines and processes for their preparation and use
US4032655A (en) * 1974-05-15 1977-06-28 Bayer Aktiengesellschaft Phenylguanidines useful as anthelmintic agents
US4544670A (en) * 1982-08-24 1985-10-01 William H. Rorer, Inc. Method of treating coccidiosis with acyl guanidines
DE3929582A1 (de) * 1989-09-06 1991-03-07 Hoechst Ag Benzoylguanidine, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als medikament sowie sie enthaltendes medikament
IN172842B (pl) * 1990-05-17 1993-12-11 Boots Pharmaceuticals Limited
WO1993009795A1 (en) * 1991-11-22 1993-05-27 Yeda Research And Development Co. Ltd. Non-peptidic surrogates of the arg-gly-asp sequence and pharmaceutical compositions comprising them
CZ284456B6 (cs) * 1992-02-15 1998-12-16 Hoechst Aktiengesellschaft Aminosubstituované benzoylguanidiny, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a léčivo, které je obsahuje
GB9224739D0 (en) * 1992-11-26 1993-01-13 Wellcome Found Medicaments
DE4318658A1 (de) * 1993-06-04 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE4318756A1 (de) * 1993-06-05 1994-12-08 Hoechst Ag Substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
DE19502644A1 (de) * 1995-01-28 1996-08-01 Merck Patent Gmbh 4-Amino-benzoylguanidin-Derivate
FR2734263B1 (fr) * 1995-05-17 1997-06-20 Fournier Ind & Sante Analogues de la 15-deoxyspergualine, leur procede de preparation et leur utilisation en therapeutique
EP0832094B1 (en) * 1995-06-07 2004-02-11 Genaera Corporation Aminosterol compounds useful as inhibitors of the sodium/proton exchanger (nhe), pharmaceutical methods and compositions employing such inhibitors, and processes for evaluating the nhe-inhibitory efficacy of compounds
DE19542306A1 (de) * 1995-11-14 1997-05-15 Hoechst Ag Sulfonylamino-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament

Also Published As

Publication number Publication date
ZA987781B (en) 1999-05-27
HU225583B1 (en) 2007-03-28
EP0901788A2 (de) 1999-03-17
KR19990023905A (ko) 1999-03-25
SG74074A1 (en) 2000-07-18
KR100567144B1 (ko) 2006-11-30
NZ331566A (en) 2001-03-30
HUP9801925A1 (hu) 2000-02-28
HK1018589A1 (en) 1999-12-30
US6114393A (en) 2000-09-05
HRP980468A2 (en) 1999-06-30
AU738599B2 (en) 2001-09-20
CZ296815B6 (cs) 2006-06-14
HU9801925D0 (en) 1998-10-28
ID20794A (id) 1999-03-04
EP0901788A3 (de) 2004-01-02
PL328265A1 (en) 1999-03-01
SK117498A3 (en) 1999-03-12
SK285457B6 (sk) 2007-02-01
MY137406A (en) 2009-01-30
RU2225726C2 (ru) 2004-03-20
TR199801669A2 (xx) 1999-03-22
CZ272998A3 (cs) 1999-03-17
HUP9801925A3 (en) 2004-11-29
DE19737463A1 (de) 1999-03-04
AR013949A1 (es) 2001-01-31
NO983943D0 (no) 1998-08-27
NO320368B1 (no) 2005-11-28
TW592690B (en) 2004-06-21
CN1209994A (zh) 1999-03-10
CA2246407A1 (en) 1999-02-28
TR199801669A3 (tr) 1999-03-22
IL125946A0 (en) 1999-04-11
NO983943L (no) 1999-03-01
BR9803243A (pt) 2000-03-21
CN1244322C (zh) 2006-03-08
AU8189498A (en) 1999-03-11
JPH11171792A (ja) 1999-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
World Health Organization WHO model prescribing information: drugs used in parasitic diseases
US5219865A (en) Pharmaceutical combination for the prophylaxis and therapy of malaria
Rosenthal et al. Antiprotozoal drugs
EP0362810B1 (en) Antimalarial compositions using quinidine, artemisinine and its derivatives
PL191267B1 (pl) Zastosowanie inhibitorów wymieniacza Na໋/H໋
PL195566B1 (pl) Środek farmaceutyczny
Petersen Malaria chemoprophylaxis: when should we use it and what are the options?
NZ217431A (en) Synergistically antimalarial combination preparations comprising an iron(iii) chelating agent and a schizontocide
Gillet et al. Plasmodium berghei: Inhibition of the sporogonous cycle by α-difluoromethylornithine
US4173631A (en) 7-Methyl-8-methylamino-10-(1'-D-ribityl)isoalloxazine
AU685408B2 (en) Combination of atovaquone with proguanil for the treatment of protozoal infections
US4696921A (en) Antimalarial pharmaceutical compositions
Porter et al. The chemotherapy of rodent malaria, XXV Antimalarial activity of WR 122,455 (a g-phenanthrenemethanol) in vivo and in vitro
JP4741581B2 (ja) 高脂血症治療の組成物
Lyn Puffer fish poisoning: four case reports
US5627152A (en) Method for increasing bodyweight
US5373005A (en) Despiramine in the treatment of drug-resistant malarial infections
SK278918B6 (sk) Farmaceutický prostriedok proti vysokému krvnému t
Pudney Antimalarials: from quinine to atovaquone
US4321274A (en) Substituted 1-(cinnamylideneamino)-3-benzyli-deneaminoguanidines active against Giardia lamblia and Trichomonas vaginalis
Bia Malaria prophylaxis: taking aim at constantly moving targets.
Geary et al. Protozoan infections of man: malaria
US4321267A (en) 1-Substituted-4 (1H)-pyridinone hydrazones active against Giardia lamblia and Trichomonas vaginalis
SK5512002A3 (en) Use of 2-imidazolyl substituted carbinols for production of a medicament for treatment or prophylaxis of disease states as a result of ischaemic conditions
NO324774B1 (no) Kombinasjonssett for behandling av malaria

Legal Events

Date Code Title Description
RECP Rectifications of patent specification
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20070828